Tabrecta

Você não deve usar esse medicamento se apresenta hipersensibilidade à substância ativa ou a algum dos excipientes do medicamento.

Sempre tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico ou farmacêutico. Fale com o médico, farmacêutico ou profissional de saúde se tiver dúvidas.

Não exceda a dose recomendada prescrita pelo seu médico.

Quanto, quando e como tomar Tabrecta^®

A dose recomendada é de 400 mg administrada por via oral duas vezes ao dia com ou sem alimentos. Tomar Tabrecta^® duas vezes ao dia, aproximadamente nos mesmos horários todos os dias, ajudará você a se lembrar de quando deve tomar o medicamento.

Seu médico dirá exatamente quantos comprimidos de Tabrecta^® você deve tomar. Seu médico pode mudar a dose durante o tratamento com Tabrecta^® se você tiver certos efeitos colaterais. Não mude a dose sem falar com o médico.

Os comprimidos de Tabrecta^® devem ser engolidos inteiros. Não quebre, mastigue ou triture os comprimidos de Tabrecta^®.

Se você vomitar depois que você tomar Tabrecta^®, não tome os comprimidos de Tabrecta^® novamente até o horário da próxima dose.

Por quanto tempo você deve tomar Tabrecta^®

Continue tomando Tabrecta^® pelo tempo que o médico indicar.

Este é um tratamento prolongado, que poderá durar meses ou anos. O seu médico vai monitorar a sua saúde para verificar se o tratamento está tendo o efeito desejado.

Se tiver dúvidas sobre por quanto tempo tomar Tabrecta^®, fale com o seu médico, farmacêutico ou um profissional de saúde.

Se você parar de tomar Tabrecta^®

Seu médico pode temporariamente ou permanentemente parar o tratamento com Tabrecta^® se você tiver certos efeitos colaterais. Não pare de tomar o medicamento, a menos que o médico oriente você a parar.

Se você ainda tiver dúvidas sobre o uso deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Não tome uma dose em dobro para compensar uma dose esquecida. Em vez disso, aguarde até o horário da próxima dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga rigorosamente todas as instruções do médico. Elas talvez sejam diferentes das informações gerais contidas nesta bula.

Se alguma destas situações se aplicar a você, informe o seu médico, farmacêutico ou um profissional de saúde antes de tomar Tabrecta^®:

• Se você tiver/teve problemas pulmonares ou respiratórios além do câncer de pulmão;
• Se você tiver/teve problemas hepáticos;
• Se você tiver/teve problemas pancreáticos.

Minimize a sua exposição ao sol ou à luz ultravioleta (UV) artificial enquanto estiver usando Tabrecta^®. Use protetor solar, vista roupas que cubram a pele e evite tomar sol enquanto estiver usando Tabrecta^®.

Informe imediatamente o seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde se tiver algum destes sintomas durante o tratamento com Tabrecta^®:

• Reação alérgica que pode incluir erupção cutânea, urticária, febre, dificuldade em respirar e pressão arterial baixa (hipersensibilidade).

Monitoramento durante o tratamento com Tabrecta^®

O médico fará exames de sangue antes de você iniciar o tratamento com Tabrecta^® para verificar o seu fígado. O médico continuará a verificar a sua função hepática durante o tratamento com Tabrecta^®.

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos)

Tabrecta^® não deve ser usado por crianças ou adolescentes menores de 18 anos de idade. Não se sabe se Tabrecta^® é seguro e eficaz em crianças.

Idosos (com 65 anos ou mais)

Se tiver 65 anos de idade ou mais, você pode usar Tabrecta^® na mesma dose indicada para outros adultos.

Gravidez e amamentação

Se estiver grávida ou amamentando, peça orientação ao seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde antes de tomar este medicamento.

O médico explicará a você o(s) potencial(is) risco(s) de tomar Tabrecta^® durante a gravidez.

Não se sabe se Tabrecta^® passa para o leite materno. A amamentação não é recomendada durante o tratamento com Tabrecta^® e por pelo menos 7 dias após a última dose.

Mulheres potencialmente férteis e pacientes do sexo masculino

Tabrecta^® pode prejudicar o feto. Se você for uma mulher em idade fértil, seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde verificará se você está grávida e realizará um teste de gravidez, se necessário, antes de iniciar o tratamento com Tabrecta^® para garantir que você não está grávida.

Você deverá usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento com Tabrecta^® e por pelo menos 7 dias após a última dose. Pergunte ao médico sobre as opções de métodos contraceptivos eficazes.

