Simponi 50mg, caixa com 1 seringa preenchida com 0,5mL de solução de uso subcutâneo

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoa que tiver alergia a qualquer componente desse produto.

Seringa preenchida

Instruções para auto-administração subcutânea de Simponi^®

No início do seu tratamento, Simponi^® poderá ser aplicado pelo médico ou enfermeiro. Entretanto, seu médico pode decidir que é correto que você ou a pessoa que cuida de você aprenda a aplicar Simponi^® sob sua pele (via subcutânea). Assegure-se de que você (ou a pessoa que cuida de você) foi treinado sobre o modo de aplicar Simponi^® antes de fazê-lo sozinho. Pergunte ao seu médico se tiver alguma dúvida sobre a auto-administração do Simponi^®.

Para aplicar Simponi^® seringa preenchida é necessário que você seja treinado por um médico ou profissional de saúde sobre o modo de aplicação. Se você não foi treinado, contate um profissional de saúde para agendar uma seção de treinamento.

Etapa 1: Prepare Simponi^® seringa preenchida para uso

A figura a seguir mostra como é a seringa preenchida:

• Segure a seringa preenchida pelo corpo da seringa.
• Não segure a seringa preenchida pela cabeça do êmbolo, êmbolo, abas de proteção da agulha ou tampa da agulha.
• Não puxe o êmbolo para trás em nenhum momento.
• Não agite a seringa em nenhum momento.
• Não remova a tampa da agulha até que as instruções indiquem o momento de fazê-lo.
• Não toque os grampos de ativação do protetor de agulha (indicado pelos asteriscos * na primeira ilustração) para impedir o fechamento prematuro da agulha pelo protetor da agulha.

Verifique o prazo de validade

• Verifique a data de validade (indicada por “Val:”) no rótulo, olhando através da janela de visualização localizada dentro do corpo da seringa preenchida.
• Se você não conseguir ver a data de validade através da janela, segure a seringa preenchida pelo seu corpo e gire a tampa da agulha para alinhar a data de validade na janela de visualização.
• Você também pode verificar a data de validade impressa na embalagem externa do produto. Se o prazo de validade estiver vencido, não utilize o produto e contate o seu médico ou farmacêutico para receber orientação.

Aguarde 30 minutos

• Para garantir uma aplicação apropriada, deixe a seringa preenchida atingir a temperatura ambiente, ficando fora da embalagem externa por 30 minutos antes do uso. Mantenha longe do alcance de crianças.
  
• Não aqueça a seringa preenchida de nenhuma outra maneira (por exemplo, não coloque em um aparelho de micro-ondas ou em água quente).
• Não retire a tampa da agulha da seringa preenchida enquanto estiver aguardando o produto atingir a temperatura ambiente.
• Não retorne a seringa preenchida para o refrigerador, pois isso pode afetar a qualidade do produto. Não retire a seringa preenchida do refrigerador se o produto não for administrado.

Prepare o material adicional

• Prepare o material adicional que você vai precisar para sua aplicação. Este inclui uma compressa com álcool, bola de algodão ou gaze e um recipiente adequado para descartar seringas.

Verifique a solução injetável na seringa preenchida

• Segure Simponi^® seringa preenchida pelo corpo com a agulha tampada apontando para baixo. Olhe pela janela de visualização da seringa preenchida. Certifique-se de que o líquido é límpido a ligeiramente opaco e incolor a levemente amarelado. Se você não conseguir ver o líquido através da janela de visualização, segure a seringa preenchida pelo corpo e gire a tampa da agulha para alinhar o líquido com a janela de visualização. Você também poderá notar uma bolha de ar – isto é normal.
• Não use se o líquido estiver com a coloração alterada, turvo ou se apresentar partículas. Neste caso, contate o seu médico ou farmacêutico para receber orientação.

Etapa 2: Escolha e prepare o local da aplicação

Escolha o local da aplicação

• O local da aplicação recomendado é a parte da frente, no meio da coxa (veja figura).
  
• Você também pode utilizar a parte baixa do abdome, abaixo do umbigo. Não utilize a área circular próxima ao umbigo.
• Se a pessoa que cuida de você está aplicando a injeção, esta também pode ser aplicada na área externa dos braços (veja figura).
  
• Não aplique nas áreas em que a pele estiver sensível, contundida, vermelha, escamosa ou dura. Evite áreas com cicatrizes ou estrias.
  • Se um cuidador estiver administrando a injeção, o cuidador também poderá usar a área externa dos braços superiores;
  • Se múltiplas injeções forem necessárias para uma única administração, as injeções devem ser administradas em diferentes locais do corpo.

Prepare o local da aplicação

• Lave bem as mãos com sabão e água morna.
• Limpe o local da aplicação com um algodão com álcool.
• Não toque novamente a área antes da aplicação. Deixe a pele secar antes de aplicar.
• Não abane ou sopre a área limpa.

Etapa 3: Aplicando Simponi^® com a seringa preenchida

Não retire a tampa da agulha até que esteja tudo pronto para a aplicação de Simponi^® seringa preenchida. A solução deverá ser aplicada dentro de 5 minutos após a tampa ter sido retirada.

Retire a tampa da agulha

• Não toque o êmbolo durante a remoção da tampa da agulha.
• Quando você estiver pronto para a injeção, segure o corpo da seringa preenchida com uma das mãos e remova a tampa da agulha em linha reta.
  
• Jogue a tampa da agulha no lixo.
• Você pode observar uma bolha de ar na seringa preenchida. Você não precisa retirar a bolha de ar.
• Você também poderá ver uma gota do líquido na ponta da agulha. Isso é normal.
• Não toque na agulha ou deixe que ela toque em nenhuma superfície.
• Não use a seringa preenchida se ela cair sem a tampa da agulha em sua posição. Se você deixar cair a seringa sem a tampa da agulha em sua posição, contate o seu médico ou farmacêutico para receber orientação.

Posicione a seringa preenchida e aplique Simponi^®

• Segure o corpo da seringa preenchida com uma das mãos entre o dedo médio e o indicador e coloque o polegar na posição para empurrar a cabeça do êmbolo.
• Não puxe o êmbolo para trás em nenhum momento.
• Use a outra mão para pinçar gentilmente a área da pele que você já limpou.
• Coloque a agulha em um ângulo de aproximadamente 45 graus da pele pinçada.
• Segure firmemente. Com um movimento único e rápido, insira a agulha através da pele pinçada até onde ela for.
  
• Aplique todo o medicamento utilizando o polegar para empurrar a cabeça do êmbolo até que ela se posicione completamente entre as abas de proteção da agulha.
  
• Quando o êmbolo for empurrado ao máximo, continue mantendo o polegar pressionando o êmbolo, retire a agulha da pele e solte a pele.
• Lentamente retire seu polegar do êmbolo. Isso fará com que a seringa vazia se mova para cima até que toda a agulha esteja coberta pelo protetor de agulha, conforme mostrado na figura.
  

Etapa 4: Após a aplicação

Descarte da seringa vazia

• Jogue fora a seringa vazia em recipiente adequado para objetos pontiagudos cortantes. Não a jogue em lixo comum.
• Para sua segurança e saúde, e para a segurança de outras pessoas, agulhas e seringas usadas nunca devem ser reutilizadas.
• Descarte o recipiente de acordo com as legislações locais quando o recipiente estiver completo.
  

Use bola de algodão ou gaze

• Pode haver uma pequena quantidade de sangue ou líquido no local da aplicação, o que é normal.
• Você pode pressionar uma bola de algodão ou gaze no local da aplicação e segurar por 10 segundos.
• Não esfregue o local da aplicação.
• Você pode cobrir o local da aplicação com um pequeno curativo adesivo, se necessário.

Para o tratamento de artrite reumatoide, artrite psoriásica, espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não radiográfica

Simponi^® 50 mg é administrado por uma injeção sob a pele (via subcutânea) com uma seringa preenchida uma vez ao mês, sempre no mesmo dia de cada mês.

Para o tratamento de colite ulcerativa

Simponi^® 100 mg é administrado por uma injeção sob a pele (via subcutânea) com uma seringa preenchida. A Tabela a seguir mostra como você deverá utilizar o medicamento.

Tratamento inicial	Para pacientes com peso corporal maior ou igual a 80 kg: Uma dose inicial de 200 mg (conteúdo de 4 seringas preenchidas) seguida de uma dose de 100 mg (conteúdo de 2 seringas preenchidas), 2 semanas depois
	Para pacientes com peso corporal menor que 80 kg: Uma dose inicial de 200 mg (conteúdo de 4 seringas preenchidas) seguida de uma dose de 100 mg (conteúdo de 2 seringas preenchidas), 2 semanas depois
Tratamento de manutenção	Para pacientes com peso corporal maior ou igual a 80 kg: 100 mg (conteúdo de 2 seringas preenchidas) a cada 4 semanas após seu último tratamento, e então a cada 4 semanas consecutivamente
	Para pacientes com peso corporal menor que 80 kg: 50 mg (conteúdo de 1 seringa preenchida) 4 semanas após seu último tratamento, e então a cada 4 semanas consecutivamente. Seu médico pode decidir prescrever 100 mg (conteúdo de 2 seringas preenchidas) dependendo de quão bem o Simponi® funciona para você

Simponi^® só deve ser usado sob a orientação e a supervisão de seu médico. Ele lhe dirá a frequência com que você deve aplicar Simponi^®.

Não aplique Simponi^® em uma frequência maior do que a prescrita.

Se o seu médico determinar que é apropriado, você poderá ser capaz de aplicar a injeção em si mesmo, após treinamento apropriado a respeito da técnica de aplicação.

Se você aplicar mais Simponi^® do que indicado, ligue para seu médico.

Não deixe de aplicar nenhuma dose de Simponi^®.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caneta aplicadora

Instruções para auto-administração subcutânea de Simponi^®

No início do seu tratamento, Simponi^® poderá ser aplicado pelo médico ou enfermeiro. Entretanto, seu médico pode decidir que é correto que você ou a pessoa que cuida de você aprenda a aplicar Simponi^® sob sua pele (via subcutânea). Assegure-se de que você (ou a pessoa que cuida de você) foi treinado sobre o modo de aplicar Simponi^® antes de fazê-lo sozinho. Pergunte ao seu médico se tiver alguma dúvida sobre a auto-administração do Simponi^®.

Para aplicar Simponi^® caneta aplicadora é necessário que você seja treinado por um médico ou profissional de saúde sobre o modo de aplicação. Se você não foi treinado, contate um profissional de saúde para agendar uma seção de treinamento.

Etapa 1: Prepare Simponi^® caneta aplicadora para uso

A figura a seguir mostra como é a caneta aplicadora:

• Não agite a caneta aplicadora em nenhum momento.
• Não remova a tampa da caneta aplicadora até o momento da aplicação.

Verifique o prazo de validade

• Verifique a data de validade (indicada por “Val:”) na caneta aplicadora.
• Você também pode verificar o prazo de validade impresso na embalagem externa do produto. Se o prazo de validade estiver vencido, não utilize o produto e contate o seu médico ou farmacêutico para receber orientação.

Verifique o selo de segurança

• Verifique o selo de segurança ao redor da tampa da caneta aplicadora. Se o selo estiver rompido, não utilize o produto e contate o seu médico ou farmacêutico para receber orientação.

Aguarde 30 minutos

• Para garantir uma aplicação apropriada, deixe a caneta aplicadora atingir a temperatura ambiente, ficando fora da embalagem externa por 30 minutos antes do uso. Mantenha longe do alcance de crianças.
  
• Não aqueça a caneta aplicadora de nenhuma outra maneira (por exemplo, não coloque em um aparelho de micro-ondas ou em água quente).
• Não retire a tampa da caneta aplicadora enquanto estiver aguardando o produto atingir a temperatura ambiente.
• Não retorne a caneta aplicadora para o refrigerador, pois isso pode afetar a qualidade do produto. Não retire a caneta aplicadora do refrigerador se o produto não for administrado.

Prepare o material adicional

• Prepare o material adicional que você vai precisar para sua aplicação. Este inclui uma compressa com álcool, bola de algodão ou gaze e um recipiente adequado para descartar objetos pontiagudos cortantes.

Verifique a solução injetável na caneta aplicadora

• Olhe pela janela de visualização da caneta aplicadora. Certifique-se de que o líquido é claro a levemente claro, e incolor a levemente amarelado.
• Você também poderá notar uma bolha de ar – isto é normal.
• Não use se o líquido estiver com a coloração alterada, turvo ou se contiver partículas. Neste caso, contate o seu médico ou farmacêutico para receber orientação.

Etapa 2: Escolha e prepare o local da aplicação

• Parte da frente, no meio da coxa (veja figura).
  
• Você também pode utilizar a parte baixa do abdome, abaixo do umbigo. Não utilize a área circular próxima ao umbigo.
• Não aplicar nos braços.
• Não aplique nas áreas em que a pele estiver sensível, contundida, vermelha, escamosa ou dura. Evite áreas com cicatrizes ou estrias.

Prepare o local da aplicação

• Lave bem as mãos com sabão e água morna.
• Limpe o local da aplicação com um algodão com álcool.
• Não toque novamente a área antes da aplicação. Deixe a pele secar antes de aplicar.
• Não abane ou sopre a área limpa.

Etapa 3: Aplicando Simponi^® com a caneta aplicadora

Retire a tampa

• Não retire a tampa até que esteja tudo pronto para a aplicação de Simponi^®. A solução deverá ser aplicada dentro de 5 minutos após a tampa ter sido retirada.
• Quando estiver pronto para aplicar, gire levemente a tampa para romper o selo de segurança.
  
• Retire a tampa. Jogue a tampa imediatamente no lixo.
  
• Não recoloque a tampa, pois isso pode causar dano à agulha no interior da caneta aplicadora.
• Observação: Não use a caneta aplicadora se ela cair sem a tampa em sua posição. Se você deixar cair a caneta sem a tampa da agulha em sua posição, contate o seu médico ou farmacêutico para receber orientação.

Pressione a caneta aplicadora contra a pele

• Segure a caneta aplicadora confortavelmente com uma das mãos. Não pressione o botão neste momento.
• Empurre firmemente a extremidade aberta da caneta aplicadora contra a pele em um ângulo de 90 graus.
• Não pince a pele.
• Pressione o botão somente após a caneta aplicadora ser firmemente empurrada contra a pele e a manga de segurança tiver deslizado completamente sob a capa transparente.
  
• Aplique sem pinçar a pele.
  

Aperte o botão para aplicar

• Continue segurando firmemente a caneta aplicadora contra a pele e aperte a parte frontal em relevo do botão com os dedos ou com o polegar. Você não conseguirá pressionar o botão a menos que a caneta aplicadora esteja firmemente pressionada contra a sua pele e a manga de segurança tiver deslizado sob a capa transparente.
• Quando o botão for pressionado ele permanecerá ativado, não sendo necessário manter a pressão sobre ele.
  
• Você ouvirá o som alto de um “click”- não se assuste. O primeiro “click” indica que a agulha foi inserida e a aplicação teve início.
• Você pode não sentir a picada da agulha neste momento.
• Não retire a caneta aplicadora da pele. Se você retirar a caneta da pele, você pode não aplicar toda a dose de medicamento necessária.
• Aguarde o segundo “click”.
• Continue segurando a caneta aplicadora contra a pele até que ouça o segundo "click" (isso geralmente leva cerca de 3 a 6 segundos, mas pode levar até 15 segundos para que você escute o som do segundo “click”).
• O segundo “click” indica que a aplicação terminou e que a agulha foi retraída para o interior da caneta aplicadora.
• Levante a caneta aplicadora do local da aplicação.
• Nota: Se você tiver problemas de audição e não ouvir o segundo “click”, conte 15 segundos a partir do momento em que você pressionou o botão e então levante a caneta aplicadora do local da aplicação.
  

Etapa 4: Verifique a janela de visualização

• Após a aplicação, verifique a janela de visualização para se certificar de que o indicador amarelo está visível.
• O indicador amarelo pode não preencher a janela de visualização inteira. Isso é normal. Isso indica que a caneta aplicadora funcionou da maneira correta.
• Se você acha que não recebeu sua aplicação, verifique o indicador amarelo novamente para confirmar que a dose foi liberada.
• Se o indicador amarelo não estiver visível na janela de visualização, procure orientação médica. Não administre a segunda dose sem conversar com seu médico.
  

Descarte da caneta aplicadora utilizada

• Jogue fora imediatamente a caneta aplicadora em recipiente adequado para objetos pontiagudos cortantes. Não a jogue em lixo comum.
• Descarte o recipiente de acordo com as legislações locais quando o recipiente estiver completo.
  

Use bola de algodão ou gaze

• Pode haver uma pequena quantidade de sangue ou líquido no local da aplicação, o que é normal.
• Você pode pressionar uma bola de algodão ou gaze no local da aplicação e segurar por 10 segundos.
• Não esfregue o local da aplicação.
• Você pode cobrir o local da aplicação com um pequeno curativo adesivo, se necessário.

Para o tratamento de artrite reumatoide, artrite psoriásica, espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não radiográfica

Simponi^® 50 mg é administrado por uma injeção sob a pele (via subcutânea) com uma caneta aplicadora uma vez ao mês, sempre no mesmo dia de cada mês.

Para o tratamento de colite ulcerativa

Simponi^® 100 mg é administrado por uma injeção sob a pele (via subcutânea) com uma caneta aplicadora.

• Para pacientes com peso corporal maior ou igual a 80 kg, 200 mg (4 canetas aplicadoras de 50mg ou 2 canetas aplicadoras de 100mg) de Simponi^® são administrados na forma de uma injeção subcutânea na Semana 0, seguidos de 100 mg (2 canetas aplicadoras de 50mg ou 1 caneta aplicadora de 100mg) na Semana 2 e então, 100 mg (2 canetas aplicadoras de 50mg ou 1 caneta aplicadora de 100mg) a cada 4 semanas, consecutivamente.
• Para pacientes com peso corporal menor que 80 kg, 200 mg (4 canetas aplicadoras de 50mg ou 2 canetas aplicadoras de 100mg) de Simponi^® são administrados na forma de uma injeção subcutânea na Semana 0, seguidos de 100 mg (2 canetas aplicadoras de 50mg ou 1 caneta aplicadora de 100mg) na Semana 2. Pacientes que tiveram uma resposta adequada devem receber 50 mg (1 caneta aplicadora de 50mg) na Semana 6 e a cada 4 semanas, consecutivamente. Pacientes que tiveram uma resposta inadequada podem se beneficiar continuando com 100 mg (2 canetas aplicadoras de 50mg ou 1 caneta aplicadora de 100mg) na Semana 6 e a cada 4 semanas, consecutivamente.

Simponi^® só deve ser usado sob a orientação e a supervisão de seu médico. Ele lhe dirá a frequência com que você deve aplicar Simponi^®. Não aplique Simponi^® em uma frequência maior do que a prescrita. Se o seu médico determinar que é apropriado, você poderá ser capaz de aplicar a injeção em si mesmo, após treinamento apropriado a respeito da técnica de aplicação.

Se você aplicar mais Simponi^® do que indicado, ligue para seu médico.

Não deixe de aplicar nenhuma dose de Simponi^®.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Frasco-ampola

Instruções de uso, manuseio e descarte

Realizar o procedimento em condições assépticas.

1. Calcule a dose e o número de frascos-ampola de Simponi^® necessários, baseado no peso do paciente. Cada frasco-ampola de 4 mL de Simponi^® contém 50 mg de golimumabe.
2. Verifique se a solução é incolor a levemente amarelada. A solução pode apresentar poucas partículas translúcidas finas, já que golimumabe é uma proteína. Não use se partículas opacas, descoloração ou outras partículas estranhas estiverem presentes. Não é recomendado retornar o frasco-ampola de Simponi^® para o refrigerador, pois isso pode afetar a qualidade do produto. Não retire o frasco-ampola do refrigerador se o produto não for administrado.
3. Dilua o volume total da dose da solução de Simponi^® para 100 mL com solução de cloreto de sódio 0,9% (p/v) para infusão. Esse procedimento pode ser realizado retirando-se um volume da solução de cloreto de sódio 0,9% (p/v) do frasco de vidro ou bolsa de infusão de 100 mL igual ao volume de Simponi^® e descarte a solução retirada. Alternativamente, Simponi^® pode ser diluído usando o mesmo método descrito acima mas com solução de cloreto de sódio 0,45% (p/v) para infusão.
4. Lentamente, adicione o volume total de Simponi^® para o frasco ou bolsa de infusão de 100 mL. Misture cuidadosamente.
5. Visualmente inspecione, antes da administração, os medicamentos parenterais para verificar a presença de material particulado ou descoloração. Não use o medicamento se partículas opacas visíveis, descoloração ou partículas estranhas forem observadas.
6. Realize a infusão da solução diluída durante um período de 30 ± 10 minutos. A infusão da solução diluída deve ser realizada em até 6 horas após preparação.
7. Use apenas um equipo para infusão com um filtro em linha, estéril, não-pirogênico, de baixa ligação de proteína (tamanho de poro de 0,22 mcm ou menor). Não armazene qualquer porção da solução de infusão que não foi utilizada para reuso.
8. Não foram conduzidos estudos de compatibilidade física e bioquímica para avaliar a coadministração de Simponi^® com outros agentes. Não realize a infusão de Simponi^® concomitantemente na mesma linha intravenosa com outros agentes.
9. Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com os requisitos locais.

Simponi^® deve ser administrado por um médico ou enfermeiro. O médico ou o enfermeiro irá preparar a solução de Simponi^® para infusão intravenosa.

A solução de Simponi^® deve ser administrada através de uma agulha colocada em sua veia, geralmente no braço.

A infusão irá ocorrer durante aproximadamente 30 minutos.

Seu médico irá decidir sobre a dose a ser administrada (em mg), com base no seu peso. A dose é de 2 mg por cada kg de peso corporal. A tabela a seguir mostra a frequência com a qual você irá receber este medicamento.

1º tratamento	Tratamento inicial
2º tratamento	4 semanas após o seu primeiro tratamento
Próximos tratamentos	A cada 8 semanas

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Seringa preenchida / Caneta aplicadora

Não deixe de aplicar nenhuma dose de Simponi^®. Caso tenha esquecido de aplicar Simponi^®, aplique a dose assim que lembrar.

Não aplique dose dobrada para compensar a dose perdida.

