Bula do Sevoness

Sevoness (sevoflurano) é indicado para indução e manutenção de anestesia geral em pacientes adultos e pediátricos para procedimentos cirúrgicos hospitalares e ambulatoriais.

O medicamento Sevoness (sevoflurano) é um anestésico geral inalatório, de uso hospitalar, cuja administração tem sido associada à indução anestésica com perda de consciência rápida e suave, bem como a rápida recuperação após descontinuação da anestesia.

Para indução anestésica, o tempo estimado de início da ação do medicamento geralmente é de menos de 2 minutos, tanto em adultos quanto em crianças.

Sevoness (sevoflurano) não deve ser utilizado em pacientes com suscetibilidade genética conhecida ou suspeita de hipertermia maligna (um aumento anormal da temperatura corporal).

Sevoness (sevoflurano) não deve ser utilizado em pacientes com sensibilidade conhecida ou suspeita ao sevoflurano ou a outro agente anestésico inalatório halogenado por exemplo, histórico de hepatotoxicidade (dano ao fígado causado por toxinas), incluindo geralmente aumento das enzimas hepáticas (enzimas do fígado), febre, leucocitose (aumento transitório no número de glóbulos brancos no sangue) e/ou eosinofilia temporária (aumento anormal no número de eosinófilos no sangue) relacionada à anestesia com um desses agentes.

Este medicamento é contraindicação em casos de sensibilidade conhecida ao sevoflurano.

Este medicamento não deve ser utilizado em mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Instruções para o preenchimento de vaporizadores

O frasco de sevoflurano é fornecido com um colar chaveado de frasco e deve ser preenchido somente em vaporizadores projetados para uso com sevoflurano usando um adaptador chaveado.

O sevoflurano deve ser administrado com um vaporizador calibrado especificamente para sevoflurano.

Somente vaporizadores que demonstraram ser compatíveis com este medicamento devem ser usados para a administração. O sevoflurano pode sofrer degradação na presença de ácidos fortes de Lewis que podem ser formados em superfícies metálicas ou de vidro em condições difíceis, e o uso de vaporizadores que contenham tais ácidos fortes de Lewis, ou que podem formá-los em condições normais de utilização, devem ser evitados.

Certifique-se com o fabricante que o seu vaporizador é calibrado e validado para a utilização deste produto.

1. Retirar o lacre e a tampa do frasco anestésico e verificar se o gargalo do frasco não está danificado.
2. Colocar a extremidade maior do adaptador em cima do colar, alinhando os furos no adaptador com as argolas no colar, e apertar firmemente. A cor do adaptador deve combinar com a cor do colar para o adaptador indexar corretamente.
3. Anexar a outra extremidade do adaptador na porta de preenchimento do vaporizador conforme as instruções do fabricante do vaporizador e encher o vaporizador.
4. Desconectar o adaptador do vaporizador e permitir que qualquer excesso de Sevoflurano drene de volta para o frasco antes de desconectar o adaptador do frasco.
5. Recolocar a tampa firmemente no frasco e descartar o frasco.

Posologia do Sevoness

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A concentração de sevoflurano sendo administrada por um vaporizador durante a anestesia deve ser conhecida. Isto pode ser realizado usando um vaporizador calibrado especificamente para o sevoflurano.

A administração de anestesia geral deve ser individualizada com base na resposta do paciente.

Substituição de Absorventes de CO² Dessecados

Quando um clínico suspeita que o absorvente de CO² pode estar dessecado, este deve ser substituído. A reação exotérmica que ocorre com o sevoflurano e os absorventes de CO² é aumentada quando o absorvente de CO² se torna seco, como depois de um extenso período de fluxo de gás seco através dos recipientes de absorvente de CO².

Medicação Pré-Anestésica

Nenhuma pré-medicação específica está indicada ou contraindicada com sevoflurano. A decisão de administrar ou não uma pré-medicação e a escolha da pré-medicação fica a critério do anestesiologista.

Indução

Sevoflurano possui um odor não irritante e não causa irritabilidade respiratória; é apropriado para indução com máscara em pacientes pediátricos e adultos.

Manutenção

Planos cirúrgicos de anestesia podem geralmente ser alcançados com concentrações de 0,5 a 3% de sevoflurano com ou sem o uso concomitante de óxido nitroso. O sevoflurano pode ser administrado com qualquer tipo de circuito de anestesia.

Tabela 9: Valores CAM para pacientes adultos e pediátricos de acordo com a idade

Idade do paciente (anos)	Sevoflurano em oxigênio	Sevoflurano em N2O a 65%/ O2 a 35%
0 a 1 mês#	3,3%	-
1 a < 6 meses	3,0%	-
6 meses a < 3 anos	2,8%	2,0%@
3 a 12	2,5%	-
25	2,6%	1,4%
40	2,1%	1,1%
60	1,7%	0,9%
80	1,4%	0,7%

^# Os neonatos têm idade gestacional completa. A CAM em bebês prematuros não foi determinada.
^@ Em pacientes pediátricos com idade entre 1 e < 3 anos, foi utilizado N₂O a 60%/O₂ a 40%.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Sevoness (sevoflurano) é medicamento de uso restrito hospitalar, que deve ser usado sob a orientação e supervisão de um médico. A administração deste medicamento deve ser feita somente por anestesiologista qualificado.

Em casos de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Sevoness (sevoflurano) pode causar depressão respiratória que pode ser agravada por pré-medicação narcótica ou outros agentes que causam depressão respiratória. A respiração deve ser supervisionada e, se necessário, assistida.

Sevoness (sevoflurano) somente deve ser administrado por médicos treinados na administração de anestesia geral. Hipotensão (pressão baixa) e depressão respiratória (dificuldade de respirar espontaneamente) aumentam na medida em que a anestesia é aprofundada.