Se você engravidar ou achar que está grávida após o início do tratamento com Tabrecta^®, informe um profissional de saúde imediatamente.

Se você for um homem com uma parceira que está grávida ou que pode engravidar, você deve usar preservativo enquanto estiver tomando Tabrecta^® e por pelo menos 7 dias após parar de tomá-lo.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como ocorre com qualquer medicamento, os pacientes tratados com Tabrecta^® podem apresentar efeitos colaterais, embora isso não aconteça com todos os pacientes.

Alguns efeitos colaterais podem ser graves

Se você apresentar algum efeito colateral grave, pare de tomar este medicamento e informe o médico imediatamente.

Muito comuns: podem afetar mais do que 1 em cada 10 pessoas

• Resultados anormais de exames de sangue, como um nível elevado de alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) e/ou bilirrubina, os quais podem ser um sinal de problemas hepáticos.

Comuns: podem afetar, no máximo, 1 em cada 10 pessoas

• Resultados anormais de exames de sangue, como níveis elevados de amilase e/ou lipase, que podem ser um sinal de problemas no pâncreas;
• Tosse, febre, problema para respirar, falta de ar ou respiração ruidosa, que pode ser um sinal de inflamação dos pulmões (pneumonite, doença pulmonar intersticial);
• Urinar com menos frequência do que o normal ou quantidade menor de urina do que o normal, que pode ser um sinal de problemas renais (insuficiência renal, lesão renal aguda).

Incomuns: podem afetar, no máximo, 1 em cada 100 pessoas

• Dor intensa na parte superior do estômago, que pode ser um sinal de inflamação do pâncreas (pancreatite aguda).
• Reação alérgica que pode incluir erupção cutânea, urticária, febre, dificuldade em respirar e pressão arterial baixa (hipersensibilidade).

Outros efeitos colaterais possíveis

Outros efeitos colaterais incluem os listados abaixo. Se esses efeitos colaterais se tornarem graves, informe o seu médico, farmacêutico ou um profissional de saúde.

Muito comuns: podem afetar mais do que 1 em cada 10 pessoas

• Inchaço nas mãos, nos tornozelos ou nos pés (edema periférico);
• Náusea e/ou vômito;
• Cansaço e/ou fraqueza (fadiga, astenia);
• Falta de ar (dispneia);
• Perda de apetite;
• Alterações nas evacuações (diarreia ou constipação);
• Tosse;
• Dor no peito;
• Febre (pirexia);
• Dor nas costas;
• Perda de peso.

Comuns: podem afetar, no máximo, 1 em cada 10 pessoas

• Coceira com ou sem erupção cutânea (prurido ou urticária);
• Erupção cutânea;
• Dor, sensibilidade, vermelhidão, calor ou inchaço na pele, que pode ser um sinal de infecção bacteriana da pele (celulite).

Resultados anormais de exames de sangue

Durante o tratamento com Tabrecta^®, os exames de sangue podem ter resultados anormais, o que pode ser um sinal de problemas com seus rins, fígado ou eletrólitos.

Muito comuns: podem afetar mais do que 1 em cada 10 pessoas

• Nível elevado de creatinina no sangue (uma substância excretada pelo rim);
• Nível baixo de albumina no sangue (hipoalbuminemia).

Comuns: podem afetar, no máximo, 1 em cada 10 pessoas

• Nível baixo de fosfato no sangue (hipofosfatemia);
• Nível baixo de sódio no sangue (hiponatremia).

Se você observar quaisquer efeitos colaterais não mencionados nesta bula, informe o seu médico, farmacêutico ou um profissional de saúde.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos 150 mg e 200 mg

Embalagem contendo 120 comprimidos revestidos.

Via oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de 150 mg contém:

183 mg de dicloridrato de capmatinibe monoidratado, que é equivalente a 150 mg de capmatinibe como base livre.

Cada comprimido revestido de 200 mg contém:

244 mg de dicloridrato de capmatinibe monoidratado, que é equivalente a 200 mg de capmatinibe como base livre.

Excipientes:
Núcleo do comprimido: celulose microcristalina, manitol, crospovidona, povidona, estearato de magnésio, dióxido de silício, laurilsulfato de sódio.
Revestimento do comprimido:
150 mg: hipromelose, óxido de ferro preto, macrogol, talco, óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo.
200 mg: hipromelose, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo.

