Axicabtageno Ciloleucel

Axicabtageno ciloleucel é uma imunoterapia com células T autólogas geneticamente modificadas direcionadas para CD19 indicada para o tratamento de:

Linfoma de grandes células B

Pacientes adultos com linfoma de grandes células B (LGCB) recidivado ou refratário após duas ou mais linhas de terapia sistêmica, incluindo linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) não especificado de outra forma, linfoma primário do mediastino de grandes células B, linfoma de células B de alto grau e LDGCB surgindo de linfoma folicular.

Limitações de Uso: axicabtageno ciloleucel não é indicado para o tratamento de pacientes com linfoma primário do sistema nervoso central.

Linfoma Folicular

Pacientes adultos com linfoma folicular (LF) recidivado ou refratário após duas ou mais linhas de terapia sistêmica.

Este medicamento é contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados em composição.

Para uso autólogo somente. Para uso intravenoso somente.

Posologia

Cada bolsa de infusão única de axicabtageno ciloleucel contém uma suspensão de células T CAR-positivas em aproximadamente 68 mL. A dose alvo é de 2 × 10⁶ células T CAR-positivas viáveis por kg de peso corporal, com um máximo de 2 × 10⁸ células T CAR-positivas viáveis.

Cada bolsa de infusão de axicabtageno ciloleucel é embalada individualmente em um cassete de metal. Axicabtageno ciloleucel é armazenado em nitrogênio líquido na fase de vapor e fornecido em um transportador de nitrogênio líquido seco.

A identidade do paciente deve equivaler com os identificadores do paciente no cassete e na bolsa de infusão de axicabtageno ciloleucel. Não efetue a infusão de axicabtageno ciloleucel se as informações no rótulo específico para o paciente não equivalerem ao paciente em questão.

Preparando o Paciente para a Infusão de axicabtageno ciloleucel

Antes de iniciar o regime de linfodepleção, confirme se axicabtageno ciloleucel está disponível.

Pré-tratamento

Administrar um regime de quimioterapia de linfodepleção com ciclofosfamida 500 mg/m2 e fludarabina 30 mg/m2 por via intravenosa no quinto, quarto e terceiro dias antes da infusão de axicabtageno ciloleucel.

Pré-medicação

Administrar paracetamol 650 mg oralmente e difenidramina 12,5 mg intravenosamente ou oralmente aproximadamente 1 hora antes da infusão de axicabtageno ciloleucel.

Considerar o uso de corticosteroide profilático em pacientes após avaliar os potenciais riscos e benefícios.

Preparação de axicabtageno ciloleucel para Infusão

Coordenar o tempo de descongelamento e infusão de axicabtageno ciloleucel. Confirmar antecipadamente o tempo de infusão, e ajustar o tempo inicial de descongelamento de axicabtageno ciloleucel de tal modo que estará disponível para infusão quando o paciente estiver pronto.

• Confirmar a identidade do paciente: Antes da preparação de axicabtageno ciloleucel, compare a identidade do paciente com os identificadores do paciente no cassete de axicabtageno ciloleucel.
• Não retirar a bolsa do produto axicabtageno ciloleucel do cassete se as informações no rótulo específico para o paciente não equivalerem ao paciente em questão.
• Assim que a identificação do paciente for confirmada, retirar a bolsa do produto axicabtageno ciloleucel do cassete e verificar se as informações do paciente no rótulo da cassete equivalem ao rótulo da bolsa.
• Antes de descongelar, inspecionar a bolsa do produto em busca de violações na integridade do recipiente, como rompimentos ou rachaduras. Caso a bolsa esteja comprometida, seguir as diretrizes locais (ou ligar para a Gilead Brasil).
• Colocar a bolsa de infusão dentro de uma segunda bolsa estéril de acordo com as diretrizes locais.
• Descongelar axicabtageno ciloleucel a aproximadamente 37°C usando banho-maria ou método de descongelamento a seco até que não exista mais gelo visível na bolsa de infusão. Misturar lentamente o conteúdo da bolsa para dispersar grumos de material celular. Caso haja grumos celulares visíveis, continuar misturando lentamente o conteúdo da bolsa. Grumos pequenos de material celular devem ser dispersos com mistura manual lenta. Não lavar, centrifugar e/ou ressuspender axicabtageno ciloleucel no novo meio antes da infusão.
• Assim que descongelado, axicabtageno ciloleucel pode ser armazenado a temperatura ambiente por até 3 horas.

Administração

• Somente para uso autólogo.
• Certifique-se de que tocilizumabe e equipamento de emergência estejam disponíveis antes da infusão e durante o período de recuperação.
• Não usar um filtro de leucodepleção.
• Recomenda-se acesso venoso central para a infusão de axicabtageno ciloleucel.
• Confirmar se a identidade do paciente equivale aos identificadores do paciente na bolsa de infusão de axicabtageno ciloleucel.
• Pré-injetar os tubos com solução salina normal antes da infusão.
• Efetuar a infusão de todo o conteúdo da bolsa de axicabtageno ciloleucel dentro de 30 minutos por gravidade ou usando uma bomba peristáltica. Axicabtageno ciloleucel é estável a temperatura ambiente por até 3 horas após o descongelamento.
• Agitar lentamente a bolsa do produto durante a infusão de axicabtageno ciloleucel para prevenir a formação de grumos celulares.
• Após todo o conteúdo da bolsa do produto ter sido infundido, enxaguar os tubos com solução salina normal na mesma velocidade de infusão para garantir que todo o produto seja administrado.

Axicabtageno ciloleucel contém células sanguíneas humanas geneticamente modificadas com vetor retroviral incompetente para replicação. Siga as precauções universais e as diretrizes locais de biossegurança sobre manuseio e descarte a fim de evitar possível transmissão de doenças infecciosas.

Monitoramento

• Administrar axicabtageno ciloleucel em um estabelecimento de saúde certificado para infusão de axicabtageno ciloleucel.
• Monitorar os pacientes no mínimo uma vez ao dia durante 10 dias no estabelecimento de saúde certificado para infusão de axicabtageno ciloleucel depois de realizada a infusão, estando atento a sinais e sintomas de SLC e toxicidades neurológicas.
• Instruir os pacientes a permanecerem próximos do estabelecimento de saúde certificado (até 2 horas de distância) para infusão de axicabtageno ciloleucel por pelo menos 4 semanas depois da infusão.

Tratamento de Reações Adversas Graves

Síndrome de Liberação de Citocinas

Identificar a SLC de acordo com a apresentação clínica. Avaliar e tratar outras causas de febre, hipóxia e hipotensão. Caso haja suspeita de SLC, tratar de acordo com as recomendações da Tabela 5. Os pacientes que apresentarem SLC de Grau 2 ou maior (por exemplo, hipotensão não responsiva a fluidos, ou hipóxia necessitando de oxigenação suplementar) devem ser monitorados com telemetria cardíaca e oximetria de pulso contínuas. Nos pacientes que apresentam SLC grave, considerar realizar um ecocardiograma para avaliar a função cardíaca. No caso de SLC grave ou de ameaça à vida, considerar fornecer terapia de suporte em ambiente de cuidado intensivo.

