Brineura 30mg/mL, caixa com 2 frascos-ampolas com 5mL de solução para infusão + 1 frasco-ampola com 5mL de solução para lavagem (embalagem hospitalar)

Brineura não deve ser usado:

• Se você tiver apresentado reações alérgicas com ameaça à vida causadas pela alfacerliponase ou por qualquer outro componente deste medicamento, e se as reações continuarem a acontecer quando a alfacerliponase for administrada novamente.
• Se você tiver um dispositivo implantado para drenar o fluido adicional do cérebro.
• Se você apresentar sinais de infecção causada pelo dispositivo ou problemas com o dispositivo usado para o tratamento com Brineura. Seu médico pode decidir continuar o tratamento quando a infecção ou os problemas associados ao dispositivo forem resolvidos.

Será necessário que você passe por uma cirurgia para implantar o dispositivo para a administração de Brineura. O dispositivo ajuda o medicamento a atingir uma parte específica do cérebro.

Brineura será administrado por um médico com conhecimento em administrar medicamentos por via intracerebroventricular (infusão no fluido do cérebro) em um hospital ou clínica.

Brineura não foi administrado em pacientes com menos de 2 anos ou mais de 8 anos de idade (no início do estudo clínico). Existem dados limitados em alguns pacientes com 2 anos.

A dose recomendada de Brineura é baseada na idade do paciente, sendo administrada uma vez a cada duas semanas, da seguinte forma:

• Nascimento até 6 meses: 100 mg.
• 6 meses a 1 ano: 150 mg.
• 1 ano a 2 anos: 200 mg (primeiras 4 doses), 300 mg (demais doses).
• Maiores de 2 anos: 300 mg.

Seu médico pode ajustar a dose ou o tempo durante o qual o medicamento é administrado se a infusão não for tolerada, se houver uma reação alérgica ou se houver um possível aumento da pressão cerebral.

O medicamento é lentamente infundido através do dispositivo implantado. Depois que o medicamento tiver sido administrado, uma infusão mais curta de uma solução é administrada para liberar Brineura do sistema de infusão para que a dose completa alcance o cérebro. O medicamento e a solução serão administrados durante cerca de 2 a 4 horas e 30 minutos, de acordo com sua dose. Seu médico pode reduzir a dose ou a velocidade da infusão com base em sua resposta durante o tratamento.

Seu médico poderá receitar medicamentos, como antipiréticos, para reduzir a febre ou anti-histamínicos para tratar reações alérgicas, antes de cada tratamento com Brineura, para reduzir os efeitos colaterais que podem ocorrer durante ou logo após o tratamento. Se tiver outras dúvidas sobre o uso deste medicamento, pergunte ao seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você perdeu uma infusão de Brineura, entre em contato com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Problemas com o dispositivo implantado

Converse com seu médico antes de iniciar o tratamento com Brineura.

Podem ocorrer problemas com o dispositivo implantado durante o tratamento com o Brineura, inclusive infecção ou falha no dispositivo. Sinais de que você pode ter uma infecção incluem febre, dor de cabeça, rigidez do pescoço, sensibilidade à luz, náusea, vômito e alteração do estado mental.

Sinais de problemas com o dispositivo incluem inchaço, vermelhidão no couro cabeludo, vazamento de fluidos pelo dispositivo e abaulamento do couro cabeludo. O tratamento pode ser interrompido se o dispositivo precisar ser substituído ou até que a infecção desapareça. Converse com o seu médico se tiver alguma dúvida sobre o dispositivo. Após longos períodos de uso, o dispositivo de acesso pode precisar ser substituído e isso será determinado pelo seu médico.

Reações alérgicas com ameaça à vida

Podem ocorrer reações alérgicas com ameaça à vida com o uso de Brineura. Seu médico irá monitorar para detectar sintomas de reações alérgicas com risco à vida, como urticária, coceira ou vermelhidão, lábios, língua e/ou garganta inchados, calafrios, ritmo cardíaco acelerado, falta de ar, rouquidão, pontas dos dedos ou lábios azulados, tônus muscular reduzido, desmaio, diarreia ou incontinência. Procure atendimento médico imediato se esses sintomas ocorrerem.

Monitoramento

Seu médico irá verificar sua frequência cardíaca, pressão sanguínea, frequência respiratória e temperatura, antes, durante e após o tratamento. O médico pode decidir realizar monitoramento adicional, se for necessário.

