Bula do Aprozide

Aprozide é indicado no tratamento da hipertensão arterial (pressão alta) em pacientes cuja pressão arterial não é controlada adequadamente com o uso de medicação única. Pode ser usado isoladamente ou em associação com outros medicamentos anti-hipertensivos (por exemplo, bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores dos canais de cálcio de ação prolongada). Aprozide também pode ser usado como tratamento inicial nos casos em que a hipertensão é suficientemente grave, de forma que o rápido controle da pressão arterial (dentro de dias ou semanas) é de extrema importância.

Aprozide é um medicamento que possui irbesartana e hidroclorotiazida. A associação destas duas substâncias proporciona efeito aditivo na redução da pressão arterial.

Tempo médio de início de ação

• Resposta aguda: 3 a 6 horas.
• Efeito máximo: entre a 6ª e 8ª semana.

Aprozide é contraindicado caso você apresente hipersensibilidade (alergia ou intolerância) à irbesartana, a derivados sulfonamídicos (por exemplo, diuréticos tiazídicos) ou a qualquer outro componente da fórmula. Geralmente as reações de hipersensibilidade ocorrem com maior probabilidade em pacientes com histórico de alergia ou asma brônquica.

Aprozide é contraindicado em pacientes que não produzem urina.

Aprozide não deve ser coadministrado com medicamentos que contenham alisquireno em pacientes com diabetes ou que apresentem insuficiência renal (redução da função dos rins) moderada a severa.

Aprozide também não deve ser coadministrado com inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) em pacientes com nefropatia diabética (doença no rim ocasionada pela diabetes).

Os comprimidos devem ser administrados por via oral, inteiros, sem mastigar, com quantidade suficiente de líquido, com ou sem alimentos.

Posologia do Aprozide

---

Aprozide (300 mg de irbesartana/12,5 mg de hidroclorotiazida) pode ser administrado em dose única diária à pacientes cuja pressão arterial não é adequadamente controlada em monoterapia com 300 mg de irbesartana.

Aprozide (150 mg de irbesartana/12,5 mg de hidroclorotiazida) pode ser iniciado em pacientes que não estiverem controlados adequadamente com monoterapia de hidroclorotiazida ou de monoterapia com 150 mg de irbesartana. Os pacientes que não responderem adequadamente ao Aprozide (150 mg de irbesartana/12,5 mg de hidroclorotiazida) podem passar a utilizar o Aprozide (300 mg de irbesartana/12,5 mg de hidroclorotiazida) e, posteriormente, utilizar 300 mg de irbesartana/25 mg de hidroclorotiazida. Doses superiores a 300 mg de irbesartana/25 mg de hidroclorotiazida não são recomendadas. Caso a pressão arterial não seja adequadamente controlada com Aprozide sozinho, pode-se associar outro medicamento anti-hipertensivo (p.ex. bloqueador beta-adrenérgico, bloqueador do canal de cálcio com ação prolongada).

Terapia inicial (hipertensão arterial grave)

A dose usual de início do tratamento com Aprozide é 150 mg/12,5 mg uma vez ao dia. A dose pode ser aumentada após 1 a 2 semanas de tratamento para um máximo de 300 mg/25 mg uma vez ao dia, conforme necessário para o controle da pressão arterial.

Não há estudos dos efeitos de Aprozide administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via oral.

Populações especiais

Pacientes com depleção (diminuição) de volume intravascular

Em pacientes com depleção acentuada de volume e/ou de sódio, tais como aqueles tratados com doses altas de diuréticos, devem ser corrigidas essas condições antes de ser administrado Aprozide.

Pacientes idosos e pacientes com comprometimento dos rins ou do fígado

Geralmente não é necessária a redução da posologia em idosos ou em pacientes com insuficiência renal leve a moderada.

Entretanto, considerando-se a presença de hidroclorotiazida, não se recomenda o uso de Aprozide em pacientes com insuficiência renal severa.

Geralmente não há necessidade de se reduzir a dose em caso de comprometimento hepático leve ou moderado. Contudo, devido à presença de hidroclorotiazida, recomenda-se cautela no uso de Aprozide em pacientes com insuficiência hepática severa.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Caso esqueça-se de administrar uma dose, administre-a assim que possível, no entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Fale com seu médico ou farmacêutico antes de tomar Aprozide e se alguma das seguintes situações se aplicar a você:

• Fale com o seu médico ou farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar Aprozide se tiver tido câncer da pele ou dos lábios ou se teve problemas respiratórios ou pulmonares (incluindo inflamação ou líquido nos pulmões) após a ingestão de hidroclorotiazida no passado.
• Fale com o seu médico imediatamente se você desenvolver:
  • Falta de ar ou dificuldade para respirar após tomar Aprozide.
  • Sensibilidade ao sol ou luz UV.
  • Uma lesão cutânea inesperada durante o tratamento.
• O tratamento com hidroclorotiazida, particularmente o uso prolongado com altas doses, pode aumentar o risco de câncer de pele e lábio não melanoma;
• Proteja a sua pele da exposição ao sol e dos raios ultravioletas, incluindo o bronzeamento artificial, enquanto toma Aprozide;
• Se você desenvolver níveis baixos de açúcar no sangue (os sintomas podem incluir sudorese, fraqueza, fome, tontura, tremor, dor de cabeça, rubor ou palidez, dormência e batimento cardíaco acelerado), principalmente se estiver sendo tratado para diabetes;
• Se tiver diminuição da visão ou dor em um ou em ambos os olhos enquanto toma Aprozide. Você deve descontinuar o tratamento com o Aprozide e procurar atendimento médico de imediato, pois podem ser sintomas de acúmulo de fluido no olho (efusão coroidal) ou um aumento da pressão em seu olho (glaucoma) e pode ocorrer dentro de horas ou semanas após tomar Aprozide. Isso pode levar a perda permanente da visão, se não tratada. Se você teve alergia à penicilina ou sulfonamida, você pode ter maior risco de desenvolver isso.

Câncer de pele não melanoma

Foi observado um aumento do risco de câncer de pele e labial não melanoma (carcinoma basocelular (CBC) e carcinoma de células escamosas (CCE)) com aumento acumulativo da dose de exposição à hidroclorotiazida em dois estudos epidemiológicos baseados nos registros de câncer Nacional Dinamarquês. Ações fotossensibilizantes da hidroclorotiazida poderiam agir como um possível mecanismo para o câncer de pele e labial não melanoma.

Os pacientes em uso de hidroclorotiazida devem ser informados do risco de câncer de pele e labial não melanoma e aconselhados a verificar sua pele regularmente quanto a quaisquer novas lesões e reportar imediatamente quaisquer lesões de pele suspeitas.

É recomendado atenção especial para paciente com fatores de risco conhecidos para câncer de pele, como:

• Fototipos de pele I e II (pele branca pálida e clara), histórico familiar de câncer de pele, histórico de dano na pele pela exposição ao sol/ irradiação UV e radioterapia, fumantes e em tratamento fotossensibilizante.

Devem ser recomendadas aos pacientes possíveis medidas preventivas, como exposição limitada à luz do sol e raios ultravioletas e adequada proteção quando exposto aos raios solares, com o intuito de minimizar o risco de câncer de pele. Lesões suspeitas na pele devem ser prontamente examinadas, potencialmente incluindo exames histológicos de biópsia. O uso de hidroclorotiazida também pode precisar ser reconsiderado em pacientes que tiveram câncer de pele e labial não melanoma previamente.