Tabela 5 - Classificação e Orientação de Tratamento da SLC

^a. Lee et al. 2014.
^b. Consultar a Tabela 7 para o tratamento de toxicidade neurológica.
^c. Consultar os detalhes da bula de tocilizumabe.
^d. A terapia alternativa inclui (entre outras): siltuximabe, ruxolitinibe, ciclofosfamida, imunoglobulina intravenosa (IGIV) e timoglobulina (ATG).

Toxicidade Neurológica

Monitorar os pacientes em busca de sinais e sintomas de toxicidades neurológicas/ICANS (Tabela 6). Descartar outras causas de sintomas neurológicos. Os pacientes que apresentarem toxicidades neurológicas/ICANS de Grau 2 ou maior devem ser monitorados com telemetria cardíaca e oximetria de pulso contínuas. Prover terapia de suporte em ambiente de cuidado intensivo para toxicidades neurológicas graves ou de ameaça à vida. Considerar levetiracetam para profilaxia de convulsão para qualquer grau de toxicidades neurológicas.

Tabela 6 - Classificação e Orientação de Tratamento da Toxicidade Neurológica/ICANS

^a. Gravidade baseada nos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos.
^b. A terapia alternativa inclui (entre outras): siltuximabe, ruxolitinibe, ciclofosfamida, imunoglobulina intravenosa (IGIV) e timoglobulina (ATG).

Informações para aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a bula do paciente aprovada pela ANVISA.

Certifique-se de que os pacientes saibam do risco de falha na fabricação (< 1% em estudos clínicos) de axicabtageno ciloleucel. Em caso de falha na fabricação, uma segunda fabricação de axicabtageno ciloleucel pode ser tentada. Além disso, enquanto o paciente aguarda o produto, pode ser necessária quimioterapia adicional (não linfodepleção) e pode aumentar o risco de eventos adversos durante o período de pré-infusão.

Aconselhe os pacientes a procurar atenção imediata para qualquer um dos seguintes sinais ou sintomas:

• Síndrome de Liberação de Citocinas (SLC) - Sinais ou sintomas associados à SLC, incluindo febre, calafrios, fadiga, taquicardia, náusea, hipóxia e hipotensão.
• Toxicidades Neurológicas - Sinais ou sintomas associados a eventos neurológicos, incluindo encefalopatia, convulsões, alterações no nível de consciência, distúrbios da fala, tremores e confusão.
• Infecções Graves - Sinais ou sintomas associados à infecção.
• Citopenia Prolongada - Sinais ou sintomas associados à supressão da medula óssea, incluindo neutropenia, anemia, trombocitopenia ou neutropenia febril.

Aconselhe os pacientes da necessidade de:

• Evitar dirigir ou operar máquinas pesadas ou potencialmente perigosas após a infusão de axicabtageno ciloleucel por pelo menos 8 semanas após a infusão.
• Passar por monitoramento periódico da contagem sanguínea.
• Entrar em contato com o laboratório se for diagnosticado com uma malignidade secundária.

As seguintes reações adversas são descritas em outras seções desta bula:

• Síndrome de Liberação de Citocinas;
• Toxicidades Neurológicas;
• Reações de Hipersensibilidade;
• Infecções Graves;
• Citopenias Prolongadas;
• Hipogamaglobulinemia.

Experiência nos Estudos Clínicos

Como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variadas, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas com as taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Os dados de segurança descritos no item “Quais cuidados devo ter ao usar o Axicabtageno Ciloleucel?” e nesta seção refletem a exposição ao axicabtageno ciloleucel em dois estudos abertos, de braço único, nos quais 108 pacientes com LGCB recidivado ou refratário (estudo ZUMA-1) e 146 pacientes com LNHi recidivado ou refratário (incluindo 124 com LF; estudo ZUMA-5) receberam uma única dose de células T CAR CD19-positivas.

Linfoma de Grandes Células B Recidivado ou Refratário

A segurança de axicabtageno ciloleucel foi avaliada no ZUMA-1, estudo no qual 108 pacientes com LBCL recidivados/refratários receberam células T CAR CD19-positivas com base em uma dose recomendada por peso corpóreo. Pacientes com histórico de distúrbios do SNC (como convulsões ou isquemia cerebrovascular) ou doença autoimune necessitando de imunossupressão sistêmica foram inelegíveis. A idade mediana da população de estudo foi de 58 anos (intervalo: 23 a 76 anos); 68% eram homens. O estado de desempenho ECOG foi de 0 em 43% dos pacientes e 1 em 57% dos pacientes.

As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 20%) incluíram SLC, febre, hipotensão, encefalopatia, taquicardia, fadiga, cefaleia, redução do apetite, calafrios, diarreia, neutropenia febril, infecções com patógeno não especificado, náusea, hipóxia, tremor, tosse, vômito, tontura, constipação e arritmias cardíacas. Reações adversas graves ocorreram em 52% dos pacientes. As reações adversas graves mais comuns (> 2%) incluíram encefalopatia, febre, infecção pulmonar, neutropenia febril, arritmia cardíaca, insuficiência cardíaca, infecção do trato urinário, insuficiência renal, afasia, parada cardíaca, infecção por Clostridium difficile, delírio, hipotensão e hipóxia.

As reações mais comuns (≥ 10%) Grau 3 ou maior incluíram neutropenia febril, febre, SLC, encefalopatia, infecções por patógeno não especificado, hipotensão, hipóxia e infecções pulmonares.

Quarenta e cinco por cento (49/108) dos pacientes receberam tocilizumabe após a infusão de axicabtageno ciloleucel.

A Tabela 7 resume as reações adversas ocorridas em pelo menos 10% dos pacientes tratados com axicabtageno ciloleucel e a Tabela 8 descreve as anormalidades laboratoriais do Grau 3 ou 4 que ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes.

Tabela 7 - Resumo das Reações Adversas Observadas em pelo menos 10% dos Pacientes Tratados com axicabtageno ciloleucel em ZUMA-1 (N = 108)

Também foram considerados os seguintes eventos na incidência de SLC: taquicardia, arritmia, febre, calafrios, hipóxia, insuficiência renal e hipotensão.
^a. Taquicardia inclui taquicardia, taquicardia sinusal.
^b. Arritmia inclui arritmia, fibrilação atrial, flutter atrial, bloqueio atrioventricular, bloqueio do ramo direito, prolongamento do intervalo QT do eletrocardiograma, extrassístoles, frequência cardíaca irregular, extrassístoles supraventriculares, taquicardia supraventricular, arritmia ventricular, taquicardia ventricular.
^c. Dor abdominal inclui dor abdominal, dor abdominal inferior, dor abdominal superior.
^d. Febre inclui febre, neutropenia febril.
^e. Fadiga inclui fadiga, mal-estar.
^f. Edema inclui edema facial, edema generalizado, inchaço local, edema localizado, edema, edema genital, edema periférico, edema periorbital, inchaço periférico, edema escrotal.
^g. Hipogamaglobulinemia inclui hipogamaglobulinemia, redução de imunoglobulina D no sangue, redução de imunoglobulina G no sangue.
^h. Disfunção motora inclui espasmos musculares, fraqueza muscular.
ⁱ. Dor na extremidade inclui dor não especificada de outra forma, dor na extremidade.
^j. A encefalopatia inclui distúrbio cognitivo, estado de confusão, nível de consciência deprimido, distúrbio na atenção, encefalopatia, hipersônia, leucoencefalopatia, comprometimento da memória, alterações do estado mental, paranoia, sonolência, estupor.
^k. Cefaleia inclui cefaleia, desconforto na cabeça, cefaleia sinusal, cefaleia pós-procedimento.
^l. Tontura inclui tontura, pré-síncope, síncope.
^m. Afasia inclui afasia, disfasia.
ⁿ. Delírio inclui agitação, delírio, ilusão, desorientação, alucinação, hiperatividade, irritabilidade, inquietação.
^o. Hipóxia inclui hipóxia, redução na saturação de oxigênio.
^p. Tosse inclui tosse, tosse produtiva, síndrome da tosse nas vias aéreas superiores.
^q. Dispneia inclui insuficiência respiratória aguda, dispneia, ortopneia, dificuldade respiratória.
^r. Hipotensão inclui hipotensão diastólica, hipotensão, hipotensão ortostática.
^s. Trombose inclui trombose venosa profunda, embolia, embolia venosa, embolia pulmonar, infarto esplênico, trombose venosa esplênica, trombose venosa subclávia, trombose, trombose no dispositivo.

