Vemlidy

Não tome Vemlidy^® se tem alergia ao tenofovir alafenamida ou a qualquer outro componente deste medicamento. Se estas situações forem aplicáveis a você, não tome Vemlidy^® e informe imediatamente o seu médico.

Uso oral.

Vemlidy^® comprimido revestido deve ser tomado com alimentos.

Tome este medicamento exatamente conforme indicado pelo seu médico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Adultos

A dose recomendada é de um comprimido uma vez por dia, com alimento. O tratamento deve continuar durante o período indicado pelo seu médico.

Se vomitar em menos de 1 hora após tomar Vemlidy^®, tome outro comprimido. Não é necessário tomar outro comprimido se tiver vomitado após 1 hora do uso de Vemlidy^®.

Não pare de tomar Vemlidy^® sem recomendação do seu médico. Parar o tratamento com Vemlidy^® pode levar a um agravamento da sua hepatite B. Em alguns pacientes com doença hepática avançada ou cirrose, esta situação pode ser potencialmente fatal. Se você parar de tomar Vemlidy^®, será necessário um acompanhamento da sua saúde e análises de sangue frequentes durante vários meses para monitorar a sua infeção pelo vírus da hepatite B.

• Fale com o seu médico antes de parar de tomar Vemlidy^® por qualquer razão, particularmente se detectar quaisquer reações adversas ou se tiver outra doença;
• Informe imediatamente o seu médico se surgirem quaisquer sintomas novos ou pouco habituais após parar o tratamento, particularmente sintomas que associaria à sua hepatite B;
• Fale com o seu médico antes de voltar a tomar os comprimidos de Vemlidy^®.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Populações especiais

Idosos

Não é necessário ajuste posológico de Vemlidy^® em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste posológico de Vemlidy^® em pacientes com uma depuração de creatinina (ClCr) estimada ≥ 15 mL/min ou em pacientes com ClCr < 15 mL/min que atualmente estejam fazendo hemodiálise.

Nos dias da hemodiálise, Vemlidy^® deve ser administrado após a conclusão do tratamento de hemodiálise.

Não é possível fazer recomendações posológicas em pacientes com ClCr < 15 mL/min que não estejam fazendo hemodiálise.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajuste posológico de Vemlidy^® em pacientes com insuficiência hepática.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Vemlidy^® em pacientes com menos de 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

É importante que você não falhe nenhuma dose de Vemlidy^®. Caso se tenha esquecido de tomar uma dose, verifique o tempo que decorreu desde o horário em que você deveria ter tomado essa dose.

• Se tiverem decorrido menos de 18 horas após o horário em que você habitualmente toma Vemlidy^®, tome o comprimido o mais rapidamente possível, e depois tome a sua dose seguinte no horário de costume.
• Se tiverem decorrido mais de 18 horas após o horário em que você habitualmente toma Vemlidy^®, não tome a dose que falhou. Espere e tome a dose seguinte no horário de costume. Não tome uma dose dobrada (2 comprimidos) para compensar um comprimido que se esqueceu de tomar.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