Hipotensão

Pacientes com depleção (redução) do volume

Aprozide tem sido raramente associado à hipotensão (pressão baixa) em pacientes hipertensos (com pressão alta) sem outros fatores de risco para a hipotensão. Deve ser prevista a possibilidade de ocorrer hipotensão sintomática em pacientes que desenvolvam depleção (redução) de sódio ou volume. A depleção de sódio e/ou volume deve ser corrigida antes de se iniciar o tratamento com Aprozide. Diuréticos tiazídicos podem potencializar a ação de outros medicamentos anti-hipertensivos.

Morbidade e mortalidade fetal / neonatal

Embora não haja experiência com o uso de Aprozide em mulheres grávidas, foi relatado que a exposição em útero de inibidores da ECA (enzima responsável pela regulação da pressão arterial) administrados a mulheres no segundo e terceiro trimestres da gravidez pode provocar lesões e morte no feto em desenvolvimento. Portanto, assim como para qualquer medicamento que atua diretamente no sistema renina-angiotensina-aldosterona (sistema envolvido no controle da pressão arterial), Aprozide não deve ser utilizado durante a gravidez. Uma vez detectada a gravidez durante o tratamento, Aprozide deve ser interrompido logo que possível.

Os diuréticos tiazídicos atravessam a barreira placentária e passam ao sangue do cordão umbilical. O uso rotineiro de diuréticos em grávidas saudáveis não é recomendado e expõe a mãe e o feto a riscos desnecessários, incluindo icterícia (cor amarelada da pele e olho) fetal ou neonatal, trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas sanguíneas) e possivelmente outras reações adversas que têm ocorrido em adultos.

Insuficiência Hepática e Função Renal

Aprozide não é recomendado para pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina ≤30 mL / min). Em pacientes com insuficiência renal pode ocorrer azotemia (excesso de ureia e outros componentes nitrogenados no sangue) associada à hidroclorotiazida.

Aprozide deve ser usado com precaução em pacientes com insuficiência hepática ou doença hepática progressiva, uma vez que pequenas alterações no equilíbrio de fluidos e eletrólitos podem levar a um quadro de coma hepático.

Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona

O bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona através da combinação de Aprozide com inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou com alisquireno não é recomendado uma vez que existe um aumento do risco de hipotensão (pressão baixa), hipercalemia (nível alto de potássio no sangue) e alterações na função renal. O uso de Aprozide em combinação com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes mellitus ou com insuficiência renal (redução da função dos rins).

O uso de Aprozide em combinação com inibidores da ECA é contraindicado em pacientes com nefropatia diabética.

O uso de Aprozide em pacientes com psoríase ou histórico de psoríase (doença da pele) deve ser cuidadosamente ponderado, pois pode agravar a psoríase.

Gerais

Como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona (sistema envolvido no controle da pressão arterial), alterações na função renal durante o tratamento com Aprozide, podem ser esperadas em pacientes suscetíveis.

Em pacientes cuja função renal depende da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona [pacientes hipertensos com estenose (estreitamento) de artéria renal em um ou ambos os rins, ou pacientes com insuficiência cardíaca congestiva severa (incapacidade do coração efetuar as suas funções de forma adequada)], o tratamento com outros fármacos que afetam este sistema tem sido associado com oligúria (diminuição de produção de urina) e/ou azotemia (excesso de ureia e outros componentes nitrogenados no sangue) progressiva e, raramente, com insuficiência renal (redução da função do rim) aguda e/ou óbito (morte). A possibilidade de ocorrer um efeito similar com o uso de um antagonista do receptor de angiotensina II, incluindo Aprozide, não pode ser excluída.

Os efeitos anti-hipertensivos dos diuréticos tiazídicos podem estar aumentados em pacientes submetidos à simpatectomia (remoção cirúrgica do nervo simpático local).

Desequilíbrio eletrolítico e metabólico

Os diuréticos tiazídicos, inclusive a hidroclorotiazida, podem causar desequilíbrio hídrico ou de eletrólitos [hipocalemia (diminuição da concentração de potássio no sangue), hiponatremia (diminuição da concentração de sódio no sangue) e alcalose hipoclorêmica (diminuição extrema da concentração de cloreto)]. Embora o uso isolado de tiazídicos, especialmente em doses altas, possa provocar hipocalemia, sua associação com irbesartana reduz a frequência de hipocalemia induzida por diuréticos. A deficiência de cloretos é geralmente leve e usualmente não requer tratamento. A excreção de cálcio é diminuída pelos tiazídicos, que podem provocar aumento discreto e intermitente do cálcio sérico. Uma hipercalcemia (nível elevado de cálcio no sangue) acentuada sugere a possibilidade de hiperparatireoidismo (disfunção da paratireóide, que desregula o metabolismo do cálcio e do fósforo no organismo). O uso de tiazídicos deve ser suspenso antes de se efetuar testes funcionais das paratireoides. Os tiazídicos demonstraram aumentar a excreção urinária de magnésio, resultando em hipomagnesemia (diminuição da concentração de magnésio no sangue).

Alguns pacientes tratados com diuréticos tiazídicos podem apresentar aumento do ácido úrico no sangue e crise aguda de gota (doença caracterizada pela inflamação das articulações). A administração de tiazídicos pode aumentar a necessidade de insulina em diabéticos e pode tornar manifesto um diabetes mellitus latente. O uso de tiazídicos tem sido associado a um aumento dos níveis de colesterol e triglicerídeos; entretanto, a dose de 12,5 mg de hidroclorotiazida contida no Aprozide foi relacionada a efeitos mínimos ou ausentes.

Em pacientes sob risco de alterações dos eletrólitos ou do metabolismo, pode ser necessária a monitoração de parâmetros laboratoriais.

Hipoglicemia

Irbesartana pode induzir hipoglicemia (diminuição dos níveis de açúcar no sangue), principalmente em pacientes tratados para diabetes. Portanto, pode ser necessário o ajuste da dose do tratamento antidiabético, como repaglinida ou insulina.

Lúpus eritematoso sistêmico (doença multissistêmica devido a alterações no sistema autoimune)

Foi relatado agravamento ou ativação de lúpus eritematoso sistêmico com o uso de diuréticos tiazídicos.

Toxicidade respiratória aguda

Casos graves de toxicidade respiratória aguda, incluindo síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), foram relatados após o uso de hidroclorotiazida. O edema pulmonar (acúmulo de líquido nos pulmões) geralmente se desenvolve dentro de minutos a horas após a ingestão de hidroclorotiazida. Se você teve problemas respiratórios ou pulmonares (incluindo inflamação ou líquido nos pulmões) após a ingestão de hidroclorotiazida no passado. Se você sentir falta de ar ou dificuldade para respirar depois de tomar Aprozide, procure atendimento médico imediatamente.

