Bula do Angyton

- Distúrbios graves do ritmo cardíaco, inclusive aqueles resistentes a outras terapêuticas (como por exemplo na Doença de Chagas);
- Taquicardia ventricular documentada;
- Taquicardia supraventricular documentada;
- Alterações do ritmo associadas à síndrome de Wolff-Parkinson-White.
Hipertensão arterial leve a moderada.
Edema devido a distúrbios cardíacos, hepáticos e renais.
Edema devido a queimaduras.

Contra-indicados nos seguintes casos:
- Hipotensão arterial grave, colapso circulatório.
- Doença tireoidiana presente ou anterior.
- Hipersensibilidade ao iodo, à amiodarona ou a qualquer um dos excipientes da fórmula.
- Bradicardia sinusal, bloqueio sino-atrial e doença do nó sinusal.
- Distúrbios graves de condução atrioventricular.
Não deve ser usado em pacientes com:
- insuficiência renal com anúria;
- pré-coma e coma hepático associado com encefalopatia hepática;
- hipopotassemia severa;
- hiponatremia grave;
- hipovolemia (com ou sem hipotensão) ou desidratação;
- hipersensibilidade à furosemida, às sulfonamidas e aos componentes da fórmula;
- não deve ser utilizado por lactantes;
- não deve ser administrada durante a gravidez .

600 a 1000 mg ao dia durante 8 a 10 dias. Determinar a dose mínima eficaz que pode variar de 100 a 400 mg/dia.

Comprimido

Uma vez que os efeitos adversos são geralmente dose-relacionados, deve ser administrada a dose mínima efetiva de manutenção.

Durante o tratamento com Cloridrato de Amiodarona, os pacientes devem ser instruídos a evitar a exposição aos raios solares e utilizarem medidas de proteção.

Monitoramento

Antes do início do tratamento com Cloridrato de Amiodarona, é recomendada a realização de ECG e avaliação de potássio sérico. O monitoramento das transaminases e ECG é recomendado durante o tratamento.

Além disso, como o Cloridrato de Amiodarona pode induzir o hipotireoidismo ou hipertireoidismo, particularmente em pacientes com histórico de distúrbios da tireoide, o monitoramento clínico e biológico (TSH ultrassensível) é recomendado antes de iniciar o tratamento com Cloridrato de Amiodarona. Este monitoramento deve ser conduzido durante o tratamento e por vários meses após a sua descontinuação. O nível sérico de TSH ultrassensível deve ser avaliado quando há suspeita de disfunção da tireoide.

Em particular, no contexto da administração crônica de medicamentos antiarrítmicos, foram relatados casos de aumento na desfibrilação ventricular e/ou limiar de estimulação do marcapasso ou do dispositivo cardioversor desfibrilador implantável, afetando potencialmente sua eficácia. Portanto, verificações repetidas da função do aparelho são recomendadas antes do início e durante o tratamento com Cloridrato de Amiodarona.

Anormalidades do hormônio tireoidiano

A presença de iodo na molécula do Cloridrato de Amiodarona pode alterar o resultado de alguns testes tireoidianos (fixação do iodo radioativo, PBI), mas isto não impede a avaliação da função da tireoide através de outros testes (T3 livre, T4 livre e TSH ultrassensível).

O Cloridrato de Amiodarona inibe a conversão periférica de tiroxina (T4) em triiodotiroxina (T3) e pode causar alterações bioquímicas isoladas (aumento do nível sérico de T4 livre, com leve redução ou mesmo nível normal de T3 livre), em pacientes clinicamente eutireoidianos (função normal da tireoide). Nesses casos, não há razão para a descontinuação do tratamento.

Deve-se suspeitar de hipotireoidismo se os seguintes sinais clínicos, geralmente leves, ocorrerem ganho de peso, intolerância ao frio, diminuição das atividades, bradicardia excessiva. O diagnóstico é comprovado pelo claro aumento do nível sérico de TSH ultrassensível. O eutireoidismo é geralmente obtido dentro de 1 a 3 meses após a descontinuação do tratamento. Em situações onde haja risco de vida, a terapia com Cloridrato de Amiodarona pode ser continuada, em combinação com L-tiroxina. A dose de L-tiroxina deve ser ajustada de acordo com os níveis de TSH.

Anestesia

Antes da cirurgia, o anestesista deve ser informado sobre o tratamento com Cloridrato de Amiodarona. 

Gravidez e lactação

O Cloridrato de Amiodarona é contraindicada durante a gravidez em virtude de seus efeitos na glândula tireoide do feto, a menos que os benefícios superem os riscos ao feto.

O Cloridrato de Amiodarona é excretada no leite materno em quantidades significativas e por isso, é contraindicada em lactantes.

Populações especiais 

Pacientes idosos:

Em pacientes idosos, a redução da frequência cardíaca pode ser mais pronunciada com o uso do Cloridrato de Amiodarona.

Pacientes pediátricos:

A segurança e eficácia do Cloridrato de Amiodarona em pacientes pediátricos não foram estabelecidas, portanto a sua utilização não é recomendada.

Alterações na capacidade de dirigir e operar máquinas 

De acordo com os dados de segurança do Cloridrato de Amiodarona, não existem evidências de que o Cloridrato de Amiodarona prejudique a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Injetável

A amiodarona injetável só deverá ser utilizada em meio hospitalar especializado sob monitoração contínua (ECG, pressão sanguínea).

Para evitar reações no local da injeção, cloridrato de amiodarona injetável deve, sempre que possível, ser administrado através de uma via venosa central.

Deve-se ter cautela nos casos de hipotensão, insuficiência respiratória severa, e insuficiência cardíaca severa ou descompensada.

Anestesia

Antes da cirurgia, o anestesista deve ser informado sobre o tratamento com amiodarona.

Gravidez e lactação

A amiodarona é contraindicada durante a gravidez em virtude de seus efeitos na glândula tireoide do feto, a menos que os benefícios superem os riscos ao feto.

