Bula do Tensirolimo

Tensirolimo é indicado para o tratamento de carcinoma de células renais avançado.

Tensirolimo é contraindicado em pessoas com hipersensibilidade conhecida ao tensirolimo ou a qualquer componente de sua formulação.

O tensirolimo é contraindicado em pacientes com bilirrubina > 1,5 x ULN.

Tensirolimo deve ser usado por infusão intravenosa (IV).Tensirolimo deve ser coberto e protegido da luz solar direta e indireta e luz fluorescente não protegida durante o preparo e a administração da infusão.

Precauções na preparação e administração

O tratamento deve ser mantido até o paciente não apresentar mais benefício clínico com a terapia ou até ocorrer toxicidade inaceitável. Não foi necessária modificação especial da dose para nenhuma das populações estudadas (p.ex. sexo, idosos).

Orientações para a Administração Intravenosa

Tensirolimo e seu diluente devem ser armazenados sob refrigeração entre 2°C - 8°C e ao abrigo da luz. Tensirolimo deve ser coberto e protegido da luz solar direta e indireta e luz fluorescente não protegida durante o preparo e a administração da infusão. Não são necessários outros cuidados com relação à proteção da bolsa de infusão.

Tensirolimo e seu diluente devem passar por inspeção visual para material particulado e alteração de cor antes da administração. As bolsas/frascos que entrarem em contato com Tensirolimo devem ser de vidro, poliolefina ou polietileno. Tensirolimo não deve ser adicionado diretamente a soluções de infusão aquosas. A adição direta de Tensirolimo a soluções aquosas resultará na precipitação do medicamento.

Não use na presença de partículas. Use um novo.

Uma área designada deve ser definida para a preparação da solução e de sua diluição (preferencialmente sob capela de fluxo laminar bem ventilado). Utilizar apenas capela de fluxo laminar vertical.

Após a combinação da solução para diluição para infusão concentrada com o diluente fornecido, injetar a mistura rapidamente na solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%. A solução de infusão diluída final deve ser administrada em até seis horas da primeira diluição da solução injetável concentrada com o diluente.

Misturar sempre Tensirolimo com o seu diluente antes da adição nas soluções de infusão. Recomenda-se que Tensirolimo seja administrado em solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% após a mistura com o diluente. A estabilidade do Tensirolimo em outras soluções de infusão ainda não foi avaliada. A adição de outros medicamentos ou suplementos nutricionais às soluções do tensirolimo em solução injetável de cloreto de sódio ainda não foi avaliada e deve ser evitada. O tensirolimo é degradado tanto por ácidos como por bases e, por isso, a combinação do tensirolimo com agentes capazes de modificar o pH da solução deve ser evitada.

Pré-medicação

Os pacientes devem receber medicação profilática com 25 mg a 50 mg de difenidramina intravenosa (ou equivalente) aproximadamente 30 minutos antes do início de cada dose da infusão de Tensirolimo. Se uma reação de hipersensibilidade/infusão se desenvolver durante a infusão do tensirolimo, a infusão deve ser interrompida.

Após a reação ser resolvida adequadamente e a critério do médico, o tratamento pode ser reinstituído com a administração de um antagonista de receptor H1 (ou equivalente), se não tiver sido administrado previamente, e/ou um antagonista de receptor H2 (como 20 mg de famotidina intravenosa ou 50 mg de ranitidina intravenosa) aproximadamente 30 minutos antes do reinício da infusão do tensirolimo. A infusão pode então ser reinstituída em uma velocidade mais lenta (até 60 minutos).

Diluição

No preparo da solução de administração de Tensirolimo, seguir o processo de diluição em duas etapas mencionado a seguir de maneira asséptica:

Etapa 1

Injetar 1,8 mL do diluente de Tensirolimo no frasco-ampola do produto. Homogeneizar adequadamente invertendo o frasco-ampola. A concentração do medicamento será de 10 mg/mL. Deixar em repouso por tempo suficiente para que as bolhas de ar desapareçam. A solução é límpida a levemente turva, incolor a amarelo-clara a amarela, caracteristicamente isenta de material particulado visível. Um volume de 1,2 mL da solução para diluição para infusão concentrada contém 30 mg do produto. Quando 1,2 mL da solução injetável concentrada são combinados a 1,8 mL do diluente, o volume total é de 3,0 mL. O volume total de 3,0 mL contém um total de 30 mg de tensirolimo (a 10 mg/mL). A mistura da solução para diluição para infusão concentrada com o diluente é estável por até 24 horas em temperatura ambiente controlada de 20ºC a 25ºC.

Etapa 2

Retirar a quantidade necessária da mistura de Tensirolimo/Diluente da Etapa 1 (10 mg/mL) e injetar rapidamente em 250 mL de solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% para garantir uma mistura adequada. Homogeneizar a solução invertendo a bolsa ou o frasco. Evitar agitação excessiva, pois isso pode formar espuma.

A solução diluída final na bolsa ou frasco deve passar por inspeção visual para matéria particulada e descoloração.

Administração

A solução de infusão diluída final deve ser administrada em até seis horas após a adição da mistura da solução injetável concentrada com o diluente à solução de cloreto de sódio.

Tensirolimo é administrado em infusão de 30-60 minutos, uma vez por semana. O uso de uma bomba de infusão é o método de administração preferido para garantir uma administração precisa do medicamento.

Os materiais adequados para a administração devem ser de vidro, poliolefina ou polietileno para evitar a perda excessiva do medicamento e para diminuir a taxa de extração do di-(2-etilexil)ftalato (DEHP). Os materiais para administração não devem ser feitos de DEHP nem de cloreto de polivinila (PVC) com o filtro adequado. Um filtro polietersulfona em linha com tamanho de poro de até 5 mícrons é recomendado para a administração a fim de evitar a possibilidade de entrada de partículas maiores do que 5 mícrons. Caso o conjunto de administração disponível não possua um filtro incorporado em linha, um filtro deve ser adicionado ao final do conjunto (ex.: um filtro final) antes da mistura alcançar a veia do paciente. Diferentes filtros finais podem ser utilizados, com tamanho de poro de filtro de 0,2 a 5 mícrons. Não é recomendado o uso de um filtro final e um filtro em linha simultaneamente.

É importante que as recomendações sejam atentamente seguidas.

Tensirolimo, quando reconstituído, contém polissorbato 80, que sabidamente aumenta a taxa de extração do di-(2- etilexil)ftalato (DEHP) do cloreto de polivinila (PVC). Isso deve ser levado em consideração durante o preparo e a administração de Tensirolimo, incluindo o tempo de armazenamento na bolsa de PVC após a reconstituição. É importante que as recomendações sejam atentamente seguidas.

Carcinoma de células renais

A dose recomendada de Tensirolimo para carcinoma de células renais avançado é de 25 mg, administrada em infusão de 30-60 minutos, uma vez por semana.

O tratamento das suspeitas de reações medicamentosas pode requerer a interrupção temporária e/ou a redução da dose da terapia com Tensirolimo. Se a reação suspeita não for tratável com atrasos na administração, Tensirolimo pode ser reduzido em decréscimos de 5 mg/semana.

Uso em pacientes com insuficiência renal

Após uma dose intravenosa de 25 mg de tensirolimo marcado com [14C] em indivíduos saudáveis, a eliminação renal da radioatividade total foi de 4,6% da dose administrada. A eliminação renal é uma via secundária;portanto, não é de se esperar que um comprometimento renal influencie consideravelmente a exposição ao medicamento e não é necessário ajuste da dose de Tensirolimo em pacientes com comprometimento renal. Ainda não foram conduzidos estudos em pacientes com comprometimento renal em níveis variados.