Efusão coroidal (acúmulo anormal de líquido na coroide), glaucoma (aumento da pressão intraocular) agudo de ângulo fechado secundário e/ou miopia (visão curta) aguda

A hidroclorotiazida é uma sulfonamida. A sulfonamida ou derivados de sulfonamida são medicamentos que podem causar uma reação idiossincrática (reação individual a determinado produto), que podem resultar em efusão coroidal com defeito de campo visual, glaucoma agudo de ângulo fechado secundário e/ou miopia aguda. Os sintomas incluem início agudo de diminuição da acuidade visual ou dor ocular, que geralmente ocorrem dentro de horas ou semanas após o início do medicamento. Se não for tratado, o glaucoma agudo de ângulo fechado pode levar à perda permanente da visão. O tratamento primário é descontinuar a administração do medicamento o mais rápido possível. Podem ser considerados tratamentos médicos ou cirúrgicos imediatos se a pressão do olho permanecer descontrolada. Os fatores de risco para o desenvolvimento do glaucoma agudo de ângulo fechado podem incluir uma história de alergia à sulfonamida ou penicilina.

Fotossensibilidade (sensibilidade à exposição à luz)

Reações de fotossensibilidade (sensibilidade à exposição à luz) foram relatadas com o uso de diuréticos tiazídicos. Se as reações de fotossensibilidade (sensibilidade à exposição à luz) ocorrerem durante o tratamento com medicamentos à base de hidroclorotiazida, o tratamento deve ser interrompido.

Gravidez e amamentação

Aprozide deve ser descontinuado, logo que possível, quando for detectada gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

A irbesartana é excretada no leite de ratas lactantes. Não está determinado se a irbesartana ou seus metabólitos são excretados no leite humano. A hidroclorotiazida é excretada no leite humano. Os tiazídicos em altas doses causam eliminação intensa de urina podendo inibir a produção de leite. Não é recomendado o uso de Aprozide durante a amamentação. Considerando-se o risco potencial para a criança, deve-se avaliar a descontinuação do tratamento ou da amamentação, levando-se em conta a importância do Aprozide no tratamento da mãe.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Os efeitos de Aprozide na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas não foram especificamente estudados, mas com base em suas propriedades farmacodinâmicas, é improvável que Aprozide afete esta habilidade. Quando dirigir ou operar máquinas, deve-se levar em consideração que durante o tratamento da hipertensão, pode ocorrer tontura ocasional.

Este medicamento pode causar doping.

 Este medicamento contém lactose.

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).

A associação de irbesartana e hidroclorotiazida foi avaliada quanto à sua segurança - em cerca de 2.750 pessoas em estudos clínicos, incluindo 1.540 hipertensos tratados por mais de 6 meses e cerca de 960 tratados por 1 ano ou mais. Os eventos adversos em pacientes tratados com Aprozide foram geralmente leves e transitórios, sem relação com a dose. A incidência das reações adversas não foi relacionada à idade, sexo ou raça.

A descontinuação do tratamento devido a qualquer evento adverso clínico ou laboratorial ocorreu em 3,6% nos pacientes tratados com a associação e em 6,8% naqueles que receberam placebo (fármaco ou procedimento inerte) (p=0,023), em estudos clínicos controlados com placebo envolvendo 898 pacientes tratados com o Aprozide (com duração usual do tratamento de 2 a 3 meses).

As reações adversas (eventos adversos clínicos provável ou possivelmente relacionados ao tratamento, ou com relação incerta) que ocorreram em pelo menos 1% dos pacientes tratados com irbesartana/ hidroclorotiazida (n=898) em estudos controlados estão descritas a seguir.

Reações adversas apresentadas em estudos controlados com placebo na hipertensão

• Reações comuns: cansaço*, náusea (enjoo)/vômito, micção anormal, tontura, dor de cabeça;
• Reações incomuns: fraqueza, edema (inchaço), erupção cutânea (rash), disfunção sexual, boca seca, dor muscular/óssea.

*Diferenças estatisticamente significativas entre Aprozide e placebo nos grupos tratados (p=0,03).

Outras reações adversas (eventos clínicos de relação provável, possível ou incerta com o tratamento), que ocorreram com frequência entre 0,5% e <1% e que tiveram incidência ligeiramente maior nos pacientes tratados com a associação do que com placebo, incluem:

• Diarreia, tontura (ortostática – ao assumir a posição ereta), rubor (vermelhidão), alterações da libido, taquicardia (aceleração do ritmo cardíaco), edema (inchaço) das extremidades.

Em nenhum dos eventos houve diferença estatisticamente significativa entre os pacientes tratados com a associação e o placebo.

Os exames de sangue podem mostrar níveis elevados de uma enzima que mede a degradação do músculo (creatina fosfoquinase).

As reações adversas que ocorreram com incidência levemente maior em pacientes tratados com irbesartana isoladamente, em comparação ao placebo, e com frequência entre 0,5% e < 1% mas sem significância estatística, foram:

• Anormalidades do ECG (eletrocardiograma), prurido (coceira), dor abdominal e fraqueza nas extremidades.

Outras reações adversas de interesse clínico com frequência menor que 0,5% e que tiveram incidência ligeiramente maior nos pacientes tratados com a associação do que com o grupo placebo foram hipotensão (pressão baixa) e síncope (desmaio).

Terapia inicial

As reações adversas nos estudos de hipertensão moderada e severa descritos abaixo são similares às reações adversas descritas acima nos estudos de hipertensão.

Em estudo clínico em pacientes com hipertensão arterial moderada (PAD entre 90 e 110 mmHg) os tipos e a incidência de reações adversas reportadas pelos pacientes tratados com Aprozide como terapia inicial foram semelhantes às relatadas por pacientes tratados inicialmente com irbesartana ou hidroclorotiazida em monoterapia. Não houve caso de síncope no grupo tratado com Aprozide, e foi reportado um caso de síncope no grupo tratado com monoterapia de hidroclorotiazida.

A incidência das reações adversas pré-determinadas para Aprozide, irbesartana e hidroclorotiazida foram, respectivamente:

• Hipotensão 0,9%, 0% e 0%; tontura 3,0%, 3,8% e 1,0%; dor de cabeça 5,5%, 3,8% e 4,8%; hipercalemia 1,2%, 0% e 1,0%; hipocalemia 0,9%, 0% e 0%.
• A taxa de descontinuação do tratamento em razão das reações adversas foram, respectivamente, 6,7%, 3,8% e 4,8%.

Em um estudo clínico em pacientes com hipertensão arterial severa (PAD ≥ 110 mmHg), o padrão geral das reações adversas reportadas durante 7 semanas de acompanhamento foram semelhantes em pacientes tratados com Aprozide como terapia inicial e irbesartana como terapia inicial.

Para Aprozide e irbesartana foi, respectivamente:

• Síncope 0% e 0%, hipotensão 0,6% e 0%, tontura 3,6% e 4,0%, dor de cabeça 4,3% e 6,6%, hipercalemia 0,2% e 0%, hipocalemia 0,6% e 0,4%.
• A taxa de descontinuação do tratamento em razão das reações adversas foi, respectivamente, 2,1% e 2,2%.

Experiência pós-comercialização

Reações de hipersensibilidade [angioedema (inchaço em região subcutânea ou em mucosas, geralmente de origem alérgica), urticária (erupção na pele, geralmente de origem alérgica, que causa coceira), reações anafiláticas (reação alérgica grave e imediata), incluindo choque anafilático (reação alérgica grave)] foram relatados a partir da comercialização da irbesartana em monoterapia, assim como ocorre com outros antagonistas do receptor da angiotensina II.