A amiodarona é excretada no leite materno em quantidades significativas e por isso, é contraindicada em lactantes.

Populações especiais

Pacientes idosos

Em pacientes idosos, a redução da frequência cardíaca pode ser mais pronunciada com o uso da amiodarona.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia da amiodarona em pacientes pediátricos não foram estabelecidas, portanto a sua utilização não é recomendada.

A solução injetável de amiodarona contém álcool benzílico. Existem relatos de uma síndrome respiratória (“gasping syndrome” ) fatal em neonatos (crianças com menos de 1 mês de vida) após a administração de soluções que contêm este conservante. Os sintomas incluem desenvolvimento súbito de dificuldade respiratória, hipotensão, bradicardia e colapso cardiovascular.

Alterações na capacidade de dirigir e operar máquinas

De acordo com os dados de segurança da amiodarona, não existem evidências de que a amiodarona prejudique a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Advertências do Cloridrato de Amiodarona

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Comprimido

Distúrbios cardíacos

Foi reportado o aparecimento de novas arritmias ou a piora de arritmias tratadas, algumas vezes de forma fatal. É importante, porém difícil, diferenciar uma falta de efeito do medicamento de um efeito pró-arrítmico associado ou não a uma piora da condição cardíaca. Os efeitos pró-arrítmicos são mais raramente reportados com Cloridrato de Amiodarona do que com outros agentes antiarrítmicos, e geralmente ocorrem no contexto de fatores que prolongam o intervalo QT, tais como interações medicamentosas ou distúrbios eletrolíticos. Apesar do prolongamento do intervalo QT, o Cloridrato de Amiodarona exibe baixa atividade torsadogênica.

A ação farmacológica do Cloridrato de Amiodarona induz alterações no ECG, tais como prolongamento do intervalo QT (relacionado ao prolongamento da repolarização) com possível desenvolvimento de onda U. Entretanto, estas alterações não indicam intoxicação.

Em pacientes idosos, a redução da frequência cardíaca pode ser mais pronunciada. 

O tratamento deve ser descontinuado no caso de aparecimento de bloqueio atrioventricular (alteração eletrocardiográfica) de 2º ou 3º grau, bloqueio sino-atrial ou de bloqueio bi-fascicular.

Bradicardia severa

Casos de bradicardia severa, potencialmente com risco de vida, e bloqueio cardíaco foram observados quando o Cloridrato de Amiodarona é administrada em combinação com sofosbuvir em combinação com outro antiviral de ação direta contra o vírus da hepatite C, tais como daclatasvir, simeprevir, ou ledipasvir. Portanto, a coadministração destes agentes com Cloridrato de Amiodarona não é recomendada.

Se o uso concomitante com Cloridrato de Amiodarona não puder ser evitado, recomenda-se que os pacientes sejam cuidadosamente monitorados quando se iniciar o uso de sofosbuvir em combinação com outros antivirais de ação direta. Pacientes identificados com alto risco de bradiarritmia devem ser monitorados continuamente por pelo menos 48 horas em um ambiente clínico adequado, após o início do tratamento concomitante com sofosbuvir.

Devido à meia vida longa do Cloridrato de Amiodarona, um monitoramento apropriado também deve ser realizado em pacientes que descontinuaram o Cloridrato de Amiodarona dentro dos últimos meses e que iniciarão com sofosbuvir em combinação com outros antivirais de ação direta.

Os pacientes recebendo esses medicamentos para hepatite C com Cloridrato de Amiodarona, com ou sem outros medicamentos que diminuem a frequência cardíaca, devem ser advertidos sobre os sintomas de bradicardia e bloqueio cardíaco e, caso ocorra, devem ser orientados a procurar imediatamente um médico.

Disfunção primária do enxerto (DPE) após transplante cardíaco

Em estudos retrospectivos, o uso de Cloridrato de Amiodarona no receptor do transplante antes do transplante cardíaco tem sido associado a um risco aumentado de DPE.

DPE é uma complicação com risco de vida após transplante cardíaco que se apresenta como disfunção ventricular esquerda, direita ou biventricular ocorrendo nas primeiras 24 horas após a cirurgia de transplante para os quais não há causa secundária identificável. DPE grave pode ser irreversível.

Para pacientes que estão na lista de espera para transplante cardíaco, deve-se considerar o uso de uma droga antiarrítmica alternativa o mais cedo possível antes do transplante.

Distúrbios pulmonares

O aparecimento de dispneia ou tosse não produtiva pode estar relacionado à toxicidade pulmonar tal como pneumonite intersticial. Casos muito raros de pneumonite intersticial têm sido relatados com o uso intravenoso de Cloridrato de Amiodarona. Deve-se realizar raio-X de tórax, quando há suspeita de pneumonite em pacientes que desenvolveram dispneia de esforço, isolada ou associada com piora do estado geral (fadiga, perda de peso, febre). A terapia com Cloridrato de Amiodarona deve ser reavaliada visto que a pneumonite intersticial é geralmente reversível após a retirada precoce de Cloridrato de Amiodarona (sinais clínicos geralmente regridem dentro de 3 a 4 semanas, seguido por lenta melhora da função pulmonar e radiológica dentro de alguns meses), e deve ser considerado um tratamento com corticosteroides.

Foram observados casos muito raros de complicações respiratórias severas, às vezes fatais, geralmente no período imediato após uma cirurgia (síndrome de angústia respiratória do adulto); isto pode estar relacionado com altas concentrações de oxigênio.

Distúrbios hepáticos

Um monitoramento cuidadoso dos testes de função hepática (transaminases) é recomendável assim que o uso do Cloridrato de Amiodarona for iniciado e regularmente durante o tratamento. Podem ocorrer distúrbios hepáticos agudos (incluindo insuficiência hepatocelular severa ou insuficiência hepática, algumas vezes fatal) e crônicos, com o uso de Cloridrato de Amiodarona nas formas oral e intravenosa e nas primeiras 24 horas da administração por via IV.