Seu médico irá verificar possíveis atividades elétricas anormais do coração [(eletrocardiograma (ECG)] a cada 6 meses. Se houver histórico de problemas cardíacos, seu médico ou enfermeiro irá monitorar sua atividade cardíaca durante cada infusão. Seu médico pode enviar amostras de fluido cerebral para verificar se há sinais de infecção.

População pediátrica

Brineura não foi administrado em pacientes com doença avançada no início do tratamento ou em crianças menores de 2 anos de idade. Seu médico irá discutir se o tratamento com Brineura é adequado.

Conteúdo de sódio

Cada frasco contém 17,42 mg de sódio. Isso deve ser levado em consideração por pacientes com dieta com restrição de sódio.

Gravidez

Se você estiver grávida ou amamentando, acha que pode estar grávida ou estiver planejando ter um bebê, consulte seu médico antes do tratamento com este medicamento.

Você não deve receber o tratamento com Brineura durante a gestação, a menos que seja claramente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

Não há dados sobre a presença de Brineura no leite humano, ou sobre seus efeitos na produção de leite. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Brineura. Não se sabe se Brineura afeta a fertilidade humana.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não se sabe se Brineura afetará a capacidade de conduzir veículos ou operar máquinas. Consulte seu médico.

Como todos os medicamentos, Brineura pode causar reações adversas. No entanto, nem todas as pessoas manifestam reações adversas.

Converse com seu médico ou enfermeiro imediatamente se tiver alguma das seguintes reações adversas:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): febre, vômito, irritabilidade, infecção relacionada ao dispositivo, convulsões, reações durante ou logo após receber o medicamento, como urticária, coceira ou rubor, lábios, língua e/ou garganta inchados, falta de ar, rouquidão, pontas dos dedos ou lábios azulados, tônus muscular reduzido, desmaio ou incontinência.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): batimento cardíaco mais lento, reação anafilática.

Este medicamento pode causar outras reações adversas:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça, aumento de proteína no fluido cerebral, aumento de células no fluido espinhal detectado por monitoramento laboratorial, infecção do nariz ou garganta (resfriado), contusões, hipotensão (pressão sanguínea baixa), vazamento do dispositivo, problema relacionado à agulha (quando a agulha de infusão desconecta-se do dispositivo implantado), mau funcionamento do dispositivo.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor, erupção cutânea, urticária, cabeça caída (queixo caído em direção ao peito), dor de estômago, aftas na boca ou na língua, conjuntivite (inchaço ou vermelhidão das pálpebras e da parte branca do olho), sentir-se nervoso, distúrbios estomacais ou do intestino, quebra do dispositivo, irritação no local do dispositivo.

Outras reações com frequência desconhecida:

• Inflamação do cérebro devido a infecções relacionadas ao dispositivo.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução para infusão 30 mg/mL

• Embalagem contendo 3 frascos-ampola: 2 frascos-ampola de Brineura 150 mg/5 mL (30 mg/mL) contendo 150 mg de alfacerliponase em 5 mL de solução para infusão e 1 frasco-ampola contendo 5 mL de solução de lavagem.

Uso intracerebroventricular.

Uso adulto e pediátrico.

Cada frasco-ampola de Brineura contém:

150 mg de alfacerliponase em 5 mL de solução.

Cada mL de solução para infusão contém:

30 mg de alfacerliponase.

Excipientes de Brineura e da solução de lavagem: fosfato de sódio dibásico heptaidratado, fosfato de sódio monobásico monoidratado, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio hexaidratado, cloreto de cálcio di-hidratado, água para injetáveis.

Não existem dados disponíveis sobre superdose com o uso de Brineura.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não há interações conhecidas com Brineura e outros medicamentos. Informe ao seu médico se estiver fazendo uso, tiver usado recentemente, ou se puder vir a usar outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas.

Código ATC: A16AB17.

Mecanismo de ação

A cerliponase alfa é uma forma recombinante da tripeptidil peptidase-1 humana (rhTPP1). A cerliponase alfa é uma proenzima (zimogénio) inativa proteolítica que é ativada no lisossoma. A cerliponase alfa é captada pelas células-alvo e translocada para os lisossomas através do recetor de manose-6-fosfato independente de catiões (CI-MPR, também conhecido como recetor M6P/IGF2). O perfil de glicosilação da cerliponase alfa resulta na captação celular consistente e no direcionamento aos lisossomas para ativação.

A enzima proteolítica ativada (rhTPP1) cliva tripéptidos do N-terminal da proteína-alvo sem especificidade conhecida para substratos. Níveis inadequados de TPP1 causam CLN2, resultando em neurodegeneração, perda da função neurológica e morte durante a infância.