Se você tomou muito Tabrecta^®, ou se outra pessoa tomar o seu medicamento por engano, entre em contato imediatamente com um médico ou hospital para orientação. Mostre a embalagem do Tabrecta^®. Pode ser necessário tratamento médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Antes de começar a tomar Tabrecta^®, informe o seu médico, farmacêutico ou um profissional de saúde se estiver tomando, tiver tomado recentemente ou vier a tomar outros medicamentos, inclusive medicamentos obtidos sem prescrição médica, como vitaminas ou suplementos fitoterápicos, porque eles podem interagir com Tabrecta^®.

É particularmente importante que você mencione qualquer um dos seguintes medicamentos:

• Medicamentos antiácidos usados para tratar azia ou úlceras;
• Medicamentos usados para tratar convulsões, como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína;
• Erva-de-são-joão (também conhecida como Hypericum perforatum), um produto à base de ervas usado para tratar depressão e outras doenças;
• Medicamentos usados para tratar tuberculose, como rifampicina;
• Antibióticos usados para tratar infecções bacterianas, como telitromicina e claritromicina;
• Medicamentos usados para tratar infecções por fungos, como cetoconazol, itraconazol, posaconazol e voriconazol;
• Medicamentos usados para tratar HIV/AIDS, como lopinavir/ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir;
• Medicamentos usados para tratar hepatite, como telaprevir;
• Medicamentos usados para tratar depressão, como nefazodona;
• Medicamentos usados para tratar pressão arterial elevada ou problemas cardíacos, como verapamil;
• Medicamentos usados para tratar problemas respiratórios, como teofilina;
• Medicamentos usados para tratar espasmos musculares, como tizanidina;
• Medicamentos usados para tratar problemas cardíacos, como digoxina;
• Medicamentos usados para tratar colesterol elevado, como rosuvastatina.

Pergunte ao seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde se não tiver certeza se o medicamento que você está tomando é um dos medicamentos listados acima.

Você também deve avisar ao médico se já estiver tomando Tabrecta^® e um novo medicamento for prescrito a você durante o tratamento com Tabrecta^®.

Tomar Tabrecta^® com alimento e bebidas

Tabrecta^® pode ser tomado com ou sem alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Capmatinibe pode ser administrado com ou sem alimentos.

Resultados de Eficácia

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CPNPC localmente avançado ou metastático com uma mutação de omissão do éxon 14 de MET (sem tratamento anterior e previamente tratado)

A eficácia de Capmatinibe para o tratamento de pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático com uma mutação de omissão do éxon 14 de MET foi demonstrada no estudo A2201 de referência, global, prospectivo, de múltiplas coortes, não randomizado, aberto e de fase II (GEOMETRY-mono 1). Os pacientes (N = 334) foram incluídos nas coortes do estudo com base em seu tratamento anterior e condição de desregulação de MET (mutação e/ou amplificação). Os pacientes com mutações de MET (N = 97) foram incluídos nas coortes com mutação de MET, independentemente da amplificação de MET. Os pacientes sem mutações de MET foram incluídos nas coortes de MET amplificadas com base em seu nível de amplificação de MET.

Nas coortes com mutação de MET, exigiu-se que os pacientes tivessem receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) tipo selvagem (para deleções do éxon 19 e mutações de substituição do éxon 21 L858R), rearranjo negativo para quinase do linfoma anaplásico (ALK) e CPNPC com mutação de MET com pelo menos uma lesão mensurável, conforme definido pelos critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST), versão 1.1, juntamente com o status de desempenho (SD) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. Pacientes com metástases sintomáticas no sistema nervoso central (SNC) neurologicamente instáveis ou que precisaram de doses crescentes de esteroides nas 2 semanas anteriores para tratar sintomas no SNC, pacientes com doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e pacientes pré-tratados com qualquer inibidor de MET ou HGF não foram elegíveis para o estudo.

Nas coortes com mutação de MET, um total de 97 pacientes adultos com CPNPC localmente avançado ou metastático com uma mutação de omissão do éxon 14 de MET, conforme determinado por meio de um ensaio clínico baseado em RNA em um laboratório central, foi incluído e tratado com Capmatinibe. A coorte sem tratamento anterior incluiu 28 pacientes. A coorte tratada anteriormente incluiu 69 pacientes que haviam sido tratados com 1 ou 2 linhas anteriores de terapia sistêmica para doença avançada.