• Tome precauções para não transmitir a sua hepatite B a outras pessoas. Você poderá continuar infectando outras pessoas enquanto estiver tomando este medicamento. Vemlidy^® não reduz o risco de transmitir a hepatite B a outras pessoas através do contato sexual ou contaminação com sangue. É necessário continuar tomando as devidas precauções para evitar esta situação. Converse com o seu médico sobre as precauções necessárias para evitar que você infecte outras pessoas.
• Informe o seu médico se você tem antecedentes de doenças no fígado. Os pacientes com doenças no fígado, que recebem tratamento para a hepatite B com medicamentos antivirais, apresentam um risco superior ao normal de sofrerem complicações graves e potencialmente fatais em relação ao fígado. O seu médico poderá pedir que você realize exames de sangue para monitorar a sua função hepática.
• Agravamento da infecção pela hepatite B. A sua infecção pelo vírus da hepatite B (VHB) pode piorar (exacerbar) se você tomar Vemlidy^® e depois parar de tomá-lo. Uma "exacerbação" é quando a infecção peloVHB retorna repentinamente de uma forma pior do que antes.
  • Não fique sem o Vemlidy^®. Solicite outra receita ou fale com o seu médico antes do seu Vemlidy^® acabar;
  • Não pare de tomar Vemlidy^® sem falar primeiro com o seu médico;
  • Se você parar de tomar Vemlidy^®, seu médico precisará verificar sua saúde com frequência e fazer exames de sangue regularmente por vários meses para verificar sua infecção pelo VHB. Informe o seu médico sobre quaisquer sintomas novos ou pouco habituais que possa ter após parar de tomar Vemlidy^®.
• Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver tido uma doença nos rins ou se os seus exames tiverem apresentado alterações em relação aos seus rins. Antes de iniciar e durante o tratamento, o seu médico pode pedir-lhe exames de sangue para avaliar a função dos seus rins. Não se pode excluir um risco potencial de nefrotoxicidade (toxicidade nos rins) resultante da exposição crônica a níveis baixos de tenofovir resultantes da administração de tenofovir alafenamida.
• Fale com o seu médico se também tiver hepatite C ou D. Vemlidy^® não foi testado em pacientes com hepatite C ou D como foi em pacientes com hepatite B.
• Fale com o seu médico se também tiver o HIV. Se não tiver a certeza se tem HIV, o seu médico deve disponibilizar-lhe um teste para o HIV antes de começar a tomar Vemlidy^® para a hepatite B.

Se alguma destas situações for aplicável a você, fale com o seu médico antes de tomar Vemlidy^®.

Uso em pacientes pediátricos

Não dê este medicamento a pacientes com menos de 18 anos de idade. Vemlidy^® não foi testado em pacientes pediátricos.

Uso em idosos

Não foram identificadas diferenças clinicamente relevantes em relaçao a farmacocinética de acordo com a idade.

Não é necessário realizar nenhum ajuste da dose para pacientes idosos.

Gravidez e amamentação

Se você está grávida ou amamentando, se pensa estar grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.

• Tome medidas para evitar engravidar durante o tratamento com Vemlidy^®. Utilize um método contraceptivo eficaz. Informe o seu médico imediatamente caso engravide.
• Não amamente durante o tratamento com Vemlidy^®. Recomenda-se que não amamente para evitar passar o tenofovir alafenamida ou o tenofovir para o bebê através do leite.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Vemlidy^® pode provocar tonturas. Se sentir tonturas enquanto estiver tomando Vemlidy^® , não conduza, nem utilize quaisquer ferramentas ou máquinas.

Este medicamento contém Lactose.

Se é intolerante à lactose ou a outros açúcares, informe o seu médico. Vemlidy^® contém lactose monoidratada.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar reações adversas, embora estas não se manifestem em todas as pessoas.

Vemlidy^® pode causar reações adversas graves, incluindo:

Ver item “Quais cuidados devo ter ao usar o Vemlidy?”.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dores de cabeça.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Diarreia;
• Vômitos;
• Enjoo (náuseas);
• Tonturas;
• Dor de estômago;
• Dor nas articulações (artralgia);
• Erupção na pele;
• Prurido (coceira);
• Sentir-se inchado;
• Gases (flatulência);
• Sentir-se cansado;
• Dor nas costas;
• Tosse;
• Os exames também podem indicar um aumento do nível de uma enzima hepática (ALT) no sangue.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Angioedema (inchaço no rosto, lábios, língua ou garganta);
• Urticária (tipo de irritação na pele).

Se qualquer uma dessas reações adversas se agravar informe o seu médico.

Durante a terapia com HBV, pode haver um aumento de peso, aumento nos níveis de lipídios no sangue e/ou na glicemia em jejum.

O seu médico solicitará exames para acompanhar essas alterações.

Se tiver quaisquer reações adversas, incluindo as possíveis reações adversas não indicadas nesta bula, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos 25 mg

Frascos contendo 30 comprimidos revestidos.

Cada comprimido revestido contém hemifumarato de tenofovir alafenamida que equivale a 25 mg de tenofovir alafenamida. Cada frasco contém um dissecante de sílica gel.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido contém:

28,04 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida que equivale a 25 mg de tenofovir alafenamida.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de ferro amarelo.

