Bula do Torisel

Torisel^® (tensirolimo) é indicado para o tratamento de carcinoma de células renais avançado.

A terapia com tensirolimo é uma terapia molecular (altamente específica) dirigida a uma substância alvo chamada mTOR que existe dentro das células humanas e que atua na modulação (controle) da divisão e crescimento celular, desenvolvimento de vasos sanguíneos no tumor (angiogênese), além do metabolismo das células tumorais. Quando administrado intravenosamente, Torisel^® liga-se a uma proteína intracelular (FKBP-12), formando um complexo droga-proteína que inibe a atividade de m-TOR, bloqueando, portanto, seus efeitos no desenvolvimento do tumor. Sua ação pode ser observada minutos após a infusão.

Torisel^® não deve ser usado em pessoas com hipersensibilidade (alergia) conhecida ao medicamento ou a qualquer componente de sua formulação.

Não existem dados disponíveis para uso em pacientes pediátricos.

Torisel^® deve ser usado por infusão intravenosa (IV).

A solução para diluição para infusão concentrada deve ser diluída antes da administração.

Torisel^® é um medicamento de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados, portanto, a preparação e administração devem ser feitas por profissionais treinados em ambiente hospitalar ou ambulatorial.

Para maiores informações consulte seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Como Torisel^® é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Reações de Hipersensibilidade (alergia)/Infusão

Reações de hipersensibilidade/infusão (incluindo algumas reações com risco de vida e reações raras fatais), hipersensibilidade (reação alérgica) e anafilaxia (reação alérgica grave), foram associadas com a administração de Torisel^®. Os pacientes devem ser monitorados desde o início da infusão e os cuidados de suporte devem estar apropriadamente disponível. A infusão de Torisel^® deve ser interrompida em todos os pacientes que apresentarem reação de infusão severa e deve-se administrar terapia médica adequada.

O sirolimo é o principal metabólito do tensirolimo, portanto, Torisel^® deve ser administrado com cautela em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao sirolimo.

Como se recomenda a administração de um anti-histamínico H1 (anti-alérgico) aos pacientes antes do início da infusão intravenosa de tensirolimo, Torisel^® deve ser usado com cautela em pacientes com hipersensibilidade conhecida a um anti-histamínico ou em pacientes que não podem receber um anti-histamínico por outras razões médicas.

Hiperglicemia (aumento da glicose no sangue)/Intolerância à glicose

O uso de Torisel^® em pacientes com carcinoma de células renais foi associado a aumentos da glicemia (glicose no sangue). Os pacientes devem ser orientados a relatar sede excessiva ou qualquer aumento de volume ou frequência urinária.

Infecções

Os pacientes podem estar imunossuprimidos (com sistema de defesa debilitado) e devem ser atentamente observados para a ocorrência de infecções.

Doença Pulmonar Intersticial

Houve casos de pneumonite intersticial não específica (inflamação dos pulmões), incluindo raros relatos fatais, ocorridos em pacientes que receberam semanalmente Torisel^® intravenoso.

Hiperlipidemia (aumento da concentração de gorduras no sangue)

O uso de Torisel^® em pacientes com carcinoma de células renais foi associado a aumentos de colesterol e triglicérides séricos. Isso pode requerer início ou aumento na dose de agentes hipolipemiantes (medicamentos que diminuem a concentração de gorduras no sangue). O colesterol e os triglicérides séricos devem ser avaliados antes e durante o tratamento com tensirolimo.

Perfuração Intestinal

Casos de perfuração intestinal (incluindo resultados fatais) ocorreram em pacientes que receberam Torisel^®.

Complicações na Cicatrização de Feridas

O uso de Torisel^® vem sendo associado a anormalidades na cicatrização de feridas. Portanto, deve-se ter cautela ao ser usado no período perioperatório.

Sangramento Intracerebral

Pacientes com tumores no Sistema Nervoso Central (tumores primários no Sistema Nervoso Central ou metástases) e/ou recebendo terapia anticoagulante podem estar sob risco aumentado de desenvolvimento de sangramento intracerebral (incluindo resultados fatais) durante a terapia com Torisel^®.

Insuficiência Renal

Insuficiência renal (diminuição da função dos rins), incluindo resultados fatais, foi observada em pacientes recebendo Torisel^® para carcinoma de células renais avançado e/ou com insuficiência renal preexistente.