O desfecho primário do estudo foi a taxa de resposta global (TRG), conforme determinado por um Comitê de análise independente em caráter cego (Blinded Independent Review Committee, BIRC), de acordo com os critérios RECIST 1.1.

O desfecho secundário principal foi a duração da resposta (DDR) pelo BIRC. Os desfechos secundários adicionais foram o tempo até a resposta (TTR), sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (OS) e taxa de controle da doença (TCD). Os dados de eficácia para pacientes sem tratamento anterior e previamente tratados foram analisados independentemente.

Os participantes continuaram o tratamento até progressão da doença documentada, intolerância à terapia ou até que o investigador determinasse que o participante não estava mais apresentando benefício clínico.

As características demográficas da população do estudo com mutação de MET foram 60% do sexo feminino, com idade mediana de 71 anos (faixa: 49 a 90 anos), 82% com 65 anos de idade ou mais, 75% brancos, 24% asiáticos, 0% negros, 60% nunca fumaram, 80% com adenocarcinoma, 99% tiveram status de desempenho do ECOG 0 ou 1 e 12% tiveram metástases no SNC. Na coorte previamente tratada (N = 69), 94% tinham sido submetidos a quimioterapia, 28% tinham recebido imunoterapia anterior e 23% haviam recebido 2 terapias sistêmicas.

Os resultados de eficácia do estudo A2201 (GEOMETRY-mono 1) para pacientes com CPNPC com mutação de MET que receberam ou não tratamento anterior estão resumidos nas Tabelas 1 e 2. O desfecho primário de TRG, conforme avaliado pelo BIRC, foi atendido independentemente da linha de tratamento e, portanto, demonstrou que Capmatinibe é eficaz tanto em pacientes com CPNPC com mutação de MET previamente tratados ou não. As respostas em pacientes com CPNPC com mutação de MET que não haviam sido tratados anteriormente foram duradouras, com 68,4% dos pacientes apresentando respostas de 6 meses ou mais e 36,8% dos pacientes apresentando respostas de 12 meses ou mais (DDR mediana de 11,14 meses [IC de 95%: 5,55], não estimável [NE]) por avaliação do BIRC. As respostas em pacientes com CPNPC com mutação de MET que haviam sido tratados anteriormente também foram duradouras, com 64,3% dos pacientes apresentando respostas de 6 meses ou mais e 21,4% dos pacientes apresentando respostas de 12 meses ou mais (DDR mediana de 9,72 meses [IC de 95%: 5,55; 12,98]) por avaliação do BIRC. Em ambas as coortes com mutação de MET, o início da resposta ocorreu dentro de 7 semanas do tratamento na maioria dos pacientes (68,4% dos pacientes não tratados previamente e 82,1% dos pacientes tratados previamente) conforme avaliado pelo BIRC. As análises por avaliação do BIRC foram semelhantes às análises por avaliação do investigador.

Tabela 1. CPNPC localmente avançado ou metastático com mutação de MET e sem tratamento - Resultados de eficácia em pacientes tratados com Capmatinibe no estudo A2201 (GEOMETRY-mono 1)

Parâmetro de eficácia	Capmatinibe pelo BIRC N = 28	Capmatinibe pelo investigador N = 28
Taxa de resposta globala , % (IC 95%)b	67,9 (47,6; 84,1)	60,7 (40,6; 78,5)
Resposta completa (RC), n (%)	1 (3,6)	0 (0,0)
Resposta parcial (RP), n (%)	18 (64,3)	17 (60,7)
Duração da respostaa	-	-
Número de responsivos, n	19	17
Mediana, meses (IC 95%)c	11,14 (5,55; NE)	13,96 (4,27; NE)
% responsivos com DDR ≥ 6 meses	68,4	76,5
% responsivos com DDR ≥ 12 meses	36,8	47,1
Taxa de controle da doençaa , % (IC 95%)b	96,4 (81,7; 99,9)	96,4 (81,7; 99,9)
Sobrevida livre de progressãoa	-	-
Número de eventos, n (%)	17 (60,7)	17 (60,7)
Doença progressiva (DP), n (%)	14 (50,0)	16 (57,1)
Morte, n (%)	3 (10,7)	1 (3,6)
Mediana, meses (IC 95%)c	9,69 (5,52; 13,86)	11,14 (5,52; 15,24)
Sobrevida global	-
Número de eventos, n (%)	13 (46,4)
Mediana, meses (IC 95%)c	15,24 (12,22, NE)

Abreviaturas: BIRC, Comitê de análise independente em caráter cego; IC, intervalo de confiança; RC, resposta completa; TCD, taxa de controle da doença; MET, transição mesenquimal-epitelial; NE, não estimável; CPNPC, câncer de pulmão de não pequenas células; RP, resposta parcial; RECIST, Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos; DE, doença estável.
TRG: RC + RP.
TCD: RC + RP + DE.
^a Determinado pelo RECIST v1.1.
^b Intervalo de confiança de 95% binomial exato de Clopper e Pearson.
^c Com base na estimativa de Kaplan-Meier.