Os seguintes eventos adversos foram relatados durante o período de pós-comercialização:

• Vertigem (tontura), astenia (fraqueza), hipercalemia (nível alto de potássio no sangue), mialgia (dor muscular), icterícia (cor amarelada da pele e olhos), elevação dos testes de função hepática, hepatite (inflamação do fígado), tinido (zumbido no ouvido), anemia (baixa concentração de glóbulos vermelhos), trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas sanguíneas, incluindo púrpura trombocitopênica), psoríase (e agravamento da psoríase), fotossensibilidade (sensibilidade exagerada da pele à luz) e diminuição da função renal, incluindo casos de falência dos rins em pacientes sob risco, hipoglicemia (diminuição dos níveis de açúcar no sangue) e diminuição do número de glóbulos vermelhos (anemia - os sintomas podem incluir cansaço, dores de cabeça, falta de ar durante o exercício, tontura e aparência pálida).

Outras reações adversas clínicas relatadas com o uso isolado de hidroclorotiazida (relacionadas ou não ao tratamento) incluem:

• Perda da fome, irritação do estômago, diarreia, prisão de ventre, icterícia (coloração amarelada da pele e das membranas mucosas), pancreatite (inflamação no pâncreas), sialoadenite (processo inflamatório das glândulas salivares), tontura, parestesia (formigamento de extremidades), xantopsia (perturbação visual na qual os objetos aparecem amarelos), leucopenia (redução de leucócitos no sangue), neutropenia/ agranulocitose (diminuição do número de neutrófilos/ leucócitos no sangue), trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas sanguíneas), anemia aplástica (diminuição da produção de glóbulos vermelhos do sangue), anemia hemolítica (tipo de anemia com diminuição do número de glóbulos vermelhos do sangue), reação de fotossensibilidade (sensibilidade exagerada da pele à luz), febre, urticária, vasculite necrotizante (inflamação de vasos sanguíneos ou linfáticos), [vasculite (inflamação da parede de um vaso), vasculite cutânea] distúrbios respiratórios (incluindo pneumonite (inflamação dos pulmões) e edema pulmonar), reações anafiláticas (reação alérgica severa e súbita), necrólise epidérmica tóxica (grandes extensões da pele ficam vermelhas e morrem), hiperglicemia (nível alto de açúcar no sangue), glicosúria (presença de glicose na urina), hiperuricemia (aumento da concentração do ácido úrico no sangue), distúrbios eletrolíticos [incluindo hiponatremia (deficiência de sódio no sangue) e hipocalemia], disfunção renal, nefrite (inflamação dos rins) intersticial, espasmo muscular, fraqueza, inquietação, distúrbios oculares (visão turva transitória, glaucoma agudo de ângulo fechado secundário e/ou miopia aguda, efusão coroidal).

Frequência desconhecida (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

• Câncer de pele e dos lábios não melanoma* (carcinoma basocelular e carcinoma de células escamosas).
  Com base nos dados disponíveis de dois estudos epidemiológicos baseados nos registos nacionais de câncer da Dinamarca, foi observada a associação cumulativa dose dependente entre hidroclorotiazida e câncer de pele e lábio não melanoma (carcinoma basocelular e carcinoma de células escamosas).
• Diminuição da visão ou dor nos olhos devido à alta pressão (possíveis sinais de acúmulo de fluido no olho (efusão coroidal) ou glaucoma agudo de ângulo fechado).

Dificuldade respiratória aguda (sinais incluem falta de ar, febre, fraqueza e confusão).

Não se verificaram alterações clinicamente significativas em exames de laboratório, nos estudos clínicos controlados com Aprozide.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimidos revestidos 150 mg / 12,5 mg e 300 mg / 12,5 mg

Embalagem com 30.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido 150 mg/12,5 mg contém:

Irbesartana	150 mg
Hidroclorotiazida	12,5

Excipientes: lactose monoidratada, hipromelose, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, dióxido de silício, estearato de magnésio, cera de carnaúba, macrogol 3000, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.

Cada comprimido revestido 300 mg/12,5 mg contém:

Irbesartana	300 mg
Hidroclorotiazida	12,5

Excipientes: lactose monoidratada, hipromelose, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, dióxido de silício, estearato de magnésio, cera de carnaúba, macrogol 3000, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.

Sinais e Sintomas

Os sinais e sintomas mais comuns observados em adultos expostos à hidroclorotiazida são devidos à depleção eletrolítica [hipocalemia (diminuição da concentração de potássio no sangue), hipocloremia (concentração baixa de cloro no sangue), hiponatremia (deficiência de sódio no sangue)] e à desidratação provocada pela diurese excessiva. A hipocalemia pode acentuar arritmias cardíacas quando houver administração concomitante de glicosídeos cardíacos (p.ex. digoxina) ou de outros antiarrítmicos (p.ex. sotalol). Não se conhece o grau de eliminação da hidroclorotiazida pela hemodiálise.

Tratamento

A exposição de indivíduos adultos a doses de até 900 mg diários de irbesartana por 8 semanas não causou toxicidade. Não há dados disponíveis sobre o tratamento de eventual superdose com Aprozide. O paciente deve ser mantido sob observação cuidadosa, instituindo-se tratamento sintomático e de suporte, inclusive reposição de fluidos e eletrólitos. Sugere-se êmese (vômito) induzida e/ou lavagem gástrica. A irbesartana não é removida do organismo por hemodiálise.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Medicamento-Medicamento

Com base nos dados in vitro não são esperadas interações entre a irbesartana e substâncias cujo metabolismo depende das isoenzimas do citocromo P450 (sistema de enzimas do fígado), CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4. A irbesartana é metabolizada principalmente pelo CYP2C9, no entanto, durante estudos de interação clínica não foram observadas interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas significativas com o uso concomitante de irbesartana e varfarina (fármaco metabolizado pelo CYP2C9). A irbesartana não afeta a farmacocinética da digoxina ou da sinvastatina. A coadministração de nifedipina ou de hidroclorotiazida não afeta a farmacocinética da irbesartana.

A combinação de Aprozide com medicamentos que contenham alisquireno é contraindicada em pacientes com diabetes mellitus ou com insuficiência renal (redução da função dos rins) moderada a severa e não é recomendada em outros pacientes.

Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)

A combinação de Aprozide com os inibidores da ECA é contraindicada em pacientes com nefropatia diabética e não é recomendada para os demais pacientes.

Com base na experiência com o uso de outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, o uso concomitante de Diurético poupador do potássio, suplementos de potássio, substitutos salinos contendo potássio ou outros medicamentos que possam aumentar o potássio sérico, a irbesartana pode aumentar os níveis do potássio sérico, às vezes de forma grave e requer um monitoramento cuidadoso dos níveis de potássio sérico. O uso concomitante com hidroclorotiazida pode reduzir a frequência desse efeito.

Em pacientes idosos, com diminuição de volume (incluindo aqueles em tratamento com diuréticos) ou com comprometimento da função renal, a administração concomitante de agentes anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase-2 (COX-2), com os antagonistas dos receptores da angiotensina II, incluindo a irbesartana, pode resultar em deterioração da função renal, incluindo possível insuficiência renal (redução da função dos rins) aguda. Estes efeitos são normalmente reversíveis. Sua função renal deve ser monitorada periodicamente se você estiver sob tratamento com irbesartana e AINE. O efeito anti-hipertensivo dos antagonistas do receptor da angiotensina II, incluindo a irbesartana, pode ser atenuado pelos AINEs, incluindo inibidores seletivos da COX-2.