Portanto, a dose de Cloridrato de Amiodarona deve ser reduzida ou o tratamento descontinuado se o aumento de transaminases exceder três vezes o valor normal.

Os sinais clínicos e biológicos de insuficiência hepática crônica decorrentes do uso oral de Cloridrato de Amiodarona podem ser mínimos (hepatomegalia, aumento das transaminases em até 5 vezes os valores normais) e reversíveis após a suspensão do tratamento, contudo foram relatados casos fatais.

Reações bolhosas severas 

Reações cutâneas com risco de morte ou até mesmo fatais, Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET).

Se sinais ou sintomas de SSJ, NET (rash cutâneo progressivo frequentemente com bolha ou lesão na mucosa) aparecerem, o tratamento com Cloridrato de Amiodarona deve ser descontinuado imediatamente.

Interações medicamentosas

O uso concomitante de Cloridrato de Amiodarona não é recomendado com os seguintes fármacos:

• Betabloqueadores, bloqueadores de canais de cálcio (verapamil, diltiazem), laxantes que podem causar hipocalemia.

Hipertireoidismo

O hipertireoidismo pode ocorrer durante o tratamento com Cloridrato de Amiodarona ou em até alguns meses após a descontinuação. As características clínicas, normalmente sem importância, como a perda de peso, princípio de arritmia, angina e insuficiência cardíaca congestiva devem alertar o médico. O diagnóstico é sustentado por uma diminuição clara nos níveis séricos de TSH ultrassensível. Nesse caso, a administração de Cloridrato de Amiodarona deve ser suspensa. A recuperação geralmente ocorre dentro de alguns meses após a suspensão do tratamento; a recuperação clínica antecede a normalização dos testes da função tireoidiana. Casos graves, com presença clínica de tireotoxicose, às vezes fatais, requerem tratamento terapêutico de emergência. O tratamento deve ser ajustado individualmente medicamentos antitireoidianos (que nem sempre são efetivos), terapia com corticosteroides, betabloqueadores.

Distúrbios neuromusculares

O Cloridrato de Amiodarona pode induzir a neuropatia sensitivo-motora periférica e/ou miopatia. A recuperação após suspensão do tratamento geralmente ocorre dentro de alguns meses, mas algumas vezes de forma incompleta.

Distúrbios oculares 

Se ocorrer diminuição da visão ou a mesma ficar embaçada, deve-se fazer prontamente um exame oftalmológico completo, incluindo fundoscopia. O aparecimento de neuropatia óptica e/ou neurite óptica que são distúrbios do nervo óptico requer a suspensão do tratamento com Cloridrato de Amiodarona, já que pode levar à cegueira.

Injetável

A injeção intravenosa é geralmente desaconselhada devido aos riscos hemodinâmicos (hipotensão severa, colapso circulatório). Sempre que possível, utilize o medicamento por infusão intravenosa.

A injeção intravenosa deve ser realizada somente em emergência quando falharem as alternativas terapêuticas, e somente em uma unidade de terapia intensiva sob monitoramento contínuo (ECG, pressão sanguínea).

A dosagem recomendada é de aproximadamente 5mg/kg de peso corpóreo. Exceto nos casos de fibrilação ventricular resistente à ressuscitação cardiopulmonar por choque, o Cloridrato de Amiodarona deve ser administrada por um período mínimo de 3 minutos. A injeção intravenosa não deve ser repetida antes de 15 minutos após a primeira, mesmo que tenha sido somente uma ampola (possível colapso irreversível).

Não misturar outras preparações na mesma seringa. Não injetar outras preparações na mesma linha de infusão.

Caso seja necessário continuar o tratamento com Cloridrato de Amiodarona, deve-se seguir com a administração por infusão intravenosa.

Distúrbios cardíacos

Foi reportado o aparecimento de novas arritmias ou a piora de arritmias tratadas, algumas vezes de forma fatal. É importante, porém difícil, diferenciar uma falta de efeito do medicamento de um efeito pró-arrítmico associado ou não a uma piora da condição cardíaca. Os efeitos pró-arrítmicos são mais raramente reportados com Cloridrato de Amiodarona do que com outros agentes antiarrítmicos, e geralmente ocorrem no contexto de fatores que prolongam o intervalo QT, tais como interações medicamentosas e/ou distúrbios eletrolíticos. Apesar do prolongamento do intervalo QT, o Cloridrato de Amiodarona exibe baixa atividade torsadogênica.

Bradicardia severa

Casos de bradicardia severa, potencialmente com risco de vida e bloqueio cardíaco foram observados quando o Cloridrato de Amiodarona é administrada em combinação com sofosbuvir em combinação com outro antiviral de ação direta ao vírus da hepatite C, tais como daclatasvir, simeprevir, ou ledipasvir. Portanto, a coadministração destes agentes com Cloridrato de Amiodarona não é recomendada.

Se o uso concomitante com Cloridrato de Amiodarona não puder ser evitado, recomenda-se que os pacientes sejam cuidadosamente monitorados quando se iniciar o uso de sofosbuvir em combinação com outros antivirais de ação direta. Pacientes identificados com alto risco de bradiarritmia devem ser monitorados continuamente por pelo menos 48 horas em um ambiente clínico adequado, após o início do tratamento concomitante com sofosbuvir.

Devido à meia vida longa do Cloridrato de Amiodarona, um monitoramento apropriado também deve ser realizado em pacientes que descontinuaram o Cloridrato de Amiodarona dentro dos últimos meses e que iniciarão com sofosbuvir em combinação com outros antivirais de ação direta.

Os pacientes recebendo esses medicamentos para hepatite C com Cloridrato de Amiodarona, com ou sem outros medicamentos que diminuem a frequência cardíaca, devem ser advertidos sobre os sintomas de bradicardia e bloqueio cardíaco e, caso ocorra, devem ser orientados a procurar imediatamente um médico.