Tabela 2. CPNPC localmente avançado ou metastático com mutação de MET anteriormente tratado - Resultados de eficácia em pacientes tratados com o Capmatinibe no estudo A2201 (GEOMETRY-mono 1)

Parâmetro de eficácia	Capmatinibe pelo BIRC N = 69	Capmatinibe pelo investigador N = 69
Taxa de resposta globala , % (IC 95%)b	40,6 (28,9; 53,1)	42,0 (30,2; 54,5)
Resposta completa (RC), n (%)	0 (0,0)	1 (1,4)
Resposta parcial (RP), n (%)	28 (40,6)	28 (40,6)
Duração da respostaa	-	-
Número de responsivos, n	28	29
Mediana, meses (IC 95%)c	9,72 (5,55; 12,98)	8,31 (4,34; 12,06)
% responsivos com DDR ≥ 6 meses	64,3	58,6
% responsivos com DDR ≥ 12 meses	21,4	27,6
Taxa de controle da doençaa , % (IC 95%)b	78,3 (66,7; 87,3)	76,8 (65,1; 86,1)
Sobrevida livre de progressãoa	-	-
Número de eventos, n (%)	55 (79,7)	57 (82,6)
Doença progressiva (DP), n (%)	49 (71,0)	49 (71,0)
Morte, n (%)	6 (8,7)	8 (11,6)
Mediana, meses (IC 95%)c	5,42 (4,17; 6,97)	4,80 (4,11; 7,75)
Sobrevida global	-
Número de eventos, n (%)	44 (63,8)
Mediana, meses (IC 95%)c	13,57 (8,61; 21,19)

Abreviaturas: BIRC, Comitê de revisão independente cego; IC, intervalo de confiança; RC, resposta completa; TCD, taxa de controle da doença; MET, transição mesenquimal-epitelial; CPNPC, câncer de pulmão de não pequenas células; DP, doença progressiva; RP, resposta parcial; RECIST, Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos; DE, doença estável.
TRG: RC + RP.
TCD: RC + RP + DE + não RC/não PD.
^a Determinado pelo RECIST v1.1.
^b Intervalo de confiança de 95% binomial exato de Clopper e Pearson.
^c Com base na estimativa de Kaplan-Meier.

Referências Bibliográficas

1. [Visão geral clínica] INC280 - 2.5 Visão geral clínica. Novartis. 2019.
2. [CINC280A2201] Estudo de fase II, multicêntrico, do inibidor oral de cMET, INC280, em pacientes adultos com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado com EGFR do tipo selvagem (wt). Novartis. 08-ago-2019.
3. [Resumo de segurança clínica] INC280 - 2.7.4 Resumo de segurança clínica. Novartis. 2019.
4. [Resumo de eficácia clínica] INC280 - 2.7.3 Resumo de eficácia clínica. Novartis. 2019.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

O capmatinibe é um inibidor oral altamente seletivo e potente do receptor tirosina-quinase de MET. A alta seletividade de MET do capmatinibe foi demonstrada em dois painéis de triagem diferentes, informando um fator de seletividade de aproximadamente 1000 vezes ou mais quando comparado a mais de 400 outras quinases ou variantes de quinase mutantes. Em doses toleradas, o tratamento com capmatinibe resulta em regressão de tumores em modelos de xenoenxerto derivados de câncer de pulmão com mutações de omissão do éxon 14 de MET ou amplificação de MET, entre outros. O capmatinibe inibe a fosforilação de MET (tanto a autofosforilação como a fosforilação desencadeada pelo ligante fator de crescimento de hepatócitos (HGF)), a fosforilação mediada por MET de proteínas de sinalização a jusante, bem como a proliferação e sobrevida de células cancerosas dependentes de MET.