Tensirolimo ainda não foi estudado em pacientes submetidos à hemodiálise.

Uso em pacientes com insuficiência hepática

A segurança e a farmacocinética do tensirolimo foram avaliadas em um estudo de Fase I com escalonamento de dose em 110 pacientes com câncer com insuficiência hepática de níveis normais ou variáveis. Pacientes com bilirrubina basal >1,5 x ULN apresentaram maior toxicidade do que os pacientes com bilirrubina basal ≤1,5 x ULN quando tratados com tensirolimo. A frequência global de reações adversas e mortes ≥ Grau 3, incluindo mortes devido a progressão da doença, foram maiores em pacientes com bilirrubina basal >1,5 x ULN. O tensirolimo é contraindicado em pacientes com bilirrubina >1,5 x ULN, devido ao aumento de risco de morte, incluindo mortes causadas pela progressão do câncer subjacente.

Usar com cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática leve. As concentrações de tensirolimo e seu metabólito sirolimo aumentaram em pacientes com aspartato aminotransferase (AST) ou bilirrubina elevadas. A avaliação dos níveis de bilirrubina e AST é recomendada antes do início de tensirolimo e com subsequente periodicidade.

Uso em Crianças

Existem poucos dados disponíveis sobre o uso do tensirolimo em pacientes pediátricos. A eficácia do tensirolimo em pacientes pediátricos com tumores sólidos recidivantes/refratários avançados ainda não foi estabelecida.

Uso em Pacientes Idosos

Não se recomenda nenhum ajuste de dose específico para pacientes idosos.

A frequência esperada das reações adversas para Tensirolimo é apresentada de acordo com as categorias de frequência do CIOMS:

• Muito Comum: ≥ 10%;
• Comum: ≥ 1% e < 10%;
• Incomum: ≥ 0,1% e < 1%;
• Rara: ≥ 0,01% e < 0,1%;
• Muito Rara: < 0,01%;
• Não conhecida: não pode ser estimada com os dados disponíveis.

Classe de Sistema Corpóreo	Frequência	Reação Adversa	Todos os graus n (%)	Graus 3&4 n (%)
Infecções e Infestações	Muito comum	Infecções bacterianas e virais (incluindo infecção, infecção viral, celulite, herpes zóster, herpes oral, influenza, herpes simples, infecção bacteriana, bronquite, abscesso, infecção de ferida, infecção de ferida pós-operatória)	39 (18,8)	3 (1,4)
		Infecção do trato urinário (incluindo cistite)	21 (10,1)	5 (2.4)
	Comum	Pneumonia*	16 (7,7	6 (2.9)
		Infecção do trato respiratório superior	13 (6,3)	0 (0.0)
		Candidíase (incluindo candidíase oral e anal) e infecção fúngica/infecção fúngica de pele	8 (3,8)	0 (0.0)
		Faringite	4 (1,9)	0 (0.0)
		Rinite	4 (1,9)	0 (0.0)
		Sinusite	3 (1,4)	0 (0.0)
		Foliculite	3 (1,4)	0 (0.0)
	Incomum	Laringite	1 (0,5)	0 (0.0)
		Sepse	1 (0,5)	1 (0,5)
Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo	Muito Comum	Anemia	82 (39,4)	34 (16.3)
		Trombocitopenia	24 (11,5)	3 (1.4)
	Comum	Neutropenia	12 (5,8)	6 (2.9)
		Leucopenia	11 (5,3)	1 (0.5)
		Linfopenia	11 (5,3)	9 (4.3)
Distúrbios do sistema imunológico	Comum	Reações de hipersensibilidade, hipersensibilidade à droga	19 (9,1)	1 (0.5)
Distúrbios do sistema nutricional e metabolismo	Muito comum	Diminuição do apetite	66 (31,7)	6 (2.9)
		Hiperglicemia	48 (23,1)	22 (10.6)
	Comum	Hipercolesterolemia	42 (20,2)	1 (0.5)
		Hipertrigliceridemia	42 (20,2)	1 (0.5)
		Hipocalemia	42 (20,2)	7 (3.4)
		Hipofosfatemia	15 (7,2)	9 (4.3)
		Desidratação	10 (4,8)	5 (2.4)
		Hipocalcemia	10 (4,8)	2 (1.0)
		Diabetes melito	9 (4,3)	2 (1.0)
		Hiperlipidemia	3 (1,4)	0 (0.0)
Distúrbios psiquiátricos	Muito comum	Insônia	26 (12,5)	1 (0,5)
	Comum	Ansiedade	16 (7,7)	0 (0,0)
		Depressão	8 (3,8)	0 (0,0)
Distúrbios do sistema nervoso	Muito comum	Disgeusia	39 (18,8)	0 (0,0)
		Dor de cabeça	32 (15,4)	1 (0,5)
	Comum	Tontura	20 (9,6)	1 (0,5)
		Parestesia	10 (4,8)	1 (0,5)
		Sonolência	8 (3,8)	1 (0,5)
		Ageusia	2 (1,0)	0 (0,0)
		Convulsões	2 (1,0)	0 (0,0)
	Incomum	Hemorragia intracraniana	1 (0,5)	1 (0,5)
Distúrbios oculares	Comum	Conjuntivite (incluindo conjuntivite, distúrbios de lacrimejamento)	10 (4,8)	1 (0,5)
Distúrbios cardíacos	Comum	Derrame pericárdico	2 (1,0)	1 (0,5)
Distúrbios vasculares	Comum	Hipertensão	13 (6,3)	3 (1,4)
		Tromboembolismo venoso (incluindo trombose venosa profunda)	3 (1,4)	3 (1,4)
		Tromboflebite	2 (1,0)	0 (0,0)
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino	Muito comum	Tosse	54 (26,0)	1 (0,5)
		Dispneia*	53 (25,5)	16 (7,7)
	Comum	Epistaxe	27 (13,0)	0 (0,0)
		Derrame pleural	8 (3,8)	6 (2,9)
		Embolia pulmonar*	2 (1,0)	1 (0,5)
		Doença pulmonar intersticial**	6 (2,9)	1 (0,5)
Distúrbios gastrintestinais	Muito comum	Náusea	78 (37,5)	5 (2,4)
		Diarreia	60 (28,8)	3 (1,4)
		Estomatite	44 (21,2)	2 (1,0)
		Constipação	43 (20,7)	0 (0,0)
		Vômito	42 (20,2)	4 (1,9)
		Dor abdominal	31 (14,9)	7 (3,4)
	Comum	Distensão abdominal	13 (6,3)	1 (0,5)
		Estomatite aftosa	8 (3,8)	1 (0,5)
		Hemorragia gastrointestinal (incluindo hemorragia retal, hemorroidal, labial e bucal)	7 (3,4)	2 (1,0)
		Disfagia	5 (2,4)	0 (0,0)
		Gastrite	2 (1,0)	0 (0,0)
		Dor oral	3 (1,4)	0 (0,0)
		Gengivite	3 (1,4)	0 (0,0)
	Incomum	Perfuração intestinal*	1 (0,5)	0 (0,0)
Distúrbios do sistema subcutâneo e pele	Muito comum	Rash cutâneo (incluindo rash, rash prurigiforme, rash maculopapular, rash generalizado, rash macular, rash papular, rash pustular)	91 (43,8)	10 (4,8)
		Prurido (Incluindo prurido generalizado)	40 (19,2)	1 (0,5)
		Pele seca	40 (19,2)	1 (0,5)
	Comum	Distúrbios ungueais	16 (7,7)	0 (0,0)
		Acne	13 (6,3)	0 (0,0)
		Dermatite exfoliativa	5 (2,4)	0 (0,0)
		Dermatite	4 (1,9)	0 (0,0)
Distúrbios do tecido conectivo musculoesquelético e ósseo	Muito comum	Dor nas costas	37 (17,8)	5 (2,4)
		Artralgia	35 (16,8)	2 (1,0)
	Comum	Mialgia	13 (6,3)	0 (0,0)
Distúrbios dos sistemas renal e urinário	Comum	Insuficiência renal*	2 (1,0)	0 (0,0)
Distúrbios gerais e condições no local de administração	Muito comum	Edema (incluindo edema generalizado, edema facial e periférico)	85 (40,9)	7 (3,3)
		Fadiga	82 (39,4)	22 (10,6)
		Pirexia	48 (23,1)	1 (0,5)
		Astenia*	41 (19,7)	5 (2,4)
		Mucosite	38 (18,3)	4 (1,9)
		Dor torácica	24 (11,5)	1 (0,5)
	Comum	Dor	20 (9,6)	5 (2,4)
		Calafrios	13 (6,3)	0 (0,0)
		Comprometimento da cicatrização de ferida	2 (1,0)	0 (0,0)
Investigações	Muito comum	Creatinina sanguínea aumentada	26 (12,5)	4 (1,9)
		Aspartato aminotransferase aumentada	19 (9,1)	4 (1,9)
	Comum	Alanina aminotransferase aumentada	13 (6,3)	1 (0,5)