Como anestésicos voláteis diferem em suas propriedades físicas, apenas vaporizadores especificamente calibrados para sevoflurano devem ser utilizados. A administração de anestésicos gerais deve ser individualizada de acordo com a resposta do paciente.

Foram relatados casos isolados de prolongamento do intervalo QT (alteração no exame de eletrocardiograma), associados à torsade de pointes (tipo de arritmia cardíaca) (em casos excepcionais, fatal).

Deve-se exercer cautela quando sevoflurano for administrado em pacientes suscetíveis (por exemplo pacientes com síndrome QT congenital ou pacientes recebendo medicamentos que podem prolongar o intervalo de QT). Também foram relatados casos isolados de arritmia ventricular (tipo de arritmia cardíaca) em pacientes pediátricos com Doença de Pompe (doença enzimática que pode levar a lesões musculares). Anestésicos gerais, incluindo o sevoflurano, devem ser administrados com cautela em pacientes com desordem mitocondrial (desordens que acometem uma estrutura celular específica, a mitocôndria).

Gerais

Durante a manutenção anestésica, o aumento de concentração de sevoflurano produz diminuição na pressão sanguínea.

Como com todos os anestésicos, a manutenção da estabilidade hemodinâmica é importante para evitar isquemia (insuficiência absoluta ou relativa de aporte sanguíneo) miocárdica em pacientes com doença arterial coronariana.

A recuperação da anestesia geral deve ser avaliada com cuidado, antes que os pacientes estejam dispensados da unidade de cuidado pós-anestésica.

Pequenas alterações no humor podem persistir por diversos dias após a administração do anestésico.

Hepáticas (do fígado)

Casos muito raros de disfunção hepática leve, moderada e severa no pósoperatório ou hepatite com ou sem icterícia (coloração amarelada da pele e olhos) têm sido relatados a partir de experiências pós-comercialização. Deve ser realizada uma avaliação do médico quando sevoflurano for administrado em pacientes com uma alteração hepática conhecida ou sob tratamento com medicamentos conhecidos por causar disfunção hepática.

Há relatos de que a exposição prévia a anestésicos com hidrocarbonetos halogenados pode aumentar o potencial de lesão hepática, especialmente se esta ocorrer em um intervalo inferior a 3 meses.

Hipertermia maligna

Assim como com outros agentes inalatórios, a anestesia com sevoflurano pode levar a uma síndrome clínica conhecida como hipertermia maligna (aumento anormal da temperatura corporal). Esta síndrome é caracterizada por hipercapnia (elevação do gás carbônico no sangue arterial) e pode incluir sinais como rigidez muscular, taquicardia (batimento cardíaco acelerado), taquipneia (respiração excessivamente acelerada), cianose (coloração azulada da pele), arritmias (alterações no batimento cardíaco) e/ou instabilidade da pressão sanguínea. O tratamento consiste na descontinuação dos agentes causadores (como sevoflurano), administração de dantrolene sódico intravenoso (as informações de prescrição do dantrolene sódico intravenoso devem ser consultadas pelo médico para informações adicionais sobre o manejo dos pacientes) e aplicação de medidas de suporte. Tal terapia inclui esforço vigoroso para restaurar a temperatura corpórea a valores normais, suportes respiratório e circulatório como indicado e manejo dos distúrbios ácido-básicos, de fluidos e eletrólitos.

Hipercalemia perioperatória (concentração elevada de potássio)

O uso de agentes anestésicos inalatórios foi associado a raros aumentos nos níveis de potássio sérico que resultaram em arritmias cardíacas e morte de pacientes pediátricos durante o período pós-operatório. Pacientes com doenças neuromusculares latentes ou manifestas, particularmente com distrofia muscular de Duchenne (tipo de doença neuromuscular hereditária), parecem ser mais vulneráveis. O uso combinado de succinilcolina foi associado à maioria destes casos, mas não a todos. Estes pacientes também mostraram elevações significativas dos níveis de creatinoquinase (uma enzima de degradação muscular) e, em alguns casos, alterações na urina consistentes com mioglobinúria (presença da substância mioglobina na urina). Apesar da similaridade deste quadro à hipertermia maligna, nenhum destes pacientes exibiu sinais ou sintomas de rigidez muscular ou estado hipermetabólico (estado de aumento importante do metabolismo corporal). Intervenção precoce e agressiva para o tratamento da hipercalemia (nível de potássio sanguíneo elevado) e arritmias resistentes é recomendável, assim como subsequente avaliação de doenças neuromusculares latentes.

Substituição dos absorventes de CO² dessecados

Casos raros de calor extremo, fumaça e/ou fogo espontâneo no aparelho de anestesia foram relatados durante o uso de Sevoness (sevoflurano) em conjunto com o uso de absorventes de CO² dessecados, especificamente aqueles que contêm hidróxido de potássio. Um aumento tardio incomum ou um declínio inesperado da concentração estabelecida no vaporizador pode estar associado ao excessivo aquecimento dos absorventes de CO².

Quando um médico suspeita que esses absorventes possam estar dessecados, eles devem ser substituídos antes da administração do Sevoness (sevoflurano). O indicador de cor desses absorventes não necessariamente muda como resultado da desidratação ou ressecamento. Consequentemente, a falta da mudança significativa de cor não deve ser entendida como adequado estado de hidratação. Os absorventes de CO² devem ser substituídos rotineiramente, independente da coloração do indicador.

Anestesia neurocirúrgica

Em pacientes com risco de aumento da pressão intracraniana, sevoflurano deve ser administrado cautelosamente, em conjunto com manobras para reduzir a pressão intracraniana, como a hiperventilação.