Propriedades farmacodinâmicas

O capmatinibe induziu regressão em vários modelos de xenoenxerto de câncer, incluindo um modelo de xenoenxerto de câncer de pulmão que expressava uma variante MET mutante sem o éxon 14. A relação entre farmacodinâmica e eficácia foi estudada no modelo de tumor S114 em camundongos, em que a regressão profunda foi associada a mais de 90% de inibição da fosforilação de MET durante a maior parte do intervalo de administração de doses.

Eletrofisiologia cardíaca

O capmatinibe não prolongou o intervalo QT de nenhuma forma clinicamente relevante. Após uma dose de 400 mg duas vezes ao dia em estudos clínicos, nenhum paciente apresentou um novo valor de intervalo QTcF pós-basal superior a 500 ms. Uma análise de concentração-QT mostrou que o aumento médio estimado do QTcF a partir do valor basal foi de 1,33 ms, com intervalo de confiança (IC) superior de 90% associado de 2,58 ms na Cmáx média no estado de equilíbrio após administração de dose de 400 mg duas vezes ao dia.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Em humanos, a absorção é rápida após a administração oral de capmatinibe. Os níveis plasmáticos máximos de capmatinibe são alcançados aproximadamente 1 a 2 horas (Tmáx) após uma dose oral de 400 mg de comprimidos de capmatinibe em pacientes com câncer. Estima-se que a absorção oral de comprimidos de capmatinibe seja superior a 70%.

O capmatinibe exibiu aumentos proporcionais à dose na exposição sistêmica (ASCinf e Cmáx) em todo o intervalo de dose testado (200 a 400 mg duas vezes ao dia).

Efeito dos alimentos

Os alimentos não alteram a biodisponibilidade do capmatinibe de forma clinicamente significativa. Capmatinibe pode ser administrado com ou sem alimentos.

Quando o capmatinibe foi administrado com alimentos a participantes saudáveis, a administração oral de uma dose única de 600 mg com uma refeição hiperlipídica aumentou a ASCinf do capmatinibe em 46% e a Cmáx em 15% em comparação com a administração de capmatinibe em jejum. Uma refeição com baixo teor lipídico aumentou a ASC_inf em 20% e a Cmáx em 11%.

Quando o capmatinibe foi administrado na dose de 400 mg, duas vezes ao dia, a pacientes com câncer, a exposição (ASC_{0- 12h}) foi semelhante após a administração de capmatinibe com alimentos e em jejum.

Distribuição

O capmatinibe está 96% ligado a proteínas plasmáticas humanas, independentemente da concentração. O volume de distribuição médio aparente no estado de equilíbrio (Vee/F) é de 164 L em pacientes com câncer.

A proporção sangue-plasma foi de 1,5 (faixa de concentração de 10 a 1.000 ng/ml), mas diminuiu para 0,9 em concentrações mais elevadas (concentração 10.000 ng/ml), informando uma saturação de distribuição em glóbulos vermelhos.

O capmatinibe atravessou a barreira hematoencefálica em ratos com uma proporção de exposição cérebro-sangue (ASCinf) de aproximadamente 9%.

Metabolismo

Estudos in vitro e in vivo indicaram que o capmatinibe é eliminado principalmente pelo metabolismo causado pelo citocromo P450 (CYP) 3A4 e pela aldeído oxidase. A biotransformação do capmatinibe ocorre essencialmente por reações metabólicas de fase I, incluindo C-hidroxilação, formação de lactama, N-oxidação, N-desalquilação, formação de ácido carboxílico e combinações entre elas. Reações de fase II envolvem glicuronidação de metabólitos oxigenados. O componente radioativo mais abundante no plasma é o capmatinibe inalterado (42,9% da radioatividade em ASC_0-12h). O principal metabólito circulante, M16 (CMN288), é farmacologicamente inativo e representa 21,5% da radioatividade na ASC_0-12h plasmática.

Excreção/eliminação

A média geométrica da meia-vida terminal (T1/2) plasmática aparente do capmatinibe variou de 3,5 a 6,3 horas em pacientes com câncer. Espera-se que o estado de equilíbrio seja atingido após aproximadamente 3 dias após a administração oral de 400 mg de capmatinibe duas vezes ao dia, com uma proporção de acúmulo da média geométrica de 1,39 (coeficiente de variação [CV]: 42,9%). A meia-vida efetiva (calculada com base na proporção de acúmulo da média geométrica) do capmatinibe é de 6,54 horas. A média geométrica da depuração oral aparente (CLss/F) no estado de equilíbrio do capmatinibe foi de 19,8 L/h.