Eficácia e segurança clínicas

A segurança e a eficácia de Alfacerliponase foram avaliadas num estudo clínico aberto de escalonamento de doses (190-201) e num estudo de extensão de segurança a longo prazo em curso (190-202) em doentes com CLN2 comparados com doentes com CLN2 não tratados de uma base de dados de história natural da doença (grupo de controlo de história natural). Estes estudos usaram a combinação dos domínios motor e da linguagem de uma escala de avaliação clínica específica da doença para avaliar a progressão da doença. Cada domínio abrange pontuações de 3 (de grosso modo normal) a 0 (profundamente comprometido), para uma pontuação total possível de 6, com diminuições unitárias a representarem acontecimentos marcantes na perda de funções de locomoção e discurso que previamente se conseguiam realizar.

Tabela 3: Escala de avaliação clínica na CLN2

Domínio	Pontuação	Classificação
Motor	3	Marcha de modo geral normal. Sem ataxia proeminente, sem quedas patológicas
	2	Marcha independente, definida pela capacidade de caminhar 10 passos semapoio. Terá instabilidade óbvia e poderá ter quedas intermitentes
	1	Necessita de ajuda externa para caminhar, ou apenas consegue rastejar
	0	Já não consegue caminhar nem rastejar
Linguagem	3	Linguagem aparentemente normal. Inteligível e de grosso modo apropriada à idade. Ainda sem declínio observado
	2	A linguagem tornou-se reconhecidamente anormal - algumas palavras inteligíveis; pode formar frases curtas para transmitir conceitos, pedidos ou necessidades. Esta pontuação significa um declínio desde um nível anterior de capacidade (desde o máximo individual alcançado pela criança)
	1	Dificilmente compreensível. Poucas palavras inteligíveis.
	0	Sem palavras inteligíveis nem vocalizações

No total, 24 doentes com idades compreendidas entre os 3 e os 8 anos foram tratados com Alfacerliponase 300 mg em semanas alternadas. No estudo 190-201, 23 doentes foram tratados durante 48 semanas (1 doente abandonou o estudo após a semana 1 devido à impossibilidade de continuar com os procedimentos do estudo). A pontuação média inicial da CLN2 era de 3,5 (desvio padrão [DP] 1,20) num intervalo de 1 a 6; não foram estudados doentes com progressão avançada da doença (critérios de inclusão: progressão ligeira a moderada da CLN2). Os 23 doentes concluíram o estudo 190-201 e continuaram a ser tratados com 300 mg de Alfacerliponase em semanas alternadas, no estudo de extensão em curso 190-202, até um máximo de 124 semanas.

Os resultados dos estudos 190-201 e 190-202 foram comparados com um grupo de controlo de história natural que incluiu doentes que cumpriam os critérios de inclusão para os estudos 190-201 e 190-202.

Os resultados do grupo de controlo de história natural demonstram que a CLN2 é uma doença neurodegenerativa rapidamente progressiva com declínio previsível na função motora e linguística, com uma taxa média estimada de declínio na pontuação da CLN2 de 2 pontos em 48 semanas.

O efeito do tratamento em doentes a receber Alfacerliponase foi avaliado através da utilização da escala de avaliação clínica na CLN2 e os resultados foram comparados com o declínio previsível de 2 pontos em 48 semanas no grupo de controlo de história natural. No estudo 190-201, 20 de 23 doentes (87%) que receberam Alfacerliponase durante 48 semanas não tiveram um declínio não revertido de 2 pontos na população de doentes não tratados (p = 0,0002, teste binomial assumindo p0 = 0,50). No total, 15 dos 23 doentes (65%) não obtiveram qualquer declínio global na pontuação da CLN2, independentemente da pontuação inicial, e a pontuação de 2 destes 15 doentes aumentou um ponto durante o período de tratamento. Cinco doentes apresentaram uma diminuição de apenas um ponto, e 3 doentes apresentaram uma diminuição de 2 pontos.

No estudo 190-201, a taxa média de declínio nos doentes tratados com 300 mg de Alfacerliponase em semanas alternadas foi de 0,40 pontos em 48 semanas. Quando comparada com a taxa de declínio esperada com base na história natural da doença, os resultados do estudo são estatisticamente significativos (p < 0,0001). O efeito do tratamento observado foi considerado clinicamente significativo tendo em conta a história natural de doentes com CLN2 não tratados.