*Um caso fatal relatado.
**Doença pulmonar intersticial é definida por um conjunto de termos preferenciais relacionados: doença pulmonar intersticial (n=2), pneumonite* (n=3), alveolite (n=1).

Experiências pós-comercialização e outras
Classe do Órgão do Sistema	Frequência	Reações adversas
Distúrbios do sistema imunológico	Não Conhecida	Reações do tipo edema angioneurótico
Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo	Não Conhecida	Síndrome de Stevens-Johnson
Distúrbios do tecido musculoesquelético e conectivo	Não Conhecida	Rabdomiólise
Infecções e infestações	Rara	Pneumonia por Pneumocystis jiroveci

Reações do tipo edema angioneurótico foram relatadas em alguns pacientes que receberam simultaneamente tensirolimo e inibidores da ECA.

Foram relatados casos de pneumonia por Pneumocystis jiroveci (PJP), alguns fatais.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - Notivisa, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não há tratamento específico para a superdose com Tensirolimo, no entanto, Tensirolimo vem sendo administrado com segurança a pacientes com câncer em doses intravenosas repetidas elevadas de até 220 mg/m².

Sinais e sintomas de intoxicação podem ocorrer, tais como:

Trombose, dor e cólicas abdominais, perfuração intestinal, doença pulmonar intersticial, convulsões, psicoses (se sentir observado por outras pessoas ou que estejam controlando seu comportamento, sentimento de que as pessoas podem ouvir seus pensamentos, sentir, ver ou ouvir coisas que não existem), perda do controle da bexiga, mudanças importantes do humor ou estado mental, vômito severo, algumas vezes com sangue e perda rápida de consciência.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Uso Concomitante com Inibidores de Enzima Conversora de Angiotensina (ECA)

Reações do tipo edema angioneurótico (incluindo reações tardias que ocorreram dois meses após o início da terapia) foram observadas em alguns pacientes que receberam tensirolimo e inibidores da ECA concomitantemente.

Agentes Indutores do Metabolismo do CYP3A

A administração concomitante de Tensirolimo com a rifampicina, um potente indutor da CYP3A4/5, não teve efeito significativo sobre a C_máx (concentração máxima) e a AUC do tensirolimo, após a administração intravenosa, mas reduziu a C_máx do sirolimo em 65% e a AUC em 56%, e a AUCsomatória (composta da AUC do tensirolimo + AUC do sirolimo) em 41% em comparação ao tratamento com o tensirolimo isoladamente. Portanto, o tratamento concomitante com agentes com potencial de indução do CYP3A4/5 deve ser evitado. Se um tratamento alternativo não puder ser administrado, uma administração intravenosa semanal do tensirolimo de até 50 mg deve ser considerada para pacientes com carcinoma de células renais.

O tratamento concomitante com agentes com potencial de indução do CYP3A4/5, tais como carbamazepina, fenitoína, barbitúricos (fenobarbital), dexametasona, rifabutina, rifampicina e Erva de São João, deve ser evitado.

Agentes Inibidores do Metabolismo do CYP3A

A administração concomitante do tensirolimo com cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, não teve efeito significativo sobre a C_máx ou a AUC do tensirolimo; no entanto, a AUC do sirolimo aumentou 3,1 vezes e a AUC_somatória aumentou 2,3 vezes em comparação ao tensirolimo isoladamente. As substâncias que são inibidoras potentes da atividade da CYP3A4 aumentam as concentrações sanguíneas do sirolimo.

O tratamento concomitante de tensirolimo com agentes com forte potencial de inibição do CYP3A4 deve ser evitado. O tratamento concomitante com inibidores moderados do CYP3A4 deve ser administrado com cautela em pacientes recebendo 25 mg e deve ser evitado em pacientes recebendo doses maiores que 25 mg de tensirolimo.

Interações com Medicamentos Metabolizados pelo CYP2D6 ou CYP3A4/5

Em 23 indivíduos saudáveis, a concentração da desipramina, um substrato do CYP2D6, permaneceu inalterada quando a dose de 25 mg de tensirolimo foi administrada concomitantemente. Nenhum efeito clinicamente significante é previsto quando o tensirolimo é co-administrado com agentes que são metabolizados pelo CYP2D6.

Pacientes com CCR:

O efeito da posologia de 25mg de tensirolimo nos substratos de CYP3A4/5 não foi estudado. Estudos in vitro em fígado humano e simulações utilizando modelos baseados em PK indicaram que após a posologia de 25mg de tensirolimo a concentração sanguínea pode aumenta a AUC e C_máx de midazolam, um substrato de CYP3A4/5, em 28% e 9% respectivamente. Nenhum evento clinicamente significativo é antecipado quando a posologia de 25mg de tensirolimo é coadministrada com agentes que são metabolizados pela CYP3A4/5.

Interações com drogas que são substratos da glicoproteína P

Em um estudo in vitro, Tensirolimo inibiu o transporte da digoxina, um substrato da glicoproteína P (P-gp), com um valor de IC₅₀ igual a 2 μM. Não são conhecidas as implicações clínicas relacionadas à administração concomitante de substratos da glicoproteína P (P-gp).

Outras Interações Farmacodinâmicas

Um risco aumentado de angiodema é possível em pacientes tomando inibidores do mTOR (alvo da rapamicina em mamíferos) em combinação com ramipril e/ou anlodipino. Deve-se ter cautela quando o tensirolimo é dado concomitantemente com um inibidor da ECA (p. ex. ramipril) ou um bloqueador do canal de cálcio (p. ex. anlodipino).

Reações de Hipersensibilidade/Infusão

Reações de hipersensibilidade/infusão (incluindo algumas reações com risco de vida e reações raras fatais) compreendendo, mas não limitado a, rubor, dor torácica, dispneia, hipotensão, apneia, perda de consciência, hipersensibilidade e anafilaxia, foram associadas com a administração de Tensirolimo. Essas reações podem ocorrer muito no início da primeira infusão, mas podem ocorrer nas infusões subsequentes. Os pacientes devem ser monitorados desde o início da infusão e os cuidados de suporte apropriados devem estar disponíveis. A infusão de Tensirolimo deve ser interrompida em todos os pacientes que apresentarem reação de infusão severa, devendo-se administrar terapia médica adequada. Uma avaliação do risco-benefício deve ser realizada antes da continuação da terapia com o Tensirolimo em pacientes com reações severas ou de ameaça a vida.