Uso Geriátrico

Não se recomenda nenhum ajuste de dose específico para pacientes idosos.

Uso Pediátrico

Existem poucos dados disponíveis sobre o uso de Torisel® em pacientes pediátricos. O uso de Torisel^® não é recomendado em pacientes pediátricos devido a dados insuficientes de eficácia. A eficácia de Torisel^® em pacientes pediátricos com tumores sólidos recidivantes/refratários avançados ainda não foi estabelecida.

Em geral, as reações adversas associadas ao uso de Torisel^® foram similares àquelas observadas em adultos. As reações adversas mais frequentemente apresentada pelos pacientes foram hematológicas (anemia, diminuição dos glóbulos brancos, diminuição do número de neutrófilos [um tipo de glóbulo branco] e diminuição no número de plaquetas), metabólicas (aumento de colesterol no sangue, aumento de lipídeos no sangue, aumento da glicose no sangue, aumento do nível no sangue de duas enzimas chamadas aspartato aminotransferase sérica [AST] e alanina aminotransferase [ALT] que refletem a função do fígado) e digestivas (inflamação da mucosa, estomatite, náusea e vômito).

Catarata

Catarata foi observada em alguns pacientes que receberam a combinação de Torisel^® e alfainterferona - INF-α (medicamento biológico que tem função imunorregulatória, ou seja, aumentam a capacidade do organismo de destruir células tumorais, vírus e bactérias).

São exemplos de vacinas de microrganismos vivos:

Sarampo, caxumba, rubéola, pólio oral, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), febre amarela, varicela e febre tifoide.

Níveis de AST/ALT e creatinina

Os níveis de AST/ALT (enzimas hepáticas dosadas laboratorialmente com a finalidade de avaliar a função do fígado) e creatinina (metabólito dosado laboratorialmente com a finalidade de avaliar a função renal) podem estar alterados em pacientes que estão em uso de Torisel^®.

Gravidez

Não existem dados disponíveis para o uso de Torisel^® em mulheres grávidas. Torisel^® só deve ser usado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial ao embrião/feto.

As mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos anticoncepcionais efetivos durante o tratamento com Torisel^® e até 3 meses depois.

Além disso, os homens devem ser adequadamente orientados antes do início do tratamento com Torisel^® e necessitam entender o possível perigo de tomar um medicamento cujos efeitos sobre o feto ou o esperma são desconhecidos.

Os homens com parceiras com potencial para engravidar devem usar métodos anticoncepcionais efetivos durante todo o tratamento e recomenda-se a manutenção desse uso por 12 semanas após a última dose do tensirolimo.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Ainda não foram conduzidos estudos na lactação com Torisel^®. Não se sabe se Torisel^® é excretado no leite materno.

Como muitos medicamentos são excretados no leite materno e como os efeitos da excreção do tensirolimo no leite materno ainda não foram estudados, as mulheres devem ser orientadas a evitar a amamentação enquanto estiverem utilizando tensirolimo.

Não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Torisel^® não apresenta potencial de abuso. Não há evidências de dependência com Torisel^®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

As reações adversas mais frequentemente relatadas com o uso de Torisel^® estão listadas a seguir por grupo sistêmico (MedDRA) e por frequência. As frequências são definidas como:

• Muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Comum (ocorre entre 1% e menos que 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Incomum (ocorre entre 0,1% e menos que 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Rara (ocorre entre 0,01% e menos que 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Muito raras (ocorre em menos que 0.01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Desconhecidas (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Classe de Sistema Corpóreo	Frequência	Reação Adversa
Infecções e Infestações	Muito comum	Infecções bacterianas e virais, Infecção do trato urinário.
	Comum	Pneumonia, Infecção do trato respiratório superior (nariz, faringe laringe e traqueia), candidíase (infecção por um fungo chamado cândida) e infecção fúngica/infecção fúngica de pele (por fungos), faringite (inflamação da garganta), rinite (inflamação no nariz), sinusite (inflamação nos seios da face), foliculite (inflamação dos pelos)
	Incomum	Laringite (inflamação na laringe, região abaixo da garganta), sepse (infecção generalizada)
Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo	Muito Comum	Anemia, trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas)
	Comum	Neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos), leucopenia (redução de células de defesa no sangue), linfopenia (redução de um tipo de célula de defesa no sangue: linfócito)
Distúrbios do sistema imunológico	Comum	Reações de hipersensibilidade, hipersensibilidade à droga
Distúrbios do sistema nutricional e metabolismo	Muito comum	Diminuição do apetite, hiperglicemia (aumento da glicose no sangue)
	Comum	Hipercolesterolemia (colesterol alto), hipertrigliceridemia (aumento da concentração de gorduras no sangue), hipocalemia (diminuição do potássio no sangue), hipofosfatemia (diminuição de fosfato no sangue), desidratação, hipocalcemia (diminuição do cálcio no sangue), diabetes melito, hiperlipidemia (aumento da concentração de gorduras no sangue)
Distúrbios psiquiátricos	Muito comum	Insônia
	Comum	Ansiedade, depressão
Distúrbios do sistema nervoso	Muito comum	Disgeusia (alteração do paladar), dor de cabeça
	Comum	Tontura, parestesia (formigamento), sonolência, ageusia (redução ou a perda do paladar), convulsões
	Incomum	Hemorragia intracraniana (sangramento dentro da cabeça)
Distúrbios oculares	Comum	Conjuntivite (inflamação da “pele” que reveste o olho) (incluindo distúrbios de lacrimejamento)
Distúrbios cardíacos	Comum	Derrame pericárdico (acúmulo de líquido em volta do coração)
Distúrbios vasculares	Comum	Hipertensão (pressão alta), tromboembolismo venoso (formação de coágulos dentro dos vasos sanguíneos), tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulos)
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino	Muito comum	Tosse, Dispneia (falta de ar), epistaxe (sangramento nasal)
	Comum	Derrame pleural (presença de líquido entre as membranas que envolvem os pulmões), embolia pulmonar (eliminação dos coágulos dos vasos sanguíneos para os pulmões), doença pulmonar intersticial* (inflamação no pulmão)
Distúrbios gastrintestinais	Muito comum	Náusea (enjoo), diarreia (aumento no número e na quantidade de fezes eliminadas diariamente), estomatite (inflamação da mucosa da boca), constipação (prisão de ventre), vômito, Dor abdominal
	Comum	Distensão abdominal, estomatite aftosa (inflamação na boca), hemorragia gastrointestinal (sangramentos no trato digestivo), disfagia (dificuldade para engolir), gastrite (inflamação no estômago), dor oral, gengivite (inflamação da gengiva)
	Incomum	Perfuração intestinal.
Distúrbios do sistema subcutâneo e pele	Muito comum	Rash cutâneo (lesões na pele), prurido (coceira)
	Comum	Pele seca, distúrbios ungueais (nas unhas), acne, dermatite exfoliativa (descamação da pele), dermatite (inflamação na pele)
Distúrbios do tecido conectivo musculoesquelético e ósseo	Muito comum	Dor nas costas, artralgia (dor nas articulações)
	Comum	Mialgia (dor nos músculos)
Distúrbios dos sistemas renal e urinário	Comum	Insuficiência renal (prejuízo na função dos rins)
Distúrbios gerais e condições no local de administração	Muito comum	Edema (inchaço) (incluindo edema generalizado, edema facial e periférico (dos membros))
	Comum	Fadiga (cansaço), febre, astenia (fraqueza), Inflamação da mucosa (mucosite),dor torácica,  dor calafrios, Comprometimento da cicatrização de ferida
Investigações	Muito comum	Creatinina sanguínea aumentada (exame que está relacionado à função dos rins)
	Comum	Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) aumentadas (refletindo alteração da função do fígado)

*Doença pulmonar intersticial é definida por um conjunto de termos preferenciais relacionados: doença pulmonar intersticial, pneumonite, alveolite.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução injetável 25 mg/mL

Em embalagem contendo 1 frasco-ampola com 1,2 mL de solução para diluição para infusão e 1 frasco-ampola com 1,8 mL de solução diluente.

A solução é concentrada e deve ser diluída.

Via de administração: somente para uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola de 1,2 mL de solução para diluição para infusão contém

25 mg/mL de tensirolimo.

Excipientes: álcool etílico, racealfatocoferol, propilenoglicol, ácido cítrico.
Diluente: polissorbato 80, macrogol, álcool etílico.

Não há tratamento específico para a superdose com Torisel^®.