O capmatinibe é eliminado principalmente pelo metabolismo e por excreção fecal subsequente. Após uma administração oral única de [14C]-capmatinibe a participantes saudáveis, 78% da radioatividade total foi recuperada nas fezes e 22% na urina. A excreção do capmatinibe inalterado na urina é insignificante.

Avaliação in vitro do potencial de interações medicamentosas

Interações medicamentosas com enzimas

Estudos in vitro indicaram que o capmatinibe é um inibidor do CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19. O capmatinibe também mostrou indução fraca do CYP2C9 em hepatócitos humanos cultivados. As simulações usando modelos PBPK previram que o capmatinibe administrado na dose de 400 mg duas vezes ao dia provavelmente não causa inibição clinicamente relevante do CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19.

Interações medicamentosas do transportador

Com base em dados in vitro, o capmatinibe demonstrou inibição reversível dos transportadores de captação hepática OATP1B1, OATP1B3 e OCT1. No entanto, não se espera que o capmatinibe cause inibição clinicamente relevante dos transportadores de captação de OATP1B1, OATP1B3 e OCT1 com base na concentração alcançada na dose terapêutica.

O capmatinibe não é um inibidor da proteína associada à resistência a múltiplos medicamentos (MRP2) in vitro. Com base em dados in vitro, o capmatinibe não é um inibidor dos transportadores renais OAT1 ou OAT3, mas o capmatinibe e seu principal metabólito CMN288 mostraram inibição reversível dos transportadores renais MATE1 e MATE2K. O capmatinibe pode inibir MATE1 e MATE2K em concentrações clinicamente relevantes.

Com base em dados in vitro, o capmatinibe é um substrato da P-gp e não um substrato da BCRP e da MRP2. O capmatinibe não é um substrato dos transportadores envolvidos na captação hepática ativa em hepatócitos humanos primários.

Populações especiais

Pacientes geriátricos

No estudo A2201 (GEOMETRY-mono 1), 57% dos 334 pacientes tinham 65 anos de idade ou mais e 16% tinham 75 anos de idade ou mais. Não foi observada nenhuma diferença de modo geral na segurança e na eficácia entre eles e pacientes mais jovens.

Idade/sexo/raça/peso corporal

A análise farmacocinética populacional mostrou que não há efeito clinicamente relevante de idade/sexo/raça/peso corporal na exposição sistêmica do capmatinibe.

Insuficiência renal

Com base em uma análise farmacocinética populacional que incluiu 207 pacientes com função renal normal (depuração de creatinina (CLcr) ≥ 90 ml/min), 200 pacientes com insuficiência renal leve (CLcr de 60 a 89 ml/min) e 94 pacientes com insuficiência renal moderada (CLcr 30 a 59 ml/min), o comprometimento renal leve ou moderado não teve efeito clinicamente significativo na exposição do capmatinibe. Capmatinibe não foi estudado em pacientes com insuficiência renal severa.

Insuficiência hepática

Foi realizado um estudo em participantes não oncológicos com vários graus de insuficiência hepática, com base na classificação de Child-Pugh, usando uma dose única de 200 mg de capmatinibe. A média geométrica da exposição sistêmica (ASC_inf) do capmatinibe diminuiu em aproximadamente 23% e 9% em participantes com insuficiência hepática leve (N = 6) e moderada (N = 8), respectivamente, e aumentou em aproximadamente 24% em participantes com insuficiência hepática severa (N = 6) em comparação com participantes com função hepática normal (N = 9). A Cmáx diminuiu em aproximadamente 28% e 17% em participantes com insuficiência hepática leve e moderada, respectivamente, em comparação com participantes com função hepática normal, enquanto a Cmáx foi similar (diferiu em 2%) em participantes com insuficiência hepática severa em comparação com participantes com função hepática normal.

Dados não clínicos de segurança

Toxicidade de doses repetidas

Estudos de toxicidade de doses repetidas realizados em ratos e macacos cynomolgus revelaram os seguintes órgãos ou sistemas alvos: pâncreas, cérebro/sistema nervoso central (SNC), fígado e potencialmente o rim.

Foram observados achados reversíveis no pâncreas de ratos e macacos em estudos de 28 dias e 13 semanas, incluindo vacuolização de células acinares pancreáticas e/ou apoptose sem inflamação, ocasionalmente acompanhada por aumento da amilase ou lipase. Em ratos, doses de 60 mg/kg/dia ou superiores em machos e 30 mg/kg/dia ou superiores em fêmeas mostraram alterações pancreáticas reversíveis de baixo grau em estudos de 28 dias e/ou 13 semanas. Em macacos, os achados pancreáticos incluíram apoptose reversível de células acinares de baixo grau em todos os grupos com maior amilase sérica na dose elevada de 150 mg/kg/dia no estudo de 28 dias e aumentos na amilase e lipase em um pequeno número de animais a 75 mg/kg/dia no estudo de 13 semanas.