Se acidentalmente você tomar mais do que a dose recomendada de Vemlidy^® , você pode aumentar o risco de ter as reações adversas possíveis com este medicamento. Contate imediatamente o seu médico ou aconselhe-se junto do serviço de urgência mais próximo. Leve o frasco de comprimidos com você para que facilmente possa descrever o que tomou.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando, tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos. Vemlidy^® pode interferir com outros medicamentos. Como resultado, as quantidades de Vemlidy^® ou dos outros medicamentos no seu sangue podem ser alteradas. Isto pode fazer com que os seus medicamentos parem de funcionar corretamente ou piorar as reações adversas.

Medicamentos utilizados para tratar a infeção pelo vírus da hepatite B

Não tome Vemlidy^® com outros medicamentos contendo:

• Tenofovir alafenamida;
• Fumarato de tenofovir desoproxila;
• Adefovir dipivoxil.

Outros tipos de medicamentos

Fale com o seu médico se estiver tomando:

• Antibióticos utilizados para tratar infecções bacterianas incluindo a tuberculose, contendo: rifabutina, rifampicina ou rifapentina;
• Medicamentos antivirais utilizados para tratar o HIV, tais como: darunavir, lopinavir, atazanavir ou tipranavir, potenciados com ritonavir ou cobicistate;
• Anticonvulsivantes utilizados para tratar a epilepsia, tais como: carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital ou fenitoína;
• Medicamentos à base de plantas utilizados para tratar a depressão e a ansiedade, contendo: Erva-de-São João (Hypericum perforatum);
• Medicamentos antifúngicos utilizados para tratar infecções fúngicas, contendo: cetoconazol ou itraconazol.

Informe o seu médico se estiver tomando estes ou quaisquer outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de qualquer outro medicamento.

Não tome medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A eficácia e a segurança de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida em pacientes com hepatite B crônica baseiam-se em dados referentes a 48 e 96 semanas de dois estudos randomizados, duplo-cegos, controlados com comparador ativo, GS-US-320-0108 (“Estudo 108”) e GS-US-320-0110 (“Estudo 110”). A segurança do Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida é também suportada por dados agrupados dos Estudos 108 e 110, de pacientes que permaneceram no tratamento cego a partir da semana 96 até a semana 120 e adicionalmente dos pacientes na fase aberta dos estudos 108 e 110 a partir da semana 96 até a semana 120 (N=361 permaneceram com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida; N=180 trocaram de fumarato de tenofovir desoproxila para Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida na semana 96).

No Estudo 108, pacientes AgHBe-negativos sem experiência prévia ao tratamento e com experiência prévia ao tratamento, com função hepática compensada foram randomizados numa razão de 2:1 para receberem Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida (25 mg; N = 285) uma vez por dia ou fumarato de tenofovir desoproxila (300 mg; N = 140) uma vez por dia. A idade média foi de 46 anos, 61% eram do sexo masculino, 72% eram asiáticos, 25% eram caucasianos e 2% (8 indivíduos) eram negros; 24%, 38% e 31% tinham VHB de genótipo B, C e D, respetivamente. 21% tinham experiência prévia ao tratamento (tratamento anterior com antivirais orais, incluindo entecavir (N = 41), lamivudina (N = 42), fumarato de tenofovir desoproxila (N = 21), ou outro (N = 18)). No início do estudo, o DNA-VHB plasmático médio era 5,8 log10 UI/mL, a ALT sérica média era 94 U/L, e 9% dos pacientes tinham histórico de cirrose.

No Estudo 110, pacientes AgHBe-positivos sem experiência prévia ao tratamento e com experiência prévia ao tratamento, com função hepática compensada foram randomizados numa razão de 2:1 para receberem Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida (25 mg; N = 581) uma vez por dia ou fumarato de tenofovir desoproxila (300 mg; N = 292) uma vez por dia. A idade média foi de 38 anos, 64% eram do sexo masculino, 82% eram asiáticos, 17% eram caucasianos e < 1% (5 indivíduos) eram negros. 17%, 52% e 23% tinham VHB de genótipo B, C e D, respetivamente. 26% tinham experiência prévia ao tratamento (tratamento anterior com antivirais orais, incluindo adefovir (N = 42), entecavir (N = 117), lamivudina (N = 84), telbivudina (N = 25), fumarato de tenofovir desoproxila (N = 70), ou outro (N = 17)). No início do estudo, o DNAVHB plasmático médio era 7,6 log10 UI/mL, a ALT sérica média era 120 U/L, e 7% dos pacientes tinham história de cirrose.