Sinais e sintomas de intoxicação podem ocorrer, tais como:

• Trombose (obstrução de uma veia), dor e cólicas abdominais, perfuração intestinal, doença pulmonar intersticial (inflamação dos pulmões), convulsões, psicoses (se sentir observado por outras pessoas ou que estejam controlando seu comportamento, sentimento de que as pessoas podem ouvir seus pensamentos, sentir, ver ou ouvir coisas que não existem), perda do controle da bexiga, mudanças importantes do humor ou estado mental, vômito importante, algumas vezes com sangue e perda rápida de consciência.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Uso Concomitante de tensirolimo com sunitinibe

A combinação de Torisel^® e sunitinibe, um outro agente biológico, resultou em toxicidade dose-limitante (que depende da dose). Toxicidades dose-limitantes [erupções cutâneas maculopapilares eritematosas (manchas avermelhadas), gota (artrite associada à deposição de cristais de ácido úrico nas articulações, juntas), celulite (infecção/inflamação da pele)] foram observadas.

Uso Concomitante com Inibidores de Enzima Conversora de Angiotensina (um tipo de anti-hipertensivo)

Reações do tipo edema angioneurótico (inchaço em diferentes partes do corpo), incluindo reações tardias que ocorreram dois meses após o início da terapia, foram observadas em alguns pacientes que receberam Torisel e inibidores da ECA concomitantemente.

Interação do Torisel^® com outros medicamentos e substâncias

Medicamentos como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, dexametasona, rifabutina, rifampicina, inibidores da protease, anti-fúngicos, antibióticos macrolídeos, nefazodona, e Erva de São João, devem ser evitados.

O suco e a fruta de toranja ou pomelo (grapefruit) também devem ser evitados, pois aumentam a concentração plasmática do sirolimo (importante metabólito do tensirolimo).

Vacinações

O uso de vacinas e o contato próximo com pessoas que receberam vacinas de microrganismos vivos devem ser evitados durante o tratamento com Torisel^®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

O suco e a fruta de toranja ou pomelo (grapefruit) também devem ser evitados, pois aumentam a concentração plasmática do sirolimo (importante metabólito do tensirolimo).

Resultados de Eficácia

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A segurança e a eficácia do tensirolimo no tratamento de carcinoma de células renais avançado foram estudadas em dois estudos clínicos randomizados.

O Estudo pivotal Fase III, multicêntrico, aberto e randomizado em 3 grupos avaliou pacientes previamente não tratados com carcinoma de células renais avançado e com 3 ou mais dos 6 fatores de risco prognóstico préselecionados (menos de um ano do tempo do diagnóstico inicial de carcinoma de células renais até a randomização, Índice de Performance Karnofsky de 60 ou 70, hemoglobina abaixo do limite inferior da normalidade, cálcio corrigido de mais de 10 mg/dL, desidrogenase lática 1,5 vez acima do limite superior da normalidade, mais de 1 sítio metastático em órgão). O endpoint primário do estudo foi sobrevida global (OS). Os endpoints secundários incluíram sobrevida livre de progressão (PFS), taxa de resposta objetiva (ORR), taxa de benefício clínico, tempo para falha do tratamento (TTF) e medida da sobrevida ajustada pela qualidade. Os pacientes foram estratificados por status de nefrectomia anterior e foram randomizados (1:1:1) para receber interferona-α (IFN-α) isoladamente (n=207), tensirolimo isoladamente (25 mg semanalmente; n=209) ou a associação de IFN-α e tensirolimo (n=210).

O grupo tratado com a associação não teve uma relação risco/benefício clínico positiva em comparação ao IFNα. O tratamento com a associação de tensirolimo 15 mg e IFN-α resultou em aumento estatisticamente significativo da incidência de alguns eventos adversos de Grau 3-4 (perda de peso, anemia, neutropenia, trombocitopenia e inflamação da mucosa) em comparação aos eventos adversos observados nos grupos IFN-α ou tensirolimo 25 mg isoladamente. A associação de tensirolimo 15 mg e IFN-α não resultou em aumento significativo da sobrevida global em comparação ao IFN-α isoladamente (mediana de 8,4 vs. 7,3 meses, razão de risco = 0,96, p = 0,6965).

As informações sobre os grupos tratados com tensirolimo 25 mg isoladamente e IFN-α isoladamente estão descritas neste item. Os dados demográficos e as características da doença da população em estudo são apresentados na Tabela 1. Os dados demográficos e as características da doença na Fase Basal foram bemequilibrados entre os grupos de tratamento.