Sinais indicativos de toxicidade no SNC (como tremores e/ou convulsões) e achados histopatológicos de vacuolização da substância branca no tálamo foram observados em ratos na dose de 60 mg/kg/dia para fêmeas e 120 mg/kg/dia para machos em um estudo de toxicidade de 28 dias. Além disso, os resultados de um estudo de toxicidade de 13 semanas em ratos reproduziram os efeitos no SNC e achados histopatológicos no cérebro, e também demonstraram que os efeitos no SNC e lesões cerebrais foram reversíveis. Não foram observados sinais de toxicidade no SNC ou anormalidades cerebrais em estudos com macacos cynomolgus.

Pequenas alterações nas enzimas hepáticas séricas (ALT, AST e/ou SDH) foram observadas em vários estudos diferentes em ratos e macacos. Essas alterações foram restritas a elevações altamente variáveis, mínimas a leves, sem resposta clara à dose. Essas elevações das enzimas hepáticas foram observadas principalmente na ausência de qualquer correlação histológica no fígado, com exceção do estudo de 13 semanas em macacos, que mostrou uma infiltração neutrofílica subcapsular reversível mínima a leve associada com necrose de células únicas em machos na dose de 75 mg/kg/dia.

Foram observadas alterações histopatológicas nos rins em um estudo de 28 dias em macacos em que estavam presentes depósitos leves a moderados de material amofílico e similar a cristais cercados por células gigantes multinucleadas dentro do interstício renal e/ou lúmen tubular em doses de 75 mg/kg/dia e superiores. No entanto, em um estudo de 13 semanas em macacos, não foram observados precipitados renais ou toxicidade renal em nenhuma dose testada (até 75 mg/kg/dia). Exames complementares de acompanhamento sobre a identidade do material similar a cristais indicaram que o material não é capmatinibe ou seu metabólito, mas sim precipitados de fosfato de cálcio.

Segurança farmacológica

Estudos farmacológicos de segurança com o capmatinibe indicaram ausência de efeitos significativos no SNC e nas funções respiratórias em ratos e ausência de efeito sobre a função cardiovascular em macacos. O capmatinibe inibiu a corrente de potássio hERG em 50% a 18,7 microM.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com o capmatinibe. O capmatinibe não foi mutagênico no ensaio bacteriano de mutação reversa in vitro (teste Ames) e não causou aberrações cromossômicas no ensaio de aberrações cromossômicas in vitro em linfócitos do sangue periférico humano. O capmatinibe não foi clastogênico no teste de micronúcleo de medula óssea in vivo em ratos.

Fotossensibilidade

Ensaios de fotossensibilização in vitro e in vivo com o capmatinibe sugeriram que ele tem potencial para fotossensibilização. O NOAEL para fotossensibilização in vivo é de 30 mg/kg/dia (Cmáx de 14.000 ng/ml), cerca de 2,9 vezes a Cmáx humana a 400 mg duas vezes ao dia.

Toxicidade reprodutiva

Para informações sobre toxicidade reprodutiva, consulte o item 5. Advertências e Precauções - Gravidez, lactação e homens e mulheres potencialmente férteis.

Conservar este medicamento em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC). Proteger da umidade. Armazenar o produto na embalagem original.

Não tome este medicamento se notar qualquer dano na embalagem ou se houver sinais de violação.

Pergunte ao seu farmacêutico como descartar os medicamentos que já não utiliza mais.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• Tabrecta^® 150 mg: comprimido revestido de cor marrom-alaranjado claro, ovaloide, curvado com bordas chanfradas, não sulcado, com gravações em relevo com “DU” de um lado e “NVR” do outro.
• Tabrecta^® 200 mg: comprimido revestido amarelo, ovaloide, curvado, com bordas chanfradas, não sulcado, com gravações em relevo com “LO” de um lado e “NVR” do outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.0068.1178

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90 - São Paulo - SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Novartis Pharma Produktions GmbH, Wehr, Alemanha.

Embalado por:
Lek d.d., Lendava, Eslovênia.

^® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

Venda sob prescrição médica.