Disfunção renal

A segurança do uso de sevoflurano neste grupo de pacientes ainda não pode ser completamente estabelecida. Portanto, o sevoflurano deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal.

Convulsões

Raros casos de convulsão associados ao uso de sevoflurano foram relatados.

Gravidez

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas e, portanto, sevoflurano deve ser usado durante a gravidez apenas se absolutamente necessário.A segurança do sevoflurano foi demonstrada em estudo clínico, tanto para as mães quanto para os conceptos, quando utilizado para anestesia de parto tipo cesárea; a segurança para uso durante o trabalho de parto e parto normal não foi demonstrada.

Sevoflurano, assim como outros agentes inalatórios, possui efeito relaxante no útero com risco potencial para sangramento uterino. O julgamento médico deve ser exercido na decisão de utilizar Sevoness (sevoflurano) durante a anestesia obstétrica.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não se sabe se o sevoflurano ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Devido à falta de experiência documentada, mulheres lactantes devem ser orientadas a não amamentarem por 48 horas após a administração de sevoflurano e descartar o leite produzido neste período.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

Os pacientes devem ser advertidos de que o desempenho em atividades que requeiram atenção constante, tais como conduzir veículos motorizados ou operar maquinário pesado, pode ser prejudicado por algum tempo após a anestesia geral.

Assim como todos os anestésicos inalatórios potentes, sevoflurano pode causar depressão cardiorrespiratória (redução dos batimentos cardíacos e dificuldade de respiração espontânea). Muitos eventos adversos são leves ou moderados na intensidade e transitórios na duração. Náuseas, vômitos e delírios têm sido observados no período pós-operatório, consequências comuns da cirurgia e da anestesia geral, que podem ser devidas ao anestésico inalatório ou outro agente administrado no período intra ou pós-operatório, ou devidas à resposta do paciente ao procedimento cirúrgico.

Eventos adversos ocorridos durante os estudos clínicos

Os eventos adversos mais frequentemente reportados foram:

• Pacientes adultos: hipotensão (pressão arterial baixa), náusea e vômito;
• Pacientes idosos: bradicardia (batimento cardíaco lento), hipotensão (pressão arterial baixa) e náusea;
• Pacientes pediátricos: agitação, tosse, vômito e náusea.

As seguintes definições de frequências foram adotadas:

• Muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Relatos isolados.

O tipo, gravidade e frequência das reações adversas em pacientes usando sevoflurano foram comparáveis àquelas observadas em pacientes que usaram drogas de referência.

Todos os eventos considerados como provavelmente relacionados à administração de sevoflurano estão descritos a seguir:

• Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): agitação, bradicardia (batimento cardíaco lento), hipotensão (pressão arterial baixa), tosse, náusea, vômito.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): sonolência, tontura, cefaleia (dor de cabeça), taquicardia (batimento cardíaco acelerado), hipertensão (pressão arterial alta), alterações respiratórias, laringoespasmos (contração da musculatura da laringe), hipersecreção salivar, calafrios e pirexia (febre), glicose sanguínea anormal, teste anormal de função hepática (do fígado), contagem de leucócitos (células de defesa do sangue) anormal, aumento nos níveis de fluoreto e hipotermia (temperatura do corpo mais baixa que o normal).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): bloqueio atrioventricular completo (bloqueio na condução do impulso dos átrios para os ventrículos do coração).
• Frequência desconhecida: prolongamento do intervalo QT associado com torsade (forma maligna de ritmo ventricular anormalmente rápido).

Eventos adversos da experiência pós-comercialização:

Eventos adversos foram espontaneamente relatados durante o período de comercialização do sevoflurano.

Estes eventos foram relatados por uma população com taxa de exposição desconhecida. Portanto, não é possível estimar a verdadeira incidência dos eventos adversos ou estabelecer uma relação de exposição ao sevoflurano.

Todos os eventos adversos relatados estão descritos a seguir:

• Reação anafilática (reação alérgica grave), reação anafilactoide (sindrome de choque aparentemente semelhante à anafilaxia, mas que não é imunologicamente mediada), hipersensibilidade, convulsão, distonia (contrações musculares), parada cardíaca, com relatos muito raros de casos de parada cardíaca no ajuste do uso de sevoflurano, broncoespasmo (contração da musculatura dos brônquios), dispneia (falta de ar), respiração com dificuldade, hepatite (inflamação do fígado), falência hepática (perda da função do fígado), necrose hepática (lesão irreversível do fígado ou parte dele), rash (erupções na pele), urticária (alergia de pele), prurido (coceira), dermatite de contato (reação alérgica na pele caracterizada por vermelhidão, inchaço leve e descamação na região afetada), edema (inchaço) na face, hipertermia maligna (aumento anormal da temperatura corporal), desconforto torácico (no tórax).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa do seu serviço de atendimento.

Uso em idosos

Ficou demonstrado que sevoflurano é um agente efetivo e seguro para indução e manutenção anestésicas. A dosagem deve ser individualizada para o efeito desejado de acordo com a idade e quadro clínico do paciente.

Uso pediátrico

Ficou demonstrado que sevoflurano é um agente efetivo e seguro para indução e manutenção anestésicas. A dosagem deve ser individualizada e titulada para o efeito desejado de acordo com a idade e quadro clínico do paciente.

A utilização de sevoflurano foi associada com convulsões. Muitas dessas ocorreram em crianças e adultos jovens a partir de 2 meses de idade, a maioria dos quais não possuíam fatores de risco predisponentes. O julgamento médico deve ser exercido na decisão de utilizar Sevoness (sevoflurano) em pacientes sob risco de convulsões.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Sevoness (sevoflurano) é apresentado em embalagens contendo 6 frascos com 250 mL cada.

Via inalatória.

Uso adulto e pediátrico.

100% de sevoflurano.