Tabela 1. Dados Demográficos e Outras Características da Fase Basal em Pacientes do Estudo Pivotal:

Característica	Tensirolimo 25 mg n (%)	IFN-α n (%)
Total de pacientes no grupo de tratamento	209	207
Idade	-	-
< 65 anos	145 (69,4)	142 (68,6)
> 65 ano	64 (30,6)	65 (31,4)
Sexo	-	-
Feminino	70 (33,5)	59 (28,5)
Masculino	139 (66,5)	148 (71,5)
Raça	-	-
Branca	186 (89,0)	191 (92,3)
Asiática	6 (2,9)	4 (1,9)
Negra	9 (4,3)	8 (3,9)
Outra	8 (3,8)	4 (1,9)
Nefrectomia anterior	-	-
Não	70 (33,5)	68 (32,9)
Sim	139 (66,5)	139 (67,1)
Estágio da doença na Fase Basal	-	-
Estágio IV	200 (95,7)	201 (97,1)
Estágio II Recidivante	1 (0,5)	1 (0,5)
Estágio III Recidivante	8 (3,8)	5 (2,4)
Tipo de células primárias	-	-
Células claras	169 (82,0)	170 (82,5)
Indeterminado	24 (11,7)	23 (11,2)
Células não claras	13 (6,3)	13 (6,3)
Desconhecido	3	1

No Estudo pivotal, tensirolimo 25 mg foi associado a uma vantagem estatisticamente significativa em relação ao IFN-α no parâmetro final primário da sobrevida global (OS) (tempo da randomização até o óbito). O grupo tratado com tensirolimo demonstrou aumento de 49% da sobrevida global (OS) mediana em comparação ao grupo que recebeu IFN-α.

A Figura 1 é um gráfico de Kaplan-Meier da sobrevida global (OS) no Estudo pivotal. O tensirolimo também foi associado à vantagens estatisticamente significativas em relação ao IFN-α nos endpoints secundários de sobrevida livre de progressão (PFS) (tempo da randomização até a progressão da doença ou o óbito, mensurado na data da última avaliação tumoral), tempo para falha do tratamento (TTF) (tempo da randomização até progressão da doença, óbito, descontinuação do tratamento devido a um evento adverso, descontinuação do consentimento voluntário ou perda do acompanhamento) e taxa de benefício clínico (resposta completa, resposta parcial ou doença estável por > 24 semanas). As avaliações de sobrevida livre de progressão (PFS), taxa de resposta objetiva (ORR) e taxa de benefício clínico basearam-se na avaliação radiológica independente em regime cego da resposta tumoral utilizando critérios baseados no RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). O tempo para falha do tratamento (TTF) utilizou a avaliação de progressão feita pelo investigador. Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 2.

Figura 1. Curvas de Kaplan–Meier para Sobrevida Global – Estudo pivotal:

Tabela 2. Resumo dos Resultados de Eficácia do Tensirolimo Estudo Pivotal

Parâmetro	Tensirolimo n = 209	IFN-α n = 207	Valor de Pa	Razão de Risco (IC de 95%)b
Mediana da Sobrevida Global Meses (IC de 95%)	10,9 (8,6, 12,7)	7,3 (6,1, 8,8)	0,0078*	0,73 (0,58, 0,92)
Mediana da Sobrevida Livre de Progressão Meses (IC de 95%)	5,5 (3,9, 7,0)	3,1 (2,2, 3,8)	0,0001	0,66 (0,53, 0,81)
Taxa de Resposta Global % (IC de 95%)	8,6 (4,8, 12,4)	4,8 (1,9, 7,8)	0,1232c	NA
Tempo Mediano para Falha de Tratamento Meses (IC de 95%)	3,8 (3,5, 3,9)	1,9 (1,7, 1,9)	<0,0001	0,61 (0,50, 0,74)
Taxa de Benefício Clínico % (IC de 95%)	32,1 (25,7, 38,4)	15,5 (10,5, 20,4)	<0,0001c	NA

IC = intervalo de confiança; NA = não se aplica.
* Uma comparação é considerada estatisticamente significativa se o valor de p for < 0,0159 (Limite de O’BrienFleming em 446 óbitos).
^a. Com base no teste de log-rank estratificado por nefrectomia anterior e região.
^_b. Com base no modelo de risco proporcional de Cox estratificado por nefrectomia anterior e região.
^c. Com base no teste de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado por nefrectomia anterior e região.