Outras reações adversas clinicamente importantes que ocorreram em menos de 10% dos pacientes tratados com axicabtageno ciloleucel incluem as seguintes:

• Distúrbios do sangue e sistema linfático: Coagulopatia (2%);
• Distúrbios cardíacos: Insuficiência cardíaca (6%), parada cardíaca (4%);
• Distúrbios do sistema imunológico: Linfohistiocitose hemofagocítica/síndrome de ativação de macrófagos (LHHF/SAM) (1%), hipersensibilidade (1%);
• Infecções e infestações: Infecções fúngicas (5%);
• Distúrbios do sistema nervoso: Ataxia (6%), convulsão (4%), discalculia (2%), mioclonia (2%);
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: Edema pulmonar (9%);
• Distúrbios de pele e tecido subcutâneo: Erupção cutânea (9%);
• Distúrbios vasculares: Síndrome de extravasamento capilar (3%).

Anormalidades Laboratoriais

Tabela 8 - Anormalidades Laboratoriais Grau 3 ou 4 que Ocorrem em ≥ 10% dos Pacientes no ZUMA-1 Após o Tratamento com axicabtageno ciloleucel (N = 108)

A segurança e eficácia de axicabtageno ciloleucel foram avaliadas em duas coortes subsequentes de pacientes com LGCB. A primeira coorte subsequente, aberta, de gestão de segurança no ZUMA-1 avaliou a segurança e a eficácia de axicabtageno ciloleucel com o uso de tocilizumabe e/ou corticosteroide e uso profilático de levetiracetam (750 mg por via oral ou intravenosa duas vezes ao dia) para SLC ou eventos neurológicos Grau 1 (ver Tabelas 5 e 6). Foi incluído um total de 46 pacientes com LGCB recidivado ou refratário e 41 pacientes tratados com axicabtageno ciloleucel. Dos cinco pacientes restantes que não foram tratados, dois morreram antes de receber axicabtageno ciloleucel e três ficaram inelegíveis devido à progressão da doença. Vinte e oito pacientes (68%) tratados com axicabtageno ciloleucel receberam terapia de ponte entre a leucaférese e a quimioterapia de linfodepleção. Trinta e dois pacientes (78%) tratados com axicabtageno ciloleucel receberam tocilizumabe e /ou corticosteroide para SLC e/ou eventos neurológicos. Quinze dos 36 com SLC Grau 1 e 21 dos 24 pacientes com SLC Grau 2 receberam tocilizumabe e/ou corticosteroides. Entre os pacientes que receberam tratamento para SLC Grau 1 ou Grau 2, a maioria (13 de 15 e 19 de 21 pacientes, respectivamente) recebeu tanto tocilizumabe quanto corticosteroides. A frequência de dosagem mais comum foi uma vez ao dia, e a maioria dos pacientes recebeu 1 ou 2 doses de cada medicamento. Dez dos 27 pacientes com Grau 1 e 7 dos 15 pacientes com eventos neurológicos de Grau 2 foram tratados com tocilizumabe e/ou corticosteroides. Número semelhante de sujeitos recebeu corticosteroides isoladamente ou em combinação com tocilizumabe (Grau 1: 4 e 5 sujeitos, respectivamente; Grau 2: 3 sujeitos cada). A frequência de dosagem mais comum foi uma vez ao dia, o número de doses recebidas por cada sujeito varia mais do que o observado para SLC Grau 1 ou Grau 2.

A segunda coorte subsequente, aberta, de gestão de segurança no ZUMA-1 avaliou a segurança e eficácia de axicabtageno ciloleucel com o uso de corticosteroides profiláticos (10 mg de dexametasona por via oral uma vez ao dia por 3 dias, iniciando antes da infusão de axicabtageno ciloleucel no Dia 0) e uso profilático de levetiracetam (750 mg por via oral ou intravenosa).

Linfoma Folicular Recidivado ou Refratário

A segurança de axicabtageno ciloleucel foi avaliada no ZUMA-5, estudo que incluiu 146 pacientes com LNHi recidivado ou refratário (124 pacientes com LF e 22 com linfoma da zona marginal) que receberam células T CAR CD19- positivas. Pacientes com histórico de distúrbios do SNC ou doença autoimune necessitando de imunossupressão sistêmica foram inelegíveis. A idade mediana foi de 61 anos (intervalo: 34 a 79 anos), 43% eram do sexo feminino, 93% eram brancos, 3% eram negros e 1% eram asiáticos.

As reações adversas não laboratoriais mais comuns (incidência ≥ 20%) incluíram febre, SLC, hipotensão, encefalopatia, fadiga, cefaleia, infecções por patógeno não especificado, taquicardia, neutropenia febril, dor musculoesquelética, náusea, tremores, calafrios, diarreia, constipação, apetite diminuído, tosse, vômito, hipóxia, arritmia e tontura. Reações adversas graves ocorreram em 48% dos pacientes. Reações adversas graves em > 2% dos pacientes incluíram neutropenia febril, encefalopatia, febre, SLC, infecções com patógeno não especificado, pneumonia, hipóxia e hipotensão.

As reações mais comuns (≥ 10%) Grau 3 ou maior incluíram neutropenia febril, encefalopatia e infecções com patógeno não especificado. As reações adversas fatais ocorreram em 1% dos pacientes e incluíram SLC e infecção fúngica.

Cinquenta e um por cento (75/146) dos pacientes receberam tocilizumabe após infusão de axicabtageno ciloleucel.

A Tabela 9 resume as reações adversas, excluindo os termos laboratoriais, ocorridas em pelo menos 10% dos pacientes tratados com axicabtageno ciloleucel, e a Tabela 13 descreve anormalidades laboratoriais de Grau 3 ou 4 que desenvolveram ou pioraram em pelo menos 10% dos pacientes.