O sirolimo é o principal metabólito do tensirolimo, portanto, Tensirolimo deve ser administrado com cautela em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao sirolimo.

Como se recomenda a administração de um anti-histamínico H1 aos pacientes antes do início da infusão intravenosa de tensirolimo, Tensirolimo deve ser usado com cautela em pacientes com hipersensibilidade conhecida a um anti-histamínico ou em pacientes que não podem receber um anti-histamínico por outras razões médicas.

Se um paciente desenvolver uma reação de hipersensibilidade durante a infusão de Tensirolimo apesar da pré-medicação, a infusão deve ser interrompida e o paciente deve ser observado por, no mínimo, 30 a 60 minutos (dependendo da gravidade da reação). A critério do médico, o tratamento pode ser reinstituído com a administração de um antagonista de receptor H1 (como a difenidramina), se não tiver sido administrado previamente, e/ou um antagonista de receptor H2 (como 20 mg de famotidina intravenosa ou 50 mg de ranitidina intravenosa) aproximadamente 30 minutos antes do reinício da infusão do tensirolimo. A infusão pode então ser reinstituída em uma velocidade mais lenta (até 60 minutos).

Insuficiência Hepática

O tensirolimo foi avaliado em um estudo de Fase I com escalonamento de dose em 110 pacientes com níveis normais ou variáveis de insuficiência hepática, como definido pela AST, e níveis de bilirrubina e pacientes com transplante de fígado (Tabela 3). Pacientes com insuficiência hepática moderada e severa tiveram taxas aumentadas de eventos adversos e mortes, incluindo mortes causadas pela progressão do câncer subjacente durante o estudo (Tabela 3).

Tabela 3. Eventos Adversos em Pacientes com malignidades avançadas e insuficiência hepática ou função hepática normal:

Função Hepática*	Intervalo de dose de tensirolimo (mg)	Eventos Adversos ≥ Grau 3**	Mortes Totais*** n (%)
Normal (n = 25)	25 – 175	20 (80,0)	2 (8,0)
Leve (n = 39)	10 – 25	32 (82,1)	5 (12,8)
Moderada (n = 20)	10 –25	19 (95,0)	8 (40,0)
Severa (n = 24)	7,5 – 1,5	23 (95,8)	13 (54,2)
Transplante de fígado (n = 2)	10	1 (50,0)	0 (0)

* Grupo de Função Hepática: normal = bilirrubina e AST ≤ ULN; leve = bilirrubina >1 – 1,5 x ULN ou AST > ULN, mas bilirrubina ≤ ULN; moderada = bilirrubina >1,5 – 3 x ULN; severa = bilirrubina >3 x ULN; transplante de fígado = qualquer bilirrubina e AST.
** Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos, versão 3.0, incluindo todas as causalidades.
*** Inclui mortes causadas pela progressão do câncer subjacente e reações adversas.

A segurança e farmacocinética do tensirolimo foram avaliadas em um estudo de Fase I com escalonamento de dose em 110 pacientes com câncer com insuficiência hepática de níveis normais ou variáveis. Pacientes com base de bilirrubina >1,5 x ULN apresentaram maior toxicidade do que os pacientes com base de bilirrubina ≤1,5 x ULN quando tratados com tensirolimo. A frequência global de reações adversas e mortes ≥ Grau 3, incluindo mortes devido à progressão da doença, foram maiores em pacientes com base de bilirrubina >1,5 x ULN. O tensirolimo é contraindicado em pacientes com bilirrubina >1,5 x ULN, devido ao aumento de risco de morte, incluindo mortes causadas pela progressão do câncer subjacente

Usar com cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática leve. As concentrações de tensirolimo e de seu metabólito sirolimo aumentaram em pacientes com elevados níveis de AST e bilirrubina. A avaliação dos níveis de bilirrubina e AST é recomendada antes do início do tratamento com tensirolimo e com subsequente periodicidade.

Hiperglicemia/Intolerância à glicose

O uso de Tensirolimo em pacientes com carcinoma de células renais foi associado a aumentos da glicose sérica. No Estudo pivotal, Fase III, para carcinoma de células renais (Estudo 3066K1-304), 26% dos pacientes apresentaram hiperglicemia como evento adverso. Isso pode resultar na necessidade de aumentar a dose ou iniciar a administração de insulina e/ou terapia com agente hipoglicemiante oral. Os pacientes devem ser orientados a relatar sede excessiva ou qualquer aumento de volume ou frequência da micção.

Infecções

Os pacientes podem estar imunossuprimidos e devem ser atentamente observados para a ocorrência de infecções, incluindo as oportunistas. Casos de pneumonia por Pneumocystis jiroveci (PJP), alguns fatais, foram relatados em pacientes que receberam tensirolimo, muitos dos quais também receberam corticosteroides ou outros agentes imunossupressores. Para pacientes que necessitam do uso simultâneo de corticosteroides ou outros agentes imunossupressores, deve ser considerada a profilaxia para PJP.

Doença Pulmonar Intersticial

Houve casos de pneumonite intersticial não específica, incluindo relatos fatais ocorridos em pacientes que receberam semanalmente o tensirolimo intravenoso. Alguns pacientes apresentavam-se assintomáticos ou tiveram sintomas mínimos com pneumonite detectada pela tomografia computadorizada ou pela radiografia torácica. Outros se apresentaram com sintomas como dispneia, tosse e febre. Alguns pacientes necessitaram da descontinuação do tensirolimo ou do tratamento com corticosteroides e/ou antibióticos, enquanto outros continuaram o tratamento sem nenhuma intervenção adicional.

É recomendável que os pacientes sejam submetidos a uma avaliação radiográfica inicial por tomografia computadorizada do pulmão ou radiografia de tórax antes do início da terapia com tensirolimo. Mantenha tais avaliações periodicamente, mesmo na ausência clínica de sintomas respiratórios.

É recomendado que os pacientes sejam monitorados de perto para a ocorrência de sintomas clínicos respiratórios.

Caso sintomas clínicos respiratórios significativos apareçam, considerar a suspensão da administração de tensirolimo até a recuperação e melhora dos achados radiográficos relacionados à pneumonite. Infecções oportunistas tais como pneumonia por Pneumocystis jiroveci (PJP) devem ser consideradas no diagnóstico diferencial. Tratamento empírico com corticosteroides e/ou antibióticos pode ser considerado. Para pacientes que necessitam do uso de corticosteroides, deve ser considerada a profilaxia para PJP.

Hiperlipidemia

O uso de tensirolimo foi associado a aumentos de colesterol e triglicérides séricos. No Estudo pivotal, hiperlipidemia foi relatada como evento adverso em 27% dos pacientes. Isso pode requerer início ou aumento na dose de agentes hipolipemiantes. O colesterol e os triglicérides séricos devem ser avaliados antes e durante o tratamento com tensirolimo.

Perfuração Intestinal

Casos de perfuração intestinal (incluindo resultados fatais) ocorreram em pacientes que receberam tensirolimo.

Complicações na Cicatrização de Feridas

O uso do tensirolimo vem sendo associado a anormalidades na cicatrização de feridas. Portanto, deve-se ter cautela ao usar Tensirolimo no período peri-operatório.