No Estudo pivotal, 31% dos pacientes tratados com tensirolimo tinham 65 anos ou mais. Em pacientes com menos de 65 anos, a mediana da sobrevida global foi de 12 meses (IC de 95% de 9,9 - 14,5) com taxa de risco de 0,62 (IC de 95% de 0,47 - 0,82) em comparação àqueles tratados com o IFN-α. Em pacientes com 65 anos ou mais, a sobrevida global mediana foi de 8,6 meses (IC de 95% de 6,4 - 11,5) com razão de risco de 1,08 (IC de 95% de 0,71 - 1,63) em comparação àqueles tratados com IFN-α.

Sobrevida Ajustada pela Qualidade

A sobrevida ajustada pela qualidade foi comparada entre os grupos de tratamento utilizando a abordagem QTWiST (quality-adjusted time without symptoms and toxicities). A sobrevida foi ponderada pelos pacientes por valor, com base na presença ou ausência de toxicidade ou progressão, ao preencher a escala EuroQoL 5D (EQ5D) na fase basal, Semanas 12 e 32, quando uma toxicidade de Grau 3 ou 4 foi relatada com recidiva ou progressão, ou retirada do estudo. O tensirolimo 25 mg está associado a aumento estatisticamente significativo da sobrevida ajustada pela qualidade de uma estimativa de 1,3 meses (7,0 vs. 5,7 meses, 23%) em comparação ao IFN-α.

Outro estudo foi randomizado, duplo-cego, multicêntrico e ambulatorial para avaliar a eficácia, a segurança e a farmacocinética de três níveis de dose do tensirolimo quando administrados a pacientes com carcinoma de células renais avançado tratados previamente. O endpoint primário de eficácia foi a taxa de resposta objetiva (ORR). A taxa de benefício clínico, a sobrevida livre de progressão (PFS) e a sobrevida global (OS) também foram avaliadas. A sobrevida livre de progressão (PFS) foi definida como o tempo desde a primeira dose do tensirolimo até progressão da doença ou óbito. Cento e onze (111) pacientes foram randomizados na proporção de 1:1:1 para receber 25 mg, 75 mg ou 250 mg de tensirolimo intravenoso semanalmente. No grupo 25 mg, todos os pacientes apresentavam doença metastática; 4 (11%) não haviam sido submetidos a quimioterapia ou imunoterapia prévia; 17 (47%) haviam sido submetidos a um tratamento prévio e 15 (42%) haviam sido submetidos a 2 ou mais tratamentos prévios para carcinoma de células renais. Vinte e sete (27,75%) haviam sido submetidos a uma nefrectomia. Vinte e quatro (24, 67%) apresentavam Índice de Performance (PF) de acordo com o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 1 e 12 (33%) = 0.

Para os pacientes tratados semanalmente com 25 mg de tensirolimo intravenoso, a mediana de sobrevida global (OS) foi de 13,8 meses (IC de 95%: 9,0 - 18,7 meses); a mediana de sobrevida livre de progressão (PFS) foi de 6,3 meses (IC de 95%: 3,6 - 7,8 meses); a taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 5,6% (IC de 95%: 0,7 - 18,7%) e a taxa de benefício clínico foi de 52,8% (IC de 95%: 35,5 - 69,6%).

Referências:

¹. ZBROZEK. AS. et al. Q-TWiST analysis of patients receiving temsirolimus or interferon alpha for treatment of advanced renal cell carcinoma. Pharmacoeconomics., v. 28, n.7, p. 577-584, 2010.2. HUDES, G. et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med., v. 356, n. 22, p. 2271- 2281, 2007.
³. ATKINS, M. B. et al. Randomized phase II study of multiple dose levels of CCI-779, a novel mammalian target of rapamycin kinase inhibitor, in patients with advanced refractory renal cell carcinoma. J Clin Oncol., v. 22, n. 5, p.909-918, 2004.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Classe farmacológica: O tensirolimo é um inibidor seletivo do mTOR.

Grupo farmacoterapêutico: agente anti-neoplásico.

Mecanismo de Ação

O tensirolimo é um inibidor seletivo do mTOR. O tensirolimo liga-se a uma proteína intracelular (FKBP-12) e o complexo proteína-medicamento liga-se ao mTOR inibindo a atividade de controle da divisão celular. In vitro, em altas concentrações (10 - 20 μM), o tensirolimo pode se ligar e inibir o mTOR na ausência da FKBP-12.