Não contém excipientes.

Em caso de superdosagem, ou o que possa parecer estar relacionado com uma superdosagem, a seguinte conduta deve ser tomada pelo seu médico:

Descontinuar a administração de sevoflurano, estabelecer a patência das vias aéreas, iniciar ventilação controlada ou assistida com oxigênio e manter a função cardiovascular em níveis adequados.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Agentes beta-simpatomiméticos (agentes que imitam os efeitos do hormônio noradrenalina) como isoprenalina e agentes alfa- e beta-simpatomiméticos (agentes que imitam os efeitos dos hormônios adrenalina e noradrenalina) como adrenalina e noradrenalina devem ser usados com precaução durante a narcose com Sevoness (sevoflurano), devido ao risco potencial de arritmia ventricular.

Inibidores não seletivos de monoaminoxidase (MAO)

Risco de crises durante operação. Geralmente, é recomendado que o tratamento seja suspenso 2 semanas anteriormente à cirurgia.

O sevoflurano pode levar a uma marcada hipotensão (queda da pressão arterial) em pacientes tratados com antagonistas de cálcio, em particular derivados da di-hidropiridina. Precaução deve ser exercida quando antagonisas de cálcio são utilizados concomitantemente com anestésicos inalantes devido ao risco de efeito inotrópico negativo aditivo (redução da força de contração do coração).

O uso concomitante de succinilcolina com agentes anestésicos inalantes tem sido associado com raros aumentos dos níveis do potássio sérico que resultaram em arritmias cardíacas (distúrbios de pulsação do coração) e morte em pacientes pediátricos durante o período pós-operatório.

Medicamentos com importante potencial de interação observado

• Benzodiazepínicos e opioides: como ocorre com os demais anestésicos inalatórios, é esperado que benzodiazepínicos e opióides diminuam a CAM (Concentração Alveolar Mínima – medida de potência de um agente anestésico inalatório) do sevoflurano. A administração de sevoflurano é compatível com os benzodiazepínicos e opioides comumente utilizados na prática cirúrgica.
• Bloqueadores neuromusculares: em alguns casos há a necessidade de ajustes de dose para miorrelaxantes, quando administrados com sevoflurano.
• Indutores da CYP2E1 (enzima do fígado que transforma o medicamento): produtos medicinais e compostos que aumentam a atividade da CYP2E1 do citocromo P450 (grupo de enzimas do fígado), como a isoniazida e o álcool, podem aumentar o metabolismo do sevoflurano e levar a aumentos significativos nas concentrações de fluoreto no sangue.
• Óxido nitroso: do mesmo modo como ocorre com os demais anestésicos voláteis halogenados, a concentração alveolar mínima do sevoflurano diminui quando administrada em combinação com óxido nitroso.

Medicamentos sem potencial de interação clinicamente importante ou sem interação observada

• Sevoness (sevoflurano) mostrou-se seguro e efetivo quando administrado juntamente a uma grande variedade de medicamentos, geralmente encontrados no ambiente cirúrgico, tais como: agentes do sistema nervoso central, fármacos autonômicos, miorrelaxantes, anti-infecciosos (incluindo aminoglicosídeos), hormônios e substitutos sintéticos, hemoderivados e fármacos cardiovasculares (incluindo epinefrina).
• Barbitúricos: a administração de sevoflurano é compatível com os barbitúricos comumente utilizados na prática cirúrgica.

Interações medicamento-exame laboratorial

O uso de sevoflurano pode provocar alterações nos testes de glicose sanguínea e de contagem de leucócitos (glóbulos brancos). Casos ocasionais de alterações transitórias em teste de função hepática (do fígado) foram relatados com o uso de sevoflurano e agentes de referência. Aumentos transitórios nos níveis de fluoreto inorgânico sérico podem ocorrer durante e após a anestesia com sevoflurano.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Numerosos estudos clínicos foram conduzidos com sevoflurano usado como anestésico para pacientes adultos e pediátricos. Os resultados demonstraram que o sevoflurano proporciona uma indução rápida e suave, bem como uma recuperação rápida da anestesia.

Quando comparado com os anestésicos padrões, o sevoflurano foi associado a tempos mais rápidos para indução e também para eventos do despertar anestésico, como resposta a ordens e orientação.

Estudos de eficácia

Manutenção da anestesia em procedimentos de média duração

Neste estudo clínico, a eficácia de sevoflurano foi comprovada durante a manutenção da anestesia em pacientes adultos ASA classes I, II, e III.¹

Este estudo de fase III, aberto, randomizado, multicêntrico, foi realizado em 12 unidades cirúrgicas. A população estudada incluiu 555 pacientes adultos, submetidos a procedimentos cirúrgicos de duração intermediária (pelo menos 1 hora), divididos em dois grupos. No grupo 1 (n = 272), os pacientes foram submetidos a manutenção da anestesia com sevoflurano e no grupo 2 (n = 283), de controle, o anestésico isoflurano foi usado para manutenção do procedimento anestésico.

Despertar, resposta aos comandos, orientação e a primeira solicitação de analgesia pós-operatória foram todos mais rápidos após descontinuação do anestésico no grupo que utilizou sevoflurano. (Tabela 1).

Tabela 1

-	Sevoflurano	Isoflurano	P
Despertar (minutos)	11,0 ± 0,6	16,4 ± 0,6	< 0,001
Resposta aos comandos (minutos)	12,8 ± 0,7	18,4 ± 0,7	< 0,001
Orientação (minutos)	17,2 ± 0,9	24,7 ±0,9	< 0,001
Primeira solicitação de analgésicos (minutos)	46,1 ± 3,0	55,4 ±3,2	< 0,05
Elegibilidade para alta da unidade pós-anestésica (minutos)	139,2 ± 15,6	165,9 ± 16,3	------

Concluiu-se pelo estudo que a eficácia dos agentes anestésicos avaliados foi comparável, sendo que sevoflurano associou-se a uma recuperação anestésica mais rápida.