O parâmetro de avaliação primário em ambos os estudos era a proporção de pacientes com níveis de DNA-VHB plasmático inferiores a 29 UI/mL na semana 48. A não-inferioridade foi avaliada usando uma abordagem de intervalo de confiança de 95% com uma margem de não inferioridade pré-especificada de 10%. A determinação do tamanho da amostra baseou-se nos resultados da Semana 48 de ensaios clínicos de fase 3 anteriores em pacientes HBeAg-positivos e HBeAg-negativos com infecção crônica pelo VHB comparando fumarato de tenofovir desoproxila com adefovir dipivoxil (Estudos GS-US-174-0103 e GS-US- 174-0102) e comparando adefovir dipivoxil com placebo (Estudos GS-98-437 e GS-98-438). Vemlidy foi determinado para atingir os critérios de não-inferioridade se o limite inferior do intervalo de confiança bilateral de 95% da diferença de tratamento (grupo Vemlidy - grupo Viread) na proporção de pacientes que atingiram DNA-VHB inferior a 29 UI / ml na Semana 48 for maior que -10%.

Os resultados de tratamento do Estudo 108 e do Estudo 110 até a semana 48 são apresentados na Tabela 1 e Tabela 2.

Tabela 1: Parâmetros de eficácia do DNA-VHB na semana 48^a

-	Estudo 108 (AgHBe-negativo)		Estudo 110 (AgHBe-positivo)
	Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida (N = 285)	TDF (N = 140)	Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida (N = 581)	TDF (N = 292)
DNA-VHB < 29 UI/mL	94%	93%	64%	67%
Diferença entre tratamentosd	1,8% (IC de 95% = -3,6% a 7,2%)		-3,6% (IC de 95% = -9,8% a 2,6%)
DNA-VHB ≥ 29 UI/mL	2%	3%	31%	30%
DNA-VHB no início do estudo
< 7 log10 UI/mL	96% (221/230)	92% (107/116)	N/A	N/A
≥ 7 log10 UI/mL	85% (47/55)	96% (23/24)
DNA-VHB no início do estudo
< 8 log10 UI/mL	N/A	N/A	82% (254/309)	82% (123/150)
≥ 8 log10 UI/mL			43% (117/272)	51% (72/142)
Sem experiência prévia a nucleosídeosc	94% (212/225)	93% (102/110)	68% (302/444)	70% (156/223)
Com experiência prévia a nucleosídeos	93% (56/60)	93% (28/30)	50% (69/137)	57% (39/69)
Sem dados virológicos na semana 48	4%	4%	5%	3%
Medicamento do estudo descontinuado devido a falta de eficácia	0	0	< 1%	0
Medicamento do estudo descontinuado devido a um evento adverso ou morte	1%	1%	1%	1%
Medicamento do estudo descontinuado devido a outras razõesd	2%	3%	3%	2%
Falta de dados durante a janela, embora em tratamento com o medicamento do estudo	< 1%	1%	< 1%	0

N/A: não aplicável.
TDF: fumarato de tenofovir desoproxila.
^a. Análise em falta = falha.
^b. Ajustado por categorias de DNA-VHB plasmático no início do estudo e estratos de tratamento antiviral por via oral.
^c. Os indivíduos sem experiência prévia a tratamento receberam < 12 semanas de tratamento antiviral por via oral com qualquer análogo nucleosídeo ou nucleotídeo, incluindo fumarato de tenofovir desoproxila ou tenofovir alafenamida.
^d. Inclui pacientes que descontinuaram por outras razões diferentes de um acontecimento adverso, morte ou falta ou perda de eficácia; por ex., retiraram o consentimento, perdidos para o seguimento, etc.