A próxima dose deverá ser administrada de acordo com a seguinte orientação:

• Se a dose perdida tiver menos de 2 semanas de atraso, aplique a dose esquecida assim que lembrar e, depois, aplique a próxima dose na data programada, considerando o mesmo dia do mês. Isto o recolocará na programação;
• Se a dose perdida tiver mais de 2 semanas de atraso, aplique a dose esquecida assim que lembrar e, depois, o novo dia mensal de aplicação será o dia em que você aplicou a dose esquecida.

Caso você não tenha certeza de quando deve aplicar Simponi^®, entre em contato com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Frasco-ampola

Não deixe de comparecer a nenhuma consulta agendada para receber a dose programada de Simponi^®. Se você esquecer ou perder uma consulta agendada para receber Simponi^®, marque outra consulta assim que possível, para que a dose seja administrada. Mantenha o esquema posológico indicado.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Antes de receber tratamento com Simponi^®, informe ao seu médico se você:

• Tiver algum tipo de infecção, mesmo se for muito leve;
• Tiver uma infecção que não desaparece ou histórico de infecção recorrente;
• Teve tuberculose ou esteve recentemente próximo a alguém que teve essa doença. Seu médico o avaliará quanto à tuberculose e realizará um teste cutâneo ou sanguíneo. Se ele achar que você corre risco de ter tuberculose, poderá iniciar seu tratamento para essa doença antes que comece o tratamento com Simponi^®;
• Morou em uma área em que infecções chamadas histoplasmose, coccidioidomicose ou blastomicose são comuns, ou se viajou para uma destas áreas. Essas infecções são causadas por fungos que podem afetar os pulmões ou outras partes do corpo. Pergunte a seu médico caso não saiba se essas infecções são comuns na área em que você mora ou em uma área para a qual você viajou;
• Tiver histórico de infecção por hepatite B;
• Tiver insuficiência cardíaca, ou se você teve ou tem problemas no coração. Se desenvolver sintomas novos ou agravamento de sintomas da insuficiência cardíaca, como falta de ar ou inchaço dos pés, você deve notificar seu médico;
• Tiver ou teve uma condição que afete seu sistema nervoso, como esclerose múltipla ou síndrome de Guillain-Barré. Você deve informar ao seu médico se apresentar fraquezas nos braços ou pernas, dormência, formigamento ou distúrbios visuais;
• Tiver ou teve qualquer tipo de câncer;
• Recebeu recentemente uma vacina ou se estiver programado para receber;
• Recebeu recentemente ou se estiver programado para receber tratamento com um agente terapêutico infeccioso (tal como instilação de BCG, usada para o tratamento de câncer);
• Estiver grávida, planeja engravidar ou estiver amamentando. Simponi^® só deve ser utilizado durante a gravidez se houver uma necessidade clara. As mulheres que estiverem amamentando devem conversar com seu médico para saber se devem usar Simponi^® ou não;
• Recebeu Simponi^® enquanto estava grávida, pois o seu bebê pode estar sob risco maior de ter uma infecção. É importante informar ao pediatra e a outros profissionais de saúde sobre o seu tratamento com Simponi^® antes do bebê receber qualquer vacina, pois certas vacinas podem aumentar o risco do bebê ter uma infecção;
• Exclusivo Seringa preenchida / Caneta aplicadora: Tiver alergia ao látex.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foi realizado nenhum estudo sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Seringa preenchida / Caneta aplicadora / Frasco-ampola

As reações adversas, observadas com Simponi^®, estão resumidas na Tabela 1.

As reações adversas ao medicamento, nas classes de sistema/órgão, estão listadas de acordo com a frequência, usando a seguinte convenção:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100, < 1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000, < 1/100);
• Rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000, incluindo relatos isolados);
• Desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Tabela 1: Resumo de reações adversas a golimumabe em estudos clínicos

Infecções e infestações
Muito comum	Infecção do trato respiratório superior (nasofaringite, faringite, laringite e rinite)
Comum	Infecções bacterianas (tais como celulite), infecção do trato respiratório inferior (pneumonia), infecções virais (tais como gripe e herpes), bronquite, sinusite, infecções fúngicas superficiais, abscesso
Incomum	Septicemia (incluindo choque séptico), pielonefrite
Rara	Histoplasmose, coccidioidomicose, tuberculose, infecções oportunistas (infecções invasivas fúngicas, bacterianas, micobacterianas atípicas e protozoárias), reativação da hepatite B, pneumocistose, artrite bacteriana, bursite infecciosa
Neoplasias benignas e malignas
Rara	Câncer no sangue (linfoma), leucemia
Desconhecido	Malignidade pediátrica
Exames laboratoriais
Comum	Alterações de enzimas do fígado (aumento na alanina aminotransferase, aumento na aspartato aminotransferase)
Incomum	Diminuição na contagem de neutrófilos
Distúrbios do sangue e sistema linfático
Comum	Leucopenia (incluindo neutropenia), anemia
Incomum	Trombocitopenia, pancitopenia
Distúrbios do sistema imunológico
Comum	Autoanticorpos positivos, reações alérgicas não-graves
Distúrbios do sistema nervoso
Comum	Tontura, parestesia
Rara	Distúrbios desmielinizantes (central e periférico)
Distúrbios cardíacos
Rara	Insuficiência cardíaca congestiva (novo início ou piora)
Distúrbios vasculares
Comum	Pressão alta (hipertensão)
Rara	Vasculite (sistêmica)
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
Incomum	Doença intersticial pulmonar
Distúrbios gastrintestinais
Incomum	Constipação
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Comum	Erupção cutânea, alopecia
Incomum	Psoríase: nova ou piora, palmar/plantar e pustular
Rara	Vasculite (cutânea)
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Rara	Síndrome semelhante ao lúpus
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Comum	Pirexia, reação no local da aplicação (eritema no local da aplicação, urticária, endurecimento, dor, hematoma, prurido, irritação, parestesia)

Efeitos colaterais graves que podem necessitar de tratamento podem ocorrer durante o tratamento com Simponi^®. Os possíveis efeitos colaterais graves de Simponi^® incluem:

Infecções graves

• Se você apresentar febre, calafrios, dor de cabeça, sintomas semelhantes aos da gripe, sentir-se cansado, tiver tosse, sangue na expectoração, falta de ar, suores noturnos, perda de peso, náusea, vômito, diarreia, alteração na frequência ou ardor para urinar, vermelhidão ou inchaço da pele ou da articulação, herpes simples, dor de dente ou dor nova ou agravada em um local qualquer enquanto estiver recebendo Simponi^® ou após recebê-lo, você deve informar imediatamente o seu médico, porque podem ser sinais de que você está desenvolvendo uma infecção.
• O tratamento com agentes bloqueadores de TNF, como Simponi^®, pode resultar na reativação do vírus da hepatite B em pacientes que portam esse vírus. Se você souber que é ou suspeitar que possa ser portador do vírus da hepatite B, certifique-se de informar ao seu médico, já que isso pode afetar a decisão de iniciar ou continuar o tratamento com Simponi^®. Seu médico poderá solicitar um exame de sangue para o vírus da hepatite B antes de você iniciar o tratamento com Simponi^®.

Reações alérgicas

• Alguns pacientes podem apresentar reações alérgicas ao Simponi^®. Algumas destas reações podem ser graves.
• Os sintomas de uma reação alérgica podem incluir urticária, erupção cutânea (vermelhidão na pele), dificuldade de respirar, dor no peito e pressão sanguínea alta ou baixa. Você deve entrar em contato com seu médico, caso apresente esses sintomas.
• Se ocorrer uma reação alérgica durante ou logo após a administração de Simponi^®, seu médico pode decidir interromper a injeção e/ou administrar um medicamento para tratar a reação.

Câncer

• Em estudos clínicos, houve uma frequência maior de relatos de câncer no sangue (chamado de linfoma) nos pacientes recebendo Simponi^® do que a esperada na população em geral. As pessoas que receberam tratamento em longo prazo para artrite reumatoide, artrite psoriásica ou espondilite anquilosante, em especial aquelas com doença altamente ativa, podem estar mais propensas a desenvolver linfoma. Outros tipos de câncer além do linfoma também foram relatados em pacientes tratados com Simponi^® ou outros bloqueadores de TNF. Em um estudo de Simponi^® em pacientes com asma persistente grave, ocorreram casos de câncer no grupo de pacientes tratados com Simponi^®, mas não nos pacientes do grupo controle. Se você tiver asma persistente grave, converse com seu médico para saber se Simponi^® é apropriado para você.
• Ocorreram casos de câncer, incluindo tipos de câncer incomuns, em crianças e adolescentes tratados com medicamentos bloqueadores de TNF, algumas vezes resultando em óbito. Para crianças e adultos tratados com medicamentos bloqueadores de TNF, a possibilidade de ter linfoma ou outros tipos de câncer pode aumentar.
• Alguns pacientes tratados com Simponi^® desenvolveram certos tipos de câncer de pele, como melanoma. Converse com seu médico se ocorrerem mudanças no aspecto da pele ou crescimentos na pele, durante ou após a terapia.
• Em raras ocasiões, foi observado um tipo específico e raro de linfoma chamado linfoma hepatoesplênico de células T em pacientes fazendo uso de outros bloqueadores de TNF. A maioria desses pacientes era de homens adolescentes e jovens adultos. Esse tipo de câncer tem frequentemente resultado em morte. Praticamente todos esses pacientes também receberam medicamentos conhecidos como azatioprina ou 6-mercaptopurina. Avise seu médico se você estiver usando azatioprina ou 6-mercaptopurina com Simponi^®.
• Você também deve informar o seu médico se teve ou se desenvolver linfoma ou outros tipos de câncer enquanto estiver usando Simponi^®. Se você decidir usar ou não Simponi^®, discuta com seu médico as medidas para triagem de câncer e o impacto das escolhas de estilo de vida sobre o risco de desenvolvê-lo.

Insuficiência cardíaca congestiva

• Casos de agravamento e desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva foram relatados com o uso de agentes bloqueadores de TNF, incluindo Simponi^®. Alguns destes pacientes morreram. Simponi^® não foi estudado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva. Informe o seu médico se você tiver insuficiência cardíaca. Caso tenha e mesmo assim o seu médico decidir administrar Simponi^®, sua condição deve ser monitorada com rigor durante o tratamento. Se desenvolver sintomas de insuficiência cardíaca ou tiver agravamento destes (como falta de ar ou inchaço dos pés), você deve entrar imediatamente em contato com seu médico.

Eventos neurológicos

• Em raros casos, os pacientes tratados com agentes bloqueadores de TNF podem desenvolver doenças, como a esclerose múltipla ou síndrome de Guillain-Barré. Informe o seu médico se tiver histórico de doença neurológica.
• Caso desenvolva sintomas de doença neurológica, como alterações visuais, fraqueza dos braços ou pernas ou dormência ou formigamento em qualquer parte do corpo, você deve entrar imediatamente em contato com seu médico.

Problemas no sangue

• Algumas vezes, pacientes tratados com agentes bloqueadores de TNF podem apresentar contagens baixas de células do sangue. Se você apresentar sintomas como febre persistente, sangramentos ou manchas vermelhas ou arroxeadas na pele, você deve entrar imediatamente em contato com o seu médico.

Vacinações

• Há certas vacinas que você não deve receber enquanto estiver usando Simponi^®. Informe o seu médico se recebeu uma vacina recentemente ou se está programado para receber.
• Certas vacinas podem causar infecções. Se você recebeu Simponi^® enquanto estava grávida, seu bebê pode estar sob risco maior de ter tal infecção por até aproximadamente 6 meses após a última dose que você recebeu durante a gravidez. É importante informar ao pediatra e aos outros profissionais de saúde sobre o seu tratamento com Simponi^® para que eles possam decidir quando o seu bebê pode receber qualquer vacina.

Problemas hepáticos

• Houve casos em que os pacientes que utilizavam Simponi^® desenvolveram problemas hepáticos. Os sinais de que você possa estar com um problema no fígado incluem: pele e olhos amarelados, urina marrom-escura, dor abdominal no flanco direito, febre, náusea, vômito e fadiga grave. Você deve entrar em contato com seu médico imediatamente se apresentar esses sintomas.

Os efeitos colaterais comuns com Simponi^® incluem:

• Gripe, bronquite, infecção dos tecidos moles, dor de garganta, infecção das vias respiratórias superiores, infecção dos seios nasais (sinusite), coriza, herpes simples, testes anormais do fígado, tontura, dormência ou formigamento, pressão sanguínea alta, febre, perda de cabelo e vermelhidão no local da aplicação.

Qualquer medicamento pode ter efeitos colaterais. Essa não é uma lista completa dos efeitos colaterais possíveis com o uso de Simponi^®. Informe ao seu médico sobre qualquer efeito colateral que o (a) incomoda ou que não desapareça. Peça mais informações ao seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico.

Exclusivo Seringa preenchida / Caneta aplicadora

Tampa da agulha com borracha natural seca (uma forma de látex)

A tampa da agulha da seringa preenchida contém borracha natural seca (uma forma de látex). Isso pode causar reações alérgicas em pessoas sensíveis ao látex. Informe ao seu médico se você já teve uma reação alérgica ao látex ou desenvolveu qualquer reação alérgica à aplicação de Simponi^®.

Reações no local da aplicação

Alguns pacientes desenvolvem reações na pele no local da aplicação após as aplicações de Simponi^®. Essas reações podem incluir erupção cutânea leve, inchaço, hematoma (sangue sob a pele), urticária, dor e irritação. Você deve entrar em contato com seu médico se apresentar sintomas graves no local da aplicação.

Experiência pós-comercialização

As reações adversas a Simponi^® relatadas durante o período de pós-comercialização são:

• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): reações cutâneas bolhosas;
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): melanoma, carcinoma das células de Merkel (tipo raro de câncer de pele), reações alérgicas graves (incluindo reação anafilática), sarcoidose (pequenos nódulos inflamatórios) e esfoliação da pele, reações liquenoides;
• Reação de frequência desconhecida: linfoma hepatoesplênico de células T.

Exclusivo Frasco-ampola

Reações infusionais

Alguns pacientes desenvolvem reações na pele no local da aplicação após as aplicações de Simponi^®. Essas reações podem incluir leve rash (erupção cutânea), inchaço, hematoma (sangue sob a pele), urticária, dor e irritação. Você deve entrar em contato com seu médico se apresentar sintomas graves no local da aplicação.

Experiência pós-comercialização

As frequências fornecidas a seguir refletem as taxas de relatos de reações adversas a medicamentos a partir da experiência pós-comercialização com Simponi^® em todo o mundo, e estimativas precisas da incidência não podem ser realizadas devido aos relatos voluntários a partir de uma população de tamanho incerto.

Essas reações adversas são classificadas de acordo com a frequência, utilizando-se a seguinte convenção:

• Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento),
• Muito Rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento, incluindo relatos isolados);
• Desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Tabela 2: Reações adversas de pós-comercialização de golimumabe

Classe de Sistema/Órgão	Reação Adversa	Frequência
Distúrbios gerais e condição no local da administração	Reações relacionadas à infusão	Comum
Neoplasias benignas e malignas	Melanoma, carcinoma das células de Merkel	Rara
	Linfoma hepatoesplênico de células T*	Desconhecida
Distúrbios do sistema imunológico	Reações sistêmicas graves de hipersensibilidade (incluindo reação anafilática), sarcoidose	Rara
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo	Reações cutâneas bolhosas	Incomum
	Reações liquenoides	Rara
	Esfoliação da pele

*Observada com outros agentes bloqueadores de TNF.

Seringa preenchida

Solução injetável 50 mg/0,5 mL

Nova seringa aplicadora, mesmo produto. Embalagem com 1 seringa preenchida.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Caneta aplicadora

Solução injetável 50 mg/0,5 mL e 100 mg/1,0 mL

Embalagem com 1 caneta aplicadora.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Frasco-ampola

Solução injetável 50 mg/4,0 mL

Embalagem com 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Seringa preenchida

Cada seringa preenchida contém 50 mg de golimumabe em 0,5 mL de solução injetável.

Excipientes: sorbitol, histidina, polissorbato 80 e água para injetáveis. Não contém conservantes.

Caneta aplicadora

Simponi^® 50 mg/0,5 mL

Cada caneta aplicadora contém 50 mg de golimumabe em 0,5 mL de solução injetável.

Excipientes: sorbitol, histidina, polissorbato 80 e água para injetáveis. Não contém conservantes.

Simponi^® 100 mg/1 mL

Cada caneta aplicadora contém 100 mg de golimumabe em 1 mL de solução injetável.

Excipientes: sorbitol, histidina, polissorbato 80 e água para injetáveis. Não contém conservantes.

Frasco-ampola

Cada frasco-ampola contém 50 mg de golimumabe em 4,0 mL de solução injetável.

Excipientes: sorbitol, cloridrato de histidina monoidratado, histidina, polissorbato 80 e água para injetáveis. Não contém conservantes.

Se você aplicar mais Simponi^® do que o indicado, poderão aparecer reações adversas como, por exemplo, testes anormais do fígado, tontura, dormência ou formigamento, pressão sanguínea alta, febre e vermelhidão no local da aplicação.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico todos os medicamentos que estiver usando, incluindo os vendidos sob prescrição médica e os isentos, vitaminas e fitoterápicos, e quaisquer outros medicamentos para tratar artrite reumatoide, artrite psoriásica, espondilite anquilosante (para seringa preenchida caneta aplicadora e frasco-ampola), espondiloartrite axial não radiográfica ou colite ulcerativa (para seringa preenchida e caneta aplicadora). Informe ao seu médico especialmente se você utiliza anacinra ou abatacepte. Simponi^® não deve ser utilizado com anacinra ou abatacepte. Também informe ao seu médico se estiver usando outros medicamentos que afetem seu sistema imunológico.

Tenha sempre com você uma lista com todos os seus medicamentos para mostrar para seu médico e farmacêutico toda vez que for comprar um medicamento novo.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Injetável 50mg / 0,5mL

Artrite reumatoide

A eficácia e segurança de Golimunabe foram avaliadas em três estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo em mais de 1.500 pacientes > 18 anos de idade com AR moderada a gravemente ativa e diagnosticada segundo os critérios do American College of Rheumatology (ACR) pelo menos 3 meses antes da triagem. Os pacientes tinham, pelo menos, 4 articulações dolorosas e 4 edemaciadas. Golimunabe foi administrado subcutaneamente nas doses de 50 mg ou 100 mg, com ou sem MTX, a cada 4 semanas. Dados de eficácia controlados por placebo foram coletados e analisados até a semana 24.

O estudo GO-FORWARD avaliou 444 pacientes com AR ativa apesar de receberem uma dose estável de, pelo menos, 15 mg/semana de MTX e que não haviam sido previamente tratados com um agente anti-TNF. Os pacientes foram randomizados para receber placebo + MTX (n = 133), Golimunabe 50 mg + MTX (n = 89), Golimunabe 100 mg + MTX (n = 89) ou monoterapia com 100 mg de Golimunabe + placebo (n = 133).

O estudo GO-AFTER avaliou 445 pacientes que haviam sido previamente tratados com um ou mais agentes anti-TNF: adalimumabe, etanercepte ou infliximabe. Os pacientes foram randomizados para receber placebo (n = 150), Golimunabe 50 mg (n = 147) ou Golimunabe 100 mg (n = 148). Foi permitido que os pacientes continuassem a utilizar uma terapia concomitante com droga antirreumática modificadora da doença (DMARD), MTX, sulfassalazina e/ou hidroxicloroquina durante o estudo. A descontinuação de terapias anti-TNF anteriores pode ter ocorrido por motivos incluindo falta de eficácia (59%), intolerância (17%) e/ou outros motivos que não a segurança e a eficácia (39%).

O estudo GO-BEFORE avaliou 637 pacientes com AR ativa sem tratamento prévio com MTX e não tratados previamente com um agente anti-TNF. Os pacientes foram randomizados para receber placebo + MTX (n = 160), Golimunabe 50 mg + MTX (n = 159), Golimunabe 100 mg + MTX (n = 159) ou monoterapia com 100 mg de Golimunabe + placebo (n = 159). No caso dos pacientes recebendo MTX, este foi administrado em uma dose de 10 mg/semana começando na Semana 0, que foi aumentada para 20 mg/semana na Semana 8.

O desfecho coprimário do estudo GO-FORWARD e o primário do GO-AFTER foram a porcentagem de pacientes que conseguiram resposta ACR 20 na Semana 14. O outro desfecho coprimário do estudo GO-FORWARD foi a melhora desde o período inicial na pontuação do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ) na Semana 24. O desfecho primário para o estudo GO-BEFORE foi a porcentagem de pacientes que conseguiram resposta ACR 50 na Semana 24. Além dos desfechos primários, foram realizadas avaliações adicionais sobre o impacto do tratamento de Golimunabe nos sinais e sintomas de artrite, função física e qualidade de vida relacionada à saúde.

Os principais resultados para a dose de 50 mg são mostrados nas Tabelas 1, 2 e 3 a seguir. Em geral, não foi observada nenhuma diferença clinicamente significativa nas medidas de eficácia entre os esquemas de dosagem de 50 mg e 100 mg de Golimunabe.

Sinais e sintomas

Em todos os estudos Fase 3 com AR, uma porcentagem maior de pacientes tratados com Golimunabe conseguiu respostas ACR e Pontuação de Atividade de Doença 28 (DAS28) nas Semanas 14 e 24 do que aqueles dos grupos controle. Foram observadas respostas na primeira avaliação (Semana 4) após a administração inicial de Golimunabe, que se mantiveram até a Semana 24.