Sangramento Intracerebral

Pacientes com tumores no Sistema Nervoso Central (tumores primários no Sistema Nervoso Central ou metástases) e/ou recebendo terapia anticoagulante podem estar sob risco aumentado de desenvolvimento de sangramento intracerebral (incluindo resultados fatais) durante a terapia com tensirolimo.

Insuficiência Renal

Insuficiência renal (incluindo resultados fatais) foi observada em pacientes recebendo tensirolimo para câncer de célula renal avançado e/ou com insuficiência renal preexistente.

Uso Concomitante de tensirolimo com sunitinibe

A combinação de tensirolimo e sunitinibe resultou em toxicidade dose-limitante. Toxicidades dose-limitantes (erupções cutâneas maculopapilares eritematosas Grau 3, gota/celulite que requerem hospitalização) foram observadas em 2 de cada 3 pacientes tratados na primeira coorte do estudo Fase I com doses intravenosas de 15 mg de tensirolimo por semana e doses orais de 25 mg de sunitinibe por dia (Dias 1-28 seguidos por pausa de 2 semanas).

Uso Concomitante com Inibidores de Enzima Conversora de Angiotensina (ECA)

Reações do tipo edema angioneurótico (incluindo reações tardias que ocorreram dois meses após o início da terapia) foram observadas em alguns pacientes que receberam tensirolimo e inibidores da ECA concomitantemente.

Idosos

Não foram observadas diferenças globais específicas na segurança entre os pacientes com menos de 65 ou os com mais de 65.

Baseado nos resultados do estudo de Fase III de carcinoma de células renais, pacientes idosos podem ter maior probabilidade de apresentarem algumas reações adversas, incluindo edema, diarreia, pneumonia, ansiedade, depressão, dispneia, leucopenia, mialgia, disgeusia e infecção de vias aéreas altas.

A sobrevida global (OS) em um subgrupo de pacientes com 65 anos ou mais (n=64) tratados com tensirolimo no estudo pivotal foi menor que a observada naqueles com menos de 65 anos. A importância clínica dessa análise de subgrupo não está clara.

Não se recomenda nenhum ajuste de dose específico para pacientes idosos.

População Pediátrica

O uso de Tensirolimo não é recomendado em pacientes pediátricos devido a dados insuficientes de eficácia. Existem poucos dados disponíveis sobre o uso do tensirolimo em pacientes pediátricos. A eficácia do tensirolimo em pacientes pediátricos com tumores sólidos recidivantes/refratários avançados ainda não foi estabelecida.

Tensirolimo foi estudado em um total de 71 pacientes (com idades entre 1 a 21 anos) com tumores sólidos reincidentes/persistentes em estudo fase I/II e em que se realizou análise exploratória de farmacodinâmica e segurança:

Na 1ª Parte, 19 pacientes com tumores sólidos recorrentes/persistentes avançados, receberam Tensirolimo nas doses de 10 mg/m² a 150 mg/m² como infusão intravenosa de 60 minutos, uma vez por semana, em ciclos de três semanas. A dose selecionada para a 2ª Parte foi de 75 mg/m².

Na 2ª Parte, 52 pacientes com neuroblastoma, rabdomiossarcoma ou glioma de alto grau recorrentes/reincidentes, receberam Tensirolimo na dose semanal de 75 mg/m² . A taxa de resposta geral foi de 1,9%. Determinou-se que Tensirolimo administrado semanalmente na dose de 75 mg/m² apresenta eficácia insuficiente em pacientes pediátricos com neuroblastoma, rabdomiossarcoma ou glioma de alto grau recorrentes/reincidentes.

Em geral, as reações adversas associadas ao uso de Tensirolimo em pacientes pediátricos foram similares àquelas observadas em adultos. As reações adversas relatadas pela porcentagem mais alta dos pacientes foram hematológicas (anemia, leucopenia, neutropenia e trombocitopenia), metabólicas (hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hiperglicemia, aumento do nível plasmático de aspartato aminotransferase sérica [AST] e alanina aminotransferase [ALT]) e digestivas (mucosite, estomatite, náusea e vômito).

Catarata

Catarata foi observada em alguns pacientes que receberam a combinação de tensirolimo e interferon alfa (INF- α).

Agentes Indutores do Metabolismo do CYP3A

Agentes como carbamazepina, fenitoína, barbitúricos (fenobarbital), dexametasona, rifabutina, rifampicina e Erva de São João são indutores potentes do CYP3A4/5 e podem reduzir as exposições das moléculas ativas, o tensirolimo e seu metabólito sirolimo. Portanto, em pacientes com carcinoma de células renais, o tratamento concomitante com agentes com potencial de indução do CYP3A4/5 deve ser evitado. Se um tratamento alternativo não puder ser administrado, uma dose intravenosa semanal de até 50 mg deve ser considerada.

Agentes Inibidores do Metabolismo do CYP3A

Agentes como inibidores da protease, antifúngicos, antibióticos macrolídeos e nefazodona são inibidores potentes do CYP3A4 e podem aumentar as concentrações sanguíneas das moléculas ativas, o tensirolimo e seu metabólito sirolimo. Portanto, o tratamento concomitante com agentes com potencial de inibição do CYP3A4 deve ser evitado. O suco e a fruta de toranja ou pomelo (grapefruit) também devem ser evitados, pois aumentam a concentração plasmática do sirolimo (importante metabólito do tensirolimo). O tratamento concomitante com inibidores moderados do CYP3A4 só deve ser administrado com cautela em pacientes recebendo 25 mg e deve ser evitado em pacientes recebendo doses maiores que 25 mg de tensirolimo.

Tratamentos alternativos com agentes sem potencial de inibição do CYP3A4 devem ser considerados.

Vacinações

O uso de vacinas e o contato próximo com pessoas que receberam vacinas de microrganismos vivos devem ser evitados durante o tratamento com tensirolimo.

São exemplos de vacinas de microrganismos vivos:

Sarampo, caxumba, rubéola, pólio oral, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), febre amarela, varicela e febre tifoide TY21a.

Níveis de AST/ALT e creatinina

Podem ser encontradas alterações bioquímicas dos níveis de AST/ALT e creatinina em pacientes em uso de Tensirolimo.

Carcinogênese, Mutagênese e danos à Fertilidade

Carcinogênese

Estudos de carcinogênese não foram conduzidos com tensirolimo. No entanto, sirolimo, o principal metabólito em seres humanos, foi carcinogênico em camundongos e ratos.

Os seguintes efeitos foram reportados em camundongos/ratos nos estudos conduzidos com sirolimo:

• Linfoma, adenoma e carcinoma hepatocelular e adenoma testicular.

Genotoxicidade

Tensirolimo não foi genotóxico em exames in vitro e in vivo. O tensirolimo não foi genotóxico em uma bateria de testes in vitro (mutação reversa bacteriana em Salmonella typhimurium e Escherichia coli, mutação em células de linfoma do rato e aberrações cromossômicas em células de ovário de hamster chinês) e em estudos in vivo (camundongo de micronúcleos).