Diuréticos tiazídicos podem ser potencializados por álcool, barbitúricos e narcóticos, com possibilidade de surgir hipotensão ortostática (queda súbita da pressão arterial quando um indivíduo assume a posição ereta).

Os tiazídicos podem aumentar a glicemia (concentração de açúcar no sangue) e, portanto, pode ser necessário ajustar a dose de antidiabéticos orais e insulina, em pacientes diabéticos.

Repaglinida (medicamento utilizado para reduzir os níveis de açúcar no sangue)

Irbesartana tem potencial para inibir OATP1B1. Em um estudo clínico, foi relatado que irbesartana aumentou a Cmax e a AUC da repaglinida (substrato de OATP1B1) em 1,8 e 1,3 vezes, respectivamente, quando administrada 1 hora antes da repaglinida. Em outro estudo, nenhuma interação farmacocinética relevante foi relatada quando os dois medicamentos foram co-administrados. Portanto, pode ser necessário o ajuste da dose do tratamento antidiabético, como repaglinida.

A hidroclorotiazida pode elevar o nível sanguíneo de ácido úrico, tornando necessário o ajuste posológico de medicação antigotosa.

A hipocalemia (diminuição da concentração de potássio no sangue) induzida por diuréticos pode acentuar arritmias cardíacas (descompasso dos batimentos do coração) com glicosídeos cardíacos (por exemplo, a digoxina) e outros medicamentos antiarrítmicos (por exemplo, o sotalol).

Os diuréticos tiazídicos podem aumentar os níveis de cálcio no sangue devido à redução da excreção. Caso seja prescrito cálcio ou medicamentos poupadores de cálcio (por exemplo, na terapia com vitamina D), deve-se monitorar os níveis de cálcio no plasma e ajustar a dosagem de cálcio adequadamente.

A resina colestiramina e o cloridrato de colestipol podem retardar ou diminuir a absorção da hidroclorotiazida. Aprozide deve ser administrado pelo menos 1 hora antes ou 4 horas após esses medicamentos.

Aumentos nas concentrações de lítio no plasma (componente líquido do sangue, no qual as células do sangue estão suspensas) e intoxicação por lítio têm sido reportados com o uso concomitante à irbesartana. Se você faz uso de lítio e Aprozide, seus níveis de lítio devem ser monitorados.

Os diuréticos reduzem a eliminação de lítio pelos rins e aumentam o risco de toxicidade desse composto. A administração concomitante de Aprozide e lítio deve ser feita com cautela e recomenda-se monitorização frequente dos níveis de lítio no sangue.

Em alguns pacientes, os inibidores da síntese de prostaglandinas endógena (p.ex. os anti-inflamatórios não esteroidais - AINES) podem reduzir os efeitos dos diuréticos tiazídicos.

O componente tiazídico de Aprozide pode potencializar a ação de outros anti-hipertensivos, especialmente dos bloqueadores adrenérgicos periféricos ou ganglionares. A hidroclorotiazida pode interagir com diazóxido; a glicemia, os níveis sanguíneos de ácido úrico e a pressão arterial devem ser monitorados.

Os efeitos de relaxantes musculares não-despolarizantes, pré-anestésicos e anestésicos usados em cirurgia (por exemplo, a tubocurarina) podem ser potencializados pela hidroclorotiazida; pode ser necessário o ajuste de dose. Os pré-anestésicos e anestésicos devem ser administrados em doses reduzidas e, se possível, a terapia com hidroclorotiazida deve ser descontinuada uma semana antes da cirurgia.

O uso concomitante de carbamazepina e hidroclorotiazida está associado com o risco de hiponatremia sintomática. Durante o uso concomitante os eletrólitos devem ser monitorados. Se possível, outra classe de diuréticos deve ser usada.

Medicamento - Alimento

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de alimentos na ação de Aprozide.

Medicamento - Exame Laboratorial

Não houve alterações clinicamente significativas nos testes laboratoriais que ocorreram nos estudos clínicos com Aprozide.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de alimentos na ação de Irbesartana + Hidroclorotiazida.

Resultados de Eficácia

---

Os antagonistas dos receptores AT1 da angiotensina II têm se tornado uma classe estabelecida para o tratamento da hipertensão arterial e sua larga utilização está relacionada à reconhecida eficácia anti-hipertensiva, combinada a um perfil de tolerabilidade semelhante ao placebo.

Diferenças entre as propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas das moléculas desta classe podem levar a diferenças significativas nas suas potências anti-hipertensivas.

A irbesartana é um potente bloqueador dos receptores AT1 da angiotensina II (BRA) e altamente seletivo para esses receptores do subtipo 1.

O Estudo COSIMA teve como desfechos primário e secundário avaliar a eficácia anti-hipertensiva, aferida pela redução da pressão arterial sistólica (PAS) e pressão arterial diastólica (PAD), quando comparadas ao basal, bem como avaliar o percentual de normalização da pressão arterial (PA), após 8 semanas de tratamento.

Como parte dos resultados do estudo, a irbesartana na dose de 150 mg combinada com hidroclorotiazida 12,5 mg, nos 222 pacientes incluídos na análise de intenção de tratar com hipertensão arterial essencial leve a moderada, mostrou uma redução de 13,0 e de 9,5 mmHg na PAS e PAD, respectivamente, quando avaliadas pela monitoração residencial da pressão arterial (MRPA); e uma redução de 15,0 e de 8,6 mmHg na PAS e PAD, respectivamente, quando aferidas no consultório, bem como uma taxa de normalização da PA de 50,2 e de 51,4% quando avaliadas pela MRPA e no consultório, respectivamente.

O Estudo inclusive buscou avaliar a eficácia e segurança do uso da associação fixa da irbesartana com a hidroclorotiazida (HCTZ) em pacientes com pressão arterial não controlada.

O tratamento, envolvendo 1005 pacientes, apresentava um perfil sequencial e distribuído da seguinte forma:

• Placebo (4 - 5 semanas), HCTZ 12,5mg (2 semanas), irbesartana / HCTZ 150 mg / 12, 5 mg (8 semanas) e irbesartana / HCTZ 300 mg / 25 mg (8 semanas).

Os objetivos definidos de redução das pressões arteriais sistólica e diastólica eram consistentes com as diretrizes internacionais de tratamento da hipertensão arterial:

• PAS < 140 mmHg (<130mmHg para pacientes com diabetes tipo 2) e PAD < 90mmHg (< 80 mmHg para pacientes com diabetes tipo 2).

Os resultados do estudo mostraram uma redução média da PAS de 21,5 mmHg (p < 0,001) e da PAD foi de 10,4 mmHg (p < 0,001). Um percentual de 77% e 83% dos pacientes atingiram o objetivo do estudo de redução da PAS e PAD, respectivamente, e 69% dos pacientes atingiram ambos os objetivos das PAS/PAD, de acordo com o JNC 7.

O Estudo CV131-176 teve como objetivo avaliar a eficácia e segurança da associação irbesartana/HCTZ, como uma terapia de primeira linha na hipertensão arterial grave. O tratamento, com duração de sete semanas, envolveu pacientes hipertensos não tratados, não controlados (pressão arterial diastólica sentada [PADSe] ≥110 mmHg) e pacientes com hipertensão arterial não controlada com monoterapia anti-hipertensiva. As doses utilizadas no grupo irbesartana/HCTZ foram de 150 mg /12,5 mg e 300 mg / 25 mg.