Tabela 1: Principais resultados de eficácia dos estudos GO-FORWARD, GO-AFTER e GO-BEFORE

	GO-FORWARD AR ativa apesar de MTX		GO-AFTER AR ativa, previamente tratada com um ou mais agente(s) anti-TNF		GO-BEFORE AR ativa, sem tratamento prévio com MTX
	Placebo + MTX	Golimunabe 50 mg + MTX	Placebo	Golimunabe 50 mg	Placebo + MTX	Golimunabe 50 mg + MTX
na	133	89	150	147	160	159
Responsivos, % de pacientes
ACR 20
Semana 14	33%	55%*	18%	35%*	NA	NA
Semana 24	28%	60%*	16%	31%* p = 0,002	49%	62% p = 0,028
ACR 50
Semana 14	10%	35%*	7%	15% p = 0,021	NA	NA
Semana 24	14%	37%*	4%	16%*	29%	40% p = 0,042b
ACR 70
Semana 14	4%	14% p = 0,008	2%	10% p = 0,005	NA	NA
Semana 24	5%	20%*	2%	9% p = 0,009	16%	24% p = 0,064
Resposta DAS28c
Semana 14	52%	74%*	29%	56%*	NA	NA
Semana 24	47%	74%*	22%	47%*	61%	61% 76% p = 0,005
Remissão de DAS28c
Semana 14	13%	35%	6%	14% p = 0,028	NA	NA
Semana 24	15%	37%*	5%	15% p = 0,006	28%	38% p = 0,05

^a: N reflete os pacientes randomizados; o número real de pacientes avaliáveis para cada desfecho pode variar segundo o ponto no tempo.
*: p < 0,001.
^b: Esse valor de p (50 mg vs. placebo) não deve ser interpretado como tendo implicação de significância estatística, já que o valor de p para a análise primária (grupos combinados de Golimunabe 50 e 100 mg vs. placebo) não foi estatisticamente significativo (p = 0,053) e uma abordagem hierárquica foi utilizada para as análises estatísticas.
^c: Usando PCR.
NA: Não aplicável, já que os dados não foram coletados na Semana 14 nesse estudo.

Nos estudos GO-FORWARD e GO-AFTER, todos os componentes individuais dos critérios de resposta ACR [número de articulações dolorosas e edemaciadas, avaliação da dor segundo o paciente, avaliação global da atividade da doença segundo o paciente e o médico, índice de incapacidade (segundo medição por HAQ) e PCR] foram significativamente melhores nos pacientes tratados com Golimunabe em comparação com os do controle (p < 0,001). Os resultados dos componentes dos critérios da resposta ACR são mostrados na Tabela 2.

Tabela 2: Melhora em % nos componentes da Resposta ACR nos estudos clínicos em AR GO-FORWARD, GO-AFTER e GO-BEFORE

	GO-FORWARD AR ativa apesar de MTX		GO-AFTER AR ativa, previamente tratada com um ou mais agente(s) anti-TNF		GO-BEFORE AR ativa, sem tratamento prévio com MTX
	Placebo + MTX	Golimunabe 50 mg + MTX*	Placebo	Golimunabe 50 mg*	Placebo + MTX	Golimunabe 50 mg + MTX
na	133	89	150	147	160	159
Número de articulações edemaciadas
Período Inicial Semana 14 Semana 24	12,0 38% 32%	13,0 62% 72%	14 20% 1%	15 44% 33%	11 NA 67%	76% (p = 0,127)
Número de articulações dolorosas
Período Inicial Semana 14 Semana 24	21,0 30% 21%	26,0 60% 62%	26 6% -7%	28 34% 29%	26 NA 57%	26 NA  67% (p = 0,023)
Avaliação de dor segundo o paciente
Período Inicial Semana 14 Semana 24	5,7 18% 15%	6,1 55% 50%	7,1 12% 4%	7,0 25% 25%	7 NA 44%	7 NA  52% (p = 0,028)
Avaliação global da atividade da doença segundo o paciente
Período Inicial Semana 14 Semana 24	5,3 15% 17%	6,0 45% 48%	6,7 8% 2%	6,8 29% 22%	6 NA 37%	6 NA 67% (p = 0,206)
Pontuação HAQ
Período Inicial Semana 14 Semana 24	1,25 10% 7%	1,38 29% 31%	1,75 0% 0%	1,63 13% 11%	1,50 NA 37%	1,50  NA
PCR (mg/dL)
Período Inicial Semana 14 Semana 24	0,8 2% 0%	1,0 44% 39%	1,0 0% 0%	0,9 37% 15%	1,4 NA 43%	1,3 NA 57% (p = 0,002)

* p < 0,001 para todas as comparações.
^a N reflete os pacientes randomizados; o número real de pacientes avaliáveis para cada desfecho pode variar segundo o ponto no tempo.
NA: Não aplicável, já que não houve coleta de dados na Semana 14 nesse Estudo.

No estudo GO-AFTER, a porcentagem de pacientes que conseguiu uma resposta ACR 20 foi maior para pacientes recebendo Golimunabe 50 mg do que os tratados com placebo, independentemente do motivo relatado para a descontinuação de uma ou mais terapias anti-TNF prévias. Essa diferença foi estatisticamente significativa para pacientes que relataram descontinuação de uma ou mais terapias anti-TNF anteriores por falta de eficácia. Nesse grupo de pacientes, 35% dos tratados com Golimunabe 50 mg versus 18% do grupo de controle conseguiram uma ACR 20 na Semana 14 (p = 0,009). Na Semana 24, as porcentagens foram de 29% em comparação com 16%, respectivamente (p = 0,035).

Função física e qualidade de vida relacionada à saúde

A função física e a incapacidade foram avaliadas como um desfecho distinto nos estudos GO-FORWARD e GO-AFTER, usando o índice de incapacidade HAQ. Nesses estudos, Golimunabe demonstrou melhora clínica e estatisticamente significativas HAQ em comparação com o controle do Período Inicial até a Semana 24 (ver Tabela 3).

Tabela 3: Melhora em HAQ dos estudos GO-FORWARD e GO-AFTER

	GO-FORWARD AR ativa apesar de MTX		GO-AFTER AR ativa, previamente tratada com um ou mais agentes anti-TNF
	Placebo + MTX	Golimunabe 50 mg + MTXb	Placebo	Golimunabe 50 mgb
na	133	89	150	147
Pontuação inicial de HAQ
Média + DP Mediana	1,32 + 0,70 1,25	1,41 + 0,69 1,38	1,63 + 0,63 1,75	1,58 + 0,65 1,63
Melhora no HAQ
Semana 14 Média + DP Mediana	0,16 + 0,49 0,13	0,42 + 0,38 0,38b	NA NA	NA NA
Semana 14 Média + DP Mediana	0,13 + 0,58 0,13	0,47 + 0,55 0,38	0,03 + 0,50 0,00	0,23 + 0,50 0,13

^a N reflete os pacientes randomizados; o número real de pacientes avaliáveis quanto a cada desfecho pode variar na linha do tempo.
^b p < 0,001.
NA: Não aplicável, já que esses dados não foram coletados na Semana 14 nesse estudo.

No GO-FORWARD, foram demonstradas melhoras clínica e estatisticamente significativas na qualidade de vida relacionada à saúde segundo a avaliação pela pontuação de componente físico do SF-36 em pacientes tratados com Golimunabe versus placebo. No GO-FORWARD e GO-AFTER foram observadas melhoras estatisticamente significativas em produtividade autorrelatada e na fadiga pela avaliação funcional de escala de fadiga de terapia com doença crônica (FACIT-F).

Artrite psoriásica

A segurança e eficácia de Golimunabe foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (GO-REVEAL) em 405 pacientes adultos com AP ativa (> 3 articulações edemaciadas e > 3 articulações dolorosas) apesar de terapia com anti-inflamatório não-esteroidal (AINE) ou DMARD. Os pacientes desse estudo haviam sido diagnosticados com AP há pelo menos 6 meses, com uma lesão de pele psoriásica com diâmetro de pelo menos 2 cm. Foram inscritos pacientes de cada subtipo de artrite psoriásica, incluindo artrite poliarticular sem nódulos reumatoides (43%), artrite periférica assimétrica (30%), artrite na articulação interfalangeana distal (15%), espondilite com artrite periférica (11%) e artrite mutilante (1%). Não foi permitido tratamento prévio com agente anti-TNF. Golimunabe foi administrado subcutaneamente em doses de 50 mg ou 100 mg, com ou sem MTX, a cada 4 semanas.

Os pacientes foram designados aleatoriamente para receber placebo (n = 113), Golimunabe 50 mg (n = 146) e Golimunabe 100 mg (n = 146). O desfecho primário foi a porcentagem de pacientes conseguindo resposta ACR 20 na Semana 14. Os dados de eficácia controlados por placebo foram coletados e analisados até a Semana 24.

Os principais resultados para a dose de 50 mg são mostrados na Tabela 4 a seguir. Em geral, não foi observada nenhuma diferença clinicamente significativa nas medidas de eficácia entre os esquemas de dosagem de 50 mg e 100 mg do Golimunabe.

Tabela 4: Principais resultados de eficácia do estudo GO-REVEAL

	Placebo	Golimunabe 50 mg*
Na	113	146
Responsivos, % de pacientes
ACR 20
Semana 14	9%	51%
Semana 24	12%	52%
ACR 50
Semana 14	2%	30%
Semana 24	4%	32%
ACR 70
Semana 14	1%	12%
Semana 24	1%	19%
DAS28
Semana 14	24%	40%
Semana 24	24%	56%
PASI 75b
Semana 14	3%	40%
Semana 24	1%	56%
Pontuação inicial de HAQ
Média + DP	1,03 ± 0,55	0,98 ± 0,65
Mediana	1,00	1,00
Melhora em HAQ
Semana 14 Média + DP	0,04 ± 0,44	0,31 ± 0,50
Mediana	0,00	0,25
Semana 24 Média + DP	-0,01 ± 0,49	0,33 ± 0,55
Mediana	0,00	0,25

* p < 0,05 para todas as comparações; os cálculos do valor de p são baseados em comparações dos valores medianos para variáveis contínuas.
^a N reflete os pacientes randomizados; o número real de pacientes avaliáveis quanto a cada desfecho pode variar na linha do tempo.
^b Baseado no subconjunto de pacientes com > 3% envolvimento de BSA no Período Inicial.

Foram observadas melhoras nas principais medições de atividade de doença na primeira avaliação (Semana 4) após a administração inicial de Golimunabe e foram mantidas até a Semana 24. Respostas semelhantes de ACR 20 na semana 14 foram observadas em pacientes com diferentes subtipos de AP, incluindo artrite poliarticular sem nódulos reumatoides, artrite periférica assimétrica, artrite na articulação interfalangeana distal e espondilite com artrite periférica. O número de pacientes com artrite mutilante foi pequeno demais para permitir uma avaliação significativa. As respostas observadas nos grupos tratados com Golimunabe foram semelhantes em pacientes recebendo e não recebendo MTX concomitante.

Foram observadas melhoras nos parâmetros da atividade periférica característica da artrite psoriásica (por exemplo, número de articulações edemaciadas, número de articulações dolorosas, dactilite e entesite) nos pacientes tratados com Golimunabe. De modo semelhante, os tratados com Golimunabe também demonstraram melhora significativa na psoríase de pele e unhas, segundo a avaliação pelo Índice de Gravidade e Extensão da Psoríase (PASI), alteração percentual desde o período inicial no Índice de Gravidade da Psoríase nas Unhas (NAPSI) e melhora na Avaliação Global pelo Médico da unha (PGA).

O tratamento com Golimunabe resultou em melhora significativa na função física segundo a avaliação do HAQ, assim como melhoras significativas na qualidade de vida relacionada à saúde, segundo a avaliação pelos escores resumidos de componentes físicos e mentais do SF-36. A produtividade autorrelatada teve uma melhora significativa e o tempo ausente do trabalho pelos cuidadores foi significativamente reduzido.

Espondilite anquilosante

A segurança e eficácia de Golimunabe foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (GO-RAISE) em 356 pacientes adultos com espondilite anquilosante ativa (definida como um escore de Índice de Atividade de Espondilite Anquilosante de Bath (BASDAI) ≥ 4 e uma pontuação na escala visual analógica (VAS) para dor total nas costas de ≥ 4, em uma escala de 0 a 10 cm). Os pacientes recrutados nesse estudo tinham sintomas de doença ativa apesar de terapia atual ou prévia com AINE ou DMARD e não haviam recebido tratamento prévio com anti-TNF. Os pacientes com anquilose completa da coluna foram excluídos da participação do estudo. Golimunabe foi administrado subcutaneamente em doses de 50 mg ou 100 mg a cada 4 semanas. Os pacientes foram randomizados aleatoriamente para receber placebo (n = 78), Golimunabe 50 mg (n = 138) e Golimunabe 100 mg (n = 140). O desfecho primário foi a porcentagem de pacientes que conseguiram uma melhora de 20% nos critérios de resposta para Avaliação da Espondilite Anquilosante (ASAS 20) na Semana 14. Os dados de eficácia controlados por placebo foram coletados e analisados até a Semana 24.

Os principais resultados para a dose de 50 mg são mostrados na Tabela 5 a seguir. Em geral, não foi observada nenhuma diferença clinicamente significativa nas medidas de eficácia entre os esquemas de dosagem com 50 mg e 100 mg de Golimunabe.

Tabela 5: Principais resultados de eficácia do estudo GO-RAISE

	Placebo	Golimunabe 50 mg*
Na	78	138
Responsivos, % de pacientes
ASAS 20
Semana 14	22%	59%
Semana 24	23%	56%
ASAS 40
Semana 14	8%	50%
Semana 24	13%	49%
BASDAI 50
Semana 14	15%	46%
Semana 24	15%	51%
BASDAI 70
Semana 14	5%	29%
Semana 24	8%	30%
BASDAI 90
Semana 14	1%	10%
Semana 24	1%	15%
BASFI (0-10): alteração mediana desde o período inicial
Período Inicial, (mediana)	4,9	5,0
Semana 14	0,1	-1,4
Semana 24	0,4	-1,6

* p < 0,001 para todas as comparações com exceção de BASDAI 90 na Semana 14, em que p = 0,017.
^a N reflete os pacientes randomizados; o número real de pacientes avaliáveis quanto a cada desfecho pode variar na linha do tempo.

Comparado com o placebo, o tratamento com Golimunabe resultou em uma melhora significativa nos sinais e sintomas, conforme demonstrado pelos escores ASAS e BASDAI nas Semanas 14 e 24. Os pacientes tratados com Golimunabe conseguiram uma melhora significativamente maior em todos os componentes de ASAS 20 em comparação ao placebo. Foram observadas melhoras nas principais medidas de atividade da doença na primeira avaliação (Semana 4) após a administração inicial de Golimunabe, mantidas até a Semana 24. Foi observada uma eficácia consistente em pacientes, independentemente do antígeno HLA-B27 ou níveis iniciais de PCR, segundo avaliação pelas respostas ASAS 20 na Semana 14. Uma porcentagem maior de pacientes tratados com Golimunabe atingiu um nível baixo de atividade da doença (definido como um valor < 2 em uma escala de 0-10 cm em cada um dos quatro parâmetros de resposta ASAS 20) na semana 14 (23%) em comparação com os pacientes tratados com placebo (5%, p < 0,001), mantida até a Semana 24.

O tratamento com Golimunabe resultou em melhoras significativas na função física, conforme avaliado pelas alterações desde o período inicial no Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath (BASFI) nas Semanas 14 e 24. A melhora mediana em BASFI na Semana 14 foi de 1,4 no grupo que recebeu 50 mg de Golimunabe, em comparação com agravamento de 0,1 no grupo placebo (p < 0,001). A melhora na função física foi mantida até a Semana 24 nos pacientes tratados com Golimunabe. A qualidade de vida relacionada à saúde, conforme medição pela pontuação do componente físico do SF-36, também teve uma melhora significativa nas Semanas 14 e 24.

Melhoras significativas também foram observadas no sono (segundo medição pelo Questionário de Avaliação do Sono de Jenkins) e produtividade autorrelatada.

Espondiloartrite axial não radiográfica

A segurança e eficácia de Golimunabe 50 mg foram avaliadas em um estudo (GO AHEAD) multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo controlado (até a Semana 16), avaliando o tratamento com Golimunabe 50 mg administrado por via subcutânea a cada 4 semanas em 197 pacientes adultos com espondiloartrite axial não radiográfica ativa grave (definidos como aqueles pacientes que estavam de acordo com os critérios ASAS de classificação de espondiloartrite axial, mas não estavam de acordo com os critérios modificados de New York para espondilite anquilosante). Na Semana 16, os pacientes iniciaram um período aberto em que todos receberam Golimunabe 50 mg administrado por via subcutânea a cada 4 semanas até a Semana 48 com avaliações de eficácia realizadas até a Semana 52 e acompanhamento de segurança até a Semana 60. Aproximadamente 93% dos pacientes que estavam recebendo Golimunabe no início da fase de extensão aberta (Semana 16) permaneceram em tratamento até o final do estudo (Semana 52).

Os pacientes incluídos neste estudo apresentavam doença ativa, definida como um BASDAI ≥ 4 cm e uma VAS para dor nas costas total de ≥ 4 cm, cada um em uma escala de 0 a 10 cm, e que apresentaram uma resposta inadequada ao tratamento com AINE ou eram intolerantes ao tratamento com AINE.

Os pacientes que apresentavam sacroileíte bilateral Grau 2 ou sacroileíte unilateral Grau 3 ou Grau 4 nas radiografias convencionais, foram excluídos do estudo. Os pacientes que receberam previamente bloqueadores TNF-alfa ou quaisquer agentes biológicos, também foram excluídos do estudo.

Os pacientes foram distribuídos randomicamente para placebo (n = 100) ou Golimunabe 50 mg (n = 97). O desfecho primário foi a resposta ASAS 20 na Semana 16. Os principais desfechos secundários incluíram resposta ASAS 40 na Semana 16, resposta BASDAI 50 na Semana 16, remissão parcial ASAS na Semana 16, e mudança na pontuação MRI para articulações sacroilíacas no Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC) do basal até a Semana 16.

As análises foram realizadas em ambas as populações Todos Tratados (TT, N = 197) e Sinais Objetivos de Inflamação (SOI, N = 158). A população SOI foi definida por PCR elevado acima do limite superior da normalidade e/ou evidências atuais de sacroileíte na ressonância magnética basal.

Redução dos sinais e sintomas

O tratamento com Golimunabe 50 mg resultou em melhora nos sinais e sintomas como demonstrada nos desfechos principais na Semana 16. Uma proporção significativamente maior dos pacientes atingiram ASAS 20, ASAS 40, ASAS 5/6 e BASDAI 50 no grupo Golimunabe 50 mg, em comparação ao placebo (p < 0,0001). Além disso, uma proporção significativamente maior dos pacientes atingiram remissão parcial ASAS e ASDAS-C < 1,3 com Golimunabe 50 mg em comparação ao placebo (p < 0,05). Melhora significativa em ASAS 20 foi observada desde a primeira avaliação (Semana 4, p < 0,0001) após a admnistração inicial de Golimunabe 50 mg (Figura 1).

Figura 1: Porcentagem de indivíduos que atingiram ASAS 20 - Todos Tratados (TT)

Resultados significativos para esses mesmos desfechos também foram demonstrados na população SOI. Melhoras semelhantes em todos os desfechos principais acima foram observadas na Semana de 16 a 24 entre os pacientes que permaneceram no estudo e estavam sendo tratados com Golimunabe 50 mg nas populações TT e SOI.

Tabela 6: Porcentagem de pacientes com espondiloartrite axial não radiográfica com respostas ASAS, BASDAI e ASDAS-C; pacientes randomizados e tratados

TT	Placebo (N=100)	Golimunabe 50 mg (N=97)
ASAS 20 (% respondedores
Semana 16	40%	71%**
ASAS 40 (% respondedores)
Semana 16	23%	57%**
ASAS remissão parcial (%respondedores)
Semana 16	18%	33%*
ASAS 5/6a (%respondedores)
Semana 16	23%	54%**
BASDAI 50 (%respondedores)
Semana 16	30%	58%**
ASDAS-Cab < 1,3 (%respondedores)
Semana 16	13%	33%*
SOI	Placebo (N=80)	Golimunabe 50 mg* (N=78)
ASAS 20 (% respondedores)
Semana 16	38%	77% **
ASAS 40 (% respondedores)
Semana 16	23%	60%**
ASAS remissão parcial (% respondedores)
Semana 16	19%	35%*
ASAS 5/6a (% respondedores)
Semana 16	23%	63%**
BASDAI 50 (% respondedores)
Semana 16	29%	59%**
ASDAS-Cab < 1,3 (% respondedores)
Semana 16	16%	35%*

• p < 0,05 para comparação de Golimunabe 50 mg versus placebo.
** p < 0,0001 para comparação de Golimunabe 50 mg versus lacebo.
^a Não controlado por erro de Tipo I.
^b Pontuação da atividade da doença espondilite anquilosante pela proteína C-reativa (TT Placebo, N = 90; TT Golimunabe 50 mg, N = 88; SOI Placebo, N = 71; SOI Golimunabe 50 mg, N = 71).

Resposta ASAS 20 (Anderson et al, 2001) foi definida como:

1. Uma melhora de > 20% do basal e uma melhora absoluta do basal de pelo menos 1 em uma escala de 0 a 10 cm em pelo menos 3 dos 4 seguintes domínios: avaliação global do paciente, avaliação da dor (dor nas costas total), pontuação BASFI, ou inflamação (média de 2 questões do BASDAI relativa à rigidez matinal);
2. Ausência de deterioração em relação ao basal (deterioração definida como 20% de agravamento e agravamento absoluto de pelo menos 1 em uma escala de 0 a 10 cm) no potencial domínio restante.

ASAS 40: 

É definido como uma melhora ≥ 40% de 3 de 4 domínios, com uma melhora absoluta de, pelo menos, 2 em uma escala de 0 a 10 cm, e ausência de agravamento no domínio restante.

ASAS Remissão Parcial: 

Cada um dos 4 domínios de ASAS 20 tem uma pontuação inferior a 2 ASAS 5/6 que é definido como 20% ou mais de melhora em qualquer 5 dos 6 domínios de dor nas costas total (VAS), escore global do paciente (VAS), função (BASFI), rigidez matinal (média das 2 últimas questões de BASDAI), proteína C-reativa e medição de flexão lateral lombar;

BASDAI:

Auto-avaliação individual usando VAS (0 a 10 cm) com os critérios fadiga, dor na coluna, dor nas articulações, entesite, rigidez matinal qualitativa e rigidez matinal quantitativa.

Pacientes tratados com Golimunabe 50 mg alcançaram melhoras significativamente maiores em comparação ao placebo nas populações TT e SOI de Avaliação Global do Paciente, total de dor nas costas, inflamação, dor noturna nas costas, proteína C reativa, e ASDAS-PCR (Tabela 7). Melhoras semelhantes nestes desfechos foram observadas na Semana 24 entre os pacientes que permaneceram no estudo e foram tratados com Golimunabe 50 mg nas populações TT e SOI.