Comprometimento da Fertilidade

Em ratos machos a fertilidade foi diminuída com dose > 0,5 mg/kg/dia (1,2 vezes a dose recomendada para humanos em mg/kg/dia e 0,19 vezes a dose recomendada em mg/m²). Ocorreu infertilidade a 5 mg/kg/dia (11,9 vezes a dose recomendada para humanos em mg/kg/dia e 1,9 vezes a dose humana recomendada em mg/m²). Estes efeitos na fertilidade dos machos foi acompanhada pela degeneração dos túbulos testiculares, diminuição da concentração e da motilidade do esperma e diminuição no peso dos órgãos reprodutivos com doses > 0,5 mg/kg/dia. Estes efeitos foram observados em doses orais ≥ 3 mg/m²/dia (aproximadamente 0,2 vezes a dose intravenosa recomendada para humanos). A infertilidade ocorria a 30 mg/m²/dia. Em fêmeas, ocorreu incidência aumentada de perdas pré e pós-implantação, resultando em um número reduzido de fetos vivos com doses orais ≥ 4,2 mg/m²/dia (aproximadamente 0,3 vezes a dose intravenosa recomendada para humanos) em dosagens ≥ 0,7 mg/kg/dia, resultando em diminuição do número de fetos vivos (1,7 vezes a dose recomendada em seres humanos em mg/kg/dia e 0,27 vezes a dose recomendada em mg/m²).

Os pesos dos fetos foram menores com doses ≥ 1 mg/kg/dia (2,4 vezes a dose recomendada para humanos em mg/kg/dia e 0,39 vezes a dose recomendada em mg/m²).

Fertilidade

Estudos em ratos demonstraram diminuição da fertilidade.

Gravidez

Estudos de toxicidade em ratos mostraram maior mortalidade embrião/fetal e crescimento fetal menor com doses ≥ 0,45 mg/kg/dia (1,1 vezes a dose recomendada para humanos em mg/kg/dia e 0,18 vezes a dose recomendada em mg/m²). Estudos de toxicidade em coelhos mostraram maior mortalidade embrionária/fetal e menor crescimento fetal com doses > 0,6 mg/kg/dia (1,4 vezes a dose recomendada para humanos em mg/kg/dia e 0,47 vezes a dose recomendada em mg/m²). Em coelhos, houve maior incidência de protrusão intestinal através do abdômen com dose de 0,9 mg/kg/dia (2,1 vezes a dose recomendada para humanos em mg/kg/dia e 0,7 vezes a dose recomendada em mg/m²).

Não há dados disponíveis do uso de tensirolimo em mulheres grávidas.

Não existem estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas com o uso do tensirolimo. Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial para humanos é desconhecido.

Nos estudos de toxicidade animal em ratos e coelhos, houve aumento da mortalidade embriofetal e redução do crescimento fetal.

As mulheres com potencial para engravidar devem usar contracepção clinicamente aceitável durante o tratamento (e até 3 meses depois).

O tensirolimo intravenoso só deve ser usado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial ao embrião/feto. Se uma paciente engravidar durante o tratamento com o tensirolimo, ela e seu médico devem discutir detalhadamente o diagnóstico, as opções alternativas e os riscos potenciais do tensirolimo para o feto em desenvolvimento.

Além disso, os homens devem ser adequadamente orientados antes do início do tratamento com o tensirolimo e necessitam entender o possível perigo de tomar um medicamento cujos efeitos sobre o feto ou o esperma são desconhecidos. Os homens com parceiras com potencial para engravidar devem usar contracepção clinicamente aceitável durante todo o tratamento e são recomendados a continuar esse uso por 12 semanas após a última dose do tensirolimo.

Não há informações disponíveis para trabalho de parto e parto.

Tensirolimo é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Ainda não foram conduzidos estudos de lactação com o tensirolimo intravenoso.

Não se sabe se o tensirolimo é excretado no leite materno. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno e como os efeitos da excreção do tensirolimo no leite materno ainda não foram estudados, as mulheres devem ser orientadas a evitar a amamentação enquanto estiverem tomando o tensirolimo.

Possíveis alterações no resultado de exames laboratoriais

Podem ser encontradas alterações bioquímicas dos níveis de AST/ALT e creatinina em pacientes em uso de Tensirolimo.

Monitoramento Clínico do Paciente

Monitorar o paciente clinica e radiologicamente para observar evidências de regressão tumoral.

Monitoramento Laboratorial do Paciente

Em Estudo Fase III randomizado, hemograma completo foi realizado semanalmente e o perfil bioquímico foi checado a cada duas semanas. O monitoramento laboratorial para pacientes recebendo Tensirolimo deve ser realizado de forma mais ou menos frequente, de acordo com decisão médica. Colesterol sérico, glicemia e triglicerídeos devem ser avaliados antes e durante o tratamento.

Extravasamento

Não há evidências quanto a Tensirolimo ser irritante ou vesicante. Nenhum caso de dor ou necrose devido a extravasamento foi observado em estudo clínico pivotal.

Efeitos na habilidade de dirigir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

O tensirolimo não apresenta potencial de abuso. Não há evidências de dependência com o tensirolimo.

Resultados de Eficácia

---

A segurança e a eficácia do tensirolimo no tratamento de carcinoma de células renais avançado foram estudadas em dois estudos clínicos randomizados.

O Estudo pivotal Fase III, multicêntrico, aberto e randomizado em 3 grupos avaliou pacientes previamente não tratados com carcinoma de células renais avançado e com 3 ou mais dos 6 fatores de risco prognóstico préselecionados (menos de um ano do tempo do diagnóstico inicial de carcinoma de células renais até a randomização, Índice de Performance Karnofsky de 60 ou 70, hemoglobina abaixo do limite inferior da normalidade, cálcio corrigido de mais de 10 mg/dL, desidrogenase lática 1,5 vez acima do limite superior da normalidade, mais de 1 sítio metastático em órgão). O endpoint primário do estudo foi sobrevida global (OS). Os endpoints secundários incluíram sobrevida livre de progressão (PFS), taxa de resposta objetiva (ORR), taxa de benefício clínico, tempo para falha do tratamento (TTF) e medida da sobrevida ajustada pela qualidade. Os pacientes foram estratificados por status de nefrectomia anterior e foram randomizados (1:1:1) para receber interferona-α (IFN-α) isoladamente (n=207), tensirolimo isoladamente (25 mg semanalmente; n=209) ou a associação de IFN-α e tensirolimo (n=210).

O grupo tratado com a associação não teve uma relação risco/benefício clínico positiva em comparação ao IFNα. O tratamento com a associação de tensirolimo 15 mg e IFN-α resultou em aumento estatisticamente significativo da incidência de alguns eventos adversos de Grau 3-4 (perda de peso, anemia, neutropenia, trombocitopenia e inflamação da mucosa) em comparação aos eventos adversos observados nos grupos IFN-α ou tensirolimo 25 mg isoladamente. A associação de tensirolimo 15 mg e IFN-α não resultou em aumento significativo da sobrevida global em comparação ao IFN-α isoladamente (mediana de 8,4 vs. 7,3 meses, razão de risco = 0,96, p = 0,6965).

As informações sobre os grupos tratados com tensirolimo 25 mg isoladamente e IFN-α isoladamente estão descritas neste item. Os dados demográficos e as características da doença da população em estudo são apresentados na Tabela 1. Os dados demográficos e as características da doença na Fase Basal foram bemequilibrados entre os grupos de tratamento.