Manutenção da anestesia em procedimentos ambulatoriais

Neste segundo estudo, comparou-se a eficácia de sevoflurano versus isoflurano em procedimentos cirúrgicos ambulatoriais. ²

Este foi um estudo de fase III, multicêntrico, randomizado, onde 500 pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos ambulatoriais receberam os agentes anestésicos sevoflurano (grupo 1, n = 247) ou isoflurano (grupo 2, n = 253). Foram comparados os seguintes parâmetros entre os grupos: tempo médio de despertar, resposta a comandos e orientação têmporo-espacial.

Para todos os parâmetros avaliados, sevoflurano demonstrou respostas significativamente mais rápidas comparando-se ao isoflurano. (Tabela 2).

Tabela 2

-	Sevoflurano	Isoflurano
Despertar (minutos)	8,2	9,3
Resposta aos comandos (minutos)	8,5	9,8
Orientação (minutos)	10,6	13,0

Na avaliação dos resultados de eletreoencefalografia, demonstrou-se que o grupo sevoflurano apresentou uma redução mais rápida das ondas delta e rápido aumento da atividade alfa em relação ao grupo isoflurano, indicando um despertar mais rápido no grupo do sevoflurano.

Indução e manutenção da anestesia geral

Neste estudo, foram comparados procedimentos de anestesia geral realizados com sevoflurano versus propofol, tanto para indução quanto para manutenção da anestesia.³

Pacientes (n=50) com ASA classes I e II e com idades variando de 17 a 70 anos foram incluídos neste estudo randomizado, controlado, que comparou a facilidade de indução e o tempo necessário para o despertar da anestesia. Concluiu-se que os parâmetros avaliados foram semelhantes em ambos os grupos estudados. (Tabela 3).

Tabela 3

-	Sevoflurano	Isoflurano	P
Abertura dos olhos (minutos)	9,0 ± 4,,4	8,0 ± 5,0	NS
Resposta aos comandos (minutos)	11,2 ± 5,0	9,8 ± 6,9	NS
Extubação (minutos)	9,1 ± 4,5	8,6 ± 5,1	NS

O sevoflurano permitiu uma rápida indução inalatória e despertar da anestesia geral.

Indução e manutenção de anestesia geral na população pediátrica

Neste estudo, foram comparados os dados de eficácia no despertar e recuperação anestésica com o uso de diferentes anestésicos inalatórios: sevoflurano, desflurano e halotano.⁴

Foram incluídas 80 crianças submetidas à adenoidectomia e miringotomia bilateral com inserção de tubos de ventilação, randomizadas para um dos 4 grupos: Grupo 1 (n = 20) – indução e manutenção com sevoflurano; Grupo 2 (n = 20) – indução com halotano e manutenção com sevoflurano; Grupo 3 (n = 20) – indução e manutenção com halotano; e Grupo 4 (n = 20) – indução com halotano e manutenção com desflurano. Um observador independente, cego para o esquema anestésico avaliou cada paciente nas fases de emergência e recuperação. Os resultados dos parâmetros avaliados estão na Tabela 4.

Tabela 4

-	Grupo 1	Grupo 2	Grupo 3	Grupo 4	P
Despertar (minutos)	11 ± 3,7	11 ± 4,0	10 ± 4,0	5 ± 1,6	< 0,0001
Recuperação (minutos)	17 ± 5,5	19 ± 7,1	21 ± 8,5	11 ± 3,9	< 0,0001
Alta (minutos)	134 ± 36,9	136 ± 53,3	123 ± 65	142 ± 29,4	NS

O despertar e a recuperação da anestesia foram significativamente mais rápidos com o uso do desflurano (grupo 4) comparado com os outros grupos, porém houve maior incidência de agitação e excitação neste grupo (55%) em relação aos grupos que receberam sevoflurano (10%) e halotano (25%), e não houve diferenças entre os grupos para o critério de alta hospitalar.

Outros estudos

Anestesia em adultos

• Indução: em estudos com adultos nos quais foi realizada indução por máscara, foi demonstrado que sevoflurano promove indução anestésica rápida e suave;
• Manutenção: em 28 estudos que envolveram 3.591 pacientes adultos (2.022 com sevoflurano, 1.196 com isoflurano, 111 com enflurano, 262 com propofol), ficou demonstrado que sevoflurano é um agente efetivo para manutenção anestésica. Do mesmo modo, evidenciou-se que sevoflurano é um agente anestésico apropriado para uso em neurocirurgia, cirurgia tipo cesariana, para pacientes submetidos à revascularização cardíaca e para os pacientes não cardiopatas com risco de isquemia miocárdica.

Anestesia pediátrica

Em 5 estudos que envolveram 1.498 pacientes (837 com sevoflurano, 661 com halotano), ficou demonstrado que sevoflurano é um agente efetivo para indução e manutenção anestésicas.

• Indução: a indução anestésica por máscara teve um tempo de indução mais curto e incidência de tosse menor do que halotano, de modo estatisticamente significativo.

Segurança

Estudos clínicos foram conduzidos em uma grande variedade de pacientes (adultos, crianças, idosos, nefropatas, hepatopatas, obesos, pacientes submetidos à revascularização cardíaca, pacientes tratados com aminoglicosídeos ou indutores metabólicos, pacientes expostos a repetidas cirurgias, pacientes submetidos a cirurgias com mais de 6 horas de duração). Os resultados dos parâmetros laboratoriais (por exemplo, AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubina total, creatinina sérica e ureia), bem como a incidência de eventos adversos relatados pelos investigadores em relação às funções renais e hepáticas, demonstraram que sevoflurano não teve efeito clínico significativo sobre as funções renais e hepáticas, nem exacerbou disfunções hepática ou renal previamente existentes nas populações avaliadas.