Tabela 7: Estudo de espondiloartrite axial não radiográfica: melhora nos sinais e sintomas; pacientes randomizados e tratados

TT	Placebo	Golimunabe 50 mg	valor p
Avaliação Global do Patiente da atividade da doençaa (cm): mudança a partir do basal
Nb	96	93
Basal (mediana)	6,4	7,3
Semana 16 (mediana)	-1,1	-4,2
Semana16 (média + EP)	-1,5 + 0,3	-3,7 + 0,3	p<0,0001
Dor nas costas totala (cm): mudança a partir do basal
Nb	97	93
Basal (mediana)	6,4	7,2
Semana 16 (mediana)	-1,5	-4,2
Semana16 (média + EP)	-2,0 + 0,3	-4,1 + 0,3	p<0,0001
Inflamaçãoa,c (cm): mudança a partir do basal na rigidez matinal
Nb	96	93
Basal (mediana)	5,8	7,1
Semana 16 (mediana)	-1,3	-4,0
Semana16 (média + EP)	-1,8 + 0,2	-3,8 + 0,2	p<0,0001
Dor noturna nas costasa (cm): mudança a partir do basal
Nb	97	93
Basal (mediana)	6,5	7,8
Semana 16 (mediana)	-0,7	-5,2
Semana16 (média + EP)	-1,7 + 0,3	-4,4 + 0,3	p<0,0001
Proteína C-reativad (mg/dL): mudança a partir do basal
Nb	91	88
Basal (mediana)	0,5	0,4
Semana 16 (mediana)	0,0	-0,0
Semana16 (média + EP)	-0,4 + 0,2	-1,0 + 0,2	p=0,0003
ASDAS-PCR pontuação: mudança a partir do basal
Nb	90	88
Basal (mediana)	3,3	3,5
Semana 16 (mediana)	-0,6	-1,7
Semana16 (média + EP)	-0,6 + 0,1	-1,7 + 0,1	p<0,0001
SOI	Placebo	Golimunabe 50 mg	valor p
Avaliação Global do Patiente da atividade da doençaa (cm): mudança a partir do basal
Nb	77	76
Basal (mediana)	6,6	7,4
Semana 16 (mediana)	-0,8	-4,4
Semana16 (média + EP)	-1,4 + 0,4	-3,9 + 0,4	p<0,0001
Dor nas costas totala (cm): mudança a partir do basal
Nb	78	76
Basal (mediana)	6,5	7,3
Semana 16 (mediana)	-1,3	-4,4
Semana16 (média + EP)	-1,9 + 0,3	-4,2 + 0.3	p<0,0001
Inflamação a,c (cm): mudança a partir do basal na rigidez matinal
Nb	77	76
Basal (mediana)	5,9	6,9
Semana16 (média + EP)	-1,3	-4,0
Semana16 (média + EP)	-1,7 + 0,3	-4,0 + 0,3	p<0,0001
Dor noturna nas costas a (cm): mudança a partir do basal
Nb	78	76
Basal (mediana)	6,8	7,9
Semana 16 (mediana)	-0,8	-5,6
Semana16 (média + EP)	-1,8 + 0,3	-4,7 + 0,3	p<0,0001
Proteína C-reativa d (mg/dL): mudança a partir do basal
N b	72	71
Basal (mediana)	0,8	0,7
Semana 16 (mediana)	0,0	-0,4
Semana16 (média + EP)	-0,50 + 0,2	-1,2 + 0,2	p=0,0004
ASDAS-PCR pontuação: mudança a partir do basal
N b	71	71
Basal (mediana)	3,4	3,6
Semana 16 (mediana)	-0,5	-2,0
Semana16 (média + EP)	-0,6 + 0,1	-1,8 + 0,1

^a Escala Visual Analógica (com 0 = “melhor” e 10 = “pior”). A diminuição/negativação da pontuação é indicativo de melhora.
^b N reflete a quantidade de pacientes no basal e dados na Semana 16.
^c Média das 2 últimas questões das 6 questões BASDAI.
^d Faixa normal 0-0,9 mg/dL.
EP = Erro Padrão.
ASDAS-PCR: Índice da pontuação da atividade da doença espondilite anquilosante contendo PCR.

A entesite foi avaliada pelo índice de pontuação MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score). A melhora média estatisticamente significativa em relação ao basal pelo índice de pontuação MASES na Semana 16 foi demonstrada na população TT (Tabela 8). Respostas similares de MASES foram observadas na Semana 24 entre os pacientes que permaneceram no estudo e tratados com Golimunabe 50 mg nas populações TT e SOI.

Tabela 8: Estudo espondiloartrite axial não radiográfica: Pontuação Entesite: pacientes randomizados e tratados

TT	Placebo	Golimunabe 50 mg	Valor p
Índice MASES (faixa 0-13): mudança a partir do basal
Na	97	92
Basal (mediana)	2,0	2,0
Semana 16 (mediana)	0,0	-1,0
Semana16 (média + EP)	-0,7 + 0,3	-1,4 + 0,3	p=0,0302
SOI	Placebo	Golimunabe 50 mg	valor p
Na	77	75
Basal (mediana)	2,0	2,0
Semana 16 (mediana)	0,0	-1,0
Semana16 (média + EP)	-0,8 + 0,3	-1,4 + 0,3	NS

^a N reflete a quantidade de pacientes no basal e dados na Semana 16.
MASES: Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score: Há 13 locais que estão sendo medidos.Todos os locais são classificados como 0 ou 1 (0-não doloroso, 1 doloroso). MASES é a soma de todas as pontuações dos locais (de 0 a 13).
EP = Erro Padrão.
NS = Não significativo.

Melhora na variação de movimento

Variação de movimento e mobilidade da coluna vertebral foi avaliada por BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) e na expansão da parede torácica no início do estudo e na Semana 16.

Melhora média estatisticamente significativa em BASMI foi observada na Semana 16 no grupo Golimunabe 50 mg, comparado ao grupo placebo. Melhora estatisticamente significativa na BASMI também foi observada na população SOI no grupo Golimunabe 50 mg em comparação ao grupo placebo (Tabela 9). Melhoras similares de BASMI foram observadas na Semana 24 entre os pacientes que permaneceram no estudo e tratados com Golimunabe 50 mg nas populações TT e SOI.

Tabela 9: Estudo de espondiloartrite axial não radiográfica: Análise da mobilidade da coluna: pacientes randomizados e tratados

TT	Placebo	Golimunabe 50 mg	valor p
BASMI (0-10 cm): mudança a partir do basal
Na	100	94
Basal (mediana)	2,2	2,2
Semana 16 (mediana)	0,0	-0,4
Semana16 média + EP)	-0,1 + 0,1	-0,5 + 0,1	p<0,0001
Expansão da parede torácica (cm): mudança a partir do basal
Na	97	90
Basal (mediana)	5,0	5,0
Semana 16 (mediana)	0,0	0,5
Semana16 (média + EP)	0,0 + 0,2	0,3 + 0,2	NS
SOI	Placebo	Golimunabe 50 mg	valor p
BASMI (0-10 cm): mudança a partir do basal
Na	80	77
Basal (mediana)	2,0	2,2
Semana 16 (mediana)	0,0	-0,4
Semana16 (média + EP)	-0,1 + 0,1	-0,5 + 0,1	p=0,0002
Expansão da parede do peito (cm): mudança a partir do basal
Na	78	73
Basal (mediana)	4,6	5,0
Semana 16 (mediana)	0,0	0,3
Semana16 (média + EP)	0,0 + 0,2	0,3 + 0,2	NS

^a N reflete a quantidade de pacientes no basal e dados na Semana 16.
Valores normais de mobilidade da coluna: expansão torácica: >6,5 cm em homen, >4,5 cm em mulheres,idade de 35-45 anos.
EP = Erro Padrão.
NS = Não significativo.

Inibição de inflamação em MRI

As análises na pontuação MRI para as articulações sacroilíacas no SPARCC do basal até a Semana 16 foram realizadas em indivíduos com medições de ressonância magnética no início do estudo e na Semana 1Resultados estatisticamente significativos também foram observados na população6. No grupo de indivíduos que completaram a Semana 16, uma diminuição significativamente maior do valor basal foi observada para os indivíduos que receberam Golimunabe 50 mg em comparação àqueles que receberam placebo (p <0,0001). Resultados estatisticamente significativos também foram observados na população SOI (Tabela 10).

Tabela 10: Inibição da inflamação em articulações sacroiliacas medida por MRI Mudança média a partir do basal

TT	Placebo (N=87)a	Golimunabe 50 mg (N=74)a
SPARCCb Pontuação MRI articulações sacroiliacas	-0,9	-5,3* c
SOI	Placebo (N=69)a	Golimunabe 50 mg (N=61)a
SPARCC Pontuação MRI articulações sacroiliacas	-1,2	-6,4*c

* p<0,0001 para Golimunabe 50 mg em comparação ao placebo.
^a N reflete a quantidade de pacientes com dados do período basal e da Semana 16.
^b Spondyloarthritis Research Consortium of Canada.
^c Baseado no teste de Mann-Whitney.

Melhora na função física

A função física foi avaliada através do BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) no início do estudo e na Semana 16. Pacientes tratados com Golimunabe 50 mg relataram melhoras estatisticamente significativas na função física em comparação ao placebo. Na população SOI, melhora na BASFI na Semana 16 também foi observada no grupo Golimunabe 50 mg, em comparação ao grupo placebo (Tabela 11). Melhoras similares de BASFI foram observadas até a Semana 24, entre os pacientes que permaneceram no estudo e foram tratados com Golimunabe 50 mg nas populações TT e SOI.

Tabela 11: Estudo de espondiloartrite axial não radiográfica: Análise de melhora em BASFI; pacientes randomizados e tratados

TT	Placebo (N=97)a	Golimunabe 50 mg (N=93)a	valor p
BASFI (0-10 cm): mudança a partir do basal
Basal (mediana)	5,0	5,2
Semana 16 (mediana)	-0,4	-2,6
Semana16 média + EP)	-0,9 + 0,2	-2,6 + 0,2	p<0,0001
SOI	Placebo (N=78)a	Golimunabe 50 mg (N=76)a	valor p
BASFI (0-10 cm): mudança a partir do basal
Basal (mediana)	5,1	5,2
Semana 16 (mediana)	-0,4	-2,9
Semana16 média + EP)	-0,9 + 0,2	-2,8 + 0,3	p<0,0001

^a N reflete a quantidade de pacientes com dados do período basal e da Semana 16.
EP = Erro Padrão.
Média de 10 questões BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index). Uma pontuação decrescente/negativa é indicativa de melhora no BASFI.

Melhora na saúde relacionada à qualidade de vida

A qualidade de vida relacionada à saúde foi medida pelo SF-36 (Short Form Health Survey 36) Sumário de Componentes Físico e Mental, ASQoL (Ankylosing Spondylitis Quality of Life questionnaire), EQ-5D (EuroQoL 5 Dimensions questionnaire) Index Score, EQ-5D Health State Score e WPAI (Work Productivity and Impairment surveys) no início do estudo e na Semana 16.

Os pacientes tratados com Golimunabe 50 mg apresentaram melhora média estatisticamente significativa a partir do basal na pontuação do sumário do componente físico SF-36 (PCS) em comparação ao placebo na Semana 16.

Na pontuação SF-36 do sumário do componente mental (MCS), os pacientes tratados com Golimunabe 50 mg apresentaram melhora média estatisticamente significativa a partir do basal em comparação ao placebo na Semana 16.

Em ASQoL, os pacientes tratados com Golimunabe 50 mg apresentaram melhora média estatisticamente significativa a partir do basal em comparação ao placebo na Semana 16.

Na pontuação índice EQ-5D, os pacientes tratados com Golimunabe 50 mg apresentaram melhora média significativamente maior a partir do basal em comparação ao placebo na Semana 16.

Na pontuação EQ-5D Health State Score, os pacientes tratados com Golimunabe 50 mg apresentaram melhora média estatisticamente significativa a partir do basal em comparação ao placebo na Semana 16.

Melhoras médias estatisticamente significativas também foram observadas na população SOI para todas as medidas de qualidade de vida relacionada à saúde acima.

Produtividade no trabalho e na rotina do lar foi avaliada no início e na Semana 16, como relatado por pesquisas WPAI de medição de Percentual de Tempo de Trabalho Perdico devido à Saúde, Percentual de Incapacidade durante o Trabalho devido à Saúde, Percentual Total de Incapacidade devido à Saúde e Percentual de Incapacidade da Atividade devido à Saúde. Pacientes tratados com Golimunabe 50 mg relataram reduções significativamente maiores na incapacidade total de trabalho e na incapacidade de atividade em comparação ao placebo. Na população SOI, reduções estatisticamente significativas também foram observadas na incapacidade durante o trabalho, incapacidade de trabalho total e na incapacidade de atividade.

Tabela 12: Estudo de espondiloartrite axial não radiográfica: Análise da qualidade de vida relacionada à saúde: pacientes randomizados e tratados

TT	Placebo	Golimunabe 50 mg	valor p
SF-36 PCS
Na	96	91
Basal
Basal Média ± DP	35,0 ± 8,7	32,9 ± 8,1
Mediana	35,6	33,0
Semana 16, melhora a partir do basal
Média ± EPb	3,7 ± 0,8	10,3 ± 0,8	p<0,0001
Mediana	2,5	9,7
SF-36 MCS
Na	96	91
Basal
Média ± DP	41,6 ± 11,1	41,1 ± 11,9
Mediana	41,4	41,7
Semana 16, melhora a partir do basal
Média ± EP b	1,6 ± 1,1	5,9 ± 1,1	p=0,0034
Mediana	2,0	4,9
ASQoL
Na	100	94
Basal
Média ± DP	10,2 ± 4,6	11,1 ± 4,5
Mediana	11,0	12,0
Semana 16, melhora a partir do basal
Média ± EP b	-1,8 ± 0,5	-5,2 ± 0,5	p<0,0001
Mediana	-1,0	-4,0
Pontuação Índice EQ-5D
Na	100	94
Basal
Média ± DP	0,4 ± 0,3	0,4 ± 0,3
Mediana	0,5	0,6
Semana 16, melhora a partir do basal
Média ± EP b	0,1 ± 0,0	0,3 ± 0,0	p<0,0001
Mediana	0,1	0,2
Pontuação EQ-5D Health State Score VAS (cm)
Na	100	94
Basal
Média ± DP	5,1 ± 2,1	4,5 ± 2,2
Mediana	5,0	4,5
Semana 16, melhora a partir do basal
Média ± EP b	0,6 ± 0,2	2,1 ± 0,2	p<0,0001
Média ± EP b	0,6 ± 0,2	2,1 ± 0,2	p<0,0001
Mediana	0,0	2,0
WPAI: Percentual de Trabalho Perdido devido à Saúde
Na	58	58
Basal
Média ± DP	13,4 ± 25,8	11,3 ± 24,0
Mediana	0	0
Semana 16, melhora a partir do basal
Média  DP b	0,9 ± 27,9	-5,8 ± 16,3	NS
Mediana	0	0
WPAI: Percentual de Incapacidade durante o Trabalho devido à Saúde
Na	58	63
Basal
Média ± DP	49,3 ± 26,4	43,7 ± 29,0
Mediana	50,0	40,0
Semana 16, melhora a partir do basal
Média ± DP b	-14,0 ± 28,7	-22,4 ± 25,8	NSE
Mediana	-10,0	-20,0
WPAI: Percentual Total de Incapacidade de Trabalho devido à Saúde
Na	57	57
Basal
Média ± DP	53,2 ± 27,1	43,0 ± 29,9
Mediana	53,9	40,0
Semana 16, melhora a partir do basal
Média ± DP b	-11,7 ± 28,2	-21,1 ± 24,7	p=0,0391 c
Mediana	-8,0	-20,0
WPAI: Percentual de Compromentimento da Atividade devido à Saúde
Na	100	93
Basal
Média ± DP	54,4 ± 24,7	55,1 ± 25,7
Mediana	60,0	60,0
Semana 16, melhora a partir do basal
Média ± DPb	-8,6 ± 27,6	-24,9 ± 29,5	p<0,0001c
Mediana	-10,0	-20,0
SOI	Placebo	Golimunabe 50 mg	valor p
SF-36 PCS
Na	78	74
Basal
Média ± DP	35,1 ± 8,9	33,0 ± 8,3
Mediana	35,1	33,1
Semana 16, melhora a partir do basal
Média ± EP b	3,7 ± 0,9	10,4 ± 0,9	p<0,0001
Mediana	2,5	9,7
SF-36 MCS
Na	78	74
Basal
Média ± DP	42,2 ± 11,0	40,9 ± 11,4
Mediana	42,1	41,1
Semana 16, melhora a partir do basal
Média ± EP b	1,0 ± 1,2	5,6 ± 1,3	p=0,0065
Mediana	0,7	4,9
ASQoL
Na	80	77
Basal
Média ± DP	10,2 ± 4,8	10,9 ± 4,4
Mediana	11,0	12,0
Semana 16, melhora a partir do basal
Média ± EPb	-1,8 ± 0,5	-5,1 ± 0,5	p<0,0001
Mediana	-1,0	-5,0
Pontuação Índice EQ-5D
Na	80	77
Basal
Média ± DP	0,4 ± 0,3	0,4 ± 0,3
Mediana	0,5	0,6
Semana 16, melhora a partir do basal
Média ± EP b	0,1 ± 0,0	0,3 ± 0,0	p=0,0004
Mediana	0,1	0,2
Pontuação EQ-5D Health State Score VAS (cm)
Na	80	77
Basal
Média ± DP	5,2 ± 2,1	4,6 ± 2,2
Mediana	5,0	4,7
Semana 16, melhora a partir do basal
Média ± EP b	0,5 ± 0,3	2,0 ± 0,3	p<0,0001
Mediana	0,0	2,0
WPAI: Percentual de Tempo de Trabalho Perdido devido à Saúde
Na	46	47
Basal
Média ± DP	15,5 ± 28,2	12,8 ± 26,1
Mediana	0	0
Semana 16, melhora a partir do basal
Média ± DPb	2,1 ± 30,9	-6,0 ± 17,6	NSE
Mediana	0	0
WPAI: Percentual de Incapacidade durante o Trabalho devido à Saúde
Na	46	51
Basal
Média ± DP	50,4 ± 26,8	45,9 ± 28,4
Mediana	50,0	50,0
Semana 16, melhora a partir do basal
Média ± DPb	-11,7 ± 29,8	-23,3 ± 26,5	p=0,0194c
Mediana	-10,0	-20,0
WPAI: Percentual Total de Incapacidade do Trabalho devido à Saúde
Na
Basal
Média ± DP	54,6 ± 27,6	45,5 ± 29,3
Mediana	58,3	45,0
Semana 16, melhora a partir do basal
Média ± DPb	-8,4 ± 28,5	-21,2 ± 24,7	p=0,0090c
Mediana	-4,8	-20,0
WPAI: Percentual de Incapacidade da Atividade devido à Saúde
Na	80	76
Basal
Média ± DP	52,9 ± 24,6	57,5 ± 24,3
Mediana	55,0	60,0
Semana 16, melhora a partir do basal
Média ± DPb	-6,8 ± 28,9	-25,5 ± 28,7	p<0,0001c
Mediana	-10,0	-20,0

^a N reflete a quantidade de pacientes como dados do período basal e da Semana 16.
^b Derivado a partir de modelo estatistico.
^c Baseado no teste de Mann-Whitney.
DP = Desvio Padrão.
EP = Erro Padrão.
NS = Não significativo.
O valor médio para as pontuações dos componentes físicos (PCS) e pontuações dos componentes mentais (MCS) do SF-36 é de 50 ± 10 cada para a população geral dos EUA. O intervalo é de 0 (pior) a 100 (melhor).
ASQoL: Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire é um instrumento específico da doença usado para medir a QoL (Qualidade de Vida) na população de paciente cm Espondilite Anquilosante. É composto
por 18 itens que requerem uma resposta sim ou não às questões relacionadas ao impacto da dor sobre o sono, humor, motivação, capacidade de lidar, atividades da vida diária, independência, relacionamentos e vida social. EQ-5D: questionário EuroQoL-5D Health questionnaire compreendendo 5 dimensões: mobilidade, autocuidado, atividades usuais, dor/desconforto e ansiedade/depressão.
Índice EQ-5D: pontuação ponderada (5D + VAS).
WPAI: Índice de produtividade do trabalho e incapacidade: mede tempo perdido no trabalho, incapacidade do trabalho e incapacidade das atividades regulares devido à saúde total e sintomas. O WPAI é avaliado em relação à medidas de percepções gerais de saúde, papel físico, papel emocional, dor, gravidade dos sintomas, medidas globais de trabalho e interferência com a atividade regular.

Colite ulcerativa

A segurança e a eficácia de Golimunabe foram avaliadas em dois estudos clínicos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo em pacientes com > 18 anos de idade.

O estudo de indução (PURSUIT 1) avaliou pacientes com colite ulcerativa moderada a gravemente ativa (escore Mayo 6 a 12; subescore de endoscopia > 2) que haviam apresentado uma resposta inadequada a, ou falharam em tolerar, terapias convencionais, ou eram dependentes de corticosteroides. O estudo foi uma combinação de estudo de Fase 2 (determinação de dose) e de Fase 3 (confirmação de dose). Na parte de determinação de dose do estudo, os pacientes foram randomizados para um de 4 grupos de tratamento: 400 mg de Golimunabe por via subcutânea na Semana 0 e 200 mg na Semana 2 (400/200 mg), 200 mg de Golimunabe por via subcutânea na Semana 0 e 100 mg na Semana 2 (200/100 mg), 100 mg de Golimunabe por via subcutânea na Semana 0 e 50 mg na Semana 2 (100/50 mg) ou placebo por via subcutânea nas Semanas 0 e 2. Na parte de confirmação de dose do estudo, a eficácia foi avaliada em 761 pacientes que foram randomizados para receber 400 mg de Golimunabe por via subcutânea na Semana 0 e 200 mg na Semana 2, 200 mg de Golimunabe via subcutânea na Semana 0 e 100 mg na Semana 2, ou placebo via subcutânea nas Semanas 0 e 2.

A administração de doses estáveis concomitantes de aminossalicilatos orais, corticosteroides e/ou agentes imunomoduladores foi permitida. O desfecho primário foi a resposta clínica na Semana 6. Os principais desfechos secundários foram remissão clínica, cicatrização da mucosa e a melhora no escore IBDQ, todos na Semana 6.

Os resultados do estudo de manutenção (PURSUIT 2-Maintenance) foram baseados na avaliação de 456 pacientes que alcançaram resposta clínica a partir da indução prévia com Golimunabe.