Tabela 2: Parâmetros de eficácia adicionais na semana 48^a

-	Estudo 108 (AgHBe-negativo)		p-value	Estudo 110 (AgHBe-positivo)		p-value
	Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida (N = 285)	TDF (N = 140)		Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida (N = 581)	TDF (N = 292)
ALT
ALT normalizada (laboratório central)b	83%	75%	0,076	72%	67%	0,18
ALT normalizada (AASLD)c	50%	32%	<0,001	45%	36%	0,014
Sorologia
Perda/soroconversão AgHBed	N/A	N/A	N/A	14%/10%	12%/8%	0,47/0,32
Perda/soroconversão AgHBs	0/0	0/0	NC/NC	1%/1%	< 1%/0	0,52/0,22

N/A: não aplicável.
NC/NC: não calculável.
TDF: fumarato de tenofovir desoproxila.
^a. Análise em falta = falha.
^b. A população utilizada para a análise da normalização da ALT incluía apenas pacientes com ALT acima do limite superior do normal (ULN-Upper Limit of Normal) do intervalo do laboratório central no início do estudo. Os ULN do laboratório central para a ALT são os seguintes: ≤ 43 U/L para homens com 18 a < 69 anos e ≤ 35 U/L para homens com ≥ 69 anos; ≤ 34 U/L para mulheres com 18 a < 69 anos e ≤ 32 U/L para mulheres com ≥ 69 anos.
^c. A população utilizada para a análise da normalização da ALT incluía apenas pacientes com ALT acima do limite superior do normal dos critérios da AASLD (American Association of the Study of Liver Diseases) no início do estudo (> 30 U/L homens and > 19 U/L mulheres).
^d. A população utilizada para a análise sorológica incluía apenas pacientes com antígeno (AgHBe) positivo e anticorpo (AbHBe) negativo ou ausentes no início do estudo.

Experiência após 48 semanas no Estudo 108 e no Estudo 110

Na semana 96, manteve-se a supressão viral, bem como as respostas bioquímicas e sorológicas com a continuação do tratamento com tenofovir alafenamida.

Tabela 3: Parâmetros de eficácia do DNA-VHB e parâmetros de eficácia adicionais na semana 96^a

-	Estudo 108 (AgHBe-negativo)		Estudo 110 (AgHBe-positivo)
	Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida (N = 285)	TDF (N = 140)	Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida (N = 581)	TDF (N = 292)
DNA-VHB < 29 UI/mL	90%	91%	73%	75%
DNA-VHB no início do estudo
< 7 log10 UI/mL	90% (207/230)	91% (105/116)	N/A	N/A
≥ 7 log10 UI/mL	91% (50/55)	92% (22/24)
DNA-VHB no início do estudo
< 8 log10 UI/mL	N/A	N/A	84% (260/309)	81% (121/150)
≥ 8 log10 UI/mL			60% (163/272)	68% (97/142)
Sem experiência prévia a nucleosídeosd	90% (203/225)	92% (101/110)	75% (331/444)	75% (168/223)
Com experiência prévia a nucleosídeos	90% (54/60)	87% (26/30)	67% (92/137)	72% (50/69)
ALT
ALT normalizada (laboratório central)c	81%	71%	75%	68%
ALT normalizada (AASLD)d	50%	40%	52%	42%
Sorologia
AgHBe queda/ soroconversãoe	N/A	N/A	22% / 18%	18% / 12%
AgHBe queda/ soroconversão	<1% / <1%	0 / 0	1% / 1%	1% / 0

N/A: não aplicável.
TDF: fumarato de tenofovir desoproxila.
^a. Análise em falta = falha.
^b. Os indivíduos sem experiência prévia a tratamento receberam < 12 semanas de tratamento antiviral por via oral com qualquer análogo nucleosídeo ou nucleotídeo, incluindo fumarato de tenofovir desoproxila ou tenofovir alafenamida.
c. A população utilizada para a análise da normalização da ALT incluía apenas pacientes com ALT acima do limite superior do normal (ULN-Upper Limit of Normal) do intervalo do laboratório central no início do estudo. Os ULN do laboratório central para a ALT são os seguintes: ≤ 43 U/l para homens com 18 a < 69 anos e ≤ 35 U/l para homens com ≥ 69 anos; ≤ 34 U/l para mulheres com 18 a < 69 anos e ≤ 32 U/l para mulheres com ≥ 69 anos.
^d. A população utilizada para a análise da normalização da ALT incluía apenas pacientes com ALT acima do limite superior do normal dos critérios da AASLD (American Association of the Study of Liver Diseases) (> 30 U/l homens e > 19 U/l mulheres) no início do estudo.
^e. A população utilizada para a análise sorológica incluiu somente pacientes com antígeno (AgHBe) positivo e anticorpo (AbHBe) negativo ou ausente na linha de base.