Como parte dos resultados do estudo, na quinta semana (desfecho primário de eficácia), 47,2% dos pacientes do grupo irbesartana/HCTZ atingiram o objetivo de controle da PAD (< 90mmHg), atingindo um máximo de 51,9%, na sétima semana. Uma redução média ajustada em relação ao basal da PAD e PAS, para o grupo irbesartana/HCTZ de -21,2 mmHg e 27,1 mmHg, respectivamente, foram observadas precocemente no tratamento (semana 3).

Referências Bibliográficas:

1- Bobrie G, Delonca J, Moulin C, Giacomino A, Postel-Vinay N, Asmar R; COmparative Study of Efficacy of Irbesartan/HCTZ with Valsartan/HCTZ Using Home Blood Pressure Monitoring in the TreAtment of Mild-to-Moderate Hypertension (COSIMA) Investigators. A home blood pressure monitoring study comparing the antihypertensive efficacy of two angiotensin II receptor antagonist fixed combinations. Am J Hypertens. 2005 Nov;18(11):1482-8.
2- Littlejohn T 3rd, Saini R, Kassler-Taub K, Chrysant SG, Marbury T. Long-term safety and antihypertensive efficacy of irbesartan: pooled results of five open-label studies. Clin Exp Hypertens. 1999 Nov;21(8):1273-95.
3- Neutel JM, Saunders E, Bakris GL, Cushman WC, Ferdinand KC, Ofili EO, Sowers JR, Weber MA; INCLUSIVE Investigators. The efficacy and safety of low- and high-dose fixed combinations of irbesartan/hydrochlorothiazide in patients with uncontrolled systolic blood pressure on monotherapy: the INCLUSIVE trial. J Clin Hypertens (Greenwich). 2005 Oct;7(10):578-86.
4- Chobanian AV, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003 May 21;289(19):2560-72.
5- Neutel JM, Franklin SS, Oparil S, Bhaumik A, Ptaszynska A, Lapuerta P. Efficacy and safety of irbesartan/HCTZ combination therapy as initial treatment for rapid control of severe hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2006 Dec;8(12):850-7; quiz 858-9.
6- The Efficacy and Safety of Irbesartan/HCTZ Combination Therapy as First Line Treatment for Severe Hypertension. CV131-176, Oct. 31,2005. BMS Document Control No. 930012801.

Características Farmacológicas

---

Mecanismo de ação

A irbesartana é um antagonista específico não-competitivo dos receptores da angiotensina II (subtipo AT1). A angiotensina II é um componente importante do sistema renina-angiotensina e está envolvida na fisiopatologia da hipertensão e na homeostase do sódio. A irbesartana não necessita de ativação metabólica para exercer sua atividade.

A irbesartana bloqueia os potentes efeitos de vasoconstrição e de secreção de aldosterona produzidos pela angiotensina II, graças à sua ação de antagonismo seletivo nos receptores da angiotensina II (subtipo AT1), localizados nas células da musculatura lisa vascular e no córtex suprarrenal. A irbesartana não tem efeito agonista nos receptores AT1, e possui muito mais afinidade (superior a 8500 vezes) para os receptores AT1, do que para os receptores AT2 (que não parecem estar associados à homeostasia cardiovascular).

A irbesartana não inibe as enzimas envolvidas no sistema renina-angiotensina (isto é, renina, enzima conversora da angiotensina [ECA]), nem afeta outros receptores hormonais ou canais de íons que participam da regulação da pressão arterial e da homeostase do sódio. O bloqueio dos receptores AT1 pela irbesartana interrompe o mecanismo da retroalimentação do sistema renina-angiotensina, resultando no aumento dos níveis plasmáticos de renina e de angiotensina II. No entanto, o resultante aumento dos níveis plasmáticos de renina e de angiotensina II não superam os efeitos da irbesartana na redução da pressão arterial. A concentração plasmática de aldosterona diminui após administração da irbesartana, mas os níveis séricos de potássio não sofrem alteração significativa (aumento médio < 0,1 mEq/L), na posologia recomendada. A irbesartana não tem efeito significativo sobre as concentrações séricas de triglicerídios, ou concentrações de colesterol. Não há efeito nos níveis séricos nem na excreção urinária de ácido úrico.

A hidroclorotiazida é um diurético do grupo das benzotiazidinas (tiazídico), com efeitos diurético, natriurético e anti-hipertensivo. O mecanismo do efeito anti-hipertensivo dos diuréticos tiazídicos, bem como a hidroclorotiazida, ainda não está completamente esclarecido. As tiazidas afetam o mecanismo de reabsorção de eletrólitos pelos túbulos renais, aumentando a excreção de sódio e cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes. A natriurese provoca uma perda secundária de potássio e bicarbonato. A hidroclorotiazida aumenta a atividade da renina plasmática, aumenta a secreção de aldosterona e reduz o nível sérico de potássio. A perda de potássio associada ao uso de diuréticos tiazídicos pode ser neutralizada pela coadministração de um antagonista do receptor da angiotensina II.

Propriedades farmacodinâmicas

Com base nos dados de estudos clínicos controlados com placebo, os seguintes efeitos foram observados.

O efeito redutor sobre a pressão arterial da associação de irbesartana e hidroclorotiazida foi aparente após a primeira administração e substancialmente evidente dentro de 1 a 2 semanas, com o efeito máximo ocorrendo entre a 6ª e 8ª semanas. O efeito da associação foi mantido por mais de um ano, em estudos de acompanhamento prolongado.

A associação de hidroclorotiazida e irbesartana proporciona efeito aditivo na redução da pressão arterial, relacionado às doses administradas. A administração de 12,5 mg de hidroclorotiazida e 300 mg de irbesartana, uma vez ao dia, a pacientes não adequadamente controlados com monoterapia de 300 mg de irbesartana resultou em redução adicional (com correção do efeito placebo) de 6,1 mmHg na pressão arterial diastólica na fase de vale (24 horas após a administração do medicamento).

As reduções globais nas pressões arteriais sistólica/diastólica com essa associação foram de até 13,6/11,5 mm Hg, após subtração do efeito placebo. Uma dose de 150 mg de irbesartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida uma vez ao dia causou redução média de 12,9/6,9 mm Hg na pressão arterial sistólica/diastólica ajustada pelo placebo, na fase de vale (24 horas após a administração do medicamento). O efeito máximo ocorre entre 3 e 6 horas. Avaliações através do método de monitoração ambulatorial da pressão arterial (MAPA) mostram que Irbesartana + Hidroclorotiazida 150/ 12,5 mg uma vez ao dia leva a uma redução média consistente de 15,8/10,0 mm Hg da pressão arterial com subtração do efeito placebo durante o período de 24 horas. Os efeitos vale-pico observadosforam de, pelo menos, 68% das respostas nos picos sistólico e diastólico com subtração do efeito do placebo correspondente.

A adição de irbesartana à hidroclorotiazida em um estudo clínico em pacientes não controlados adequadamente com 25mg de hidroclorotiazida isolada proporcionou reduções adicionais médias de 11,1/7,2 mmHg na pressão arterial sistólica/diastólica em relação à hidroclorotiazida isolada.