Observou-se uma resposta de dose bifásica de inibição de crescimento celular. Altas concentrações levaram à inibição total do crescimento celular in vitro, enquanto que a inibição mediada pelo complexo FKBP12/tensirolimo sozinho resultou numa diminuição de, aproximadamente, 50% na proliferação celular. A inibição da atividade do mTOR resulta na interrupção do crescimento na Fase G1 das células tumorais tratadas que leva ao bloqueio seletivo da tradução das proteínas reguladoras do ciclo celular, como as ciclinas do tipo D, c-myc, e a ornitina descarboxilase. Quando a atividade do mTOR é inibida, sua capacidade de fosforilar e, com isso, controlar a atividade dos fatores de tradução proteica (4E-BP1 e S6K, ambos após o mTOR na via da PI 3 quinase/AKT) que controla a divisão celular, é bloqueada.

Além de regular as proteínas do ciclo celular, o mTOR regula a tradução dos fatores induzidos por hipóxia, HIF1 e HIF-2 alfa. Esses fatores de transcrição regulam a capacidade dos tumores de se adaptar a microambientes hipóxicos e produzir o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). O efeito anti-tumoral do tensirolimo, portanto, também pode resultar, em parte, de sua capacidade de reduzir os níveis de HIF e VEGF no tumor ou microambiente tumoral, comprometendo com isso o desenvolvimento dos vasos.

Relação Efeito-Concentração

O efeito do tratamento com tensirolimo intravenoso sobre a inibição da fosforilação da proteína ribossômica S6 nos linfócitos circulantes foi avaliado em 30 indivíduos saudáveis. Os dados indicam que a inibição da fosforilação proteica foi rápida e dose dependente. Após uma dose única de 25 mg de tensirolimo foram observados 20% e 50% da inibição da proteína ribossômica S6 por no mínimo 8 dias e 3 dias, respectivamente.

Efeitos na Repolarização Cardíaca (Estudos QT/QTc)

Em um estudo randomizado, controlado por placebo e moxifloxacino em dois períodos, cruzado, seguido de um terceiro período, 58 voluntários sadios receberam uma dose única de 25 mg IV de tensirolimo. Nenhum efeito no intervalo QT/QTc relacionado com a concentração foi observado.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração de uma dose intravenosa única de 25 mg de tensirolimo em pacientes com câncer, a C_máx média no sangue total foi de 585 ng/mL (coeficiente de variação, CV=14%) e a AUC média no sangue foi de 1.627 ng•h/mL (CV=26%). Para os pacientes que receberam 175 mg semanalmente por 3 semanas, seguido por 75 mg semanalmente, a C_máx estimada no sangue total ao final da infusão foi de 2.457 ng/mL durante a Semana 1, e 2.574 ng/mL durante a Semana 3.

Distribuição

O tensirolimo apresenta uma queda poliexponencial da distribuição e das concentrações no sangue total, que é atribuída à ligação preferencial a FKBP-12 nas células sanguíneas. A constante de dissociação (Kd) média (desvio-padrão, DP) da ligação foi de 5,1 (3,0) ng/mL, que mostra a concentração em que 50% dos sítios de ligação nas células sanguíneas estavam ocupados. A distribuição do tensirolimo é dose-dependente com ligação específica máxima média (percentis 10 e 90) nas células sanguíneas de 1,4 mg (0,47 a 2,5 mg). Após uma dose intravenosa única de 25 mg, o volume de distribuição médio no estado de equilíbrio no sangue total dos pacientes com câncer foi de 172 litros.

Metabolismo

O citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) é o principal citocromo isoforme predominantemente envolvido no metabolismo do tensirolimo no fígado humano, transformando-o em cinco metabólitos.

Observou-se que o sirolimo, um metabólito ativo do tensirolimo que apresenta a mesma potência, era o principal metabólito em humanos após o tratamento intravenoso. Nos estudos in vitro de metabolismo do tensirolimo, foram detectados sirolimo, seco-tensirolimo e seco-sirolimo; as outras vias metabólicas foram hidroxilação, redução e desmetilação. Após uma dose intravenosa única de 25 mg em pacientes com câncer, a AUC do sirolimo foi 2,7 vezes a do tensirolimo, devido principalmente à meia-vida mais prolongada do sirolimo.