Os pacientes foram randomizados para receber 50 mg de Golimunabe, 100 mg de Golimunabe ou placebo, administrados por via subcutânea a cada 4 semanas. A administração de doses estáveis concomitantes de aminossalicilatos orais e/ou agentes imunomoduladores foi permitida.

Os corticosteroides deveriam ter suas doses diminuídas no início do estudo de manutenção. Neste estudo, foi avaliada a eficácia de Golimunabe até a Semana 54. Pacientes que completaram o estudo de manutenção até à Semana 54 continuaram o tratamento de extensão do estudo, para avaliação da eficácia até à Semana 216.

Em ambos os estudos, resposta clínica e remissão clínica foram definidas com base no escore Mayo, que consiste de quatro subescores: frequência de evacuações, sangramento retal, achados de endoscopia e avaliação global pelo médico.

Cada subescore é classificado em uma escala de 0 a 3, indicando atividade normal (0) a grave (3). O escore Mayo é a soma dos 4 subescores. Resposta clínica foi definida como uma diminuição de > 30% e > 3 pontos no escore Mayo a partir da Semana 0 de indução, acompanhada por uma diminuição no subescore de sangramento retal de > 1 ou um subescore de sangramento retal de 0 ou 1. Remissão clínica foi definida como um escore Mayo > 2 pontos, com nenhum subescore individual > 1. Cicatrização da mucosa foi definida como um escore de endoscopia (do escore Mayo) de 0 ou 1.

A qualidade de vida relacionada à saúde foi avaliada usando-se o IBDQ, o SF-36 e o EQ-5D. O IBDQ é um questionário especificamente desenhado para pacientes com doença inflamatória intestinal. O SF-36 é um questionário de estado de saúde geral que tem sido amplamente utilizado em várias doenças e condições para avaliar o bem-estar físico e mental dos pacientes. O EQ-5D é um instrumento padronizado não específico de doença para descrever e avaliar a qualidade de vida relacionada à saúde.

A avaliação da eficácia na extensão do estudo baseou-se em mudanças no uso de corticosteroides, na Avaliação Global do Médico (PGA) da atividade da doença e na melhora da qualidade de vida, conforme medido pelo “Inflammatory Bowel Disease Questionnaire” - (IBDQ).

Tabela: Principais resultados de eficácia de PURSUIT-Induction e PURSUIT-Maintenance

PURSUIT-Induction
	Placebo N = 251	Golimunabe 200/100 mg N = 253
Porcentagem de pacientes
Pacientes em resposta clínica na semana 6a	30%	51%**
Pacientes em remissão clínica na semana 6b	6%	18%**
Pacientes com cicatrização da mucosa na semana 6c	29%	42%*
PURSUIT-Maintenance
	Placebod N = 154	Golimunabe 50 mg N = 151	Golimunabe 100 mg N = 151
Porcentagem de pacientes
Manutenção da resposta (Pacientes em resposta clínica durante a semana 54)e	31%	47%*	50%**
Remissão sustentada (Pacientes em remissão clínica na semana 30 e semana 54)f	16%	23%g	28%*

N = número de pacientes.
** p ≤ 0,001.
* p ≤ 0,01.
^a Definido como uma diminuição do basal no escore Mayo em ≥ 30% e ≥ 3 pontos, acompanhada por uma diminuição no subescore de sangramento retal de ≥ 1 ou subescore de sangramento retal de 0 ou 1.
^b Definido como escore de Mayo ≤ 2 pontos, sem subescore individual > 1.
^c Definido como 0 ou 1 no subescore de endoscopia do escore de Mayo.
^d Somente indução com Golimunabe.
^e Os pacientes foram avaliados para a atividade de doença em UC por escore de Mayo parcial a cada 4 semanas (a perda de resposta foi confirmada por endoscopia). Portanto, um paciente que manteve a resposta estava em um estado de resposta clínica contínua em cada avaliação até a semana 54.
^f O paciente tinha de estar em remissão tanto nas semanas 30 quanto 54 (sem demonstrar perda de resposta em qualquer momento até a semana 54) para alcançar uma remissão durável.
^g Em pacientes com peso inferior a 80 kg, uma maior proporção de pacientes que receberam terapia de manutenção de 50 mg apresentaram remissão clínica sustentada em comparação com aqueles que receberam placebo.

Mais pacientes tratados com Golimunabe demonstraram cicatrização sustentada da mucosa (pacientes com cicatrização mucosa tanto na semana 30 quanto na semana 54) no grupo de 50 mg (42%, p <0,05) e no grupo de 100 mg (42%, p <0,005) em comparação com pacientes no grupo placebo (27%).

Entre os 54% dos pacientes (247/456) que receberam corticosteroides concomitantes no início da PURSUITMaintenance, a proporção de pacientes que mantiveram a resposta clínica até a semana 54 e não estavam recebendo corticosteroides concomitantes na semana 54 foi maior no grupo de 50 mg (38%, 30/78) e no grupo de 100 mg (30%, 25/82) em comparação com o grupo placebo (21%, 18/87). A proporção de pacientes que eliminaram os corticosteroides na semana 54 foi maior no grupo de 50 mg (41%, 32/78) e 100 mg (33%, 27/82) em comparação com o grupo placebo (22%, 19/87). Entre os pacientes que entraram na extensão do estudo, a proporção de indivíduos que permaneceram livres de corticosteroides foi geralmente mantida até a semana 216.

Os pacientes que não obtiveram resposta clínica na semana 6 nos estudos PURSUIT-Induction receberam dose de Golimunabe 100 mg a cada 4 semanas no estudo PURSUIT-Maintenance. Na semana 14, 28% desses pacientes obtiveram resposta definida pelo escore parcial de Mayo (diminuído em ≥ 3 pontos em comparação com o início da indução). Na Semana 54, os desfechos clínicos observados nesses pacientes foram semelhantes aos desfechos clínicos relatados para os pacientes que obtiveram resposta clínica na Semana 6.

Na semana 6, Golimunabe melhorou significativamente a qualidade de vida, conforme medido pela alteração do basal em uma medida específica da doença, IBDQ (questionário inflamatório da doença intestinal). Entre os pacientes que receberam o tratamento de manutenção de Golimunabe, a melhoria da qualidade de vida medida pelo IBDQ foi mantida até a semana 54.

Aproximadamente 63% dos pacientes que receberam Golimunabe no início da extensão do estudo (semana 56) permaneceram em tratamento até o final do estudo (última administração de Golimunabe na semana 212).

Desfechos clínicos durante o tratamento de indução

Os resultados desta seção são baseados nos pacientes randomizados durante a parte de confirmação de dose do PURSUIT 1.

Uma porcentagem significativamente maior de pacientes no grupo de Golimunabe alcançou resposta clínica, remissão clínica e cicatrização da mucosa quando comparado com o placebo na Semana 6. Além disso, os pacientes no grupo de Golimunabe demonstraram uma melhora significativamente maior no escore IBDQ quando comparados com o placebo.

Resposta clínica

No estudo PURSUIT 1, a proporção de pacientes que alcançaram resposta clínica até a Semana 6 foi significativamente maior no grupo de 200/100 mg de Golimunabe, 51,0%, comparado com o grupo placebo, 30,0%; p <0,0001.

Figura 2: Porcentagem de pacientes com colite ulcerativa que alcançaram resposta clínica na Semana 6; pacientes randomizados

Remissão clínica

No PURSUIT 1, uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo de 200/100 mg de Golimunabe estava em remissão clínica na Semana 6, 17,8%, comparado com o grupo placebo, 6,4%; p <0,0001.

Figura 3: Porcentagem de pacientes com colite ulcerativa em remissão clínica na Semana 6; pacientes randomizados

Cicatrização da mucosa

No PURSUIT 1, uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo de 200/100 mg de Golimunabe alcançou cicatrização da mucosa na Semana 6, 42,3%, comparado com o grupo placebo, 28,7%; p = 0,0014.

Tabela 14 PURSUIT 1: Proporção de pacientes que alcançaram resposta clínica, remissão clínica e cicatrização da mucosa durante a indução

	Placebo N = 251	Golimunabe 200/100 mg N = 253	Valor de p
Pacientes em resposta clínicaa,d na Semana 6	30,3%	51,0%	<0,0001
Pacientes em remissão clínicab,d na Semana 6	6,4%	17,8%	<0,0001
Pacientes com cicatrização da mucosac,d na Semana 6	28,7%	42,3%	<0,0014

^a Definida como uma diminuição em relação ao basal no escore Mayo de > 30% e > 3 pontos, acompanhada por uma diminuição no subescore de sangramento retal de > 1 ou um subescore de sangramento retal de 0 ou 1.
^b Definida como um escore Mayo  2 pontos, com nenhum subescore individual > 1.
^c Definida como 0 ou 1 no subescore de endoscopia do escore Mayo.
^d Os pacientes que tiveram uma alteração proibida em medicações concomitantes para colite ulcerativa, uma ostomia ou colectomia, ou que descontinuaram o agente em estudo devido a uma falta de efeito terapêutico, são considerados como não estando em resposta clínica, remissão clínica ou cicatrização da mucosa do momento do evento em diante.

Escore Mayo parcial

No PURSUIT 1, uma maior redução no escore Mayo parcial foi evidente já na Semana 2 no grupo de 200/100 mg de Golimunabe comparado com o grupo placebo, e esta redução foi mantida até a Semana 6.

Figura 4: Escore Mayo parcial mediano até a Semana 6; pacientes randomizados

Medidas de qualidade de vida relacionada à saúde

No estudo PURSUIT 1, a melhora média no escore IBDQ na Semana 6 foi significativamente maior no grupo de 200/100 mg de Golimunabe, 27,0 ± 33,72, comparado com o grupo placebo, 14,8 ± 31,25; p <0,0001.

Melhoras similares também foram observadas em todos os 4 escores dimensionais (ou seja, intestinais, emocionais, sistêmicos e sociais) do IBDQ (p ≤ 0,0005 para todas as comparações entre o grupo de 200/100 mg de Golimunabe e o grupo placebo).

Tabela 15 PURSUIT 1: Melhora no Escore IBDQ

	Placebo N = 250	Golimunabe 200/100 mg N = 252	Valor de p
Alteração em relação ao basal no escore IBDQa,b na Semana 6 (média ± DP)	14,8 ± 31,25	27,0 ± 33,72	< 0,0001

^a Questionário de doença inflamatória intestinal específico da doença.
^b Os pacientes que tiveram uma alteração proibida em medicações concomitantes para colite ulcerativa, uma ostomia ou colectomia, ou que descontinuaram o agente em estudo devido a uma falta de efeito
terapêutico antes da visita na Semana 6 tiveram seus valores basais replicados até a Semana 6.

Na Semana 6 do PURSUIT 1, uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo de 200/100 mg apresentou: uma melhora maior do que 20 pontos em relação ao basal no IBDQ comparado com o grupo placebo na Semana (50,6% vs. 35,5%, p = 0,0006) e uma melhora na dimensão de dor/desconforto do EQ-5D comparado com o grupo placebo (30,0% vs. 15,1%, p < 0,0001). Além disso, o aumento médio no escore resumido do componente físico do SF-36 e no escore resumido do componente mental do SF-36 foi significativamente maior no grupo de 200/100 mg de Golimunabe comparado com o grupo placebo (4,51 vs. 2,51, p = 0,0009 e 4,57 vs. 1,60, p = 0,0017, respectivamente).

Desfechos clínicos durante o tratamento de manutenção

Os resultados descritos nesta seção são baseados nos pacientes que alcançaram resposta clínica com Golimunabe a partir da indução prévia com Golimunabe (n = 456).

A proporção de pacientes que mantiveram resposta clínica até a Semana 54 foi significativamente maior no grupo de 100 mg de Golimunabe comparado com o grupo placebo. Adicionalmente, a proporção de pacientes em resposta clínica que alcançaram remissão clínica e cicatrização da mucosa tanto na Semana 30 quanto na Semana 54 foi significativamente maior no grupo de 100 mg de Golimunabe comparado com o grupo placebo.

Manutenção de resposta clínica até a Semana 54

Os pacientes foram avaliados para atividade da doença colite ulcerativa pelo escore Mayo parcial a cada 4 semanas (perda de resposta foi confirmada por endoscopia). Dessa forma, um paciente que manteve resposta estava em um estado de resposta clínica contínua em cada avaliação até a Semana 54. No estudo PURSUIT 2, a proporção de pacientes que mantiveram resposta clínica até a Semana 54 foi significativamente maior no grupo de 100 mg de Golimunabe, 49,7%, comparado com o grupo placebo, 31,2%; p < 0,001.

Figura 5: Porcentagem de pacientes com colite ulcerativa que mantiveram resposta clínica até a Semana 54; pacientes randomizados

Tabela 16 PURSUIT 2: Resposta Clínica durante o Tratamento de Manutenção

	Placebo N = 154	Golimunabe 200/100 mg N = 151	Valor de p
Paciente em resposta clínica a,b até a Semana 54	31,2%	49,7%	< 0,0001

^a Definida como uma diminuição no escore Mayo a partir da Semana 0 de indução de > 30% e > 3 pontos, acompanhada por uma diminuição no subescore de sangramento retal de > 1 ou um subescore de sangramento retal de 0 ou 1.
^b Os pacientes que tiveram uma alteração proibida em medicações concomitantes para colite ulcerativa, uma ostomia ou colectomia, um ajuste de dose ou que descontinuaram o agente em estudo devido a uma falta de efeito terapêutico são considerados como não estando em resposta clínica do momento do evento em diante.

Remissão clínica

Um paciente deveria estar em remissão tanto na Semana 30 quanto na Semana 54 (sem demonstrar uma perda de resposta em qualquer momento até a Semana 54) para alcançar remissão duradoura. No PURSUIT 2, a proporção de pacientes em remissão clínica tanto na Semana 30 quanto na Semana 54 foi significativamente maior no grupo de 100 mg de Golimunabe, 27,8%, comparado com o grupo placebo, 15,6%, p = 0,004.

Figura 6: Porcentagem de pacientes com colite ulcerativa em remissão clínica tanto na Semana 30 quanto na Semana 54; pacientes randomizados

Tabela 17 PURSUIT 2: Remissão Clínica durante o Tratamento de Manutenção

	Placebo N = 154	Golimunabe 100 mg N = 151	Valor de p
Pacientes em remissão clínicaa,b tanto na Semana 30 quanto na Semana 54	15,6%	27,8%	= 0,004

^a Definida como um escore Mayo < 2 pontos, com nenhum subescore individual > 1.
^b Os pacientes que tiveram uma alteração proibida em medicações concomitantes para colite ulcerativa, uma ostomia ou colectomia, um ajuste de dose ou que descontinuaram o agente em estudo devido a uma falta de efeito terapêutico, são considerados como não estando em remissão clínica do momento do evento em diante.

No PURSUIT 2, a proporção de pacientes em remissão clínica na Semana 54 foi maior no grupo de 100 mg de Golimunabe (33,8%) comparado com o grupo placebo, (22,1%).

Cicatrização da mucosa

No estudo PURSUIT 2, a proporção de pacientes com cicatrização da mucosa tanto na Semana 30 quanto na Semana 54 foi maior no grupo de 100 mg de Golimunabe, 42,4%, comparado com o grupo placebo, 26,6%; p = 0,002.

Tabela 18 PURSUIT 2: Cicatrização da Mucosa durante o Tratamento de Manutenção

	Placebo (N = 154)	Golimunabe 100 mg (N = 151)	Valor de p
Pacientes com cicatrização da mucosaa,b tanto na Semana 30 quanto na Semana 54	26,6%	42,4%	0,002

^a Definida como 0 ou 1 no subescore de endoscopia do escore Mayo.
^b Os pacientes que tiveram uma alteração proibida em medicações concomitantes para colite ulcerativa, uma ostomia ou colectomia, um ajuste de dose ou que descontinuaram o agente em estudo devido a uma falta de efeito terapêutico são considerados como não apresentando cicatrização da mucosa do momento do evento em diante.

Entre os pacientes que entraram no estudo PURSUIT 2 com cicatrização da mucosa, a proporção de pacientes que mantiveram cicatrização da mucosa tanto na Semana 30 quanto na Semana 54 foi maior no grupo de 100 mg de Golimunabe (44,6%) comparado com o grupo placebo (31,1%). No PURSUIT 2, a proporção de pacientes com cicatrização da mucosa na Semana 54 foi maior no grupo de 100 mg de Golimunabe (46,4%) comparado com o grupo placebo (28,6%).

Manutenção de remissão clínica

Entre os pacientes que entraram para o estudo PURSUIT 2 em remissão clínica (35%, 160/456), a proporção de pacientes que mantiveram remissão clínica até a Semana 54 foi maior no grupo de 100 mg de Golimunabe (38,9%, 21/54) comparado com o grupo placebo (24,1%, 13/54; p = 0,098). Uma análise post-hoc demonstrou que o tempo até a perda de remissão clínica foi maior no grupo de 100 mg de Golimunabe comparado com o placebo (tempo mediano foi de 50 semanas comparado com 27 semanas, respectivamente).

Figura 7: Curva de Kaplan-Meier para o tempo até perda de remissão clínica; pacientes randomizados que estavam em remissão clínica na Semana 0 do PURSUIT 2

No estudo PURSUIT 2, a proporção de pacientes que mantiveram remissão clínica até a Semana 30 foi maior no grupo de 100 mg de Golimunabe (53,7%) comparado com o grupo placebo (33,3%).

Eliminação de corticosteroides

No estudo PURSUIT 2, entre os pacientes que estavam recebendo corticosteroides concomitantes no basal (54%, 247/456), a proporção de pacientes em remissão clínica e não recebendo corticosteroides concomitantes na Semana 54 foi similar no grupo de 100 mg (23,2%, 19/82) comparado com o grupo placebo (18,4%, 16/87). Entretanto, análisespost-hoc mostraram que a proporção de pacientes que mantiveram resposta clínica até a Semana 54 e que não estavam recebendo corticosteroides concomitantes na Semana 54 foi numericamente maior no grupo de 100 mg (30,5%, 25/82) comparado com o grupo placebo (20,7%, 18/87). Além disso, a proporção de pacientes que haviam eliminado corticosteroides na Semana 54 foi numericamente maior no grupo de 100 mg (32,9%, 27/82) comparado com o grupo placebo (21,8%, 19/87).

Escores Mayo parciais até a Semana 54

Os escores Mayo parciais medianos na Semana 0 (do estudo PURSUIT 2) foram mantidos no grupo de 100 mg de Golimunabe até a Semana 52 (com um pequeno aumento na Semana 54); o escore Mayo parcial mediano no grupo placebo aumentou após a Semana 8 e continuou a aumentar ao longo do tempo até um valor na Semana 54 se aproximando do valor antes da indução com Golimunabe (Figura 8).

Figura 8: Escore Mayo parcial mediano até a Semana 54; pacientes randomizados

Subescores Mayo

A proporção de pacientes no estudo PURSUIT 2 que mantiveram melhora em cada subescore Mayo da Semana 0 até a Semana 54 foi maior no grupo de 100 mg comparado com o grupo placebo. Entre os pacientes que entraram no estudo de extensão, a proporção de indivíduos com atividade da doença inativa ou leve como avaliado pelo médico através do subescore de avaliação global da pontuação Mayo foi mantida na maior parte dos pacientes até a Semana 216.

Tabela 19 - Proporção de pacientes com subescores Mayo indicando doença inativa ou leve na Semana 0 de indução até a Semana 54 do estudo de manutenção; pacientes randomizados no estudo PURSUIT 2

	Placebo N = 154	Golimunabe 100 mg N = 151
Frequência de Evacuações
Semana 0 de indução	11,7%	15,9%
Estudo de manutenção	-	-
Semana 0	85,1%	80,1%
Semana 30	46,1%	66,2%
Semana 54	40,3%	62,9%
Sangramento Retal
Semana 0 de indução	44,8%	37,7%
Estudo de manutenção	-	-
Semana 0	98,7%	100,0%
Semana 30	71,4%	78,1%
Semana 54	66,2%	74,8%
Avaliação Global pelo Médico
Semana 0 de indução	1,3%	1,3%
Estudo de manutenção	-	-
Semana 0	83,1%	83,4%
Semana 30	44,2%	65,6%
Semana 54	39,0%	57,6%
Achados de Endoscopia
Semana 0 de indução	0%	0%
Estudo de manutenção	-	-
Semana 0	70,1%	74,2%
Semana 30	38,3%	60,3%
Semana 54	34,4%	55,0%

Qualidade de vida relacionada à saúde

Entre os pacientes com uma melhora maior do que 20 pontos no IBDQ no início do PURSUIT 2 a partir da Semana 0 de um estudo de indução, uma proporção maior de pacientes no grupo de 100 mg de Golimunabe manteve melhora no IBDQ até a Semana 54, 40,0%, comparado com o grupo placebo, 27,8%; p = 0,051.

Análises de eficácia por Categoria Peso Corporal

Os resultados de eficácia foram analisados em subpopulações de indivíduos com base em um corte de peso corporal de80kg. Usando o peso corporal de 80 kg como ponto de corte, o desfecho primário e os principais desfechos secundários selecionados do estudo C0524T18 foram analisados para avaliar a eficácia de 50 mg a cada 4 semanas em comparação com a dose de manutenção de 100 mg a cada 4 semanas em indivíduos com menor e maior peso corporal. Estes desfechos incluíram:

• Resposta clínica até a Semana 54;
• Remissão clínica na Semana 30 e na Semana 54;
• Cicatrização da mucosa na Semana 30 e na Semana 54.

Para as análises “post-hoc” destes subgrupos pelo peso corporal, valores p nominais são apresentados sem ajuste paramultiplicidade. Deve notar-se que o estudo não foi desenhado para detectar diferenças de tratamento para estes subgrupos. Portanto, a interpretação dos resultados é baseada na significância clínica em oposição a valores p nominais. Na Tabela 20 são apresentados os resultados de eficácia para a dose de 50 mg a cada 4 semanas e as doses de manutenção de 100 mg a cada 4 semanas em indivíduos com base em um peso corporal de corte de 80 kg. Indivíduos com um peso corporal <80 kg demonstraram taxas semelhantes de resposta clínica, remissão clínica e cicatrização de mucosa entre os grupos recebendo doses de 50 mg e 100 mg de Golimunabe no estudo de manutenção C0524T18. Entre os indivíduos com um peso corporal ≥ 80 kg, a eficácia da dose de 100 mg de Golimunabe a cada 4 semanas pareceu ser notavelmente maior do que a dose de 50 mg a cada 4 semanas para cada desfecho avaliado.