A redução da pressão arterial foi semelhante tanto na posição supina como na ortostática. Efeitos ortostáticos foram pouco frequentes, mas podem ser esperados em pacientes que desenvolvam intercorrência de depleção de sódio e/ou volume.

A eficácia da associação irbesartana+hidroclorotiazida não sofreu influência da idade, raça ou gênero. A resposta anti-hipertensiva global da associação foi similar nos pacientes de raça negra e de outras etnias.

A pressão arterial retornou gradualmente aos valores basais após suspensão da irbesartana. Não se observou hipertensão de rebote com irbesartana ou hidroclorotiazida.

Para a hidroclorotiazida, o início da diurese ocorreu em 2 horas, com efeito máximo ocorrendo em torno de 4 horas, enquanto a duração persistiu cerca de 6 a 12 horas.

Câncer de pele não melanoma

Baseado em dados disponíveis de dois estudos epidemiológicos baseados em registros de câncer Nacional Dinamarquês, foi observada uma associação dose-dependente cumulativa entre hidroclorotiazida e câncer de pele não melanoma. Um estudo incluiu uma população constituída por 71.533 casos de carcinoma basocelular (CBC) e de 8.629 casos de carcinoma de células escamosas (CCE) equiparados a populações controle de 1.430.833 e 172.462, respectivamente. O uso elevado de hidroclorotiazida| (>50,0 mg cumulativos) foi associado com um OR ajustado de 1,29 (IC de 95%: 1,23-1,35) para CBC e 3,98 (IC de 95%: 3,68-4,31) para CCE. Foi observada uma clara relação dose cumulativa-resposta para ambos, CBC e CCE.

Um outro estudo mostrou uma possível associação entre o risco de câncer de lábio (CCE) e exposição a hidroclorotiazida:

• 633 casos de câncer de lábio foram equiparados com população controle de 63.067. Foi demonstrada uma clara relação dose cumulativa-resposta com um OR ajustado de 2,1(IC de 95%:1,7-2,6) para uso contínuo, OR 3,9 (3,0 -4,9) para uso elevado (no mínimo 25,000 mg) e OR 7,7(5,7-10,5) para a maior dose cumulativa (no mínimo 100,000 mg).

Terapia inicial

Dois estudos clínicos avaliaram Irbesartana + Hidroclorotiazida como terapia inicial.

O primeiro estudo foi realizado com pacientes com pressão arterial basal média de 162/98 mmHg (hipertensão moderada) e, após 8 semanas de tratamento, comparou a variação da pressão arterial sistólica a partir da linha basal entre o grupo da associação (irbesartana + hidroclorotiazida 150 mg + 12,5 mg) e à irbesartana (150 mg) e hidroclorotiazida (12,5 mg). Após 2 semanas de tratamento os regimes iniciais do estudo foram aumentados para Irbesartana + Hidroclorotiazida 300 mg/ 25 mg, irbesartana 300 mg ou hidroclorotiazida 25 mg, respectivamente.

Após 8 semanas, as reduções médias da pressão arterial diastólica e sistólica a partir do basal no vale foram de 14,6 mmHg e 27,1 mmHg nos pacientes tratados com Irbesartana + Hidroclorotiazida, 11,6 mmHg e 22,1 mmHg nos pacientes tratados com irbesartana e 7,3 mmHg e 15,7 mmHg nos pacientes tratados com hidroclorotiazida, respectivamente. Nos pacientes tratados com Irbesartana + Hidroclorotiazida a variação média da PAD a partir do basal foi 3,0 mmHg menor (p = 0,0013) e a variação média da PASSe a partir da linha basal foi 5,0 mmHg menor (p = 0,0016) em comparação com pacientes tratados com irbesartana e 7,4 mmHg menor (p < 0,0001) e 11,3 mmHg menor (p < 0,0001) em comparação com pacientes tratados com hidroclorotiazida, respectivamente.

O segundo estudo clínico foi conduzido em pacientes com pressão arterial basal média de 172/113 mmHg (hipertensão severa) e comparada a variação através do PADS e após 5 semanas entre os grupos irbesartana + hidroclorotiazida (150 mg + 12,5 mg) e irbesartana (150 mg). Estas posologias iniciais do estudo foram aumentadas, na Semana 1, para Irbesartana + Hidroclorotiazida 300 mg/ 25 mg ou irbesartana 300 mg, respectivamente.

Após 5 semanas, as reduções médias a partir do basal para a pressão arterial diastólica e sistólica foram de 24,0 mmHg e 30,8 mmHg nos pacientes tratados com Irbesartana + Hidroclorotiazida e 19,3 mmHg e 21,1 mmHg nos pacientes tratados com irbesartana, respectivamente. A média de PAD foi 4,7 mmHg menor (p < 0,0001) e a média de PAS foi 9,7 mmHg menor (p < 0,0001) no grupo tratado com Irbesartana + Hidroclorotiazida em comparação ao grupo tratado com irbesartana. Os pacientes tratados com Irbesartana + Hidroclorotiazida atingiram o controle de pressão arterial mais rapidamente com redução significante de PAD e PAS e maior controle de pressão arterial em cada avaliação (Semana 1, Semana 3, Semana 5 e Semana 7). Os efeitos máximos foram vistos na Semana 7.

Propriedades farmacocinéticas

A administração concomitante de hidroclorotiazida e irbesartana não afeta as características farmacocinéticas desta última.

Absorção

A irbesartana e a hidroclorotiazida são substâncias ativas por via oral que não necessitam de biotransformação para exercer sua atividade. Após administração oral de Irbesartana + Hidroclorotiazida, a biodisponibilidade absoluta oral é de 60-80% para a irbesartana e 50-80% para a hidroclorotiazida. Os alimentos não alteram a biodisponibilidade do Irbesartana + Hidroclorotiazida. Concentrações plasmáticas máximas são alcançadas de 1,5 a 2 horas para irbesartana e de 1 a 2,5 horas para hidroclorotiazida, após administração por via oral.

Distribuição

A irbesartana tem uma taxa de ligação às proteínas plasmáticas de cerca de 96% e sua ligação às células sanguíneas é desprezível. O volume de distribuição da irbesartana está entre 53 e 93 litros (0,72-1,24 L/kg). A taxa de ligação da hidroclorotiazida às proteínas plasmáticas é de 68% e seu volume aparente de distribuição é de 3,6-7,8 L/kg.

Metabolismo

A irbesartana é metabolizada pelo fígado através da via de conjugação glicurônica e oxidação, após administração oral ou intravenosa da irbesartana marcada com C14, 80% a 85% da radioatividade circulante no plasma corresponde ao composto inalterado. O principal metabólito circulante é a irbesartana-glucuronídeo (aproximadamente 6%).

A irbesartana é oxidada principalmente através das isoenzimas CYP 2C9 do citocromo P450; a isoenzima CYP 3A4 possui efeito desprezível. A irbesartana não foi metabolizada pela maior parte das isoenzimas comumente associadas com o metabolismo de fármacos (CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 ou CYP2E1) nem induziu ou inibiu estas enzimas. A irbesartana também não induziu nem inibiu a isoenzima CYP 3A4.

Eliminação

A irbesartana e seus metabólitos são excretados tanto por via biliar quanto renal. Cerca de 20% da radioatividade, após administração de uma dose oral ou intravenosa de irbesartana marcada com C14, é recuperada na urina e o restante nas fezes. Menos de 2% da dose de irbesartana administrada são excretados na urina sob forma inalterada. A hidroclorotiazida não é metabolizada, sendo eliminada por via renal. A meia-vida plasmática média da hidroclorotiazida é estimada entre 5 a 15 horas.