Eliminação

Após uma dose intravenosa única de 25 mg de tensirolimo em pacientes com câncer, a depuração sistêmica (CV) média do sangue total do tensirolimo foi de 16,2 (22%) L/h. As meias-vidas médias do tensirolimo e do sirolimo foram de 17,3 horas e 54,6 horas, respectivamente. Após a administração do tensirolimo marcado com [14C], a excreção foi predominantemente pelas fezes (78%), sendo que a eliminação renal do medicamento e dos metabólitos representava 4,6% da dose administrada.

Farmacocinética Populacional

Idosos

Nas análises dos dados baseados na farmacocinética populacional, a idade não teve efeito significativo sobre a disposição do tensirolimo ou do metabólito sirolimo.

População pediátrica

Em pacientes pediátricos com tumores sólidos reincidentes/persistentes, o clearance do tensirolimo foi menor, e a exposição (AUC) foi maior do que nos adultos. Em contrapartida, a exposição ao sirolimo foi proporcionalmente reduzida em pacientes pediátricos, de forma que a exposição total mensurada pela soma das AUCs (AUC_sum) de tensirolimo e sirolimo foi comparável a dos adultos.

Sexo

Nas análises dos dados baseados na farmacocinética populacional, o sexo não teve efeito significativo sobre a disposição do tensirolimo ou do metabólito sirolimo.

Peso Corpóreo

Nas análises dos dados baseados na farmacocinética populacional, alterações na concentração de corte do principal metabólito do tensirolimo, o sirolimo, em pacientes com aumento do peso corpóreo (peso corpóreo entre 38,6 e 158,9 kg) foram limitadas ao dobro daquela no sangue total (de 8,28 a 16,7 ng/mL).

Uso em Pacientes com insuficiência renal

A eliminação do tensirolimo pelos rins é baixa. Como as diferenças de depuração da creatinina não afetam a disposição do tensirolimo, não é necessário alterar o regime de tratamento com tensirolimo intravenoso nos pacientes com comprometimento renal

Uso em pacientes com insuficiência hepática ou comprometimento hepático

Usar com cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática. A quantidade de tensirolimo aumentou em pacientes com aumento do nível de enzimas hepáticas (AST) e bilirrubina. É preciso avaliar os níveis de bilirrubina e AST antes do início de tensirolimo e no acompanhamento do tratamento.

O tensirolimo é contraindicado em pacientes com bilirrubina >1,5 x ULN.

Efeitos dos Alimentos

O efeito dos alimentos sobre a exposição após uma dose intravenosa do tensirolimo ainda não foi avaliado.

Torisel^® deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8°C), protegido da luz.

Durante a manipulação e o preparo das soluções, Torisel^® deve ficar ao abrigo de luz ambiente excessiva e da luz solar.

O frasco-ampola contendo o diluente do Torisel^® pode ser armazenado em temperatura ambiente controlada (20 - 25ºC) até ser embalado com o frasco-ampola da solução para diluição para infusão concentrada, quando passa a ser necessário o armazenamento sob refrigeração e ao abrigo da luz. O diluente é química e fisicamente estável por 24 meses quando armazenado sob refrigeração.

A mistura da solução para diluição para infusão concentrada com o diluente é estável por até 24 horas em temperatura ambiente controlada de 20 a 25ºC.

Após diluição da solução com tensirolimo em solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% (250 mL), esta deve ser usada em até 6 horas após o preparo e deve ser armazenada em temperatura ambiente e ao abrigo da luz excessiva e da luz solar.

O produto com tensirolimo deve ser coberto e protegido da luz solar direta e indireta e luz fluorescente não protegida durante o preparo e a administração da infusão.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Torisel^® apresenta-se como uma solução límpida, incolor a amarelo clara, essencialmente livre de partículas visíveis.

O diluente apresenta-se como uma solução límpida a levemente turva, amarela clara a amarela, essencialmente livre de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

MS – 1.2110.0276

Farm. Resp.:
Edina S. M. Nakamura
CRF-SP nº. 9258

Registrado por:
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1860
CEP 04717-904 - São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Fabricado por:
Pierre Fabre Medicament Production
Idron, França

Embalado por:
Wyeth Lederle S.r.l
Catania, Itália

Diluente fabricado por:
Wyeth Lederle S.r.l
Catania, Itália

Importado por:
Laboratórios Pfizer Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, Km 32,5
CEP 06696-000 – Itapevi – SP

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.