Tabela 1. Dados Demográficos e Outras Características da Fase Basal em Pacientes do Estudo Pivotal:

Característica	Tensirolimo 25 mg n (%)	IFN-α n (%)
Total de pacientes no grupo de tratamento	209	207
Idade	-	-
< 65 anos	145 (69,4)	142 (68,6)
> 65 ano	64 (30,6)	65 (31,4)
Sexo	-	-
Feminino	70 (33,5)	59 (28,5)
Masculino	139 (66,5)	148 (71,5)
Raça	-	-
Branca	186 (89,0)	191 (92,3)
Asiática	6 (2,9)	4 (1,9)
Negra	9 (4,3)	8 (3,9)
Outra	8 (3,8)	4 (1,9)
Nefrectomia anterior	-	-
Não	70 (33,5)	68 (32,9)
Sim	139 (66,5)	139 (67,1)
Estágio da doença na Fase Basal	-	-
Estágio IV	200 (95,7)	201 (97,1)
Estágio II Recidivante	1 (0,5)	1 (0,5)
Estágio III Recidivante	8 (3,8)	5 (2,4)
Tipo de células primárias	-	-
Células claras	169 (82,0)	170 (82,5)
Indeterminado	24 (11,7)	23 (11,2)
Células não claras	13 (6,3)	13 (6,3)
Desconhecido	3	1

No Estudo pivotal, tensirolimo 25 mg foi associado a uma vantagem estatisticamente significativa em relação ao IFN-α no parâmetro final primário da sobrevida global (OS) (tempo da randomização até o óbito). O grupo tratado com tensirolimo demonstrou aumento de 49% da sobrevida global (OS) mediana em comparação ao grupo que recebeu IFN-α.

A Figura 1 é um gráfico de Kaplan-Meier da sobrevida global (OS) no Estudo pivotal. O tensirolimo também foi associado à vantagens estatisticamente significativas em relação ao IFN-α nos endpoints secundários de sobrevida livre de progressão (PFS) (tempo da randomização até a progressão da doença ou o óbito, mensurado na data da última avaliação tumoral), tempo para falha do tratamento (TTF) (tempo da randomização até progressão da doença, óbito, descontinuação do tratamento devido a um evento adverso, descontinuação do consentimento voluntário ou perda do acompanhamento) e taxa de benefício clínico (resposta completa, resposta parcial ou doença estável por > 24 semanas). As avaliações de sobrevida livre de progressão (PFS), taxa de resposta objetiva (ORR) e taxa de benefício clínico basearam-se na avaliação radiológica independente em regime cego da resposta tumoral utilizando critérios baseados no RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). O tempo para falha do tratamento (TTF) utilizou a avaliação de progressão feita pelo investigador. Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 2.

Figura 1. Curvas de Kaplan–Meier para Sobrevida Global – Estudo pivotal:

Tabela 2. Resumo dos Resultados de Eficácia do Tensirolimo Estudo Pivotal

Parâmetro	Tensirolimo n = 209	IFN-α n = 207	Valor de Pa	Razão de Risco (IC de 95%)b
Mediana da Sobrevida Global Meses (IC de 95%)	10,9 (8,6, 12,7)	7,3 (6,1, 8,8)	0,0078*	0,73 (0,58, 0,92)
Mediana da Sobrevida Livre de Progressão Meses (IC de 95%)	5,5 (3,9, 7,0)	3,1 (2,2, 3,8)	0,0001	0,66 (0,53, 0,81)
Taxa de Resposta Global % (IC de 95%)	8,6 (4,8, 12,4)	4,8 (1,9, 7,8)	0,1232c	NA
Tempo Mediano para Falha de Tratamento Meses (IC de 95%)	3,8 (3,5, 3,9)	1,9 (1,7, 1,9)	<0,0001	0,61 (0,50, 0,74)
Taxa de Benefício Clínico % (IC de 95%)	32,1 (25,7, 38,4)	15,5 (10,5, 20,4)	<0,0001c	NA

IC = intervalo de confiança; NA = não se aplica.
* Uma comparação é considerada estatisticamente significativa se o valor de p for < 0,0159 (Limite de O’BrienFleming em 446 óbitos).
^a. Com base no teste de log-rank estratificado por nefrectomia anterior e região.
^_b. Com base no modelo de risco proporcional de Cox estratificado por nefrectomia anterior e região.
^c. Com base no teste de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado por nefrectomia anterior e região.

No Estudo pivotal, 31% dos pacientes tratados com tensirolimo tinham 65 anos ou mais. Em pacientes com menos de 65 anos, a mediana da sobrevida global foi de 12 meses (IC de 95% de 9,9 - 14,5) com taxa de risco de 0,62 (IC de 95% de 0,47 - 0,82) em comparação àqueles tratados com o IFN-α. Em pacientes com 65 anos ou mais, a sobrevida global mediana foi de 8,6 meses (IC de 95% de 6,4 - 11,5) com razão de risco de 1,08 (IC de 95% de 0,71 - 1,63) em comparação àqueles tratados com IFN-α.

Sobrevida Ajustada pela Qualidade

A sobrevida ajustada pela qualidade foi comparada entre os grupos de tratamento utilizando a abordagem QTWiST (quality-adjusted time without symptoms and toxicities). A sobrevida foi ponderada pelos pacientes por valor, com base na presença ou ausência de toxicidade ou progressão, ao preencher a escala EuroQoL 5D (EQ5D) na fase basal, Semanas 12 e 32, quando uma toxicidade de Grau 3 ou 4 foi relatada com recidiva ou progressão, ou retirada do estudo. O tensirolimo 25 mg está associado a aumento estatisticamente significativo da sobrevida ajustada pela qualidade de uma estimativa de 1,3 meses (7,0 vs. 5,7 meses, 23%) em comparação ao IFN-α.

Outro estudo foi randomizado, duplo-cego, multicêntrico e ambulatorial para avaliar a eficácia, a segurança e a farmacocinética de três níveis de dose do tensirolimo quando administrados a pacientes com carcinoma de células renais avançado tratados previamente. O endpoint primário de eficácia foi a taxa de resposta objetiva (ORR). A taxa de benefício clínico, a sobrevida livre de progressão (PFS) e a sobrevida global (OS) também foram avaliadas. A sobrevida livre de progressão (PFS) foi definida como o tempo desde a primeira dose do tensirolimo até progressão da doença ou óbito. Cento e onze (111) pacientes foram randomizados na proporção de 1:1:1 para receber 25 mg, 75 mg ou 250 mg de tensirolimo intravenoso semanalmente. No grupo 25 mg, todos os pacientes apresentavam doença metastática; 4 (11%) não haviam sido submetidos a quimioterapia ou imunoterapia prévia; 17 (47%) haviam sido submetidos a um tratamento prévio e 15 (42%) haviam sido submetidos a 2 ou mais tratamentos prévios para carcinoma de células renais. Vinte e sete (27,75%) haviam sido submetidos a uma nefrectomia. Vinte e quatro (24, 67%) apresentavam Índice de Performance (PF) de acordo com o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 1 e 12 (33%) = 0.

Para os pacientes tratados semanalmente com 25 mg de tensirolimo intravenoso, a mediana de sobrevida global (OS) foi de 13,8 meses (IC de 95%: 9,0 - 18,7 meses); a mediana de sobrevida livre de progressão (PFS) foi de 6,3 meses (IC de 95%: 3,6 - 7,8 meses); a taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 5,6% (IC de 95%: 0,7 - 18,7%) e a taxa de benefício clínico foi de 52,8% (IC de 95%: 35,5 - 69,6%).

Referências:

¹. ZBROZEK. AS. et al. Q-TWiST analysis of patients receiving temsirolimus or interferon alpha for treatment of advanced renal cell carcinoma. Pharmacoeconomics., v. 28, n.7, p. 577-584, 2010.2. HUDES, G. et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med., v. 356, n. 22, p. 2271- 2281, 2007.
³. ATKINS, M. B. et al. Randomized phase II study of multiple dose levels of CCI-779, a novel mammalian target of rapamycin kinase inhibitor, in patients with advanced refractory renal cell carcinoma. J Clin Oncol., v. 22, n. 5, p.909-918, 2004.