Tabela 9 - Resumo das Reações Adversas Observadas em Pelo menos 10% dos Pacientes Tratados com axicabtageno ciloleucel no ZUMA-5 (N = 146)

^a. Neutropenia febril inclui neutropenia febril, febre sobreposta com neutropenia.
^b. Taquicardia inclui taquicardia, taquicardia sinusal.
^c. Arritmia inclui fibrilação atrial, bloqueio atrioventricular de primeiro grau, bradicardia, bradicardia sinusal, taquicardia supraventricular, arritmia ventricular, extrassístoles ventriculares, taquicardia ventricular, prolongamento do intervalo QT do eletrocardiograma, inversão de ondas T do eletrocardiograma.
^d. Diarreia inclui diarreia, colite, enterite.
^e. Dor abdominal inclui dor abdominal, desconforto abdominal, dor abdominal inferior, dor abdominal superior, sensibilidade abdominal, dispepsia, desconforto epigástrico.
^f. Fadiga inclui astenia, fadiga, diminuição da atividade, mal-estar.
^g. Edema inclui edema, edema facial, edema generalizado, edema localizado, edema periférico, inchaço periférico, edema pulmonar, inchaço da face.
^h. A diminuição das imunoglobulinas inclui hipogamaglobulinemia, diminuição de imunoglobulina G no sangue.
ⁱ. Pneumonia inclui pneumonia estreptocócica, pneumonia, infiltração pulmonar. Pneumonia também é resumida em infecções com patógeno inespecífico.
^j. A redução do apetite inclui redução do apetite, hipofagia.
^k. Dor musculoesquelética inclui dor musculoesquelética, artralgia, dor nas costas, dor óssea, dor no flanco, dor na virilha, dor torácica musculoesquelética, mialgia, dor no pescoço, osteoartrite, dor na extremidade.
^l. Disfunção motora inclui disfunção motora, rigidez muscular, espasmos musculares, tensão muscular, fraqueza muscular.
^m. Encefalopatia inclui agrafia, amnésia, afonia, apraxia, síndrome de encefalopatia relacionada a células CAR, distúrbio cognitivo, distúrbio da atenção, disartria, disgrafia, discinesia, encefalopatia, letargia, perda de consciência, comprometimento da memória, sonolência, distúrbio da fala, estado de confusão, alterações de estado mental, efeito imunológico ou neurotoxicidade associada à célula, neurotoxicidade, encefalopatia tóxica.
ⁿ. Tontura inclui tontura, pré-síncope, síncope, vertigem.
^o. Neuropatia periférica inclui alodínia, radiculopatia cervical, hiperestesia, hipoestesia, neuralgia, neuropatia periférica, parestesia, neuropatia sensorial periférica.
^p. Ataxia inclui ataxia, distúrbio de equilíbrio, distúrbio da marcha, distúrbio vestibular.
^q. Delírio inclui agitação, delírio, alucinação, inquietação.
^r. Transtorno afetivo inclui ansiedade, depressão, comportamento impulsivo, mania, ataque de pânico.
^s. Tosse inclui tosse, tosse produtiva, síndrome da tosse nas vias aéreas superiores.
^t. Dispneia inclui dispneia, dispneia ao esforço.
^u. Erupção cutânea inclui dermatite bolhosa, eritema, prurido, erupção cutânea, erupção macular, erupção cutânea maculopapular, síndrome de Stevens-Johnson, urticária.
^v. Hipotensão inclui síndrome de extravasamento capilar, hipotensão, hipoperfusão, hipotensão ortostática.
^w. Trombose inclui trombose venosa profunda, embolia, isquemia periférica, embolia pulmonar, trombose no dispositivo, oclusão vascular, trombose da veia jugular.

Outras reações adversas clinicamente importantes que ocorreram em menos de 10% dos pacientes tratados com axicabtageno ciloleucel incluem as seguintes:

• Distúrbios do sangue e sistema linfático: Coagulopatia (6%);
• Distúrbios cardíacos: Insuficiência cardíaca (2%);
• Distúrbios oculares: Deficiência visual (5%), cegueira (1%);
• Distúrbios gastrintestinais: Disfagia (6%);
• Distúrbios gerais e condições do local da administração: Síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (1%);
• Infecções e infestações: Infecções bacterianas (8%), septicemia (2%), infecção por herpesvírus (4%);
• Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: Lesão muscular (1%);
• Distúrbios do sistema nervoso: Convulsão (2%), hemiparesia (2%), acidente vascular cerebral isquêmico (1%);
• Distúrbios renais e urinários: Insuficiência renal (8%);
• Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinal: Insuficiência respiratória (1%);
• Distúrbios vasculares: Hemorragia (8%).

Anormalidades Laboratoriais

Tabela 10 - Anormalidades Laboratoriais Grau 3 ou 4 que Ocorrem em ≥ 10% dos Pacientes no ZUMA-5 Após o Tratamento com axicabtageno ciloleucel (N = 146)

Imunogenicidade

Axicabtageno ciloleucel tem o potencial de induzir anticorpos antidroga. A imunogenicidade de axicabtageno ciloleucel foi avaliada utilizando um ensaio imunoabsorvente ligado à enzima (ELISA) para a detecção de anticorpos de ligação contra FMC63, o anticorpo originário do CAR anti-CD19. Três pacientes testaram positivo para anticorpos anti-FMC63 pré-dose no período basal e nos Meses 1, 3 ou 6 no ZUMA-1. No ZUMA-5, 19 pacientes (13%) foram anticorpos positivos no período basal, e 3 pacientes (2%) que apresentaram resultados de teste negativos no período basal tiveram resultados positivos de teste após o Dia 0 no ELISA de triagem. Os resultados de um estudo confirmatório baseado em células, aproveitando uma porção extracelular devidamente dobrada e expressa do CAR (ScFv, dobradiça e linker) demonstraram que todos os pacientes tratados com axicabtageno ciloleucel que tiveram um resultado positivo no ELISA de triagem eram anticorpos negativos em todos os pontos de tempo testados. Não há evidência de que a cinética de expansão inicial e persistência do axicabtageno ciloleucel, ou a segurança ou eficácia do axicabtageno ciloleucel, tenha sido alterada nesses pacientes.

Experiência Pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de axicabtageno ciloleucel. Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de forma confiável sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

• Distúrbios do Sistema Nervoso: Edema medular, mielite, quadriplegia, disfagia e estado epiléptico.
• Distúrbio do Sistema Imune: Reação relacionada à infusão.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no portal da ANVISA.

Não existem dados sobre os sinais de superdose com axicabtageno ciloleucel.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Não foram realizados estudos de interação com axicabtageno ciloleucel.

Síndrome de Liberação de Citocinas

Ocorreu Síndrome de Liberação de Citocinas (SLC), inclusive reações fatais ou de ameaça à vida, em pacientes que receberam axicabtageno ciloleucel. Ocorreu SLC em 88% (224/254) de todos os pacientes com LNH recebendo axicabtageno ciloleucel, incluindo SLC ≥ Grau 3 (sistema de classificação de Lee¹) em 10%. Ocorreu SLC em 94% (101/108) dos pacientes com LGCB no ZUMA-1, incluindo SLC ≥ Grau 3 em 13%. Entre os pacientes com LGCB que morreram depois de receber axicabtageno ciloleucel, quatro continuavam com os eventos de SLC no momento do óbito. O tempo mediano até o início da SLC foi de 2 dias (intervalo: 1 a 12 dias) e a duração mediana foi de 7 dias (intervalo: 2 a 58 dias) para pacientes com LGCB.