Alterações na determinação da densidade mineral óssea

Em ambos os estudos, o tenofovir alafenamida foi associado a menores percentagens médias de redução da densidade mineral óssea (DMO; determinada por absorciometria por duplo feixe de raio X [DXA] do quadril e da coluna lombar) em comparação com fumarato de tenofovir desoproxila após 96 semanas de tratamento (p<0,001).

Em pacientes que permaneceram em tratamento cego além da semana 96, a variação percentual média da DMO, em cada grupo na 120 semana foi similar aquela da semana 96. Na fase aberta de ambos os estudos, a variação percentual média da DMO da semana 96 para a semana 120 nos pacientes que permaneceram com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida foi +0.6% na coluna lombar e 0% no quadril, em comparação com +1.7% na coluna lombar e +0.6% no quadril naqueles que trocaram de fumarato de tenofovir desoproxila para Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida na semana 96.

Alterações na determinação da função renal

Em ambos os estudos, o tenofovir alafenamida foi associado a menores alterações dos parâmetros de segurança renal
(menores reduções mediana da ClCr estimada por Cockcroft-Gault e menores percentagens mediana de aumento da
razão entre a ligação da proteína retinol na urina e a creatinina e a razão entre a beta-2-microglobulina na urina e a
creatinina) em comparação com fumarato de tenofovir desoproxila após 96 semanas de tratamento (p<0,001).

Em pacientes que permaneceram em tratamento cego além da semana 96 nos Estudos 108 e 110, a alteração na linha de
base nos valores de parâmetro laboratorial renal em cada grupo na semana 120 foram similares aqueles na semana 96.
Na fase aberta dos Estudos 108 e 110, a alteração de média (±SD) de creatinina sérica da semana 96 para a semana 120
foi de -0,002 (0,10) mg/dL naqueles que permaneceram com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida, em comparação com 0,008 (0,09) mg/dL com aqueles que trocaram de fumarato de tenofovir desoproxila para Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida na semana 96. Na fase aberta, a alteração mediana de eGFR da semana 96 para a semana 120 foi -0,60 mL/min nos pacientes que permaneceram com Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida, comparado à +1,8 mL/min nos pacientes que trocaram de fumarato de tenofovir desoproxila para Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida na semana 96.

Referências

1. Buti M, Gane E, Seto WK, Chan HL, Chuang W-L, Stepanova T, et al. Tenofovir alafenamide tenofovir disoproxil fumarate vs. for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016;1:196–206.
2. Chan HL, Fung S, Seto WK, Chuang WL, Chen CY, Kim HJ, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, noninferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016;1:185-195.
3. Agarwal K, Brunetto M, Seto WK, et al. 96 weeks treatment of Tenofovir alafenamide vs. tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2018;68:672-681.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antivirais para uso sistêmico, inibidores nucleosídeos e nucleotídeos da transcriptase reversa, código ATC: J05AF13.

Mecanismo de ação

O tenofovir alafenamida é um pró-fármaco fosfonoamidato do tenofovir (análogo 2’-deoxiadenosina monofosfato). O tenofovir alafenamida penetra nos hepatócitos primários através de difusão passiva e dos transportadores hepáticos OATP1B1 e OATP1B3. O tenofovir alafenamida é em primeiramente hidrolisado para formar o tenofovir pela carboxilesterase-1 nos hepatócitos primários. O tenofovir intracelular é subsequentemente fosforilado dando origem ao metabólito farmacologicamente ativo tenofovir difosfato. O tenofovir difosfato inibe a replicação do VHB por incorporação no DNA viral através da transcriptase reversa do VHB, o que resulta na terminação da cadeia de DNA.