Distúrbios pulmonares

O aparecimento de dispneia ou tosse não produtiva pode estar relacionado à toxicidade pulmonar tal como pneumonite intersticial. Casos muito raros de pneumonite intersticial têm sido relatados com o uso intravenoso de Cloridrato de Amiodarona. Deve-se realizar raio-X de tórax, quando há suspeita de pneumonite em pacientes que desenvolveram dispneia de esforço, isolada ou associada com piora do estado geral (fadiga, perda de peso, febre). A terapia com Cloridrato de Amiodarona deve ser reavaliada visto que a pneumonite intersticial é geralmente reversível após a retirada precoce de Cloridrato de Amiodarona (sinais clínicos geralmente regridem dentro de 3 a 4 semanas, seguido por lenta melhora da função pulmonar e radiológica dentro de alguns meses), e deve ser considerado um tratamento com corticosteroides.

Foram observados casos muito raros de complicações respiratórias severas, às vezes fatais, geralmente no período imediato após uma cirurgia (síndrome de angústia respiratória do adulto); isto pode estar relacionado com altas concentrações de oxigênio.

Distúrbios hepáticos

Um monitoramento cuidadoso dos testes de função hepática (transaminases) é recomendável assim que o uso do Cloridrato de Amiodarona for iniciado e regularmente durante o tratamento. Podem ocorrer distúrbios hepáticos agudos (incluindo insuficiência hepatocelular severa ou insuficiência hepática, algumas vezes fatal) e crônicos, com o uso de Cloridrato de Amiodarona nas formas oral e intravenosa e nas primeiras 24 horas da administração por via I.V.. Portanto, a dose de Cloridrato de Amiodarona deve ser reduzida ou o tratamento descontinuado se o aumento de transaminases exceder três vezes o valor normal.

Os sinais clínicos e biológicos de insuficiência hepática crônica decorrente do uso oral de Cloridrato de Amiodarona podem ser mínimos (hepatomegalia, aumento das transaminases em até 5 vezes os valores normais) e reversíveis após a suspensão do tratamento, contudo foram relatados casos fatais.

Distúrbios oculares

Se ocorrer diminuição da visão ou a mesma ficar embaçada, deve-se fazer prontamente um exame oftalmológico completo, incluindo fundoscopia. O aparecimento de neuropatia óptica e/ou neurite óptica que são distúrbios do nervo óptico requer a suspensão do tratamento com Cloridrato de Amiodarona, já que pode levar à cegueira.

Reações bolhosas severas

Reações cutâneas com risco de morte ou até mesmo fatais, Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET).

Se sinais ou sintomas de SSJ, NET (ex.: rash cutâneo progressivo frequentemente com bolha ou lesão na mucosa) aparecerem, o tratamento com Cloridrato de Amiodarona deve ser descontinuado imediatamente.

Interações medicamentosas

O uso concomitante de Cloridrato de Amiodarona não é recomendado com os seguintes fármacos:

• Beta-bloqueadores, bloqueadores de canais de cálcio que diminuem a frequência cardíaca (verapamil, diltiazem), laxantes que podem causar hipocalemia.

Comprimido 

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação desconhecida (frequência não conhecida).

Reação Adversa	Frequência
Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático
Anemia hemolítica, anemia aplástica e trombocitopenia	Muito raro
Neutropenia, agranulocitose	Desconhecida
Distúrbios cardíacos
Bradicardia geralmente moderada e dose dependente	Comum
Aparecimento ou piora da arritmia, seguida, às vezes, por parada cardíaca	Incomum
Alterações da condução (bloqueio sinoatrial e atrio-ventricular de vários graus)	Incomum
Bradicardia acentuada ou parada sinusal em pacientes com disfunção do nódulo sinusal e/ou em pacientes idosos	Muito raro
Torsade de pointes	Desconhecida
Lesões, envenenamento e complicações processuais
Disfunção primária do enxerto após transplante cardíaco	Desconhecida
Distúrbios endócrinos
Hipotireoidismo	Comum
Hipertireoidismo, algumas vezes fatal	Comum
Síndrome de secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIADH)	Muito raro
Distúrbios oftálmicos
Microdepósitos na córnea, geralmente limitados à área subpupilar. Eles podem ser associados com a percepção de halos coloridos, sob luz intensa ou de visão turva. Os microdepósitos na córnea consistem em depósitos de complexos lipídicos e são reversíveis algum tempo após a suspensão do tratamento	Muito comum
Neuropatia ótica / neurite, que pode progredir para a cegueira	Muito raro
Distúrbios gastrintestinais
Distúrbios gastrintestinais benignos (náuseas, vômitos, disgeusia) podem ocorrer em decorrência da dose de ataque e desaparecem com a redução da dose	Muito comum
Pancreatite/pancreatite aguda, boca seca, constipação	Desconhecida
Distúrbios gerais
Granuloma, incluindo granuloma de medula óssea	Desconhecida
Distúrbios hepato-biliares
Aumento isolado das transaminases séricas, que são normalmente moderados (1,5 a 3 vezes o valor normal) no início da terapia. Os níveis podem retornar ao normal com redução da dose ou mesmo espontaneamente	Muito comum
Distúrbios hepáticos agudos com aumento das transaminases séricas e/ou icterícia, incluindo insuficiência hepática, que às vezes pode ser fatal	Comum
Doença hepática crônica (pseudo hepatite alcoólica, cirrose), às vezes fatal	Muito raro
Distúrbios do sistema imunológico
Edema angioneurótico (Edema de Quincke). Reações anafiláticas/anafilactoides incluindo choque	Desconhecida
Aumento do nível sérico de creatinina	Muito raro
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Diminuição do apetite	Desconhecida
Distúrbios musculoesquelético e do tecido conjuntivo
Síndrome lúpus-like	Desconhecida
Distúrbios do sistema nervoso
Tremor extra-piramidal, pesadelos e distúrbios do sono	Comum
Neuropatia periférica sensorimotor e/ou miopatia são geralmente reversíveis com a descontinuação do tratamento	Incomum
Ataxia cerebelar, hipertensão intracraniana benigna (pseudo tumor cerebral), cefaleia	Muito raro
Parkinsonismo, parosmia	Desconhecida
Distúrbios psiquiátricos
Estado confusional/delírio, alucinação	Desconhecida
Distúrbios mamários e do sistema reprodutivo
Epididimites, disfunção erétil	Muito raro
Diminuição da libido	Desconhecida
Distúrbios respiratórios, torácicos e no mediastino
Toxicidade pulmonar (pneumonite alveolar/ intersticial ou fibrose, pleurite, bronquiolite obliterante com pneumonia em organização) às vezes fatal	Comum
Hemorragia pulmonar	Desconhecida
Broncoespasmo em pacientes com insuficiência respiratória severa, especialmente em pacientes asmáticos. Síndrome de angústia respiratória aguda do adulto, algumas vezes fatal, geralmente no período pós-cirúrgico imediato (possível interação com elevadas concentrações de oxigênio)	Muito raro
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos
Fotossensibilidade	Muito comum
Pigmentação grisácea ou azulada da pele no caso de utilização prolongada ou de altas doses diárias. Com a interrupção do tratamento essa pigmentação desaparece lentamente	Comum
Eritema durante o uso de radioterapia, “rash” cutâneos, normalmente inespecíficos, dermatite esfoliativa, alopecia	Muito raro
Eczema, urticária, reações cutâneas severas às vezes fatais incluindo necrólise epidérmica tóxica/síndrome de Stevens-Johnson, dermatite bolhosa e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos	Desconhecida
Distúrbios vasculares
Vasculite	Muito raro