Não houve diferença estatisticamente significante entre sevoflurano e as drogas de referência (isoflurano, halotano, enflurano e propofol) na proporção de pacientes que tiveram alterações nos parâmetros bioquímicos. O impacto na função renal foi comparável entre o sevoflurano e as drogas de referência, entre tipos de circuitos de anestesia, entre taxas de fluxo, e entre pacientes com ou sem as concentrações de fluoreto inorgânico maiores ou iguais a 50 μM.

A incidência de disfunção renal foi menor do que 1% tanto para sevoflurano (0,17%) quanto para drogas de referência (isoflurano, halotano, enflurano, propofol) (0,22%). Em todos os casos existiu uma causa alternativa ou explicação razoável para o aparecimento da disfunção renal.

Uso pediátrico

Estudos em crianças demonstraram déficit cognitivo após exposição repetida ou prolongada a agentes anestésicos na primeira infância. Estes estudos têm limitações substanciais, e não está claro se os efeitos observados são devidos à administração de medicamentos anestésicos/sedativos ou outros fatores tais como cirurgia ou doenças subjacentes. Por outro lado, publicações mais recentes desses estudos não confirmaram esses achados.

Estudos em animais com alguns anestésicos/ medicamentos sedativos foram publicados reportando os efeitos adversos no desenvolvimento cerebral na primeira infância.

Disfunção hepática

Durante a fase de desenvolvimento clínico, o sevoflurano foi efetivo e bem tolerado como agente anestésico primário para manutenção anestésica em pacientes com insuficiência hepática classe Child-Pugh A e B, e não exacerbou doença hepática pré-existente.

Disfunção renal

Em indivíduos portadores de nefropatia, com creatinina sérica basal maior ou igual a 1,5 mg/dL (130 micromole/L), o sevoflurano demonstrou não causar piora da função renal. Baseado na incidência e magnitude das alterações na concentração sérica de creatinina, sevoflurano não piora a função renal.

Referências Bibliográficas

1 - Campbell C, Andreen M, Battito MF, Camporesi EM, Goldberg ME, Grounds RM, Hobbhahn J, Lumb P, Murray JM, Solanki DR, Heard SO, Coriat P. A phase III, multicenter, open-label, randomized, comparative study evaluating the effect of sevoflurane versus isoflurane of the maintenance of anesthesia in adults ASA class I, II e III. J Clin Anesth.1996;8(7):557-63.
2 - Scholz J, Bischoff P, Szafarczyk W, Heetel S, Schulte J. Comparison of sevoflurane and isoflurane in ambulatory surgery. Results of a multicenter study. Anaesthesist. 1994;43(9):587-93.
3 - Lien CA, Hemmings HC, Belmont MR, Abalos A, Hollmann C, Kelly RE. A comparison: the efficacy of sevoflurane-nitous oxide and propofol-nitrous oxide for the induction and maintenance of general anesthesia. J Clin Anesth. 1996;8(8):639-43.
4 - Welborn LG, Hannallah RS, Norden JM, Ruttimann UE, Callan CM. Comparison of Emergence and Recovery Characteristics of Sevoflurane, Desflurane, and Halothane in Pediatric Ambulatory Patients. Anesth Analg. 1996;83:917-20.

Características Farmacológicas

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Descrição

O sevoflurano é um agente anestésico líquido fluorado, não inflamável, para uso em anestesia geral inalatória, por meio de vaporização. É um derivado do éter metil isopropílico.

O sevoflurano é quimicamente identificado como éter fluorometil 1-(trifluorometil) 2,2,2-trifluoro etílico, possui um peso molecular de 200,05 e apresenta as seguintes propriedades físico-químicas:

Ponto de ebulição a 760 mmHg	58,6°C
Gravidade específica a 20ºC	1,520 – 1,525
Pressão de vapor (calculada), em mmHg**
A 20°C	157
A 25°C	197
A 36°C	317

**Equação para cálculo da pressão de vapor (mmHg): Log10 Pvap = A + B / T
Onde: A = 8,086; B = -1726,68; T = °C + 273,16o K (Kelvin).

Coeficientes de partição a 37°C
Água: gás	0,36
Cérebro: gás	1,15
Óleo de oliva: gás	47,2 - 53,9
Sangue: gás	0,63 - 0,69

Coeficientes médios de partição componente/gás a 25ºC, para polímeros geralmente usados em equipamentos médicos:
Borracha condutiva	14,0
Borracha butil	7,7
Cloreto Polivinílico	17,4
Polietileno	1,3

Degradação do sevoflurano

O sevoflurano é estável quando armazenado sob condições normais de luminosidade ambiente. Não ocorre degradação identificável na presença de ácidos fortes ou calor. O sevoflurano não possui efeito corrosivo sobre aço inoxidável, bronze, alumínio, bronze níquelchapeado, bronze cromo-chapeado ou à liga de cobre e berílio. Os anestésicos inalatórios podem sofrer degradação sob exposição a absorvente de CO₂, dentro da máquina de anestesia. Quando usado como orientado com absorventes frescos, a degradação do sevoflurano é mínima e os degradantes indetectáveis ou não tóxicos. A degradação do sevoflurano e a formação do produto subsequente é realçada por aumento da temperatura do absorvente, absorvente de CO₂ dessecado (especialmente que contém hidróxido de potássio), concentração aumentada de sevoflurano e baixo fluxo de gás fresco.