Tabela 20: Número de indivíduos que alcançaram o desfecho primário e os principais desfechos secundários selecionados por peso corporal (< 80 kg vs ≥ 80 kg) na Semana 0 no estudo de indução; análise populacional primária no estudo C0524T18

Imunogenicidade

Após a administração subcutânea em pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica ou espondilite anquilosante, anticorpos contra Golimunabe, quase todos neutralizantes in vitro, foram detectados em 5% dos pacientes tratados com Golimunabe até a Semana 52. Taxas similares foram mostradas entre indicações reumatológicas. O tratamento concomitante com metotrexato resultou em uma proporção menor de pacientes com anticorpos contra Golimunabe do que nos pacientes recebendo Golimunabe sem metotrexato (aproximadamente 3% versus 8%, respectivamente).

Após a administração subcutânea em pacientes com espondiloartrite axial não radiográfica, anticorpos contra Golimunabe, todos neutralizantes in vitro, foram detectados em 4% dos pacientes tratados com Golimunabe até a Semana 16. Após a administração subcutânea em pacientes com colite ulcerativa, anticorpos contra Golimunabe foram detectados em 2,7% dos pacientes tratados com Golimunabe até a Semana 54. Sessenta e oito por cento (68%) dos pacientes positivos para anticorpos apresentaram anticorpos neutralizantes in vitro. O tratamento concomitante com imunomoduladores (azatioprina ou 6-mercaptopurina ou metotrexato) resultou em uma proporção menor de pacientes com anticorpos contra Golimunabe do que os pacientes recebendo Golimunabe sem imunomoduladores (1,3% versus 3,4%, respectivamente).

O pequeno número de pacientes positivos para anticorpos contra Golimunabe limita a capacidade de se traçar conclusões definitivas a respeito da relação entre anticorpos contra Golimunabe e eficácia clínica ou medidas de segurança.

Os dados refletem a porcentagem de pacientes cujos resultados de testes foram considerados positivos para anticorpos contra Golimunabe em um ensaio ELISA, e são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do ensaio. Adicionalmente, a incidência observada de positividade para anticorpos em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo manuseio da amostra, momento de coleta da amostra, medicações concomitantes e doença subjacente. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra Golimunabe com a incidência de anticorpos contra outros produtos pode ser enganosa.

Referências bibliográficas:

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7. William J. Sandborn, Brian G. Feagan, Colleen Marano, et al., for the PURSUIT-SC study group. Subcutaneous Golimumab Induces Clinical Response and Remission in Patients With Moderate to Severe Ulcerative Colitis. Gastroenterology, 2013; DOI:PII: S0016-5085(13)00846-9. 10.1053/j.gastro.2013.05.048.
8. William J. Sandborn, Brian G. Feagan, Colleen Marano, et al., for the PURSUIT-Maintenance study group. Subcutaneous Golimumab Maintains Clinical Response in Patients with Moderate-To-Severe Ulcerative Colitis. Gastroenterology, 2013; DOI:PII: S0016-5085(13)00886-X. 10.1053/j.gastro.2013.06.010.

Informamos que não foram realizados estudos comparativos entre Golimunabe e outros anti-TNF, inviabilizando assim comparações de eficácia e segurança entre eles.

Injetável 50mg / 4,0mL

A eficácia e a segurança de Golimunabe foram avaliadas em 1 estudo de administração intravenosa (IV) multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em pacientes com18 anos de idade com AR (Artrite Reumatoide) moderada a gravemente ativa e diagnosticada segundo os critérios do “American College of Rheumatology” (ACR) há pelo menos 3 meses antes da triagem. Os pacientes apresentavam, pelo menos, 6 articulsaúde, assim como avaliações de economia emações edemaciadas e 6 articulações doloridas. Golimunabe foi administrado através de uma infusão intravenosa na dose de 2 mg/kg com MTX nas Semanas 0 e 4 e, posteriormente, a cada 8 semanas. Os desfechos clínicos incluíram resposta ACR, DAS28, HAQ e avaliações da qualidade de vida relacionada à saúde.

O estudo GO-FURTHER avaliou 592 pacientes com AR ativa, apesar do tratamento concomitante com MTX. Os pacientes foram randomizados para receber 2 mg/kg de Golimunabe IV (N=395) ou placebo IV (solução salina) (N=197) nas Semanas 0 e 4 e, posteriormente, a cada 8 semanas, em adição à sua dose de manutenção semanal de MTX. Todos os pacientes recebendo placebo IV + MTX receberam 2 mg/kg de Golimunabe IV + MTX após a Semana 24, mas o estudo permaneceu duplo-cego até 52 semanas de tratamento. O desfecho primário foi a porcentagem de pacientes alcançando resposta ACR 20 na Semana 14. Os principais desfechos secundários incluíram resposta DAS28 (usando a PCR) e variação do valor basal em HAQ-DI na Semana 14, assim como a resposta ACR 50 e a variação do valor basal de vdH-S na Semana 24. Outros desfechos pré-especificados incluíram melhora nos componentes de ACR, resposta ACR ao longo do tempo, melhora na função física e qualidade de vida relacionada à saúde, assim como avaliações de economia em saúde.

Redução dos Sinais e sintomas

O tratamento com Golimunabe IV em pacientes com AR ativa apesar do MTX resultou em melhora nos sinais e sintomas, conforme demonstrado pela porcentagem de pacientes que alcançaram uma resposta ACR 20 na Semana 14. Uma porcentagem significativamente maior de pacientes no grupo Golimunabe IV + MTX comparada ao grupo placebo IV + MTX alcançou uma resposta ACR 20 (p<0,001). No grupo Golimunabe IV + MTX, 58,5% dos pacientes alcançaram uma resposta ACR 20 em comparação a 24,9% no grupo placebo IV + MTX na Semana 14. A porcentagem de pacientes que alcançaram uma resposta ACR 20 na Semana 24 também foi significativamente maior para os pacientes recebendo Golimunabe IV + MTX em comparação com placebo IV + MTX (62,8% comparado com 31,5%, respectivamente).

A porcentagem de pacientes que alcançaram respostas ACR 50 e ACR 70 também foi maior no grupo Golimunabe IV + MTX em comparação com o grupo placebo IV + MTX. A porcentagem de pacientes que alcançaram uma resposta ACR 50 nos grupos Golimunabe IV + MTX e placebo IV + MTX foi, respectivamente, 29,9% e 8,6% na Semana 14 (p<0,001) e 34,9% e 13,2%, respectivamente, na Semana 24 (p<0,001). A porcentagem de pacientes que alcançaram uma resposta ACR 70 nos grupos Golimunabe IV + MTX e placebo IV + MTX foi, respectivamente, 12,4% e 3,0% na Semana 14 (p<0,001) e 17,5% e 4,1%, respectivamente, na Semana 24 (p<0,001).

As proporções de pacientes que alcançaram resposta ACR 20, 50 ou 70 foram mantidas após a Semana 24 até a Semana 52.

A porcentagem de pacientes que alcançaram resposta DAS28 (usando a PCR) foi significativamente maior para aqueles pacientes tratados com Golimunabe IV + MTX em comparação com aqueles que receberam placebo IV + MTX na Semana 14 (81,3% comparado com 40,1%; p<0,001) e na Semana 24 (81,0% comparado com 44,7%; p<0,001). A porcentagem de pacientes que alcançaram remissão DAS28 < 2,6 (usando a PCR) foi significativamente maior para aqueles pacientes tratados com Golimunabe IV + MTX em comparação com aqueles que receberam placebo IV + MTX na Semana 14 (15,4% comparado com 4,6%; p<0,001) e na Semana 24 (17,7% comparado com 5,1%; p<0,001). Entre os pacientes tratados com Golimunabe IV + MTX que alcançaram remissão DAS28, 43% não apresentavam articulações ativas, 27% apresentavam uma articulação ativa, 23% apresentavam duas articulações ativas e 7% apresentavam três ou mais articulações ativas, em que uma articulação ativa era aquela que foi classificada como dolorida ou edemaciada ou ambas. As proporções de pacientes tratados com Golimunabe IV que alcançaram resposta ou remissão DAS28 (usando a PCR) na Semana 24 foram mantidas até a Semana 52.

Tabela 1: Porcentagem de pacientes com AR com respostas ACR e respostas e remissão de DAS na Semana 14, Semana 24 e Semana 52

	Placebo IV + MTX (N=197)a	Golimunabe IV + MTX (N=395)a	Valor de p
ACR 20 (% de respondedores )
Semana 14	24,9%	58,5%	p<0,001
Semana 24	31,5%	62,8%	p<0,001
Semana 52	N/Ab	65,8%
ACR 50 (% de respondedores)
Semana 14	8,6%	29,9%	p<0,001
Semana 24	13,2%	34,9%	p<0,001
Semana 52	N/Ab	38,7%
ACR 70 (% de respondedores)
Semana 14	3,0%	12,4%	p<0,001
Semana 24	4,1%	17,5%	p<0,001
Semana 52	N/Ab	18,2%
Resposta DAS28 (usando PCR) (% de respondedores)
Semana 14	40,1%	81,3%	p<0,001
Semana 24	44,7%	81,0%	p<0,001
Semana 52	N/Ab	81,3%
Remissão de DAS28 (usando PCR) (% de pacientes)
Semana 14	4,6%	15,4%	p<0,001
Semana 24	5,1%	17,7%	p<0,001
Semana 52	N/Ab	20,3%

^a N reflete os pacientes randomizados; o número real de pacientes avaliáveis para cada desfecho pode variar por intervalo de tempo.

Uma resposta ACR 20 (Felson et al, 1995) foi definida como:

• > 20% de melhora na contagem de articulações edemaciadas (66 articulações) e de articulações doloridas (68 articulações); e
• > 20 % de melhora em 3 das 5 avaliações seguintes:
  • Avaliação da dor pelo paciente em uma escala VAS de 0-10 cm (“sem dor” até a “pior dor possível”).
  • Avaliação global da atividade da doença pelo paciente em uma escala VAS de 0-10 cm (“muito bem” a “muito ruim”).
  • Avaliação global da atividade da doença pelo médico em uma escala VAS de 0-10 cm (“sem artrite ativa” até “artrite extremamente ativa”).
  • Avaliação da função física pelo paciente mensurada pelo HAQ em uma escala de 0 a 3 (“sem qualquer dificuldade” até “incapaz de fazer”).
  • PCR.

Uma resposta ACR 50 ou ACR 70 foi definida como melhora > 50% ou > 70% nos ítens 1 e 2 das avaliações acima.

DAS28 (usando PCR) foi calculada usando a contagem de 28 articulações para edema (edema 28) e dor/sensibilidade (sensibilidade 28), avaliação global da atividade da doença pelo paciente (GH) usando a fórmula a seguir, combinada com a PCR ou VHS: DAS28 = 0,56 [sqrt(dolorida 28)] + 0,28 [sqrt(edemaciada 28)] + 0,36 [Ln (PCR+1)] [ou 0,70Ln(VHS)] + 0,014 (GH) + 0,96 (van der Linden, 2004; van Riel, 2000). A resposta DAS28 em uma visita foi baseada na pontuação DAS28 atual, assim como na melhora na pontuação DAS28 em relação ao valor basal.

Os pacientes foram classificados como:

Melhora em DAS28 do valor basal:

DAS28 Atual	>1,2	>0,6 a ≤1,2	≤0,6
≤3,2	Boa	Moderata	Nenhuma
>3,2 a ≤5,1	Moderata	Moderata	Nenhuma
>5,1	Moderata	Nenhuma	Nenhuma

Respondedores DAS28 incluem pacientes com resposta moderada ou boa.

Remitentes DAS28 incluem pacientes com um valor de DAS28 < 2,6 em uma visita.

O tratamento com Golimunabe IV + MTX também resultou em melhora significativamente maior para cada componente de ACR em comparação com o tratamento com placebo IV + MTX. A contagem de articulações edemaciadas para os grupos Golimunabe IV + MTX e placebo IV + MTX melhorou em 68% e 25%, respectivamente, na Semana 14, e 75% e 27%, respectivamente, na Semana 24. A melhora na contagem de articulações doloridas foi de 62% comparada com 13% na Semana 14 e 64% comparada com 14% na Semana 24, para o grupo Golimunabe IV + MTX e placebo IV + MTX, respectivamente. As avaliações do paciente e do médico e a pontuação de HAQ também apresentaram melhora significativa para Golimunabe IV + MTX em comparação com o placebo IV + MTX nas Semanas 14 e 24. Para Golimunabe IV + MTX houve uma melhora de 78% na PCR comparada com 29% de melhora para placebo IV + MTX na Semana 14, e 77% comparada com 21% na Semana 24. A melhora observada na Semana 24 em todos os componentes de ACR foi mantida em cada visita até a Semana 52.

Tabela 2: Porcentagem de melhora nos componentes de ACR na Semana 14, 24 e 52; pacientes randomizados

	Placebo IV + MTX (N=197)a	Golimunabe IV + MTX (N=395)a	Valor-de p
Número de articulações edemaciadas
Basal (mediana)	12,0	12,0
Semana 14	25%	68%	p≤0,001
Semana 24	27%	75%	p≤0,001
Semana 52	N/Ab	86%
Número de articulações doloridas
Basal (mediana)	22,0	24,0
Semana 14	13%	62%	p≤0,001
Semana 24	14%	64%	p≤0,001
Semana 52	N/Ab	71%
Avaliação da dor pelo paciente
Basal (mediana)	6,9	6,5
Semana 14	7%
Semana 24	11%
Semana 52	N/Ab	41%
Avaliação global da atividade da doença pelo paciente
Basal (mediana)	6,9	6,6
Semana 14	7%	37%	p≤0,001
Semana 24	14%	41%	p≤0,001
Semana 52	N/Ab	42%
Avaliação global da atividade da doença pelo médico
Basal (mediana)	6,3	6,3
Semana 14	15%	52%	p≤0,001
Semana 24	24%	55%	p≤0,001
Semana 52	N/Ab	61%
Pontuação de HAQ
Basal (mediana)	1,6	1,6
Semana 14	7%	29%	p≤0,001
Semana 24	9%	30%	p≤0,001
Semana 52	N/Ab	30%
PCR (mg/dL)
Basal (mediana)	1,7	2,0
Semana 14	29%	78%	p≤0,001
Semana 24	21%	77%	p≤0,001
Semana 52	N/Ab	66%

^a N reflete os pacientes randomizados; o número real de pacientes avaliáveis para cada desfecho pode variar por intervalo de tempo.
^b Estes resultados não são relatados pois todos os pacientes receberam Golimunabe IV + MTX após a Semana 24 devido ao desenho do estudo.
Número de articulações edemaciadas: o número de articulações edemaciadas (0-66) foi contado.
Número de articulações doloridas: o número de articulações doloridas (0-68) foi contado.
Avaliação da dor pelo paciente: foi solicitado aos pacientes que avaliassem a dor média durante a semana anterior em uma VAS. A escala variou de 0 (sem dor) a 10 (pior dor possível) cm.
Avaliação global da atividade da doença pelo paciente: os pacientes avaliaram a atividade da doença em uma VAS de avaliação global da atividade da doença. A escala variou de 0 (muito bem) a 10 (muito ruim) cm.
Avaliação global da atividade da doença pelo médico: os médicos avaliaram a atividade da doença em uma VAS de avaliação global da atividade da doença. A escala variou de 0 (sem atividade da artrite) a 10 (artrite extremamente ativa) cm.
HAQ: Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação da Saúde avalia o grau de dificuldade em 8 áreas funcionais (vestir-se, levantar-se, comer, andar, higiene, alcançar, pegar e atividades da vida diária). A melhora nas pontuações de HAQ (intervalo de 0-3) foi calculada de forma que valores positivos indicassem melhora (isto é, menos incapacidade) e valores negativos indicassem piora.
PCR: (Intervalo normal de 0,0-0,60 mg/dL).

Resposta Radiográfica

No estudo GO-FURTHER em AR, o dano estrutural da articulação (erosão e estreitamento do espaço articular – JSN) foi avaliado radiograficamente e expresso como uma mudança na pontuação de Sharp modificada por van der Heijde (vdH-S), na Semana 24, em relação ao valor basal. O grupo de tratamento com Golimunabe IV + MTX inibiu significativamente a progressão do dano estrutural em comparação ao grupo placebo IV + MTX, de acordo com a avaliação da pontuação total de vdH-S, conforme apresentado na Tabela 3. A inibição da progressão radiográfica continuou a ser observada na Semana 52 nos pacientes recebendo Golimunabe IV + MTX.

Tabela 3: Alteração radiográfica nas Semanas 24 e 52 em relação ao valor basal

	Placebo IV + MTX (N=197)a	Golimunabe IV + MTX (N=395)a
	Média (DP)	Média (DP)
Pontuação Total de vdH-S
Valor basal	50,3 (± 59,8)	47,6 (± 54,6)
Variação do valor basal na Semana 24	1,1 (± 3,2)	0,03 (± 1,9)*
Variação do valor basal na Semana 52	1,2 (± 4,0)b	0,13 (± 3,1)
Pontuação de Erosão
Valor basal	25,6 (± 32,3)	23,9 (± 29,0)
Variação do valor basal na Semana 24	0,5 (± 2,1)	-0,1 (± 1,1)*
Variação do valor basal na Semana 52	0,4 (± 2,4)b	-0,2 (± 1,8)
Pontuação de JSN
Valor basal	24,6 (± 29,5)	23,7 (± 28,3)
Variação do valor basal na Semana 24	0,6 (± 1,7)	0,1 (± 1,3)*
Variação do valor basal na Semana 52	0,8 (± 2,2)b	0,3 (± 2,0)

^a N reflete os pacientes randomizados.
^b Estes resultados são baseados em pacientes que receberam Golimunabe IV+ MTX por pelo menos 6 meses.
^c JSN = estreitamento do espaço articular
* p≤0,002.

Na Semana 24, uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo Golimunabe IV + MTX (71%) não apresentou progressão do dano estrutural (variação na pontuação total de vdH-S < 0), em comparação com 57% dos pacientes no grupo placebo IV + MTX.

Tabela 4: Número de pacientes com variação < 0 na pontuação total de vdH-S em relação ao valor basal (Semanas 24 e 52)

	Placebo IV + MTX (N=197)	Golimunabe IV + MTX (N=395)	Valor de p
Pacientes com variação < 0 na pontuação total de vdH-S em relação ao valor basal na Semana 24	113 (57%)	279 (71%)	0,001
Pacientes com variação < 0 na pontuação total de vdH-S em relação ao valor basal na Semana 52	117 (59%)a	278 (70%)

^aEstes resultados são baseados nos pacientes que receberam Golimunabe IV + MTX por pelo menos seis meses. Os valores são número (%).

Melhora na Função Física e Qualidade de Vida Relacionada à Saúde

No estudo GO-FURTHER, a função física e a qualidade de vida relacionada à saúde foram avaliadas usando o índice de incapacidade do HAQ, a pesquisa de saúde SF-36 e a escala de Avaliação Funcional de Tratamento de Doença Crônica – Fadiga (FACIT-F). Os pacientes tratados com Golimunabe IV + MTX mostraram melhoras medianas significativamente maiores no HAQ em comparação ao placebo IV + MTX na Semana 14 (mediana 0,50 versus 0,12; p<0,001) e na Semana 24 (mediana 0,50 versus 0,12; p<0,001). A melhora média (± DP) no HAQ em relação ao valor basal até a Semana 14 foi 0,50 0,58 para o grupo Golimunabe IV + MTX e 0,19 ± 0,56 para o grupo placebo IV + MTX. A melhora média do valor basal até a Semana 24 foi 0,53 0,64 para o grupo Golimunabe IV + MTX e 0,20 ± 0,55 para o grupo placebo (Tabela 5). A melhora média no HAQ foi mantida até a Semana 52. A proporção de pacientes que alcançou uma melhora clinicamente significativa ≥ 0,25 do HAQ do valor basal até a Semana 14 foi maior no grupo Golimunabe IV + MTX do que no grupo placebo IV + MTX (68% comparado com 43%; p<0,001). Esta resposta foi mantida na Semana 24 (67% no grupo Golimunabe IV + MTX versus 45% no grupo placebo IV + MTX; p<0,001) e até a Semana 52.

Tabela 5: Melhora na função física medida pelo HAQ

	Placebo IV + MTX (N=197)a	Golimunabe IV + MTX* (N=395)a
Pontuação basal do HAQ
Média ± DP	1,57 ± 0,62	1,56 ± 0,67
Mediana	1,63	1,63
Melhora no HAQ
Semana 14
Média ± DP	0,19 ± 0,56	0,50 ± 0,58
Mediana	0,12	0,50
Semana 24
Média ± DP	0,20 ± 0,55	0,53 ± 0,64
Mediana	0,12	0,50
Semana 52
Média ± DP	N/Ab	0,51 ± 0,65
Mediana	N/Ab	0,38

* p<0,001 para todas as comparações; os calculos do valor de p são baseados nas comparações dos valores medianos.
^a N reflete os pacientes randomizados; o número real de pacientes avaliáveis para cada desfecho pode variar por intervalo de tempo.
As melhoras nas pontuações do HAQ (intervalo de 0-3) foram calculadas de forma que os valores positivos indicassem melhora (isto é, menos incapacidade) e os valores negativos indicassem piora.
^b Estes resultados não são relatados pois todos os pacientes receberam Golimunabe IV + MTX após a Semana 24 devido ao desenho do estudo.

No estudo GO-FURTHER, as variações medianas em relação ao valor basal em ambas as pontuações do componente físico resumido e do componente mental resumido de SF-36 foram significativamente maiores com Golimunabe IV + MTX comparadas com os pacientes tratados com placebo IV + MTX nas Semanas 12, 16 e 24 (p<0,001 para cada componente em todos os intervalos de tempo). As melhoras nas pontuações do componente físico e do componente mental do SF-36 foram mantidas até a Semana 52.