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Injetável

As seguintes definições de frequência são usadas:

• Muito comum (≥10%);
• Comum (≥ 1 e < 10%);
• Incomum (≥ 0,1 e < 1%);
• Raro (≥ 0,01 e < 0,1%);
• Muito raro (<0,01%);
• Frequência desconhecida (não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Reação Adversa	Frequência
Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático
Neutropenia, agranulocitose	Desconhecida
Distúrbios cardíacos
Bradicardia geralmente moderada	Comum
Aparecimento ou piora da arritmia, seguida, às vezes, por parada cardíaca	Muito raro
Bradicardia acentuada, parada sinusal que pode determinar a descontinuidade do tratamento com Cloridrato de Amiodarona, principalmente nos pacientes com disfunção do nódulo sinusal e em pacientes idosos	Muito raro
Torsade de pointes	Desconhecida
Distúrbios endócrinos
Hipotireoidismo	Desconhecida
Síndrome de secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIADH)	Muito raro
Distúrbios oftálmicos
Neuropatia ótica / neurite, que pode progredir para a cegueira	Desconhecida
Distúrbios gastrintestinais
Náusea	Muito comum
Pancreatite/pancreatite aguda	Desconhecida
Distúrbios gerais e condições no local da administração
Reações no local da aplicação, tais como: dor, eritema, edema, necrose, extravasamento, infiltração, inflamação, endurecimento, tromboflebite, flebite, celulite, infecção e modificação na pigmentação	Comum
Distúrbios hepato-biliares
Aumento isolado das transaminases séricas, que são normalmente moderados (1,5 a 3 vezes o valor normal) no início da terapia. Os níveis podem retornar ao normal com redução da dose ou mesmo espontaneamente	Muito raro
Distúrbios hepáticos agudos com aumento das transaminases séricas e/ou icterícia, incluindo insuficiência hepática, que às vezes pode ser fatal	Muito raro
Distúrbios do sistema imunológico
Choque anafilático	Muito raro
Edema angioneurótico (Edema de Quincke)	Desconhecida
Distúrbios musculoesquelético e do tecido conjuntivo
Dor nas costas	Desconhecida
Distúrbios do sistema nervoso
Hipertensão intracraniana benigna (pseudo tumor cerebral), cefaleia	Muito raro
Distúrbios psiquiátricos
Estado confusional/delírio, alucinação	Desconhecida
Distúrbios mamários e do sistema reprodutivo
Diminuição da libido	Desconhecida
Distúrbios respiratórios, torácicos e no mediastino
Pneumonite intersticial ou fibrose, às vezes fatal, complicações respiratórias severas (síndrome de angústia respiratória aguda no adulto) às vezes fatais	Muito raro
Broncoespasmo em pacientes com insuficiência respiratória severa, especialmente em pacientes asmáticos	Muito raro
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos
Transpiração	Muito raro
Eczema, urticária, reações cutâneas severas às vezes fatais incluindo necrólise epidérmica tóxica/síndrome de Stevens-Johnson, dermatite bolhosa e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos	Desconhecida
Distúrbios vasculares
Queda da pressão sanguínea, geralmente moderada e transitória. Foram relatados casos de hipotensão severa ou colapso após administração de superdose ou injeção muito rápida	Comum
Rubor quente	Muito raro

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Sintomas

Não há muitos dados disponíveis sobre superdose de amiodarona oral. Foram relatados alguns casos de bradicardia sinusal, bloqueio cardíaco, taquicardia ventricular, torsade de pointes, insuficiência circulatória e disfunção hepática.

Tratamento

O tratamento deve ser sintomático. A amiodarona e seus metabólitos não são removidos por diálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações Farmacodinâmicas 

Medicamentos que induzem torsade de pointes ou prolongamento do QT 

Medicamentos que induzem “torsade de pointes”:

• As associações com medicamentos que podem induzir torsade de pointes são contraindicadas:
  • Medicamentos antiarrítmicos tais como: da Classe Ia, sotalol, bepridil;
  • Medicamentos não antiarrítmicos tais como: vincamina, alguns agentes neurolépticos, cisaprida, eritromicina IV, pentamidina (quando administradas por via parenteral), uma vez que existe um aumento no risco de ocorrer torsade de pointes potencialmente letal.