O tenofovir apresenta atividade específica contra o vírus da hepatite B e o vírus da imunodeficiência humana (HIV-1 e HIV-2). O tenofovir difosfato é um inibidor fraco das polimerases do DNA dos mamíferos que incluem a polimerase γ do DNA mitocondrial, não existindo evidência de toxicidade mitocondrial in vitro com base em diversos ensaios que incluíram análises de DNA mitocondrial.

Atividade antiviral

A atividade antiviral do tenofovir alafenamida contra um painel de isolados clínicos do VHB representando os genótipos A-H foi avaliada em células HepG2. Os valores da CE50 (concentração eficaz a 50%) para o tenofovir alafenamida encontravam-se no intervalo de 34,7 a 134,4 nM, com uma CE50 média global de 86,6 nM. A CC50 (concentração citotóxica a 50%) em células HepG2 foi > 44.400 nM.

Resistência

Numa análise agrupada de pacientes recebendo Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida, foi realizada uma análise sequencial em isolados de VHB emparelhados no início do estudo e durante o tratamento de pacientes que apresentaram recidiva virológica (2 consultas consecutivas com DNA-VHB ≥ 69 UI/mL depois de terem apresentado < 69 UI/mL, ou 1,0 log10 ou mais de DNA-VHB acima do nadir) ou pacientes com DNA-VHB ≥ 69 UI/mL na semana 96 ou na descontinuação precoce na semana 24 ou após. Na análise da semana 48 (n=20) e na semana 96 (n=72), não foram identificadas substituições de aminoácidos associadas à resistência ao Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida nesses isolados(análise genotípica e fenotípica).

Resistência cruzada:

A atividade antiviral de tenofovir alafenamida foi avaliada contra um painel de isolados contendo mutações associadas a resistência a inibidores nucleosídeos e nucleotídeos da transcriptase reversa em células HepG2. Os isolados de VHB que expressavam as substituições de rtV173L, rtL180M e rtM204V/I associadas à resistência à lamivudina permaneceram com sensibilidade ao tenofovir alafenamida (alteração < 2 vezes na CE50). Os isolados de VHB que expressavam as substituições de rtL180M, rtM204V mais rtT184G, rtS202G ou rtM250V associadas à resistência ao entecavir permaneceram com sensibilidade ao tenofovir alafenamida. Os isolados de VHB que expressavam as substituições individuais de rtA181T, rtA181V ou rtN236T associadas à resistência ao adefovir permaneceram com sensibilidade ao tenofovir alafenamida; no entanto, o isolado de VHB expressando rtA181V mais rtN236T apresentou sensibilidade reduzida ao tenofovir alafenamida (alteração de 3,7 vezes na CE50). A relevância clínica destas mutações é desconhecida.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida, em jejum, em pacientes adultos com hepatite B crônica, observaram-se concentrações plasmáticas máximas de tenofovir alafenamida aproximadamente 0,48 horas após a administração. Com base na análise farmacocinética populacional de Fase 3 em indivíduos com hepatite B crônica, a AUC0-24 média no estado estacionário do tenofovir alafenamida (N = 698) e do tenofovir (N = 856) foi respetivamente de 0,22 µg•hr/mL e 0,32 µg•hr/mL. As C_max no estado estacionário do tenofovir alafenamida e do tenofovir foram, respetivamente, 0,18 e 0,02 µg /mL. Em relação ao estado de jejum, a administração de uma dose única de Hemifumarato de Tenofovir Alafenamida com uma refeição com teor alto em gordura resultou num aumento de 65% da exposição ao tenofovir alafenamida.

Distribuição

A ligação do tenofovir alafenamida às proteínas plasmáticas humanas, em amostras recolhidas durante os ensaios clínicos, foi de aproximadamente 80%. A ligação do tenofovir às proteínas plasmáticas humanas foi inferior a 0,7% e é independente da concentração no intervalo 0,01 a 25 µg/mL.

Biotransformação

O metabolismo é uma importante via de eliminação do tenofovir alafenamida no ser humano, sendo responsável por > 80% de uma dose oral. Estudos in vitro demonstraram que o tenofovir alafenamida é metabolizado, dando origem ao tenofovir (metabolito principal) pela carboxilesterase-1 nos hepatócitos e pela catepsina A nas CsMSP e nos macrófagos.