Ocorreu SLC em 84% (123/146) dos pacientes com linfoma não-Hodgkin indolente (LNHi) no ZUMA-5, incluindo SLC ≥ Grau 3 em 8% (11/146) dos pacientes com LNHi. Entre os pacientes com LNHi que morreram depois de receber axicabtageno ciloleucel, um continuava a ter os eventos de SLC no momento do óbito. O tempo mediano até o início da SLC foi de 4 dias (intervalo: 1 a 20 dias) e a duração mediana foi de 6 dias (intervalo: 1 a 27 dias) para pacientes com LNHi.

As principais manifestações da SLC (≥ 10%) em todos os pacientes combinados incluíram febre (80%), hipotensão (38%), taquicardia (29%), hipóxia (21%), calafrios (21%) e cefaleia (13%). Eventos graves que podem estar associados à SLC incluem arritmias cardíacas (inclusive fibrilação atrial e taquicardia ventricular), parada cardíaca, insuficiência cardíaca, insuficiência renal, síndrome de extravasamento capilar, hipotensão, hipóxia, falência múltipla de órgãos e linfohistiocitose hemofagocítica/síndrome de ativação de macrófagos (LHHF/SAM).

O impacto de tocilizumabe e/ou corticosteroides na incidência e gravidade de SLC foi avaliado em duas coortes subsequentes de pacientes com LGCB. Entre os pacientes que receberam tocilizumabe e/ou corticosteroides para eventos Grau 1 em andamento (ver Tabela 5), ocorreu SLC em 93% (38/41), incluindo 2% (1/41) com SLC Grau 3; nenhum paciente teve um evento de Grau 4 ou 5. O tempo mediano até o início da SLC foi de 2 dias (intervalo: 1 a 8 dias) e a duração mediana foi de 7 dias (intervalo: 2 a 16 dias).

O tratamento profilático com corticosteroides foi administrado a uma coorte de 39 pacientes por 3 dias com início no dia da infusão de axicabtageno ciloleucel. Trinta e um dos 39 pacientes (79%) desenvolveram SLC, momento em que os pacientes foram tratados com tocilizumabe e/ou doses terapêuticas de corticosteroides com nenhum paciente desenvolvendo um evento Grau 3 ou maior para SLC. O tempo mediano até o início da SLC foi de 5 dias (intervalo: 1 a 15 dias) e a duração mediana foi de 4 dias (intervalo: 1 a 10 dias). Embora não haja explicação de mecanismo conhecido, considerar os riscos e benefícios dos corticosteroides profiláticos no contexto de comorbidades pré-existentes para cada paciente e o risco potencial para toxicidades neurológicas de Grau 4 e prolongado.

Certifique-se de que haja 2 doses de tocilizumabe à disposição de cada paciente antes da infusão de axicabtageno ciloleucel. Monitore os pacientes no mínimo uma vez ao dia durante 10 dias no estabelecimento de saúde certificado para infusão de axicabtageno ciloleucel depois de realizada a infusão estando atento a sinais e sintomas de SLC. Monitore os pacientes em busca de sinais ou sintomas de SLC por 4 semanas depois da infusão. Aconselhe os pacientes a procurarem cuidado médico imediato se ocorrerem sinais ou sintomas de SLC a qualquer momento. Ao primeiro sinal de SLC, institua tratamento com cuidado de suporte, tocilizumabe ou tocilizumabe e corticosteroides conforme indicação.

Toxicidades neurológicas

Ocorreram toxicidades neurológicas (incluindo a síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes - ICANS) fatais ou de ameaça à vida após o tratamento com axicabtageno ciloleucel. Ocorreram toxicidades neurológicas em 81% (206/254) de todos os pacientes com LNH recebendo axicabtageno ciloleucel, incluindo casos ≥ Grau 3 em 26%.

Ocorreram toxicidades neurológicas em 87% (94/108) de todos os pacientes com LGCB, incluindo casos ≥ Grau 3 em 31%. O tempo mediano até o início foi de 4 dias (intervalo: 1 a 43 dias) e a duração mediana foi de 17 dias.Ocorreram toxicidades neurológicas em 77% (112/146) de todos os pacientes com LNHi, incluindo casos ≥ Grau 3 em 21%. O tempo mediano até o início foi de 6 dias (intervalo: 1 a 79 dias) e a duração mediana foi de 16 dias. Noventa e oito por cento de todas as toxicidades neurológicas em pacientes com LGCB e 99% de todas as toxicidades neurológicas em pacientes com LNHi ocorreram nas 8 primeiras semanas de infusão de axicabtageno ciloleucel. Ocorreram toxicidades neurológicas nos 7 primeiros dias de infusão de axicabtageno ciloleucel em 89% dos pacientes afetados com LGCB e 74% dos pacientes afetados com LNHi.

As toxicidades neurológicas mais comuns (≥ 10%) em todos os pacientes combinados incluíram encefalopatia (53%), cefaleia (45%), tremor (31%), tontura (20%), delírio (16%), afasia (15%) e insônia (11%). Observou-se encefalopatia prolongada com duração de até 173 dias. Ocorreram eventos graves, incluindo leucoencefalopatia e convulsões, quando se usou axicabtageno ciloleucel. Ocorreram casos fatais e graves de edema cerebral e um caso fatal de encefalopatia tóxica/metabólica de início tardio em pacientes tratados com axicabtageno ciloleucel.

O impacto de tocilizumabe e/ou corticosteroides na incidência e gravidade de toxicidades neurológicas foi avaliado em duas coortes subsequentes de pacientes com LGCB. Entre pacientes que receberam corticosteroides no início de toxicidades Grau 1 (ver Tabela 6), ocorreram toxicidades neurológicas em 78% (32/41), e 20% (8/41) tiveram toxicidades neurológicas Grau 3; nenhum paciente teve um evento Grau 4 ou 5. O tempo mediano até o início das toxicidades neurológicas foi de 6 dias (intervalo: 1 a 93 dias) com uma duração mediana de 8 dias (intervalo: 1 a 144 dias).

O tratamento profilático com corticosteroides foi administrado a uma coorte de 39 pacientes por 3 dias com início no dia da infusão de axicabtageno ciloleucel. Destes trinta e nove pacientes, trinta e três pacientes (85%) desenvolveram toxicidade neurológica e 8% (3/39) desenvolveram grau 3 e 5% (2/39) desenvolveram toxicidade neurológica grau 4. O tempo mediano até o início das toxicidades neurológicas foi de 6 dias (intervalo: 1 a 274 dias) e a duração mediana foi de 12 dias (intervalo: 1 a 107 dias). Corticosteroides profiláticos para o manejo da SLC e toxicidades neurológicas podem resultar em maior grau de toxicidade neurológica ou prolongamento de toxicidades neurológicas, retardar o início e diminuir a duração da SLC.

Monitorar os pacientes no mínimo uma vez ao dia durante 10 dias no estabelecimento de saúde certificado para infusão de axicabtageno ciloleucel depois de realizada a infusão estando atento a sinais e sintomas de toxicidades neurológicas. Monitorar os pacientes em busca de sinais ou sintomas de toxicidades neurológicas por 4 semanas depois da infusão e tratá-los imediatamente.