Medicamentos que causam prolongamento QT:

A administração concomitante de Cloridrato de Amiodarona com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT deve estar baseada em uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios potenciais para cada paciente, pois o risco de “torsade de pointes” pode aumentar e os pacientes devem ser monitorados quanto ao prolongamento do intervalo QT.

Fluoroquinolonas devem ser evitadas por pacientes recebendo Cloridrato de Amiodarona.

Medicamentos que reduzem a frequência cardíaca ou que causam distúrbios de automatismo ou condução 

As associações com estes medicamentos não são recomendadas:

• Betabloqueadores e bloqueadores do canal de cálcio que reduzem a frequência cardíaca (verapamil, diltiazem), uma vez que podem ocorrer distúrbios de automatismo (bradicardia excessiva) e de condução. 

Medicamentos que podem induzir hipocalemia

As associações com os seguintes medicamentos não são recomendadas:

• Laxativos estimulantes podem levar a hipocalemia e consequentemente, aumento do risco de torsade de pointes. Por isso, devem ser utilizados outros tipos de laxantes.

Deve-se ter cautela quando os seguintes medicamentos são utilizados em associação com Cloridrato de Amiodarona:

• Alguns diuréticos indutores de hipocalemia, isolados ou combinados; 
• Corticosteroides sistêmicos (gluco-, mineralo-), tetracosactida; 
• Anfotericina B (IV).

Deve-se prevenir o início de hipocalemia (e corrigir a hipocalemia); o intervalo QT deve ser monitorado e, em caso de torsade de pointes, não administrar antiarrítmicos (instituir marcapasso ventricular; pode ser administrado magnésio IV). 

Anestesia geral

Foram relatadas complicações potencialmente severas em pacientes submetidos à anestesia geral: bradicardia (irresponsiva à atropina), hipotensão, distúrbios da condução, redução do débito cardíaco.

Foram observados casos muito raros de complicações respiratórias severas (síndrome de angústia respiratória aguda do adulto), às vezes fatais, geralmente no período pós-cirúrgico imediato. Isto pode estar relacionado com uma possível interação com altas concentrações de oxigênio.

Efeito de Cloridrato de Amiodarona sobre outros produtos

O Cloridrato de Amiodarona e/ou seu metabólito, a desetilCloridrato de Amiodarona, inibem os CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e a glicoproteína P e podem aumentar a exposição de seus substratos.

Devido à longa meia-vida do Cloridrato de Amiodarona, as interações podem ser observadas por vários meses após a descontinuação do Cloridrato de Amiodarona.

Substratos P-gp

O Cloridrato de Amiodarona é um inibidor da P-gp. A administração concomitante com substratos da P-gp deverá resultar em aumento de suas exposições.

Digitálicos:

Pode ocorrer perturbação no automatismo (bradicardia excessiva) e na condução atrioventricular (ação sinérgica). Além disso, um aumento na concentração plasmática da digoxina é possível devido à redução do clearance de digoxina.

Devem ser monitorados os níveis de digoxina plasmática e ECG. Os pacientes devem ser observados quanto aos sinais clínicos de toxicidade digitálica. Pode ser necessário ajuste posológico do digitálico.

Dabigatrana:

Deve-se ter cautela quando o Cloridrato de Amiodarona é administrada com dabigatrana devido ao risco de sangramento. Se necessário, ajustar a dose de dabigatrana de acordo com as informações de sua bula.

Substratos do CYP 2C9 

O Cloridrato de Amiodarona aumenta as concentrações de substratos da CYP 2C9 tais como varfarina ou fenitoína através da inibição do citocromo P450 2C9.

Varfarina:

A combinação de varfarina com Cloridrato de Amiodarona pode exacerbar o efeito do anticoagulante oral, elevando o risco de sangramento. É necessário monitorar os níveis de protrombina (INR) regularmente e ajustar as doses orais do anticoagulante durante e após o tratamento com Cloridrato de Amiodarona.

Fenitoína:

A combinação de fenitoína com Cloridrato de Amiodarona pode resultar em superdose de fenitoína, resultando em sinais neurológicos. Deve ser empregada monitoração clínica e a dose de fenitoína deve ser reduzida logo que surgirem sinais de superdose. Devem ser determinados os níveis de fenitoína plasmática.

Substratos do CYP 2D6 

Flecainida:

O Cloridrato de Amiodarona aumenta as concentrações plasmáticas da flecainida, pela inibição do citocromo CYP2D6. Portanto, a dose de flecainida deve ser ajustada

Substratos do CYP P450 3A4

Quando tais substâncias são administradas concomitantemente com Cloridrato de Amiodarona, um inibidor do CYP3A4, pode ocorrer um aumento de suas concentrações no plasma, o que poderá acarretar num possível aumento de sua toxicidade.

• Ciclosporina: a combinação com Cloridrato de Amiodarona pode aumentar os níveis plasmáticos de ciclosporina. A dose deve ser ajustada. 
• Fentanila: a combinação com Cloridrato de Amiodarona pode acentuar os efeitos farmacológicos da fentanila e aumentar o risco de toxicidade.
• Estatinas: o risco de toxicidade muscular (ex.: rabdomiólise) é aumentado pela administração concomitante de Cloridrato de Amiodarona e estatinas metabolizadas pelo CYP 3A4, tais como sinvastatina, atorvastatina e lovastatina. Recomenda-se o uso de estatinas não metabolizadas pelo CYP3A4 quando administradas com Cloridrato de Amiodarona.
• Outros medicamentos metabolizados pelo CYP3A4: lidocaína, tacrolimus, sildenafila, midazolam, triazolam, diidroergotamina, ergotamina e colchicina.

Efeito de outros produtos sobre Cloridrato de Amiodarona

Os inibidores do CYP 3A4 e do CYP 2C8 podem ter um potencial para inibir o metabolismo do Cloridrato de Amiodarona e aumentar a sua exposição.