O sevoflurano pode sofrer degradação alcalina por duas vias. A primeira resulta da perda do fluoreto de hidrogênio com a formação do fluorometil pentafluoroisopropenil éter (PIFE, também conhecido como Composto A). A segunda via para a degradação do sevoflurano ocorre somente na presença de absorventes dessecados de CO₂ e conduz à dissociação do sevoflurano em hexafluoroisopropanol (HFIP) e formaldeído.

O HFIP é inativo, não é genotóxico, é rapidamente glucuronidado e depurado, e tem toxicidade comparável ao sevoflurano. O formaldeído está presente durante o processo metabólico normal. Uma vez exposto a um absorvente de CO₂ altamente dessecado, o formaldeído pode ainda ser degradado em metanol e formato. Na presença de altas temperaturas, o metabólito formato pode contribuir para a formação do monóxido de carbono. O metanol pode reagir com o Composto A, formando o Composto B por metóxi-adição. O Composto B pode sofrer posteriormente eliminação HF, formando os compostos C, D, e E.

Com absorventes altamente dessecados, especialmente aqueles que contêm hidróxido de potássio, pode ocorrer a formação de formaldeído, metanol, monóxido de carbono, Composto A e talvez de alguns de seus produtos de degradação, os Compostos B, C, e D.

Degradação de Ácido de Lewis

Pelo menos 300 ppm de água são adicionados como inibidor de ácido de Lewis. Nenhum outro aditivo ou estabilizante químico é utilizado.

Farmacodinâmica

Estudos com sevoflurano no homem e em diversas espécies animais demonstraram que este agente não é irritativo e tem rápido início de ação. A administração tem sido associada à indução anestésica com perda de consciência rápida e suave, bem como à rápida recuperação após descontinuação da anestesia.

A indução é acompanhada por um mínimo de excitação ou sinais de irritação no trato respiratório superior; não há evidências de secreções excessivas na árvore traqueobrônquica, bem como ausência de estimulação do SNC. Em estudos com pacientes pediátricos que receberam indução anestésica por máscara, a incidência de tosse foi mais baixa com sevoflurano do que com halotano, de modo estatisticamente significativo.

Assim como outros anestésicos inalatórios potentes, sevoflurano deprime a função respiratória e a pressão arterial de forma dose-dependente.

Estudos em humanos e animais (cães) demonstraram que o limiar arritmogênico para sevoflurano, induzido por epinefrina, foi comparável ao do isoflurano e maior do que halotano. Estudos em cães demonstraram que sevoflurano não reduz a perfusão colateral do miocárdio. Em estudos clínicos, a incidência de isquemia miocárdica e infarto do miocárdio, em pacientes com risco de isquemia miocárdica, foram comparáveis entre sevoflurano e isoflurano.

Estudos em animais evidenciam que a circulação sanguínea regional (por exemplo, circulação hepática, cerebral ou renal) mantém-se adequada com sevoflurano. Em estudos com animais (cães e coelhos) e estudos clínicos, as mudanças na hemodinâmica cerebral (pressão intracraniana, fluxo sanguíneo cerebral/velocidade do fluxo sanguíneo, taxa de metabolização cerebral do oxigênio e pressão de perfusão cerebral) foram comparáveis entre sevoflurano e isoflurano. Sevoflurano tem efeito mínimo na pressão intracraniana e preserva a responsividade ao CO₂.

Mesmo em exposição anestésica prolongada, até aproximadamente 9 horas, sevoflurano não afeta a capacidade de concentração renal.

Concentração Alveolar Mínima

A concentração alveolar mínima (CAM) é a concentração alveolar na qual 50% dos indivíduos não manifestam resposta motora a um estímulo de incisão/doloroso. De acordo com diferentes grupos etários, há diferentes equivalentes de CAM para sevoflurano.

A CAM de sevoflurano em oxigênio foi determinada em 2,05%, para um indivíduo adulto de 40 anos. Como observado com outros agentes anestésicos halogenados, os valores da CAM diminuem com a idade e na presença de óxido nitroso.

Farmacocinética

Solubilidade

A baixa solubilidade do sevoflurano no sangue poderia sugerir que as concentrações alveolares devessem aumentar rapidamente durante a indução, diminuindo também de forma rápida quando da descontinuação do agente inalado. Isto foi confirmado através de um estudo clínico, no qual as concentrações da inspiração e do final da expiração (F_I e F_A) foram medidas. A taxa de aumento nas concentrações alveolares durante a indução (F_A/F_I) foi 0,85 em 30 minutos e a taxa de diminuição seguindo a descontinuação da inalação (F_A/F_AO) foi de 0,15 em 5 minutos.

Distribuição

Os efeitos do sevoflurano no deslocamento de drogas ligadas às proteínas séricas e aos tecidos não foram investigados. Outros anestésicos voláteis fluorados têm demonstrado, in vitro, deslocar drogas ligadas às proteínas séricas e teciduais. O significado clínico deste fato é desconhecido. Sobre este aspecto, estudos clínicos têm demonstrado que não há efeitos indesejáveis quando sevoflurano é administrado a pacientes que fazem uso de outros fármacos que tenham forte ligação proteica e com pequeno volume de distribuição (por exemplo, fenitoína).

Metabolismo

A eliminação pulmonar rápida do sevoflurano minimiza o montante do anestésico disponível para metabolização. Em humanos, menos de 5% do sevoflurano absorvido é metabolizado via citocromo P450 2E1 em hexafluorisopropanol (HFIP), com liberação de fluoretos inorgânicos e dióxido de carbono (ou um fragmento de carbono). Uma vez formado o HFIP, este é rapidamente conjugado com ácido glucurônico e eliminado como metabólito urinário. Não foram identificadas outras vias metabólicas para o sevoflurano. Sevoflurano é o único anestésico fluorado volátil que não é metabolizado em ácido trifluoroacético.