Requerimentos do programa de acesso restrito

Diante do risco de SLC e toxicidades neurológicas, axicabtageno ciloleucel só está disponível por meio de um programa restrito.

Os componentes exigidos do programa para axicabtageno ciloleucel são:

• Os estabelecimentos de saúde que dispensam e administram axicabtageno ciloleucel devem estar certificados e em conformidade com os requerimentos do programa de acesso restrito. Os estabelecimentos de saúde certificados devem ter acesso imediato a tocilizumabe no local, além de garantir que um mínimo de 2 doses de tocilizumabe estejam disponíveis para cada paciente para infusão dentro de 2 horas após a infusão de axicabtageno ciloleucel, se necessário para tratamento de SLC.
• Os estabelecimentos de saúde certificados devem assegurar que os profissionais de saúde que prescrevem, dispensam ou administram axicabtageno ciloleucel sejam treinados para tratar a SLC e as toxicidades neurológicas.

Reações de Hipersensibilidade

Podem ocorrer reações alérgicas com a infusão de axicabtageno ciloleucel. Reações graves de hipersensibilidade, inclusive anafilaxia, podem ser decorrentes do dimetilsulfóxido (DMSO) ou da gentamicina residual no axicabtageno ciloleucel.

Infecções Graves

Ocorreram infecções graves ou de ameaça à vida em pacientes após infusão de axicabtageno ciloleucel. Ocorreram infecções (todos os graus) em 47% (119/254) de todos os pacientes com LNH. Ocorreram infecções de Grau 3 ou maior em 19% dos pacientes, infecções de Grau 3 ou maior com um patógeno não especificado em 15%, infecções bacterianas em 5%, infecções virais em 2% e infecções fúngicas em 1%. Axicabtageno ciloleucel não deve ser administrado em pacientes com infecções sistêmicas ativas de significância clínica. Monitore os pacientes em busca de sinais e sintomas de infecção antes e depois da infusão de axicabtageno ciloleucel e trate-os apropriadamente. Administre antimicrobianos profiláticos de acordo com as diretrizes locais.

Neutropenia febril foi observada em 40% de todos os pacientes com LNH após a infusão de axicabtageno ciloleucel e pode ser concomitante com a SLC. No caso de neutropenia febril, avalie se há infecção e trate com antibióticos de amplo espectro, fluidos e outro cuidado de suporte conforme medicamente suportado.

Em pacientes imunossuprimidos, inclusive aqueles que receberam axicabtageno ciloleucel, houve relato de infecções oportunísticas de ameaça à vida ou fatais, entre elas, infecções fúngicas disseminadas (por exemplo, septicemia por Candida e infecções por Aspergillus) e reativação viral (por exemplo, encefalite pelo vírus da herpes humano tipo 6 (HHV-6) e leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) causada pelo vírus JC). A possibilidade de encefalite por HHV-6 e LMP deve ser considerada em pacientes imunossuprimidos com eventos neurológicos, devendo ser realizadas avaliações diagnósticas apropriadas.

Reativação do Vírus da Hepatite B

Pode ocorrer reativação do vírus da Hepatite B (HBV), em alguns casos resultando em hepatite fulminante, insuficiência hepática e morte, em pacientes tratados com medicamentos direcionados contra células B. Realize testes de triagem para HBV, HCV e HIV seguindo as diretrizes clínicas antes de coletar células para a fabricação.

Pacientes soropositivos para HBV, HCV, HIV e HTLV

Existe uma experiência muito limitada com a fabricação de axicabtageno ciloleucel para pacientes que são positivos para HIV, HBV, HCV e HTLV (vírus linfotrópico de células T humanas). A decisão de prescrever e administrar axicabtageno ciloleucel em pacientes positivos deve ser baseada na avaliação do médico responsável pelo tratamento, desde que os benefícios superem os potenciais riscos da sua utilização.

Citopenias Prolongadas

Os pacientes podem exibir citopenias por várias semanas depois de quimioterapia de linfodepleção e da infusão de axicabtageno ciloleucel. Ocorreram citopenias Grau 3 ou maior não solucionadas no Dia 30 após a infusão de axicabtageno ciloleucel em 30% de todos os pacientes com LNH e incluíram neutropenia (22%), trombocitopenia (13%) e anemia (5%). Monitore os hemogramas depois da infusão de axicabtageno ciloleucel.

Hipogamaglobulinemia

Podem ocorrer aplasia das células B e hipogamaglobulinemia em pacientes recebendo tratamento com axicabtageno ciloleucel. Ocorreu hipogamaglobulinemia em 17% de todos os pacientes com LNH. Monitore os níveis de imunoglobulina após o tratamento com axicabtageno ciloleucel e trate-os usando precauções de infecção, profilaxia com antibióticos e reposição de imunoglobulina.

Não foi estudada a segurança da imunização com vacinas virais vivas durante ou após tratamento com axicabtageno ciloleucel. Não se recomenda vacinação com vacinas virais vivas por, pelo menos, 6 semanas antes do início da quimioterapia de linfodepleção, durante o tratamento de axicabtageno ciloleucel, e até a recuperação imune após o tratamento com axicabtageno ciloleucel.

Malignidades Secundárias

Pacientes tratados com axicabtageno ciloleucel podem desenvolver malignidades secundárias. Monitore malignidades secundárias originárias de célula T durante toda a vida. Caso ocorra uma malignidade secundária de origem de célula T, entre em contato com a Gilead Brasil para obter instruções sobre quais amostras do paciente devem ser coletadas para testes.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Diante da possibilidade de eventos neurológicos, inclusive alteração no estado mental ou convulsões, pacientes recebendo axicabtageno ciloleucel correm risco de ter alteração ou redução da consciência ou coordenação nas 8 semanas após a infusão de axicabtageno ciloleucel. Aconselhe os pacientes a refrear de dirigir e realizar ocupações ou atividades perigosas, como operar maquinário pesado ou potencialmente perigoso, durante o período inicial.

Uso em Populações Especiais

Gravidez

Não há dados disponíveis com o uso de axicabtageno ciloleucel em gestantes. Nenhum estudo de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento animal foi realizado com axicabtageno ciloleucel para avaliar se pode causar danos fetais quando administrado a uma gestante. Não se sabe se axicabtageno ciloleucel tem potencial de ser transferido para o feto. Com base no mecanismo de ação, se as células transdutoras cruzarem a placenta, elas podem causar toxicidade fetal, incluindo linfocitopenia de células B. Portanto, axicabtageno ciloleucel não é recomendado para gestantes, e a gravidez após a infusão axicabtageno ciloleucel deve ser discutida com o médico de tratamento.

Categoria C de risco na gravidez: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não há informações sobre a presença de axicabtageno ciloleucel no leite humano, o efeito sobre o bebê lactente e os efeitos sobre a produção de leite. Os benefícios de desenvolvimento e para a saúde do aleitamento materno devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe por axicabtageno ciloleucel e quaisquer potenciais efeitos adversos sobre o bebê lactente de axicabtageno ciloleucel ou da condição materna subjacente.

Mulheres e Homens em Idade Fértil

Teste de Gravidez

Deve-se verificar o estado de gravidez das mulheres com potencial reprodutivo. Mulheres sexualmente ativas de potencial reprodutivo devem fazer um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com axicabtageno ciloleucel.