In vivo, o tenofovir alafenamida é hidrolisado nas células de modo a formar tenofovir (metabólito principal), o qual é fosforilado dando origem ao metabólito ativo tenofovir difosfato.

In vitro, o tenofovir alafenamida não é metabolizado pelo CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, ou CYP2D6. O tenofovir alafenamida é minimamente metabolizado pelo CYP3A4.

Eliminação

A excreção renal do tenofovir alafenamida intacto é uma via menor, em que < 1% da dose é eliminada na urina. O tenofovir alafenamida é eliminado principalmente após o metabolismo de tenofovir.

O tenofovir alafenamida e o tenofovir têm uma meia-vida plasmática mediana de 0,51 e 32,37 horas, respetivamente. O tenofovir é eliminado do organismo pelos rins, tanto por filtração glomerular como por secreção tubular ativa.

Linearidade / não linearidade

As exposições ao tenofovir alafenamida são proporcionais à dose num intervalo de doses de 8 a 125 mg.

Farmacocinética em populações especiais

Idade, gênero e etnia:

Não foram identificadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de acordo com a idade ou etnia. As diferenças na farmacocinética de acordo com o gênero não foram consideradas clinicamente relevantes.

Insuficiência hepática:

Em pacientes com insuficiência hepática grave, as concentrações plasmáticas totais de tenofovir alafenamida e tenofovir são inferiores às observadas em indivíduos com função hepática normal. Quando corrigidas para a ligação às proteínas, as concentrações plasmáticas não ligadas (livres) de tenofovir alafenamida na insuficiência hepática grave e na função hepática normal são semelhantes.

Insuficiência renal:

Não se observaram diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética do tenofovir alafenamida ou tenofovir entre indivíduos saudáveis e indivíduos com insuficiência renal grave (ClCr estimada > 15 mas < 30 ml/min) em estudos com o tenofovir alafenamida.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos em ratos e cães revelaram que o osso e o rim são os órgãos alvo primários de toxicidade. A toxicidade óssea foi observada como redução da DMO em ratos e cães, com exposições de tenofovir pelo menos quatro vezes superiores às que são esperadas após a administração de tenofovir alafenamida. Observou-se a presença de uma infiltração mínima de histiócitos no olho em cães, com exposições de tenofovir alafenamida e tenofovir aproximadamente 4 e 17 vezes superiores, respectivamente, aquelas esperadas após a administração de tenofovir alafenamida.

O tenofovir alafenamida não foi mutagênico nem clastogênico em estudos convencionais de genotoxicidade.

Apenas foram realizados estudos de carcinogenicidade e um estudo peri/pós-natal em ratos com o fumarato de tenofovir desoproxila, uma vez que a exposição de tenofovir é menor em ratos e camundongos após a administração de tenofovir alafenamida, em comparação com o fumarato de tenofovir desoproxila. Não se demonstraram riscos especiais para o ser humano segundo estudos convencionais de potencial carcinogênico com tenofovir desoproxila (como fumarato), e de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento com tenofovir desoproxila (como fumarato) ou tenofovir alafenamida. Os estudos de toxicidade reprodutiva em ratos e coelhos não demonstraram alterações nos parâmetros de acasalamento, fertilidade, gravidez ou nos parâmetros fetais. No entanto, o fumarato de tenofovir desoproxila reduziu o índice de viabilidade e o peso das crias num estudo de toxicidade peri/pós-natal com doses tóxicas maternas. Um estudo a longo prazo de carcinogenicidade de administração por via oral em camundongos demonstrou uma baixa incidência de tumores do duodeno, considerados provavelmente relacionados com as altas concentrações locais no trato gastrointestinal na dose elevada de 600 mg/kg/dia. O mecanismo de formação dos tumores nos camundongos e a potencial relevância para o ser humano são incertos.

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Este medicamento é válido por 36 meses após a data de fabricação impressa na embalagem externa.

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Não utilize medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Vemlidy^® é um comprimido revestido amarelo, redondo, com a inscrição “GSI” de um lado e “25” do outro.

Cada frasco contém 30 comprimidos, um dissecante de sílica gel, um chumaço de poliéster e é fechado com uma tampa com trava de segurança para crianças.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 

M.S - 1.0929.0006

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