Íon fluoreto

As concentrações do íon fluoreto são influenciadas pela duração da anestesia, pela concentração do sevoflurano administrado, e pela composição da mistura de gases anestésicos. A desfluoração de sevoflurano não é induzível por barbitúricos. Dos pacientes avaliados em um Programa Clínico, aproximadamente 7% tiveram concentrações de fluoretos inorgânicos maiores do que 50 micromoles; nenhum efeito clínico significativo na função renal foi observado nestes indivíduos.

Dados de Segurança Pré-Clínica

Estudos de toxicidade foram conduzidos em várias espécies animais, sendo que a indução da anestesia foi rápida e suave, sem resistência, sinais de respiração ofegante ("gasping") ou outras reações indesejáveis. Mortes por exposição a concentrações letais foram devidas a parada respiratória. Nos animais estudados, a exposição não foi associada a nenhuma toxicidade orgânica específica, nem de desenvolvimento.

Uma amostra de 344 ratos Fischer foi anestesiada dentro de 2 a 3 minutos após exposição a 1,4% de sevoflurano por até 10 horas. Nenhum prejuízo funcional ou morfológico decorreu da administração de sevoflurano.

Em um estudo sobre reprodução, o sevoflurano não causou efeitos significativos na capacidade reprodutiva de machos ou fêmeas expostos a concentrações de até 1,0 CAM (2,2%). Estudos posteriores indicam que o sevoflurano não é um elemento tóxico seletivo para a fase de desenvolvimento.

Estudos publicados em animais gestantes e jovens sugerem que o uso de medicamentos anestésicos e sedativos bloqueadores dos receptores NMDA e/ou que potencializam a atividade GABA durante o periodo de rapido crescimento cerebral ou sinaptogênese podem resultar em perda de células neuronais e oligodendrocitas no cerebro em desenvolvimento e em alterações morfológicas da sinapse e neurogênese quando usados por mais de 3 horas. Esses estudos incluíram agentes anestésicos de diversas classes de drogas. A significância clinica desses achados não clinicos ainda não foideterminada.

Composto A

Um estudo de toxicidade aguda em ratos Wistar indicou que a LC50 (concentração letal 50%) do Composto A foi de 1.050 - 1.90 ppm em animais expostos por 1 hora e 400-420 ppm em animais expostos por 3 horas (as concentrações letais médias foram aproximadamente 1070 e 330 para 490 ppm, respectivamente). Os ratos foram expostos a 30, 60 ou 120 ppm do Composto A em um estudo de toxicidade crônica por 8 semanas, envolvendo 24 exposições, com duração de exposição de 3 horas cada.

Nenhuma evidência de toxicidade aparente foi observada com esses animais, além de perda de peso corporal, em fêmeas, no último dia do estudo.

Em outro estudo, o Composto A foi administrado a ratos Sprague-Dawley por exposição inalatória nasal, em um sistema aberto (25, 50, 100 ou 200 ppm) [0,0025 a 0,02%]; o grupo controle foi exposto ao ar ambiente. O limiar no qual alterações reversíveis nos parâmetros clínicos e urinários indicaram alterações renais (aumentos de ureia, glicose, creatinina, proporção creatinina/proteína, proporção creatinina/N-acetilglicosamidas e dose- dependentes) foi de 114 ppm de Composto A. As lesões histológicas foram todas reversíveis.

São esperados níveis mais elevados de Composto A (degradado do sevoflurano), ou de 2-bromo-2-cloro-1,1- difluoroetileno (BCDFE) (degradado/metabólito do halotano), em pequenos roedores do que em humanos, pois a captação inalatória é substancialmente maior em ratos do que em humanos. Além disso, a atividade de uma enzima importante (beta-liase), envolvida na nefrotoxicidade haloalcalina, é dez vezes maior em ratos do que emhumanos.

Há relatos de aumento das concentrações do Composto A com aumento da temperatura do absorvente de CO2, com o aumento da concentração de sevoflurano e com a diminuição das taxas de fluxo de gás corrente. Tem sido relatado que a concentração do Composto A aumenta significativamente com a desidratação prolongada da cal baritada. Sob situação clínica, as mais altas concentrações de Composto A no circuito anestésico, com cal sodada como absorvente de CO2, foram de 15 ppm para pacientes pediátricos e de 32 ppm para adultos.

Entretanto, concentrações de 61 ppm foram encontradas em pacientes sob sistemas com cal baricada como absorvente de CO₂. O nível de Composto A no qual ocorre toxicidade para humanos não é conhecido. Embora a exposição o sevoflurano em sistemas de baixo fluxo seja limitada, não há evidência de disfunção renal atribuída ao Composto A.

Composto B

Em situações clínicas, a concentração de Composto B detectada no circuito anestésico não excedeu 1,5 ppm. Exposição inalatória ao Composto B, sob concentração até 2.400 ppm (0,24%), por três horas, resultou em ausência de eventos adversos nos parâmetros renais ou na histologia tecidual em ratos Wistar.

Carcinogênese

Estudos sobre carcinogenicidade não foram realizados. Nenhum efeito mutagênico foi observado, conforme estudo realizado pelo teste de Ames. Não houve indução de aberrações cromossômicas em culturas de células de mamíferos.

Sevoness (sevoflurano) deve ser conservado em temperatura ambiente (15°a 30°C) ao abrigo da luz e umidade. Sevoness (sevoflurano) deve ser mantido na embalagem original até imediatamente antes do uso e o frasco deve ser mantido na posição vertical.

O prazo de validade de Sevoness (sevoflurano) é de 24 meses e está impresso em sua embalagem externa. Não utilize medicamentos com prazo de validade vencido.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0683.0177

Farm. Resp.:
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CRF-SP n° 91.247

Fabricado por:
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