Tabela 4: Escala de 0 a 6 pontos de avaliação clínica da função motora e da linguagem na CLN2: Taxa de declínio ao longo de 48 semanas (População com intenção de tratar [ITT])

Taxa de declínio (pontos/48 semanas)a	Total (n = 23)	Valor pb
Média (DP)	0,40 (0,809)c	< 0,0001
Mediana	0,00
Mín., máx.	-0,88; 2,02
Limites do IC de 95%	0,05; 0,75

^a Taxa de declínio do doente por cada 48 semanas: (pontuação da CLN2 inicial - última pontuação da CLN2) / (tempo decorrido em unidades de 48 semanas).
^b Valor p com base no teste T de uma amostra, comparando a taxa de declínio com o valor 2.
^c Estimativas positivas indicam declínio clínico; estimativas negativas indicam melhoria clínica.

No estudo em curso 190-202 (segundo dados recolhidos até 3 de junho de 2016), a taxa de declínio em doentes tratados com Alfacerliponase, comparada com a do grupo de controlo de história natural (N=42 doentes), continua a demonstrar a durabilidade do efeito do tratamento (ver Figura 2).

Figura 2: Alteração média na pontuação da CLN2 desde o início do tratamento (Grupo de controlo de história natural vs. doentes tratados com 300 mg de Alfacerliponase em semanas alternadas)

As barras verticais representam o erro padrão da média. Linha contínua: estudos clínicos 190-201 e 190-202. Linha tracejada: Grupo de controlo de história natural do estudo 190-901.

As pontuações de visão e de convulsões, quando combinadas com a pontuação da CLN2 (domínios motor e da linguagem), permanecem estáveis. As medições de volumetria por ressonância magnética mostram atenuação da taxa de perda.

População pediátrica

É importante iniciar o tratamento em crianças tão cedo quanto possível, embora não tenham sido incluídos doentes com menos de 3 anos de idade no estudo principal.

O estudo 190-203 é um estudo clínico aberto em curso que avalia a segurança e a eficácia em doentes desde o nascimento até aos 18 anos de idade. A posologia baseou-se na análise das diferenças nos valores de massa cerebral em crianças com menos de 3 anos de idade. Até ao momento, os resultados de segurança obtidos em doentes mais jovens parecem consistentes com o perfil de segurança observado em crianças mais velhas. Atualmente, não há dados disponíveis de experiência clínica de Alfacerliponase em crianças com menos de 2 anos de idade.

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Alfacerliponase em um ou mais subgrupos da população pediátrica na CLN2.

Foi concedida a este medicamento uma «Autorização de Introdução no Mercado em circunstâncias excecionais». Isto significa que não foi possível obter informação completa sobre este medicamento devido à raridade da doença.

A Agência Europeia de Medicamentos procederá à análise de qualquer nova informação que possa estar disponível anualmente sobre o medicamento e, se necessário, à atualização deste RCM.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da cerliponase alfa foi avaliada em doentes com CLN2 que receberam perfusões intracerebroventriculares de 300 mg durante aproximadamente 4,5 horas uma vez em semanas alternadas.

Todos os parâmetros farmacocinéticos foram semelhantes após a perfusão inicial no dia 1 e após as perfusões na semana 5 e na semana 13, indicando uma aparente ausência de acumulação e de farmacocinética dependente do tempo para a cerliponase alfa no LCR ou no plasma, quando administrada a uma dose de 300 mg em semanas alternadas. Os parâmetros farmacocinéticos no LCR foram avaliados em 17 doentes e encontram-se resumidos na Tabela 5 abaixo.

A farmacocinética plasmática da cerliponase alfa foi avaliada em 13 doentes e foram caracterizados os seguintes parâmetros:

T_máx. mediano de 12,0 horas (desde o início da perfusão), C_máx. média de 1,39 µg/mL e AUC_0–t média de 24,1 µg·hora/mL. Não se verificou qualquer efeito aparente dos ADA do soro ou do LCR na farmacocinética do plasma ou do LCR, respetivamente.