Golimunabe IV + MTX mostrou melhora mediana significativamente maior em relação ao valor basal na pontuação do componente físico resumido (PCS) do SF-36 em comparação ao placebo IV + MTX na Semana 12 (5,6 versus 2,6; p<0,001), Semana 16 (7,1 versus 1,9; p<0,001) e Semana 24 (7,4 versus 3,3; p<0,001). Na linha de base, as pontuações médias do PCS do SF-36 de 30,8 > 6,8 no grupo Golimunabe IV + MTX e 30,9 > 7,3 no grupo placebo IV + MTX foram menores que o considerado normal de 50 > 10, medido na população dos Estados Unidos. A melhora média em relação ao valor basal na pontuação do PCS do SF-36 na Semana 12 foi maior no grupo Golimunabe IV + MTX do que no grupo placebo IV + MTX (5,9 > 7,7 versus 3,2 > 7,4, respectivamente). A melhora média na pontuação do PCS do SF-36 foi mantida até as Semanas 16, 24 e 52.

Golimunabe IV + MTX mostrou melhora mediana significativamente maior na pontuação do componente mental resumido (MCS) do SF-36 em relação ao valor basal, em comparação com o placebo IV + MTX na Semana 12 (4,3 versus 0,6; p<0,001), Semana 16 (6,4 versus 1,9; p<0,001) e Semana 24 (6,4 versus 1,1; p<0,001). A variação média em relação ao valor basal na pontuação do MCS do SF-36 na Semana 12 foi maior no grupo Golimunabe IV + MTX do que no grupo placebo IV + MTX (4,9 > 10,3 versus 1,5 > 9,9, respectivamente). A melhora média na pontuaçào do MCS do SF-36 foi mantida até as Semanas 16, 24 e 52.

Além disso, as oito escalas do SF-36 que abrangem as pontuações do PCS e MCS mostraram melhoras medianas maiores nas Semanas 12, 16 e 24 para o grupo Golimunabe IV + MTX em comparação com o grupo placebo IV + MTX (p<0,001 para todas as semanas e todas as escalas). Em comparação com a Semana 24, as melhoras em cada uma das oito escalas do SF-36 foram mantidas na Semana 52.

Os pacientes tratados com Golimunabe IV + MTX apresentaram melhora mediana clinicamente significativa de fadiga, mensurada pela FACIT-F. A variação mediana em relação ao valor basal na pontuação da FACIT-F foi significativamente maior no grupo Golimunabe IV + MTX em comparação com o grupo placebo IV + MTX na Semana 16 (7,0 versus 2,0; p<0,001) e na Semana 24 (8,0 versus 2,0; p< 0,001). As melhoras na FACIT-F observadas na Semana 24 foram mantidas na Semana 52. A variação mediana nas pontuações da FACIT-F em relação ao valor basal até as Semanas 16 e 24 foi > 4 pontos no grupo Golimunabe IV + MTX, indicando melhora clinicamente significativa da fadiga.

A variação média nas pontuações da FACIT-F em relação ao valor basal foi maior no grupo Golimunabe IV + MTX do que no grupo placebo IV + MTX na Semana 16 (7,54 ± 10,546 versus 2,16 ± 9,700, respectivamente). A melhora média na pontuação da FACIT-F foi mantida até a Semana 24 no grupo Golimunabe IV + MTX quando comparada ao placebo (7,96 ± 10,793 versus 2,54 ± 10,219, respectivamente; p<0,001). Além disso, a proporção de pacientes que alcançaram melhora clinicamente significativa (> 4 pontos) para a FACIT-F na Semana 24 foi mantida na Semana 52.

Economia da Saúde

Os dados da economia da saúde na utilização dos recursos de assistência médica, tempo de trabalho perdido pelos pacientes e cuidadores, empregabilidade e produtividade do paciente no trabalho, escola ou em casa, foram coletados através de questionários na linha de base e, posteriormente, a cada 8 semanas. Os pacientes deveriam indicar quanto sua doença afetou a sua produtividade nas 4 semanas anteriores usando uma escala VAS de 0 a 10 cm (“não afetou de modo algum” até “afetou muito”). Apenas aquelas avaliações em que foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre Golimunabe IV + MTX e placebo IV + MTX são apresentadas a seguir.

A variação mediana na escala VAS do estado de saúde (EQ VAS) em relação ao valor basal foi significativamente maior no grupo Golimunabe IV + MTX do que no grupo placebo IV + MTX nas Semanas 16 e 24. Na Semana 24, a melhora mediana na escala EQ VAS em relação ao valor basal foi 20,00 no grupo Golimunabe IV + MTX comparada a 6,00 no grupo placebo IV + MTX (p<0,001) e excedeu o limiar de alteração clinicamente significativa definido como ½ desvio padrão do valor basal (24,86/2 = 12,5).

A redução mediana no impacto auto-relatado da doença na produtividade foi significativamente maior no grupo Golimunabe IV + MTX em comparação com o grupo placebo IV + MTX na Semana 24 (-2,9 versus -0,5; p<0,001). A redução média ± DP do impacto auto-relatado da doença na produtividade no grupo Golimunabe IV + MTX e no grupo placebo IV + MTX foi -2,78 ± 2,92 versus -1,03 ± 2,96, respectivamente (p<0,001) na Semana 24.

Imunogenicidade

Após a administração IV de Golimunabe em combinação com MTX em pacientes com AR, foram detectados anticorpos para Golimunabe em 4,2% (39/922) dos pacientes tratados com Golimunabe por aproximadamente 1 ano. Todos os pacientes que foram positivos para anticorpos para Golimunabe apresentavam anticorpos neutralizantes “in vitro”.

O pequeno número de pacientes positivos para anticorpos para Golimunabe limita a capacidade de tirar conclusões definitivas referentes à relação entre os anticorpos para Golimunabe e as medições de eficácia clínica ou segurança.

Os dados refletem a porcentagem de pacientes para os quais os resultados dos testes foram considerados positivos para anticorpos para Golimunabe em um teste por ELISA, e são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do teste. Adicionalmente, a incidência observada da positividade de anticorpo em um teste pode ser influenciada por inúmeros fatores, incluindo manuseio da amostra, tempo da coleta da amostra, medicações concomitantes e doença subjacente. Por essas razões, comparação da incidência de anticorpos para Golimunabe com a incidência de anticorpos para outros produtos pode levar a erros.

Artrite psoriásica

A eficácia e segurança de Golimunabe foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado por placebo em 480 pacientes ≥ 18 anos com artrite psoriásica ativa, apesar do tratamento com um antiinflamatório não esteroide (AINE) ou terapia antirreumática modificadora da doença (DMARD) (estudo PsA).

Não foi permitido tratamento prévio com um biológico. Os pacientes neste estudo tiveram diagnóstico de AP durante, pelo menos, seis meses e apresentaram sintomas da doença ativa (≥ 5 articulações edemaciadas, ≥ 5 articulações dolorosas e um nível de PCR ≥ 0,6 mg/dL). Os pacientes foram randomizados para receber GolimunabeIV 2 mg/kg (N = 241) ou placebo (N = 239) como uma infusão intravenosa de 30 minutos nas Semanas 0, 4, 12 e 20. Todos os pacientes com placebo receberam Golimunabe na Semana 24, Semana 28 e de 8 em 8 semanas até a Semana 52. Pacientes no grupo tratado com Golimunabe continuaram a receber infusões de Golimunabe na Semana 28 e a cada 8 semanas até a Semana 52.

Os pacientes foram autorizados a continuar com doses estáveis de MTX, AINEs e corticosteroides orais de baixa dose (equivalente a ≤ 10 mg de prednisona por dia) durante o estudo. Foi proibido o uso de outros DMARDs, incluindo agentes citotóxicos ou outros produtos biológicos.

O desfecho primário foi a porcentagem de pacientes que alcançou uma resposta ACR 20 na Semana 14.

Os pacientes com cada subtipo de AP foram incluídos, englobando artrite poliarticular com ausência de nódulos reumatoides (44%), artrite periférica assimétrica (19%), envolvimento da articulação interfalangeana distal (8,1%), espondilite com artrite periférica (25%) e artrite mutilante (4,8%). A duração mediana da doença de AP foi de 3,5 anos, 86% dos pacientes já haviam utilizado MTX e 35% dos pacientes receberam pelo menos um outro DMARD no passado. No basal, 76% e 54% dos pacientes apresentavam entesite e dactilite, respectivamente. A mediana da pontuação vdH-S total modificada no início do estudo foi de 15,5.

Durante o ensaio, o uso de medicamentos concomitantes foi: MTX (70%), corticosteroides orais (28%) e AINEs (71%).

Resposta clínica

No estudo AP, o tratamento com Golimunabe, comparado com o placebo, resultou em uma melhoria significativa dos sinais e sintomas, conforme demonstrado pela porcentagem de pacientes com uma resposta ACR 20 na Semana 14 (vide Tabela 6). Respostas semelhantes de ACR 20 na Semana 24 foram observadas nos pacientes com diferentes subtipos de AP. As respostas ACR 20 observadas nos grupos tratados com Golimunabe foram similares em pacientes que estavam recebendo MTX concomitantemente ou não.

Tabela 6: Estudo AP IV: Percentual de pacientes com respostas ACR nas Semanas 14 e 24

Nota: A análise é baseada na população com intenção de tratar. A última observação levada a adiante foi realizada para dados perdidos parcialmente e imputação de não-respondedores para dados completamente ausentes. Os pacientes que descontinuaram o tratamento devido à falta de eficácia foram imputados como não-respondedores, assim como os pacientes que iniciaram medicação proibida, aumentaram os corticosteroides ou o MTX, ou não conseguiram uma melhora de pelo menos 5% nas contagens de articulações na Semana 16 e receberam intervenção medicamentosa concomitante (corticosteroides, MTX ou AINEs).
^a N reflete pacientes randomizados.
O texto em negrito indica o desfecho primário.
* p < 0,001.

A porcentagem de pacientes que obteve respostas de ACR 20 em visita na Semana 24 para o Estudo AP IV é mostrada na Figura 1.

Figura 1: Estudo AP IV: Porcentagem de pacientes que obteve resposta ACR 20 até a Semana 24

A análise é baseada na população com intenção de tratar. A última observação levada a adiante foi realizada para dados perdidos parcialmente e imputação de não-respondedores para dados completamente ausentes. Os pacientes que descontinuaram o tratamento devido à falta de eficácia foram imputados como não-respondedores, assim como os pacientes que iniciaram medicação proibida, aumentaram os corticosteroides ou o MTX, ou não conseguiram uma melhora de pelo menos 5% nas contagens de articulações na Semana 16 e receberam intervenção medicamentosa concomitante (corticosteroides, MTX ou AINEs).

A Tabela 7 mostra a melhora dos componentes individuais de resposta ACR para os grupos Golimunabe e placebo no estudo AP.

Tabela 7: Estudo AP IV: Mudança mediana do basal dos componentes ACR na Semana 14

	Placebo Na =239		Golimunabe Na =241
	Basal	Semana 14 Mudança do basal	Basal	Semana 14 Mudança do basal
Componentes ACR
Número de articulações edemaciadas (0-66)	14	-2,9	14	-11
Número de articulações dolorosas (0-68)	26	-4,2	25	-15
Avaliação da dor pelo paciente (0-100 mm)	63	-11	65	-32
Avaliação global do médico (0-100 mm)	64	-13	62	-39
Índice de Incapacidade (HAQ) (0-3)b	1,2	-0,13	1,3	-0,60
PCR (mg/L)c	20	-2,9	19	-16

Nota: Todos os valores são medianas.
^a N reflete pacientes randomizados; O número real de pacientes avaliáveis para cada desfecho final pode variar.
^b Questionário de Avaliação de Saúde – Índice de Incapacidade.

Os pacientes com entesite no basal foram avaliados quanto à melhora mediana usando o Leeds Enthesitis Index (LEI) em uma escala de 0-6. Os pacientes tratados com Golimunabe apresentaram melhora significativamente maior na entesite, com uma redução mediana de 1,8 em comparação com uma redução médica nos pacientes tratado com placebo de 0,8 na Semana 14. Os pacientes com dactilite no basal foram avaliados quanto à melhora mediana em uma escala de 0-60. Os pacientes tratados com Golimunabe apresentaram melhora significativamente maior, com uma redução mediana de 7,8 em comparação com a redução mediana de 2,8 nos pacientes tratados com placebo na Semana 14.

Resposta radiográfica

No estudo AP, o dano da articular estrutural foi avaliado radiograficamente e expressado como uma alteração em comparação com o basal na Semana 24 no Escore modificado vdH-S e seus componentes, o escore de erosão e o escore de estreitamento do espaço articular (JSN). Golimunabe inibiu significativamente a progressão do dano estrutural em comparação com o placebo, conforme avaliado pelo escore vdH-S total modificado como mostrado na Tabela 8.

	Placebo Na=237	Golimunabe N=237	Diferença do placebo (IC 95%)
	Basal	Basal
Escore total do vdH-S modificado	2,0	-0,4	-2,3 (-2,9, -1,7)

Na Semana 24, uma maior proporção de pacientes no grupo tratado com Golimunabe (72%) não apresentou progressão de dano estrutural (alteração no escore VdH-S total modificado ≤ 0), em comparação com 43% dos pacientes no grupo placebo.

Função física e Respostas

A melhoria da função física pelo índice de incapacidade do HAQ (HAQ-DI) demonstrou que a proporção depacientes que alcançaram uma melhora clínica significativa de ≥ 0,3 na pontuação do HAQ-DI foi maior no grupo tratado com Golimunabe em comparação com placebo na Semana 14 (69% comparado a 32%).

Outros resultados relacionados à saúde

O estado geral de saúde foi avaliado pelo questionário Short Form Health Survey (SF-36) de 36 itens. No estudo AP IV, os pacientes que receberam Golimunabe demonstraram uma melhora maior do basal em comparação com o placebo no resumo do componente físico, nos escores sumários do componente mental e nos oito domínios do SF-36.

Espondilite anquilosante

A eficácia e a segurança de Golimunabe foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado por placebo (Estudo EA) em 208 adultos ≥ 18 anos de idade com espondilite anquilosante (EA) ativa e resposta inadequada ou intolerância aos AINEs. Os pacientes tiveram um diagnóstico de EA definitivo por pelomenos 3 meses, de acordo com os critérios modificados de Nova York. Os pacientes apresentaram sintomas de doença ativa [Bath AS Disease Activity Index (BASDAI) ≥ 4, VAS total para dorsalgia ≥ 4, em escalas de 0 a 10 cm (0 a 100 mm) e um título de PCR ≥ 0,3 mg/dL (3 mg/L)]. Os pacientes foram randomizados para receber Golimunabe 2 mg/kg (N = 105) ou placebo (N = 103) em uma infusão intravenosa em 30 minutos nas Semanas 0, 4 e 12. Todos os pacientes com placebo receberam Golimunabe na Semana 16, Semana 20 e após a cada 8semanas até a Semana 52. Os pacientes do grupo de tratamento Golimunabe continuaram recebendo infusões de Golimunabe na Semana 20 e a cada 8 semanas até a Semana 52. Os pacientes foram autorizados a continuar com doses estáveis concomitantes de MTX, SSZ, hidroxicloroquina (HCQ), corticosteroides orais de baixa dose (equivalente a ≤ 10 mg de prednisona por dia) e/ou AINEs durante o estudo. No decorrer do estudo, foi proibido ouso de outros medicamentos antirreumáticos modificador da doença (DMARD), incluindo agentes citotóxicos ou outros produtos biológicos.

O desfecho primário foi a porcentagem de pacientes que obtiveram uma resposta ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis) 20 na Semana 16.

No estudo EA, a duração mediana da doença EA foi de 2,8 anos, a duração mediana da dor lombar inflamatória foide 8 anos, 90% foram positivos para HLA-B27, 8,2% tiveram cirurgia ou procedimento nas articulações, 5,8% tinham anquilose completa da coluna vertebral, 14% haviam recebido tratamento prévio com um bloqueador de TNF biológico (além do golimumabe) e descontinuado por outras razões que não a falta de eficácia nas primeiras 16 semanas de tratamento (insuficiência primária) e 76% receberam pelo menos um DMARD no passado. Durante o estudo, o uso de medicamentos concomitantes foi de AINES 88%), SSZ (38%), corticosteroides (26%), MTX (18%) e HCQ (0,5%).

Resposta clínica

No estudo EA, o tratamento com Golimunabe, em comparação com o placebo, resultou em uma melhora significativa nos sinais e sintomas como demonstrado pela porcentagem de pacientes com resposta ASAS 20 na Semana 16 (vide Tabela 6).

Tabela 6: Estudo EA: Porcentagem de respondedores ASAS na Semana 16

	Placebo Na=103	Golimunabe Na=105	Diferença de tratamento (95% IC)
Respondedores
ASAS 20	26%	73%	47%* (35, 59)
ASAS 40	8,7%	48%	39% (28, 50)

Nota: A análise é baseada na população com intenção-de-tratar. A última observação realizada foi realizada para dados perdidos parcialmente e imputação de não-respondedores para dados completamente ausentes.
^a N reflete pacientes randomizados.
Texto em negrito indica o desfecho primário.
* p < 0,001.

A porcentagem de pacientes que obteve resposta ASAS 20 à visita da Semana 16 no estudo EA é mostrada na Figura 2.

Figura 2: Estudo EA : Porcentagem de pacientes que atingiu resposta ASAS 20 até a Semana 16

A análise é baseada na população com intenção-de-tratar. A última observação realizada foi realizada para dados perdidos parcialmente e imputação de não-respondedores para dados completamente ausentes.

Tabela 7 mostra as melhoras nos componentes do critério de resposta ASAS e outras medidas da atividade da doença para Golimunabe e grupos placebo no estudo EA.

Tabela 7: Estudo EA : Mudança mediana em componentes do ASAS 20 e outras medidas de atividade de doença na Semana 16^a

	Placebo N a =103		Golimunabe N a =105
	Basal	Semana 16 Mudança do basal	Basal	Semana 16 Mudança do basal
Critério de respostas ASAS 20
Avaliação Global do Paciente na Atividade da Doença (0-100 mm)b	71	-8,3	73	-34
Dor nas costas total (0-100 mm)c	73	-12	72	-32
BASFI (0-10)d	6,1	-0,5	6,3	-2,4
Inflamação (0-10)e	7,4	-1,1	7,3	-3,6
Escore BASDAI	7,1	-1,1	7,1	-3,1
BASMIf	5,0	-0,1	5,0	-0,4
CRP (mg/L)	19	-2,3	20	-17

Nota: Todos os valores são medianas.
^a N reflete pacientes randomizados; número real de pacientes avaliáveis para cada desfecho pode variar.
^b Medida com a Escala Visual Analógica (VAS) com 0 = muito bem, 100 = muito ruim
^c Medida com a Escala Visual Analógica (VAS) com 0 = sem dor, 100 = dor mais severa
^d BASFI é Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index.
^e A inflamação é a mediana de 2 auto-avaliações da rigidez matinal no (escore) BASDAI.
^f Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index.

Na Semana 16, uma maior porcentagem de pacientes tratados com Golimunabe atingiu um nível baixo de atividade da doença (<2 [em uma escala de 0 a 10 cm] nos quatro domínios de ASAS) comparado aos pacientes tratados com placebo (16,2% vs. 3,9%).

Outros resultados relacionados à saúde

O estado geral de saúde foi avaliado pelo questionário Short Form Health Survey (SF-36) de 36 itens. No estudo EA, os pacientes que receberam Golimunabe demonstraram uma melhora maior do basal em comparação com o placebo no resumo do componente físico, nos escores sumários do componente mental e em todos os oito domínios do SF-36.

Os pacientes tratados com Golimunabe apresentaram uma melhoria significativa aos pacientes tratados com placebo na qualidade de vida relacionada com a saúde avaliado pelo Questionário de Qualidade de Vida Espondilite Anquilosante (ASQoL).

Referências bibliográficas:

1. Weinblatt ME, Bingham CO, Mendelsohn AM, et al. A Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebocontrolled Trial of Golimumab, an Anti-TNFα Monoclonal Antibody, Administered Intravenously, in Subjects with Active Rheumatoid Arthritis Despite Methotrexate Therapy. Annals of Rheumatic Diseases 2012; 72(3): 381–9. [doi:10.1136/annrheumdis-2012-201411].
2. Kavanaugh 1, Husni ME, Harrison DD, Kim L, Lo KH, Leu JH, Hsia EC. Safety and Efficacy of Intravenous Golimumab in Patients With Active Psoriatic Arthritis: Results Through Week Twenty-Four of the GO-VIBRANT Study. Arthritis Rheumatol. 2017 Nov;69(11):2151-2161. [doi: 10.1002/art.40226.]
3. Deodhar A, Reveille JD, Harrison DD, Kim L, Lo KH, Leu JH, Hsia EC. Safety and Efficacy of Golimumab Administered Intravenously in Adults with Ankylosing Spondylitis: Results through Week 28 of the GO-ALIVE Study. J Rheumatol. 2018 Mar;45(3):341-348. [doi: 10.3899/jrheum.170487].

Características Farmacológicas

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Injetável 50mg / 0,5mL

O Golimunabe é um anticorpo monoclonal humano IgG1kappa produzido por uma linhagem celular de hibridoma murino com tecnologia de DNA recombinante.

Mecanismo de ação

O Golimunabe é um anticorpo monoclonal humano que forma complexos de alta afinidade e estabilidade com formas bioativas solúveis e transmembranais do fator de necrose tumoral humano (TNF), que impede a ligação do TNF com seus receptores. Nenhuma ligação a outros ligantes da superfamília TNF foi observada; em particular, o Golimunabe não se liga à linfotoxina humana nem a neutraliza. O TNF-alfa é sintetizado principalmente por monócitos ativados, macrófagos e células T como uma proteína transmembrana que se autoassocia para formar um homotrímero bioativo e é rapidamente liberado da superfície celular por proteólise. A ligação do TNF aos receptores p55 ou p75 de TNF leva ao agrupamento dos domínios citoplasmáticos do receptor e inicia a sinalização. O TNF foi identificado como uma citocina sentinela chave que é produzida em resposta a vários estímulos e, subsequentemente, promove a resposta inflamatória através da ativação das vias de apoptose dependentes de caspases e dos fatores de transcrição fator nuclear (NF)-kappaB e proteína ativadora-1 (AP-1). O TNF também modula a resposta imunológica através de seu papel na organização de células imunológicas em centros germinativos.

Uma expressão elevada de TNF foi associada a doenças inflamatórias crônicas, como artrite reumatoide, e espondiloartrites, como artrite psoriásica e espondilite anquilosante, e é um importante mediador da inflamação articular e do dano estrutural, que são característicos dessas doenças.