Anticoncepção

Consulte as informações prescritas para fludarabina e ciclofosfamida para obter informações sobre a necessidade de contracepção eficaz em pacientes que recebem a quimioterapia de linfodepleção.

Não há dados suficientes de exposição para fornecer uma recomendação sobre a duração da contracepção após o tratamento com axicabtageno ciloleucel.

Infertilidade

Não há dados sobre o efeito de axicabtageno ciloleucel na fertilidade.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia de axicabtageno ciloleucel não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Uso Geriátrico

Dos 254 pacientes com LNH que receberam axicabtageno ciloleucel em estudos clínicos, 78 pacientes (31%) tinham 65 anos ou mais. Os estudos clínicos de axicabtageno ciloleucel não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se respondem de forma diferente ou se têm desfechos de segurança diferentes em comparação com pacientes mais jovens.

Resultados de Eficácia

Linfoma de Grandes Células B Recidivado ou Refratário

Um estudo multicêntrico, aberto, de braço único (ZUMA-1¹) avaliou a eficácia de uma única infusão de axicabtageno ciloleucel em pacientes adultos com linfoma não-Hodgkin (LNH) agressivo de células B recidivado ou refratário. Pacientes elegíveis apresentaram doença refratária à terapia mais recente ou recidivaram dentro de 1 ano após transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TACTH). O estudo excluiu pacientes com TACTH alogênico anterior, qualquer histórico de linfoma do sistema nervoso central (SNC), estado de desempenho do Grupo Cooperativo Oriental de Oncologia (ECOG) 2 ou maior, contagem absoluta de linfócitos inferiores a 100/μL, depuração de creatinina abaixo de 60 mL/min, transaminases hepáticas acima de 2,5 vezes o limite superior normal, fração de ejeção cardíaca menor que 50%, ou infecção ativa grave.

Após quimioterapia de linfodepleção, axicabtageno ciloleucel foi administrado como uma única infusão intravenosa a uma dose alvo de 2 × 10⁶ células T com receptor quimérico de antígeno (CAR)-positivas viáveis/kg (dose máxima permitida: 2 × 10⁸ células). O regime de linfodepleção consistia em ciclofosfamida 500 mg/m² e fludarabina 30 mg/m² por via intravenosa, ambos administrados no quinto, quarto e terceiro dias antes da infusão de axicabtageno ciloleucel. Não foi permitida quimioterapia de ponte entre a leucaférese e a quimioterapia de linfodepleção. Todos os pacientes foram internados para infusão de axicabtageno ciloleucel e por no mínimo 7 dias após a infusão.

Dos 111 pacientes submetidos à leucaférese, 101 receberam axicabtageno ciloleucel. Dos pacientes tratados, a idade mediana foi de 58 anos (faixa: 23 a 76 anos), 67% eram do sexo masculino e 89% eram brancos. A maioria (76%) tinha LDGCB, 16% tinham linfoma folicular transformado e 8% tinham linfoma primário do mediastino de grandes células B. O número médio de terapias anteriores foi de 3 (intervalo: 1 a 10), 77% dos pacientes apresentaram doença refratária a uma segunda ou maior linha de terapia, e 21% tiveram recidiva dentro de 1 ano do TACTH autólogo.

Um paciente dos 111 não recebeu o produto devido à falha de fabricação. Outros nove pacientes não foram tratados, principalmente devido à doença progressiva ou reações adversas graves após leucaférese. O tempo mediano da leucaférese à entrega do produto foi de 17 dias (intervalo: 14 a 51 dias), e o tempo mediano de leucaférese à infusão foi de 24 dias (intervalo: 16 a 73 dias). A dose mediana foi de 2,0 × 10⁶ células T CARpositivas viáveis/kg (intervalo: 1,1 a 2,2 × 10⁶ células/kg).

A eficácia foi estabelecida com base na taxa de remissão completa (RC) e duração da resposta (DR), conforme determinado por um comitê de revisão independente (Tabela 1 e Tabela 2). O tempo mediano até a resposta foi de 0,9 mês (intervalo: 0,8 a 6,2 meses). As durações de resposta foram maiores em pacientes que atingiram RC, em comparação com pacientes em remissão parcial (RP) como melhor resposta (Tabela 2). Dos 52 pacientes que atingiram RC, 14 apresentaram inicialmente doença estável (7 pacientes) ou RP (7 pacientes), com tempo mediano até melhora de 2,1 meses (intervalo: 1,6 a 5,3 meses).

Tabela 1 - Taxa de Resposta em Pacientes com LGCB Recidivado ou Refratário

IC, intervalo de confiança.
^a. De acordo com os critérios revisados de 2007 do Grupo de Trabalho Internacional, avaliado pelo comitê de revisão independente.

Tabela 2 - Duração da Resposta em Pacientes com LGCB Recidivado ou Refratário

RC, remissão completa;
DR, duração da resposta;
NE, não estimável;
RP, remissão parcial.
^a. Entre todos os respondedores. A DR é medida da data da primeira resposta objetiva até a data de progressão ou morte por recidiva ou toxicidade.
^b. Estimativa de Kaplan-Meier.
^c. O sinal “+” indica um valor censurado.

Linfoma Folicular Recidivado ou Refratário

A eficácia no LF se baseia em um estudo multicêntrico, de braço único, aberto (ZUMA-5) que avaliou uma única infusão de axicabtageno ciloleucel em pacientes adultos com LF recidivado ou refratário após duas ou mais linhas de terapia sistêmica, incluindo a combinação de um anticorpo monoclonal anti-CD20 e um agente alquilante. O estudo excluiu pacientes com infecções ativas ou graves, linfoma transformado ou outros linfomas agressivos, TACTH alogênico anterior ou qualquer histórico de linfoma no SNC ou distúrbios no SNC. Após a quimioterapia de linfodepleção, axicabtageno ciloleucel foi administrado como uma única infusão intravenosa com uma dose alvo de 2 × 10⁶ células T CAR anti-CD19/kg (dose máxima permitida: 2 x 10⁸ células). O regime de linfodepleção consistia em ciclofosfamida 500 mg/m² e fludarabina 30 mg/m² por via intravenosa, ambos administrados no quinto, quarto e terceiro dia antes da infusão de axicabtageno ciloleucel.

Dos 123 pacientes com LF submetidos à leucaférese, 120 receberam axicabtageno ciloleucel. Dos três pacientes restantes (2%) que não foram tratados, um ficou inelegível devido à trombocitopenia, um entrou em remissão antes do início da linfodepleção, e um morreu de parada cardíaca. Não houve falhas de fabricação. Dos 120 pacientes com LF infundidos com axicabtageno ciloleucel, os 81 pacientes consecutivos incluídos na análise de eficácia primária tiveram pelo menos 9 meses de acompanhamento potencial a partir da data da primeira resposta.