Tabela 5: Propriedades farmacocinéticas após a primeira perfusão intracerebroventricular (aproximadamente 4 horas de duração) de 300 mg de cerliponase alfa no LCR

Parâmetro	LCR (N=17) / Média (DP)
Tmáx.*, h	4,50 [4,25; 5,75]
Cmáx., µg/mL	1490 (942)
AUC0–t, µg·h/mL	9510 (4130)
Vd, mL	435 (412)
Cl, mL/h	38,7 (19,8)
t1/2, h	7,35 (2,90)

* T_máx. expresso em tempo decorrido desde o início da perfusão de aproximadamente 4 horas e apresentado como mediana [mín.; máx.], tendo ocorrido no primeiro ponto temporal de amostragem depois da perfusão

Distribuição

O volume de distribuição estimado da cerliponase alfa após perfusão intracerebroventricular de 300 mg (Vd = 435 mL) ultrapassa o volume típico do LCR (100 mL), sugerindo uma distribuição para tecidos fora do LCR. Os elevados rácios entre os valores no LCR e os plasmáticos em termos de C_máx. e AUC_0–t (aproximadamente 1000 e 400, respetivamente) sugerem que a maior parte da cerliponase alfa administrada permanece no SNC. Não se prevê que a administração intracerebroventricular de cerliponase alfa atinja concentrações terapêuticas no olho, devido ao limitado acesso do LCR às células da retina afetadas e devido à presença da barreira hematorretiniana.

Eliminação

A cerliponase alfa é uma proteína e espera-se que seja metabolicamente degradada por hidrólise peptídica. Por conseguinte, não se prevê que a farmacocinética da cerliponase alfa seja afetada pelo compromisso da função hepática.

Excreção

A eliminação renal da cerliponase alfa é considerada uma via menor de depuração.

Dados de segurança pré-clínica

Foram gerados dados limitados de segurança pré-clínica da cerliponase alfa a partir de estudos de toxicidade de dose única em macacos e de estudos de dose repetida num modelo canino (raça dachshund) da ceroidolipofuscinose neuronal infantil tardia clássica tipo 2. Este modelo de doença serviu principalmente para investigar as propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas da cerliponase alfa, mas também teve como objetivo avaliar a toxicidade da substância. No entanto, os resultados destes estudos em cães de raça dachshund não podem prever de forma fiável a segurança em humanos, uma vez que mesmo dentro do mesmo estudo o regime de perfusões de cerliponase alfa foi diferente e altamente variável devido a dificuldades relacionadas com o sistema de cateter permanente e devido a reações proeminentes de hipersensibilidade.

Adicionalmente, estas investigações incluíram um número muito reduzido de animais, testaram principalmente grupos de dose única e careceram de controlos apropriados. Portanto, o desenvolvimento não clínico é inconclusivo relativamente à segurança clínica da cerliponase alfa. Não foram realizadas investigações de genotoxicidade, carcinogenicidade ou toxicidade reprodutiva.

Armazenar os frascos de Brineura e da solução de lavagem em posição vertical em um congelador (entre -25°C e -15°C).

Armazenar os frascos de Brineura e da solução de lavagem na embalagem original para proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Brineura e a solução de lavagem descongelados devem ser usados imediatamente. O produto só deve ser retirado dos frascos fechados imediatamente antes do uso. Se o uso imediato não for possível, os frascos fechados de Brineura ou da solução de lavagem devem ser armazenados entre 2 e 8 °C e utilizados dentro de 24 horas.

A estabilidade química e física em uso foi demonstrada por até 12 horas em temperatura ambiente (entre 19 e 25 °C). Do ponto de vista microbiológico, o produto mantido nos frascos abertos ou em seringas deve ser utilizado imediatamente. Se não for usado imediatamente, os tempos e condições de armazenamento em uso antes da utilização são de responsabilidade da instituição.

Após aberto, Brineura deve ser utilizado imediatamente.

Seu médico ou farmacêutico é responsável por armazenar Brineura. Eles também são responsáveis por descartar adequadamente o conteúdo de Brineura que não foi utilizado.

Brineura e a solução de lavagem são soluções para infusão.

Características do medicamento

A solução de Brineura é clara a ligeiramente opalescente e incolor a amarelo-pálida.

A solução de Brineura pode ocasionalmente conter fibras finas translúcidas ou partículas opacas.

A solução de lavagem é clara e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS: 1.7333.0003.001-7

Farmacêutica responsável:
Helena Satie Komatsu
CRF-SP n° 19714

Registrado e importado por:
BioMarin Brasil Farmacêutica Ltda.
Rua James Joule, n° 92
São Paulo/SP
CEP: 04576-080
CNPJ: 08.002.360/0001-34

Fabricado por:
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG
Langenargen, Alemanha

Embalado por:
AndersonBrecon (UK) Ltd.
Hereford, Herefordshire
Reino Unido
Ou
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Dundalk, Co. Louth
Irlanda

SAC
0800-722-0350

Uso sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Proibida venda ao comércio.