Propriedades farmacodinâmicas

Pré-clínicas

A ligação do Golimunabe ao TNF humano neutralizou a expressão das moléculas de adesão de superfície celular induzidas por TNF, em especial das células endoteliais humanas, tais como: E-selectina, molécula de adesão das células vasculares (VCAM)-1 e molécula de adesão intracelular (ICAM)-1. A secreção de interleucina (IL)-6, IL-8 e fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) induzida pelo TNF a partir das células endoteliais humanas também foi inibida pelo Golimunabe. De forma semelhante outros anticorpos IgG1 humanos, o Golimunabe é capaz de se ligar a receptores Fc e ativar o complemento. Entretanto, nenhuma lise celular mediada pelo Golimunabe foi observada com monócitos humanos estimulados por lipopolissacarídeos (LPS) com a adição de células do complemento ou efetoras. Além disso, não foi detectada nenhuma apoptose induzida pelo Golimunabe em células mononucleares do sangue humano periférico estimuladas por LPS. O efeito de Golimunabe in vivo foi testado em um modelo de artrite experimental de camundongo transgênico para TNF humano. O tratamento com Golimunabe produziu um retardo estatisticamente significativo no início de sintomas clínicos comparado aos camundongos não tratados, assim como uma redução significativa na doença articular.

Clínicos

Biomarcadores na artrite reumatoide, artrite psoriásica, espondilite anquilosante e espondilite axial não radiográfica

Em estudos clínicos de Fase 3 com administração subcutânea, marcadores de inflamação e metabolismo ósseo e cartilaginoso foram avaliados nos soros de pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante antes e após o início do tratamento com Golimunabe. No estudo GO-AHEAD, apenas os níveis de PCR foram avaliados. São relatados a seguir apenas aqueles marcadores onde foram observadas diferenças significativas (valores de p< 0,05) no grupo de pacientes tratados com Golimunabe combinado (50 mg e 100 mg com ou sem metotrexato) comparado com pacientes tratados com placebo/placebo + metotrexato. A relação entre os dados relatados dos biomarcadores e os mecanismos pelos quais Golimunabe exerce seus efeitos clínicos não foi estabelecida.

Artrite reumatoide

Na primeira avaliação (Semana 4) após a primeira administração de Golimunabe, Golimunabe foi eficaz em modular marcadores selecionados de inflamação e metabolismo ósseo em pacientes com artrite reumatoide ativa. Em pacientes com artrite reumatoide (artrite reumatoide ativa apesar de terapia com metotrexato, pacientes previamente tratados com outras terapias anti-TNF-alfa e pacientes sem tratamento prévio com metotrexato), o tratamento com Golimunabe metotrexato resultou em reduções significativas nos níveis de marcadores inflamatórios selecionados (tais como IL-6, TNF-alfa, MMP-3, ICAM-1 e VEGF) já na Semana 4 comparado ao grupo tratado com placebo/placebo + metotrexato, e essas alterações geralmente se mantiveram nas Semanas 14/24. Nos grupos de tratamento com Golimunabe/Golimunabe + metotrexato, também foram observadas melhoras nos níveis de PCR (proteína-C reativa) em relação aos grupos de tratamento com placebo/placebo + metotrexato.

O tratamento com Golimunabe/Golimunabe + metorexato também resultou em diminuições significativas nos níveis de Fator Reumatoide (FR) nas Semanas 14/24 comparado com o tratamento com placebo/placebo + metotrexato. Em pacientes com artrite reumatoide ativa apesar de terapia com metotrexato, o tratamento com Golimunabe + metotrexato resultou em alterações significativas nos níveis de marcadores selecionados de metabolismo ósseo (aumento nos níveis de osteocalcina e PINP e diminuições nos níveis de DPD) na Semana 4 em comparação com placebo + metotrexato. Essas alterações em biomarcadores são consistentes com uma melhora nos processos da doença, com redução da inflamação, aumento do crescimento ósseo e diminuição da reabsorção óssea.

Artrite psoriásica, espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não radiográfica:

Nos estudos de Fase 3 de artrite psoriásica e espondilite anquilosante, na primeira avaliação (Semana 4) após a primeira administração de Golimunabe, ocorreram reduções significativas em marcadores selecionados de inflamação [IL-6, MMP-3, ICAM-1, VEGF, IL-8 (artrite psoriásica), TNF-alfa (espondilite anquilosante)], e alterações significativas em marcadores selecionados de metabolismo ósseo (aumentos em osteocalcina e PINP e diminuições nos níveis de DPD) em comparação com o placebo. A redução nos níveis de IL-6, VEGF, IL-8 e ICAM-1 se mantiveram na Semana 24 em pacientes tratados com Golimunabe com artrite psoriásica e espondilite anquilosante, e isso não ocorreu com o TNF-alfa. Nos estudos de artrite psoriásica, espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não radiográfica, nos grupos de tratamento com Golimunabe, também foi observada melhora nos níveis de PCR em relação ao grupo de tratamento com placebo. Essas alterações em biomarcadores são consistentes com uma melhora nos processos de doença, com redução da inflamação, aumento do crescimento ósseo e diminuição da reabsorção óssea.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração subcutânea de Golimunabe em indivíduos sadios ou pacientes com artrite reumatoide, o tempo para alcançar concentrações séricas máximas (T_máx) variou de 2 a 6 dias.

Uma injeção subcutânea de 50 mg de Golimunabe em indivíduos sadios produziu uma concentração sérica máxima média ± desvio padrão (C_máx) de 3,1 ± 1,4 mcg/mL. Tanto a C_máx quanto a área sob a curva da concentração-tempo (AUC) aumentou proporcionalmente com doses na faixa de 50 a 400 mg após uma única administração subcutânea.

Após uma única injeção subcutânea de 100 mg em indivíduos sadios, a absorção de Golimunabe foi similar no antebraço, abdômen, e coxa, com uma biodisponibilidade média absoluta de 51%. Como Golimunabe exibiu, aproximadamente, uma farmacocinética proporcional à dose após administração subcutânea, espera-se que a biodisponibilidade absoluta de uma dose de 50 mg ou 200 mg de Golimunabe seja semelhante à da dose de 100 mg.

Após uma administração intravenosa única de 2 mg/kg de Golimunabe, foi observada uma C_máx média de 44,4 ± 11,3 mcg/mL em pacientes com artrite reumatoide.

Distribuição

Após uma administração intravenosa única, o volume de distribuição médio foi estimado em 115 ± 19 mL/kg em indivíduos sadios, e 151 ± 61 mL/kg em pacientes com artrite reumatoide. O volume de distribuição para Golimunabe indica que Golimunabe é distribuído principalmente no sistema circulatório com distribuição extravascular limitada.

Metabolismo

A exata via metabólica de Golimunabe é desconhecida.

Eliminação

Após uma única administração intravenosa, estima-se que a depuração sistêmica de Golimunabe seja de 6,9 ± 2,0 mL/dia/kg em indivíduos sadios e 7,6 ± 2,0 mL/dia/kg em pacientes com artrite reumatoide.

A meia-vida terminal foi consistente entre as vias de administração subcutânea e intravenosa de Golimunabe. A meia-vida terminal foi estimada como sendo de 12 ± 3 dias em indivíduos sadios e foi observada uma meia-vida semelhante em pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica, espondilite anquilosante ou colite ulcerativa.

Após um tratamento de 6 meses com Golimunabe pela via de administração subcutânea em pacientes com artrite reumatoide, o uso concomitante de metotrexato reduziu a depuração aparente de Golimunabe em 36%; entretanto, após administração intravenosa, não foi observado efeito apreciável de metotrexato sobre a depuração de Golimunabe. A análise de farmacocinética da população indicou que o uso concomitante de medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais, corticosteroides orais ou sulfassalazina não influenciou a depuração aparente de Golimunabe após administração subcutânea.

A análise de farmacocinética da população mostrou que, após a administração subcutânea de Golimunabe, os pacientes com maiores níveis de proteína-C reativa tendiam a apresentar uma depuração aparente maior de Golimunabe. Pacientes com maiores níveis de proteína-C reativa eram mais propensos a terem menores concentrações séricas de vale de Golimunabe após a sua administração por via subcutânea. Por outro lado, o nível de proteína-C reativa não demonstrou qualquer efeito sobre a depuração de Golimunabe após administrações intravenosas de 2 mg/mL de Golimunabe na Semana 0, Semana 4 e a cada 8 semanas, consecutivamente.

Pacientes que desenvolveram anticorpos contra Golimunabe após administração subcutânea ou intravenosa geralmente apresentaram baixas concentrações séricas de Golimunabe no estado de equilíbrio.

Linearidade de dose

Após administração intravenosa única em pacientes com artrite reumatoide, Golimunabe exibiu farmacocinética aproximadamente proporcional à dose ao longo de um intervalo de dose de 0,1 a 10,0 mg/kg. Após uma dose subcutânea única em pacientes saudáveis, também foi observada farmacocinética proporcional à dose em um intervalo de dose de 50 mg a 400 mg.

Dose única versus doses múltiplas

Os perfis de concentrações séricas-tempo de Golimunabe foram geralmente previsíveis após administrações únicas ou múltiplas por via subcutâneas ou intravenosas.

Quando 50 mg de Golimunabe foi administrado por via intravenosa em pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica ou espondilite anquilosante a cada 4 semanas, as concentrações séricas alcançaram o estado de equilíbrio na Semana 12.

Com o uso concomitante de metotrexato, o tratamento com 50 mg de Golimunabe a cada 4 semanas resultou em uma concentração sérica média no estado de equilíbrio de aproximadamente 0,4 ± 0,3 mcg/mL em pacientes virgens de tratamento com artrite reumatoide ativa, aproximadamente 0,6 ± 0,4 mcg/mL em pacientes com artrite reumatoide ativa apesar de terapia com metotrexato, aproximadamente 0,5 ± 0,5 mcg/mL em pacientes com artrite reumatoide ativa previamente tratados com biológicos anti-TNF, aproximadamente 0,5 ± 0,4 mcg/mL em pacientes com artrite psoriásica ativa e aproximadamente 0,8 ± 0,4 mcg/mL em pacientes com espondilite anquilosante.

Pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica ou espondilite anquilosante que não receberam metotrexato concomitante apresentaram concentrações séricas 30% menores de Golimunabe do que aqueles que receberam Golimunabe com metotrexato.

Quando 2 mg/kg de Golimunabe foram administrados por via intravenosa em pacientes com artrite reumatoide na Semana 0, Semana 4 e a cada 8 semanas consecutivamente, as concentrações séricas alcançaram o estado de equilíbrio na Semana 12. Em pacientes usando metotrexato concomitante, o tratamento com 2 mg/kg de Golimunabe por via intravenosa a cada 8 semanas resultou em concentração sérica média no estado de equilíbrio de aproximadamente 0,4 ± 0,4 mcg/mL em pacientes com artrite reumatoide ativa apesar de terapia com metotrexato.

A média do estado de equilíbrio das concentrações séricas de Golimunabe em pacientes com espondiloartrite axial não radiográfica foram semelhantes à observada em pacientes com espondilite anquilosante após a administração subcutânea de 50 mg de Golimunabe a cada 4 semanas.

Após doses de indução de 200 mg e 100 mg de Golimunabe por via subcutânea na Semana 0 e Semana 2, respectivamente, e doses de manutenção de 100 mg de Golimunabe por via subcutânea a cada 4 semanas consecutivamente em pacientes com colite ulcerativa, as concentrações séricas de Golimunabe alcançaram o estado de equilíbrio em aproximadamente 14 semanas após o início da terapia. O tratamento com 100 mg de Golimunabe por via subcutânea a cada 4 semanas durante a manutenção resultou em uma concentração sérica média no estado de equilíbrio de aproximadamente 1,8 ± 1,1 mcg/mL. O uso concomitante de imunomoduladores não teve qualquer efeito aparente sobre os níveis de Golimunabe no estado de equilíbrio quando 100 mg de Golimunabe foram administrados por via subcutânea a cada 4 semanas em pacientes com colite ulcerativa.

Efeito do peso sobre a farmacocinética

As análises de farmacocinética da população mostraram que há uma tendência em relação a uma maior depuração aparente de Golimunabe com o aumento do peso. Como resultado, pacientes com peso maior tendem a apresentar menores concentrações séricas no estado de equilíbrio de Golimunabe após administração subcutânea de uma dose de 50 mg ou 100 mg; entretanto, entre as populações de artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante, um benefício de tratamento com 50 mg de Golimunabe foi avaliado para todos os subgrupos por quartis de peso sem diferenças significativas na eficácia clínica entre esses subgrupos.

Tratamento com o regime de dose recomendado de Golimunabe em pacientes com colite ulcerativa não resultou em diferenças significativas na eficácia clínica entre os diferentes subgrupos de peso. Portanto, não há necessidade de ajustar a dose de Golimunabe com base no peso do paciente.

Após a administração intravenosa, pacientes com maior peso corporal tendiam a apresentar concentrações plasmáticas maiores do que em pacientes com pesos corporais menores quando Golimunabe foi administrado com base em mg/kg (peso corporal). Entretanto, com base na análise de farmacocinética da população, não houve diferenças clinicamente relevantes sobre a exposição de Golimunabe após a administração por via intravenosa de 2 mg/kg de Golimunabe em pacientes ao longo de um intervalo de diferentes pesos corporais.

Populações especiais

Gênero

Não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas ao gênero com Golimunabe após a correção para os pesos corporais dos pacientes.

Idosos (> 65 anos)

Os parâmetros farmacocinéticos de Golimunabenão foram influenciados pela idade em pacientes adultos. Pacientes com idade ≥ 65 anos apresentaram depuração aparente de Golimunabe semelhante à de pacientes com idade < 65 anos.

Etnia

Não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas à etnia entre pacientes caucasianos e asiáticos.

Insuficiência renal ou hepática

Não existem dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com função renal ou hepática comprometidas.

Doses mensais

Os 5 estudos de Fase 3 de administração por via subcutânea avaliaram a segurança e a eficácia de Golimunabe no esquema de dose a cada 4 semanas, entretanto, uma janela de 3 a 7 dias foi prospectivamente permitida. Os pacientes deveriam receber um total de 13 doses ao longo de 1 ano quando Golimunabe é administrado a cada 4 semanas ao invés de 12 doses quando administradas mensalmente. Isso resulta em uma dose mensal calculada de 54 mg versus 50 mg, respectivamente, e equivale a uma diferença aproximada de 8% na exposição de Golimunabe.

Injetável 50mg / 4,0mL

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Golimunabe é um anticorpo monoclonal humano que forma complexos de alta afinidade e estabilidade, com ambas as formas bioativas solúveis e transmembranas do fator de necrose tumoral humano (TNF), que impede a ligação do TNF a seus receptores. Não foi observada ligação a outros ligantes da superfamília de TNF; em particular, o Golimunabe não se liga nem neutraliza linfotoxina humana. O TNF-alfa é sintetizado, principalmente, por monócitos ativados, macrófagos e células-T como uma proteína transmembrana que se autoassocia para formar o homotrímero bioativo e é rapidamente liberado da superfície celular por proteólise. A ligação do TNF a outros receptores p55 ou p75 de TNF leva ao agrupamento dos domínios citoplasmáticos do receptor e inicia a sinalização. O TNF foi identificado como uma citocina sentinela chave que é produzida em resposta a vários estímulos e, subsequentemente, promove a resposta inflamatória através da rota de apoptose dependente de caspase e dos fatores de transcrição fator nuclear (NF)-kappaB e proteína de ativação-1 (AP-1). O TNF também modula a resposta imunológica através do seu papel na organização das células imunológicas nos centros germinativos.

Uma expressão elevada de TNF foi associada a doenças inflamatórias crônicas, como artrite reumatoide (AR) e espondiloartrites, como artrite psoriásica (AP) e espondilite anquilosante (EA), e é um importante mediador da inflamação articular e do dano estrutural, que são característicos dessas doenças.

Efeitos farmacodinâmicos pré-clínicos

A ligação do TNF humano pelo Golimunabe demonstrou neutralizar a expressão na superfície celular induzida por TNF das moléculas de adesão seletina-E, molécula de adesão celular vascular (VCAM)-1 e molécula de adesão intercelular (ICAM)-1 pelas células endoteliais humanas. A secreção induzida por TNF de interleucina (IL)-6, IL-8 e fator estimulante de colônia de granulócito e macrófago (GM-CSF) por células endoteliais humanas também foi inibida pelo Golimunabe. De forma semelhante a outros anticorpos humanos IgG1, o Golimunabe é capaz de se ligar a receptores Fc e ativar o complemento. Entretanto, não foi observada lise celular mediada por Golimunabe com monócitos humanos estimulados por lipopolissacarídeo (LPS) pela adição de complemento e células efetoras. Adicionalmente, não foi detectada apoptose induzida por Golimunabe com células mononucleares humanas do sangue periférico estimuladas por LPS. O efeito de Golimunabe “in vivo” foi testado em um modelo humano de TNF de camundongo transgênico de artrite experimental. O tratamento com Golimunabe produziu um atraso estatisticamente significativo no início dos sintomas clínicos comparado com camundongos não tratados, assim como uma redução significativa na patologia articular.

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade

Não foram conduzidos estudos de Golimunabe em longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico ou seus efeitos na fertilidade. Um estudo de fertilidade conduzido em camundongos usando o anticorpo anti-TNFalfa análogo de camundongo não mostrou comprometimento da fertilidade. Estudos de mutagenicidade não foram conduzidos com o Golimunabe.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após uma administração IV única de 2 mg/kg de Golimunabe foi observada uma C_máx média de 44,4 +-11,3 mcg/mL em pacientes com AR.

Distribuição

Após uma administração IV única, o volume médio de distribuição foi estimado em 115 ± 19 mL/kg em indivíduos sadios, e 151 ± 61 mL/kg em pacientes com AR. O volume de distribuição de Golimunabe indica que a sua distribuição ocorre, principalmente, no sistema circulatório, com distribuição extravascular limitada.

Metabolismo

A via metabólica exata de Golimunabe é desconhecida.

Eliminação

Após uma administração IV única, a depuração sistêmica de Golimunabe foi estimada em 6,9 ± 2,0 mL/dia/kg em indivíduos sadios e 7,6 ± 2,0 mL/dia/kg em pacientes com AR.

A meia-vida terminal foi estimada em 12 > 3 dias em indivíduos sadios.

Após a administração IV, nenhum efeito apreciável do metotrexato foi observado sobre a depuração de Golimunabe.

O nível de proteína C-reativa não mostrou efeito na depuração de Golimunabe após a administração IV de 2 mg/kg de Golimunabe nas Semanas 0, 4 e, posteriormente, a cada 8 semanas.

Os pacientes que desenvolveram anticorpos anti-Golimunabe após a administração IV apresentavam, em geral, concentrações séricas mínimas baixas de Golimunabe no estado de equilíbrio.

Linearidade de dose

Após a administração de uma dose IV única em pacientes com AR, Golimunabe exibiu farmacocinética aproximadamente proporcional a um intervalo de dose de 0,1 a 10,0 mg/kg.

Dose única versus doses múltiplas

Os perfis de concentração sérica–tempo de Golimunabe foram, em geral, previsíveis após administrações intravenosas únicas ou múltiplas.

Quando 2 mg/kg de Golimunabe foram administrados por via intravenosa em pacientes com AR nas Semanas 0, 4 e, posteriormente, a cada 8 semanas, as concentrações séricas alcançaram o estado de equilíbrio na Semana 12. Em pacientes em tratamento concomitante com metotrexato, o tratamento com 2 mg/kg de Golimunabe IV a cada 8 semanas resultou em concentração sérica média no estado de equilíbrio de aproximadamente 0,4 ± 0,4 mcg/mL em pacientes com AR ativa apesar do tratamento com metotrexato.

Efeito do peso na farmacocinética

Após a administração IV, os pacientes com peso corporal maior mostraram tendência para ter concentrações séricas maiores do Golimunabe do que os pacientes com peso menor quando o Golimunabe foi administrado com base em mg/kg (peso corporal). No entanto, com base na análise da farmacocinética da população, não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na exposição ao Golimunabe após a administração IV de 2 mg/kg de Golimunabe em pacientes, em um intervalo de diferentes pesos corporais.

Populações especiais

Sexo

Não foram observadas diferenças relacionadas ao sexo na farmacocinética de Golimunabe após a correção para os pesos corporais dos pacientes.

Idosos (> 65 anos)

Os parâmetros farmacocinéticos de Golimunabe não foram influenciados pela idade em pacientes adultos. Pacientes com idade ≥ 65 anos tiveram depuração aparente de Golimunabe semelhante a dos pacientes com idade < 65 anos.

Etnia

Não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas com a etnia entre caucasianos e asiáticos.

Insuficiência renal ou hepática

Não há dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com comprometimento da função renal ou hepática.

Conservar sob refrigeração (entre 2°C e 8°C). Proteger da luz. Não congelar. Não agitar. Manter na embalagem original até o momento do uso Exclusivo Seringa preenchida / Caneta aplicadora: a fim de protegê-la da luz.

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• Simponi^® é uma solução límpida a levemente opaca e incolor a levemente amarelada. Essa aparência não é incomum nas soluções que contêm proteína.

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Frasco-ampola

• Simponi^® é uma solução incolor a levemente amarelada. A solução pode apresentar poucas partículas translúcidas finas, já que golimumabe é uma proteína.
• Após preparo, manter a solução diluída em temperatura ambiente e protegida da luz por até 6 horas a partir da preparação.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Leia esta bula toda vez que você for utilizar Simponi^®. Pode haver novas informações. Este texto não substitui a consulta com seu médico a respeito da sua doença ou tratamento. É importante que você se mantenha sob cuidado do seu médico enquanto estiver utilizando Simponi^®.

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Infecções graves que levaram à hospitalização ou óbito, como a tuberculose, septicemia bacteriana, fúngica invasiva e outras infecções oportunistas ocorreram em pacientes recebendo Simponi^®. Simponi^® deve ser descontinuado se você desenvolver uma infecção grave ou septicemia.

Você deve ser submetido a exames para identificação de tuberculose latente; se positivo, você deve iniciar um tratamento para a tuberculose antes de começar a utilizar Simponi^®.

O médico deve monitorar todos os pacientes quanto ao desenvolvimento de tuberculose ativa durante o tratamento com Simponi^®, mesmo se o teste de tuberculose latente inicial for negativo.

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