Recomenda-se evitar inibidores do CYP 3A4 (por exemplo, suco de toranja e determinados medicamentos) durante o tratamento com Cloridrato de Amiodarona.

Outras interações medicamentosas com Cloridrato de Amiodarona

A administração concomitante de Cloridrato de Amiodarona com sofosbuvir m combinação com outro antiviral de ação direta sobre o vírus da Hepatite C (como daclatasvir, simeprevir ou ledipasvir) não é recomendada, pois pode levar a bradicardia sintomática grave. O mecanismo para este efeito de bradicardia é desconhecido.

Se a coadministração não puder ser evitada, o monitoramento cardíaco é recomendado.

Interferência em exames laboratoriais

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de Cloridrato de Amiodarona em exames laboratoriais.

Evitar o consumo de suco de toranja.

Resultados de Eficácia

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Comprimido

A amiodarona tem sido utilizada para suprimir um grande número de arritmias supraventricular e ventricular no útero, em adultos e crianças incluindo AV nodal, taquicardia juncional, flutter e fibrilação atrial, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular associada com doença arterial coronária e cardiomiopatia hipertrófica.

Em geral a eficácia da amiodarona é igual ou superior aos outros agentes antiarrítmicos e pode ter alcance em 60% a 80% da maioria das taquiarritmias supraventriculares (incluindo aquelas associadas com a síndrome de Wolff-Pakinson-White) e 40% a 60% para taquiarritmias ventriculares.

Referência Bibliográfica:

Connolly SJ. Evidence-Based Analysis of Amiodarone Efficacy and Safety. Circulation. 1999; 100: 2025- 2034.

Injetável

O Cloridrato de Amiodarona tem sido utilizada para suprimir um grande número de arritmias supraventricular e ventricular no útero, em adultos e crianças incluindo AV nodal, taquicardia juncional, flutter e fibrilação atrial, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular associada com doença arterial coronária e cardiomiopatia hipertrófica.

Em geral a eficácia do Cloridrato de Amiodarona é igual ou superior aos outros agentes antiarrítmicos e pode ter alcance em 60% a 80% da maioria das taquiarritmias supraventriculares (incluindo aquelas associadas com a síndrome de Wolff-Parkinson-White) e 40% a 60% para taquiarritmias ventriculares.

Além disso, considerando o uso do Cloridrato de Amiodarona em ressuscitação cardiopulmonar, segue abaixo os resultados de eficácia:

A segurança e a eficácia do Cloridrato de Amiodarona I.V. em pacientes que tiveram parada cardíaca resistente a desfibrilação ventricular fora do hospital foram avaliadas em 2 estudos duplo-cegos: o estudo ARREST (uma comparação de Cloridrato de Amiodarona ao placebo) e o estudo ALIVE (uma comparação de Cloridrato de Amiodarona à lidocaína).

O principal desfecho primário de ambos os estudos foi a admissão dos sobreviventes no hospital.

No estudo ARREST, 504 pacientes com parada cardíaca fora do hospital, resultante de fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular sem pulso, resistente a 3 ou mais choques para desfibrilação e epinefrina, foram randomizados para receber 300 mg de Cloridrato de Amiodarona diluída em 20mL de solução de glicose 5% rapidamente injetada na veia periférica (246 pacientes) ou para receber placebo (258 pacientes). Dos 197 pacientes (39%) que sobreviveram para serem admitidos no hospital, o Cloridrato de Amiodarona aumentou significativamente as chances de ressuscitação e internação hospitalar: 44% no grupo recebendo Cloridrato de Amiodarona contra 34% no grupo recebendo placebo, respectivamente (p = 0,03). Após ajuste de outros prognósticos de resultado independentes, a proporção de admissão de sobreviventes ao hospital no grupo do Cloridrato de Amiodarona quando comparada ao grupo do placebo foi 1,6 (intervalo de confiança 95%, 1,1 a 2,4; p = 0,02).

Um número maior de pacientes no grupo recebendo Cloridrato de Amiodarona do que no grupo recebendo placebo apresentou hipotensão (59% contra 25%, p = 0,04) ou bradicardia (41% contra 25%, p = 0,004).

No estudo ALIVE, 347 pacientes com fibrilação ventricular resistentes a 3 tentativas de desfibrilação por choque, epinefrina e um posterior choque para desfibrilação ou com recorrência de fibrilação ventricular após desfibrilação inicialmente bem sucedida foram randomizados para receber Cloridrato de Amiodarona (5mg/kg de peso corpóreo estimado, diluídos em 30mL de solução de glicose a 5%) e lidocaína semelhante ao placebo ou lidocaína (1,5mg/kg na concentração de 10mg/mL) e Cloridrato de Amiodarona semelhante ao placebo contendo o mesmo diluente (polissorbato 80). Dos 347 pacientes incluídos no estudo, o Cloridrato de Amiodarona aumentou significativamente as chances de ressuscitação para a admissão hospitalar: 22,8% no grupo recebendo Cloridrato de Amiodarona (41 pacientes dos 180) e 12% no grupo recebendo lidocaína (20 pacientes de 167) [p = 0,009]. Após ajuste de outros fatores que podem influenciar a probabilidade de sobrevivência, a proporção de sobreviventes para admissão hospitalar no grupo recebendo Cloridrato de Amiodarona quando comparada ao grupo recebendo lidocaína foi 2,49 (intervalo de confiança 95%, 1,28 a 4,85; p = 0,007). Não houve diferenças entre os grupos de tratamento na proporção de pacientes que precisaram de tratamento para bradicardia com atropina ou tratamento pressor com dopamina ou nas proporções dos pacientes recebendo lidocaína de maneira aberta no estudo.

A proporção de pacientes nos quais ocorreu assistolia após choque para desfibrilação, após administração da droga inicial do estudo, foi significativamente maior no grupo recebendo lidocaína (28,9%) do que no grupo recebendo Cloridrato de Amiodarona (18,4%), p = 0,04.