Características Farmacológicas

---

Propriedades Farmacodinâmicas

Classe farmacológica: O tensirolimo é um inibidor seletivo do mTOR.

Grupo farmacoterapêutico: agente anti-neoplásico.

Mecanismo de Ação

O tensirolimo é um inibidor seletivo do mTOR. O tensirolimo liga-se a uma proteína intracelular (FKBP-12) e o complexo proteína-medicamento liga-se ao mTOR inibindo a atividade de controle da divisão celular. In vitro, em altas concentrações (10 - 20 μM), o tensirolimo pode se ligar e inibir o mTOR na ausência da FKBP-12.

Observou-se uma resposta de dose bifásica de inibição de crescimento celular. Altas concentrações levaram à inibição total do crescimento celular in vitro, enquanto que a inibição mediada pelo complexo FKBP12/tensirolimo sozinho resultou numa diminuição de, aproximadamente, 50% na proliferação celular. A inibição da atividade do mTOR resulta na interrupção do crescimento na Fase G1 das células tumorais tratadas que leva ao bloqueio seletivo da tradução das proteínas reguladoras do ciclo celular, como as ciclinas do tipo D, c-myc, e a ornitina descarboxilase. Quando a atividade do mTOR é inibida, sua capacidade de fosforilar e, com isso, controlar a atividade dos fatores de tradução proteica (4E-BP1 e S6K, ambos após o mTOR na via da PI 3 quinase/AKT) que controla a divisão celular, é bloqueada.

Além de regular as proteínas do ciclo celular, o mTOR regula a tradução dos fatores induzidos por hipóxia, HIF1 e HIF-2 alfa. Esses fatores de transcrição regulam a capacidade dos tumores de se adaptar a microambientes hipóxicos e produzir o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). O efeito anti-tumoral do tensirolimo, portanto, também pode resultar, em parte, de sua capacidade de reduzir os níveis de HIF e VEGF no tumor ou microambiente tumoral, comprometendo com isso o desenvolvimento dos vasos.

Relação Efeito-Concentração

O efeito do tratamento com tensirolimo intravenoso sobre a inibição da fosforilação da proteína ribossômica S6 nos linfócitos circulantes foi avaliado em 30 indivíduos saudáveis. Os dados indicam que a inibição da fosforilação proteica foi rápida e dose dependente. Após uma dose única de 25 mg de tensirolimo foram observados 20% e 50% da inibição da proteína ribossômica S6 por no mínimo 8 dias e 3 dias, respectivamente.

Efeitos na Repolarização Cardíaca (Estudos QT/QTc)

Em um estudo randomizado, controlado por placebo e moxifloxacino em dois períodos, cruzado, seguido de um terceiro período, 58 voluntários sadios receberam uma dose única de 25 mg IV de tensirolimo. Nenhum efeito no intervalo QT/QTc relacionado com a concentração foi observado.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração de uma dose intravenosa única de 25 mg de tensirolimo em pacientes com câncer, a C_máx média no sangue total foi de 585 ng/mL (coeficiente de variação, CV=14%) e a AUC média no sangue foi de 1.627 ng•h/mL (CV=26%). Para os pacientes que receberam 175 mg semanalmente por 3 semanas, seguido por 75 mg semanalmente, a C_máx estimada no sangue total ao final da infusão foi de 2.457 ng/mL durante a Semana 1, e 2.574 ng/mL durante a Semana 3.

Distribuição

O tensirolimo apresenta uma queda poliexponencial da distribuição e das concentrações no sangue total, que é atribuída à ligação preferencial a FKBP-12 nas células sanguíneas. A constante de dissociação (Kd) média (desvio-padrão, DP) da ligação foi de 5,1 (3,0) ng/mL, que mostra a concentração em que 50% dos sítios de ligação nas células sanguíneas estavam ocupados. A distribuição do tensirolimo é dose-dependente com ligação específica máxima média (percentis 10 e 90) nas células sanguíneas de 1,4 mg (0,47 a 2,5 mg). Após uma dose intravenosa única de 25 mg, o volume de distribuição médio no estado de equilíbrio no sangue total dos pacientes com câncer foi de 172 litros.

Metabolismo

O citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) é o principal citocromo isoforme predominantemente envolvido no metabolismo do tensirolimo no fígado humano, transformando-o em cinco metabólitos.

Observou-se que o sirolimo, um metabólito ativo do tensirolimo que apresenta a mesma potência, era o principal metabólito em humanos após o tratamento intravenoso. Nos estudos in vitro de metabolismo do tensirolimo, foram detectados sirolimo, seco-tensirolimo e seco-sirolimo; as outras vias metabólicas foram hidroxilação, redução e desmetilação. Após uma dose intravenosa única de 25 mg em pacientes com câncer, a AUC do sirolimo foi 2,7 vezes a do tensirolimo, devido principalmente à meia-vida mais prolongada do sirolimo.

Eliminação

Após uma dose intravenosa única de 25 mg de tensirolimo em pacientes com câncer, a depuração sistêmica (CV) média do sangue total do tensirolimo foi de 16,2 (22%) L/h. As meias-vidas médias do tensirolimo e do sirolimo foram de 17,3 horas e 54,6 horas, respectivamente. Após a administração do tensirolimo marcado com [14C], a excreção foi predominantemente pelas fezes (78%), sendo que a eliminação renal do medicamento e dos metabólitos representava 4,6% da dose administrada.

Farmacocinética Populacional

Idosos

Nas análises dos dados baseados na farmacocinética populacional, a idade não teve efeito significativo sobre a disposição do tensirolimo ou do metabólito sirolimo.

População pediátrica

Em pacientes pediátricos com tumores sólidos reincidentes/persistentes, o clearance do tensirolimo foi menor, e a exposição (AUC) foi maior do que nos adultos. Em contrapartida, a exposição ao sirolimo foi proporcionalmente reduzida em pacientes pediátricos, de forma que a exposição total mensurada pela soma das AUCs (AUC_sum) de tensirolimo e sirolimo foi comparável a dos adultos.

Sexo

Nas análises dos dados baseados na farmacocinética populacional, o sexo não teve efeito significativo sobre a disposição do tensirolimo ou do metabólito sirolimo.

Peso Corpóreo

Nas análises dos dados baseados na farmacocinética populacional, alterações na concentração de corte do principal metabólito do tensirolimo, o sirolimo, em pacientes com aumento do peso corpóreo (peso corpóreo entre 38,6 e 158,9 kg) foram limitadas ao dobro daquela no sangue total (de 8,28 a 16,7 ng/mL).

Uso em Pacientes com insuficiência renal

A eliminação do tensirolimo pelos rins é baixa. Como as diferenças de depuração da creatinina não afetam a disposição do tensirolimo, não é necessário alterar o regime de tratamento com tensirolimo intravenoso nos pacientes com comprometimento renal

Uso em pacientes com insuficiência hepática ou comprometimento hepático

Usar com cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática. A quantidade de tensirolimo aumentou em pacientes com aumento do nível de enzimas hepáticas (AST) e bilirrubina. É preciso avaliar os níveis de bilirrubina e AST antes do início de tensirolimo e no acompanhamento do tratamento.

O tensirolimo é contraindicado em pacientes com bilirrubina >1,5 x ULN.

Efeitos dos Alimentos

O efeito dos alimentos sobre a exposição após uma dose intravenosa do tensirolimo ainda não foi avaliado.

O suco e a fruta de toranja ou pomelo (grapefruit) também devem ser evitados, pois aumentam a concentração plasmática do sirolimo (importante metabólito do tensirolimo).

• Bula do Profissional do Medicamento Torisel^®.