A meia-vida de eliminação terminal (t ½) da irbesartana é de 11 a 15 horas. A depuração total do organismo após administração intravenosa é de 157 a 176 mL/min, dos quais 3,0 a 3,5 mL/min constituem depuração renal. A irbesartana tem farmacocinética linear, dentro dos limites da posologia terapêutica. O estado de equilíbrio no plasma é alcançado dentro de 3 dias do início de um regime de dose única diária. Observa-se acúmulo limitado (< 20%) no plasma após administração repetida de doses diárias únicas.

Populações especiais

Insuficiência renal

A farmacocinética da irbesartana não é significativamente alterada em pacientes com insuficiência renal (independentemente do grau) ou sob hemodiálise. A irbesartana não é removida por hemodiálise. Relatou-se um aumento da meia-vida de eliminação da hidroclorotiazida para 21 horas, em pacientes com insuficiência renal severa (depuração de creatinina < 20 mL/min).

Insuficiência hepática

A farmacocinética da irbesartana não é significativamente alterada em pacientes com insuficiência hepática devida à cirrose leve ou moderada.

Idosos

Em indivíduos idosos normotensos de ambos os sexos (65 a 80 anos), com funções hepática e renal clinicamente normais, a área sob a curva (ASC) da concentração plasmática e as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) da irbesartana foram, aproximadamente, 20 a 50% maiores que aquelas verificadas em pessoas mais jovens (18 a 40 anos). A meia-vida de eliminação é comparável nos diversos grupos etários. Não foram observadas diferenças significativas nos efeitos clínicos relacionados à idade. A ASC da concentração plasmática da hidroclorotiazida foi mais elevada nos pacientes idosos após administração repetida, resultado consistente com dados de publicações anteriores.

Sexo

Em homens e mulheres hipertensos, observaram-se concentrações plasmáticas de irbesartana mais elevadas (11-44%) no sexo feminino, se bem que não há diferenças entre homens e mulheres quanto ao acúmulo e à meia-vida de eliminação, após doses repetidas. Não se observaram diferenças de efeito clínico nos dois sexos.

Raça

Em indivíduos normotensos da raça negra e branca, os valores da ASC plasmática e do tempo de meia-vida (t ½) da irbesartana foram aproximadamente 20-25% maiores em indivíduos da raça negra em comparação com os da raça branca. O pico das concentrações plasmáticas (Cmax) da irbesartana foram essencialmente equivalentes.

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

• Irbesartana + hidroclorotiazida: O potencial carcinogênico da associação irbesartana e hidroclorotiazida não foi avaliado em estudos em animais.
• Irbesartana: Não se observou evidência de carcinogenicidade com a administração isolada de irbesartana em ratos com doses de 500/1000 mg/kg/dia, respectivamente em machos/fêmeas e em camundongos 1.000 mg/kg/dia durante 2 anos. As doses referidas correspondem a uma exposição sistêmica 4 a 25 vezes (em ratos) e 4 a 6 vezes (em camundongos) maior do que a exposição em humanos recebendo 300 mg diários.
• Hidroclorotiazida: Estudos de alimentação de dois anos em camundongos e ratos conduzidos sob os auspícios do Programa Nacional de Toxicologia (NTP) não revelaram qualquer evidência de um potencial carcinogênico da hidroclorotiazida em camundongos fêmeas (em doses até aproximadamente 600 mg/kg/dia) ou em ratos machos e fêmeas (em doses até aproximadamente 100 mg/kg/dia). O NTP, no entanto, encontrou evidências equívocas de hepatocarcinogenicidade em camundongos machos.
• Irbesartana + hidroclorotiazida: A associação de irbesartana e hidroclorotiazida não se mostrou mutagênica no teste de Ames ou no teste de mutação genética HGPRT em células de ovário de hamsters chineses, e não foi clastogênica em um teste citogenético “in vitro” em linfócitos humanos ou em um ensaio de micronúcleo em células da mucosa oral em camundongos.
• Irbesartana: A irbesartana não foi mutagênica numa bateria de testes “in vitro” (teste microbiano de Ames, teste de reparação do DNA de hepatócitos de ratos, ensaio de mutação genética V79 de células de mamíferos). Irbesartana foi negativo em vários testes para indução de aberrações cromossômicas (“in vitro” - ensaio de linfócitos humanos; “in vivo” - estudo de micronúcleo de camundongos).
• Hidroclorotiazida: A hidroclorotiazida não foi genotóxica “in vitro” no ensaio de mutagenicidade de Ames das cepas de Samonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 e TA 1538 e no teste de ovário de hamsters chineses (CHO) para aberrações cromossômicas, ou“in vivo” em ensaios usando cromossomos de células germinativas de camundongos, cromossomos da medula óssea de hamster chinês e o gene do traço letal recessivo ligado ao sexo de Drosophila. Resultados positivos dos testes foram obtidos apenas nos ensaios “in vitro” de CHO de Troca de Cromatídeos Irmãs (clastogenicidade) e no ensaio de Linfoma de Camundongo Celular (mutagenicidade), utilizando concentrações de hidroclorotiazida de 43 a 1300 μg/mL, e no ensaio de não-disjunção de Aspergillus nidulans em concentração não especificada.

Não se avaliou o efeito da associação de irbesartana e hidroclorotiazida sobre a fertilidade em estudos animais. Sabe-se, entretanto que a fertilidade e o desempenho reprodutor de ratos não foram afetados pela irbesartana isolada em doses capazes de causar algum grau de toxicidade parenteral (até 650 mg/kg/dia). Não foram observados efeitos significativos quanto ao número de corpos lúteos, implantação do ovo e fetos vivos. Além disso, a irbesartana não teve influência na sobrevida, no desenvolvimento ou na reprodução da ninhada. Quanto à hidroclorotiazida, a larga experiência em humanos não revelou qualquer relação entre o seu uso e alteração da fertilidade. Consequentemente, não há razão de preocupação quanto ao potencial de reações adversas na fertilidade com o uso de Irbesartana + Hidroclorotiazida.

Não foram observados efeitos teratogênicos em ratas que receberam a associação de irbesartana e hidroclorotiazida em doses de até 150 / 150 mg/kg/dia (nível de dose que causou toxicidade materna).

Aprozide deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 a 30ºC). Proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• Comprimidos revestidos 150 mg/ 12,5 mg: comprimido revestido de coloração pêssego, oval e biconvexo. Apresenta como gravações o formato de um coração em uma face e “2875” na outra.
• Comprimidos revestidos 300 mg/ 12,5 mg: comprimido revestido de coloração pêssego, oval e biconvexo. Apresenta como gravações o formato de um coração em uma face e “2876” na outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S.: 1.8326.0418

Farm. Resp.:
Ricardo Jonsson
CRF-SP 40.796

Registrado, Importado e Embalado por:
Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413
Suzano - SP
CNPJ 10.588.595/0010-92
Indústria Brasileira.

Fabricado por:
Sanofi Winthrop Industrie.
1, rue de la Vierge - Ambarès et Lagrave
33565 Carbon Blanc Cedex
França.

^® Marca Registrada.

Venda sob prescrição médica.