Entre os 81 pacientes com LF incluídos na análise de eficácia primária, a idade mediana foi de 62 anos (intervalo: 34 a 79 anos), 46% eram do sexo feminino, 93% eram brancos, 4% eram negros e 3% asiáticos. O número mediano das terapias sistêmicas anteriores foi de 3 (intervalo: 2 a 9), sendo 32% com 2 linhas anteriores, 22% com 3 linhas anteriores e 46% com ≥ 4 linhas anteriores. Trinta e um por cento receberam um inibidor de PI3K, 72% tiveram progressão dentro de 6 meses do regime mais recente, e 56% tiveram progressão dentro de 24 meses após o início de sua primeira terapia combinada anti-CD20. Entre leucaférese e a administração de axicabtageno ciloleucel, um paciente (1%) na análise de eficácia primária recebeu terapia de ponte.

Entre os 81 pacientes incluídos na análise de eficácia primária, o tempo mediano da leucaférese à entrega do produto foi de 17 dias (intervalo: 13 a 33 dias) e da leucaférese à infusão do produto foi de 27 dias (intervalo: 19 a 250 dias). A dose mediana de axicabtageno ciloleucel foi de 2,0 × 10⁶ células T CAR/kg (intervalo de 1,3 a 2,1 × 10⁶ células T CAR/kg). Todos os pacientes tratados receberam infusão de axicabtageno ciloleucel no dia 0 e foram internados até pelo menos o dia 7.

A eficácia foi estabelecida com base na taxa de resposta objetiva e na DR, conforme determinado por um comitê de revisão independente (Tabela 3 e Tabela 4). O tempo mediano de resposta na população de eficácia primária foi de 1,0 mês (intervalo: 0,8 – 3,1 meses).

Tabela 3 - Taxa de Resposta em Pacientes com LF Recidivado ou Refratário

IC, intervalo de confiança.
^a. De acordo com a Classificação de Lugano do Grupo de Trabalho Internacional (Cheson 2014), avaliado pelo comitê de revisão independente.
^b. A remissão completa exigiu documentação de uma biópsia negativa da medula óssea após o tratamento, em pacientes que não fizeram biópsia negativa da medula óssea entre a progressão mais recente da doença antes do ZUMA-5 e o início da quimioterapia de linfodepleção.

Tabela 4 - Duração da Resposta em Pacientes com LF Recidivado ou Refratário

RC, remissão completa;
DR, duração da resposta;
NE, não estimável;
RP, remissão parcial.
^a. Entre todos os respondedores na população de eficácia primária. A DR é medida da data da primeira resposta objetiva até a data de progressão ou morte por qualquer causa.
^b. Estimativa de Kaplan-Meier.
^c. O sinal “+” indica um valor censurado.
^d. Medido a partir da data da primeira resposta objetiva à data de progressão ou morte.

Referências Bibliográficas

¹Sttva Neelapu et al (2017) Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma N Engl J Med 2017; 377:2531-2544. doi: 10.1056/NEJMoa1707447.
²Caron A Jacobson et al (2021) Axicabtageno ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021 Dec 8. pii: S1470- 2045(21)00591-X. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00591-X.
³Lee DW et al (2014). Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood. 2014 Jul 10; 124(2): 188-195.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: outros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XL03.

Mecanismo de ação

Axicabtageno ciloleucel, uma imunoterapia com células T autólogas geneticamente modificadas direcionadas para CD19, ligase a células cancerígenas e células B normais com expressão de CD-19. Estudos demonstraram que após o envolvimento de células T CAR anti-CD19 com células-alvo expressando CD19, os domínios co-estimulatórios CD28 e CD3-zeta ativam cascatas de sinalização downstream que levam à ativação de células T, proliferação, aquisição de funções efetoras e secreção de citocinas inflamatórias e quimiocinas. Esta sequência de eventos leva à morte de células expressando CD19.

Efeitos farmacodinâmicos

Após a infusão de axicabtageno ciloleucel, as respostas farmacodinâmicas foram avaliadas em um intervalo de 4 semanas medindo a elevação transitória de citocinas, quimiocinas e outras moléculas no sangue. Foram analisados os níveis de citocinas e quimiocinas como IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ e sIL2Rα. A elevação do pico foi observada nos primeiros 14 dias após a infusão, e os níveis geralmente retornaram ao valor basal dentro de 28 dias.

Devido ao efeito em alvo de axicabtageno ciloleucel, espera-se um período de aplasia de células B.

Entre os pacientes com LGCB com resposta contínua com 24 meses, 13 dos 29 pacientes avaliados (45%) não tinham células B detectáveis no período basal, e a maioria dos pacientes no mês 3 (28 dos 35 pacientes avaliados [80%]) e no Mês 6 (25 dos 32 pacientes avaliados [78%]) não tinham células B detectáveis. No mês 24, 24 dos 32 pacientes avaliados (75%) tinham células B detectáveis.

Propriedades farmacocinéticas

Após a infusão de axicabtageno ciloleucel, as células T CAR anti-CD19 apresentaram uma expansão rápida inicial seguida por um declínio para perto dos níveis basais em 3 meses. Os níveis máximos de células T CAR anti-CD19 ocorreram nos primeiros 7 - 14 dias após a infusão de axicabtageno ciloleucel.

Idade (intervalo: 23 a 76 anos) e sexo não tiveram impacto significativo na área sob a curva (AUC) Dia 0 - 28 e concentração máxima (C_máx) de axicabtageno ciloleucel.

Entre os pacientes com LGCB (n=96 estimáveis), o número de células T CAR anti-CD19 no sangue foi positivamente associado à resposta objetiva (RC ou RP). Os níveis de C_máx de células T CAR anti-CD19 em respondedores (n=73) foram 205% maiores em comparação com o nível correspondente em não-respondedores (n=23) (43,6 células/μL vs. 21,2 células/μL). A AUC mediana do Dia 0 - 28 em pacientes respondentes (n=73) foi de 251% do nível correspondente em não-respondedores (n=23) (557,1 dias × células/μL vs. 222,0 dias × células/μL).

Entre os pacientes com LF (n=81 avaliáveis), os níveis medianos de C_máx de células T CAR anti-CD19 em respondedores (n=74) foram de 40,1 células/μL e 46,0 células/μL em não-respondedores (n=7). A AUC mediana do Dia 0 - 28 em pacientes com LF respondentes (n=74) foram de 465,8 dias × células/μL e 404,5 dias × células/μL em não-respondedores (n=7).

Alguns pacientes necessitaram de tocilizumabe e corticosteroides para o manejo de Síndrome de Liberação de Citocinas (SLC) e toxicidades neurológicas. Os pacientes tratados com tocilizumabe (n=44) apresentaram 262% e 232% a mais de células T CAR anti-CD19 conforme medido pela AUC do Dia 0 - 28 e C_máx, respectivamente, em comparação com pacientes que não receberam tocilizumabe (n=57). Da mesma forma, os pacientes que receberam corticosteroides (n=26) apresentaram 217% e 155% a mais de células T CAR anti-CD19 como mensurado pela AUC do Dia 0 - 28 e C_máx em comparação com pacientes que não receberam corticosteroides (n=75).

Não foram realizados estudos de comprometimento hepático e renal de axicabtageno ciloleucel.

Toxicidade não-clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade

Nenhum estudo de carcinogenicidade ou genotoxicidade foi realizado com axicabtageno ciloleucel. Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos de axicabtageno ciloleucel na fertilidade.

• Bula do Profissional do Medicamento Yescarta^®.

Oncologia