Referências

Chaitman BR. Exercise stress testing. In: Braunwald E, editor. Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. 5th ed. Philadelphia: WB Saunders; 1997. p.153 - 176.
Estudo ARREST: Kudenchuk PJ, Cobb LA, Copass MK, Cummins RO, Doherty AM, Fahrenbruch CE, et al. Amiodarone for resuscitation after out-of-hospital cardiac arrest due to shock-refractory ventricular fibrillation or tachycardia. N Engl J Med 1999;341:871 - 8.
Estudo ALIVE: Dorian P, Cass D, Schwartz B, Cooper R, Gelaznikas R, Barr A. Amiodarone as compared with lidocaine for shock-resistant ventricular fibrillation. N Engl J Med. 2002 Mar 21;346(12):884 - 90.

Características Farmacológicas

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Comprimido / Injetável

Propriedades farmacodinâmicas 

O Cloridrato de Amiodarona é um agente antiarrítmico com as seguintes propriedades:

Propriedade antiarrítmica:

• Prolongamento da fase 3 do potencial de ação da fibra cardíaca devido principalmente a redução da corrente de potássio (classe III de Vaughan Williams); este prolongamento não está relacionado com a frequência cardíaca;
• Diminuição do automatismo sinusal levando a bradicardia que não responde à administração de atropina;
• Inibição adrenérgica alfa e beta não competitiva;
• Retardo da condução betabloqueadoressinoatrial, atrial e nodal, mais nítido quando a frequência cardíaca é mais rápida;
• Nenhuma alteração na condução intra-ventricular;
• Aumento dos períodos refratários e diminuição da excitabilidade miocárdica em nível atrial, nodal e ventricular;
• Diminuição da condução e aumento dos períodos refratários nas vias acessórias atrioventriculares.

Propriedade anti-isquêmica:

• Diminuição do consumo de oxigênio por diminuição moderada da resistência periférica e redução da frequência cardíaca;
• Propriedades antagonistas não competitivas alfa e beta-adrenérgicas;
• Aumento do débito coronário por efeito direto sobre a musculatura lisa das artérias miocárdicas;
• Manutenção do débito cardíaco devido a diminuição da pressão aórtica e da resistência periférica.

Propriedades farmacocinéticas 

O Cloridrato de Amiodarona é metabolizada principalmente pelo CYP 3A4, e também pelo CYP 2C8.

O Cloridrato de Amiodarona e seu metabólito, desetilamiodarona, apresentam in vitro um potencial de inibir os CYP 1A1, CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2A6, CYP 2B6 e 2C8. O Cloridrato de Amiodarona e a desetilamiodarona tem também um potencial para inibir alguns transportadores, tais como a glicoproteína-P e o transportador de cátions orgânicos - OCT2 (um estudo mostra um aumento de 1,1% na concentração de creatinina, um substrato de OCT2). Dados in vivo descrevem interações do Cloridrato de Amiodarona sobre substratos de CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6 e P-gp.

A meia-vida do Cloridrato de Amiodarona é longa, incluindo variabilidade interpaciente considerável (20 a 100 dias). Durante os primeiros dias de tratamento com Cloridrato de Amiodarona o produto se acumula em quase todos os tecidos, particularmente no tecido adiposo. A eliminação ocorre após alguns dias e a concentração plasmática no estado de equilíbrio é atingida entre o período de um a alguns meses dependendo de cada paciente.

Essas características justificam o emprego de doses de ataque, que visam criar rapidamente a impregnação tissular necessária à atividade terapêutica.

A iodina é parcialmente removida da molécula e é encontrada na urina como ioduro; isto corresponde a 6 mg/24 horas quando uma dose de 200 mg de Cloridrato de Amiodarona é administrada diariamente. A parte remanescente da molécula, portanto incluindo a maior parte de iodina, é eliminada nas fezes após excreção hepática. O Cloridrato de Amiodarona é eliminada essencialmente por via biliar.

O clearance plasmático do Cloridrato de Amiodarona é baixo e a excreção renal insignificante o que permite o emprego de Cloridrato de Amiodarona nas posologias habituais nos pacientes com insuficiência renal.

Após a interrupção do tratamento a eliminação continua durante muitos meses. A persistência de uma atividade residual durante 10 dias a um mês deve ser levada em conta durante a condução do tratamento.

Dados de segurança pré-clínica

Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos, o Cloridrato de Amiodarona causou um aumento de tumores foliculares de tireoide (adenoma e/ou carcinoma) em ambos os sexos com exposição clinicamente relevantes.

Como os sinais de mutagenicidade foram negativos, é proposto um mecanismo epigênico em vez de genotóxico para este tipo de indução de tumor.

No camundongo, os carcinomas não foram observados, mas foi observada uma hiperplasia folicular da tiroide, dose-dependente.

Estes efeitos sobre a tiroide em ratos e camundongos são muito provavelmente devido a efeitos do Cloridrato de Amiodarona na síntese e/ou liberação de hormônios da glândula tiroide. A relevância destes achados é considerada baixa.

Exclusivo Comprimido

O Cloridrato de Amiodarona apresenta trânsito lento e alta afinidade aos tecidos. Sua biodisponibilidade por via oral varia de 30 a 80% (valor médio 50%) entre os indivíduos. O pico de concentração plasmática é atingido em 3 a 7 horas após dose oral única. A atividade terapêutica é, geralmente, obtida em uma semana (variando de alguns dias a duas semanas) de acordo com a dose de ataque.

Exclusivo Injetável

Após injeção, a concentração de Cloridrato de Amiodarona diminui rapidamente no sangue, enquanto ocorre uma impregnação dos tecidos. A atividade atinge o máximo em cerca de 15 minutos e se esgota em 4 horas. Caso não haja nova administração, o fármaco é eliminado progressivamente. O Cloridrato de Amiodarona se acumula nos tecidos caso haja nova injeção ou administração oral.