Bula do Calquence

Calquence (acalabrutinibe) é indicado para o tratamento de pacientes adultos com linfoma de células do manto (LCM) que receberam pelo menos uma terapia anterior, e para o tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) / linfoma linfocítico de pequenas células (LLPC).

Calquence age inibindo a atividade de uma enzima chamada tirosina quinase de Bruton (BTK). A BTK é responsável pela multiplicação, sobrevivência e disseminação das células, o que pode ajudar no crescimento e desenvolvimento de alguns tipos de câncer, como o LCM. Portanto, o uso de Calquence pode ajudar na diminuição do crescimento e da propagação do câncer, além de ajudar na morte dessas células.

O tempo médio para uma resposta completa ao tratamento é de 3 a 4 meses após início.

Não tome Calquence se você for alérgico (hipersensibilidade) ao acalabrutinibe ou a quaisquer dos ingredientes de sua composição. Se você não tiver certeza disso, fale com o seu médico antes de tomar Calquence. Se você apresentar quaisquer sinais de reação alérgica (urticária, dificuldade para respirar ou inchaço no seu rosto, sua língua ou garganta), durante o tratamento com Calquence, procure socorro médico imediatamente.

Calquence deve ser engolido inteiro com água aproximadamente na mesma hora todos os dias.

Calquence pode ser tomado com ou sem alimento. A cápsula não deve ser mastigada, dissolvida ou aberta.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia do Calquence

LCM

• A dose recomendada de Calquence é de 100 mg duas vezes ao dia (equivalente à dose diária total de 200 mg), e não deve exceder o limite de 200 mg por dia.

LLC

• A dose recomendada de Calquence para o tratamento de LLC é de 100 mg (1 cápsula) duas vezes ao dia, seja em monoterapia ou em combinação com obinutuzumabe. Vide bula do obinutuzumabe para informações sobre sua posologia.

As doses devem ser separadas por aproximadamente 12 horas.

O tratamento com Calquence deve ser iniciado e supervisionado por um médico experiente no uso de terapias oncológicas, e deve continuar até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Crianças

Não há experiência no tratamento de crianças com Calquence.

Idosos (≥ 65 anos)

Não é necessário ajuste de dose.

Insuficiência renal

Não é recomendado o ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal de leve a moderada. Não há experiência no tratamento de pacientes com insuficiência renal grave ou doença renal em fase terminal.

Insuficiência hepática

Não é recomendado o ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. A administração de Calquence em pacientes com insuficiência hepática grave não é recomendada.

Doenças cardíacas graves

Não há experiência no tratamento de pacientes com doenças cardíacas graves.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esquecer de tomar uma cápsula de Calquence por mais de 3 horas, você deverá tomar apenas a próxima dose programada em seu horário habitual. Não se deve tomar cápsulas adicionais de Calquence para compensar a dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Foram relatadas as seguintes condições em pacientes com neoplasias hematológicas tratados com Calquence em monoterapia:

• Problemas hemorrágicos (hemorragia) podem ocorrer durante o tratamento com Calquence e podem ser graves. O seu risco de hemorragia pode aumentar se também estiver tomando um medicamento que aumenta os riscos de sangramento. Informe o seu médico se tiver algum sinal ou sintoma de sangramento, incluindo: sangue nas fezes ou fezes escuras; urina rosa ou marrom; sangramento inesperado ou sangramento grave que você não consegue controlar; vômito com sangue ou que se parece com grãos de café; tosse com sangue ou coágulos sanguíneos; tontura; fraqueza; confusão; mudanças na fala; e dor de cabeça que dure muito tempo.
• Infecções podem ocorrer durante o tratamento com Calquence. Estas infecções podem ser graves e podem levar à morte. Informe imediatamente o seu médico se tiver febre, arrepios ou sintomas de gripe.
• Diminuição da contagem de células sanguíneas (glóbulos brancos, plaquetas e glóbulos vermelhos) são comuns com o Calquence, mas também podem ser graves. Seu médico deve solicitar testes sanguíneos mensais para verificar as suas contagens de células sanguíneas.
• Problemas de ritmo cardíaco (fibrilação atrial e palpitação) ocorreram em pessoas tratadas com Calquence. Informe o seu médico se tiver algum dos seguintes sinais ou sintomas: batimento cardíaco rápido ou irregular; tontura; desmaio; falta de ar; e desconforto no peito.
• Novas neoplasias malignas primárias. Novos cânceres ocorreram em pessoas durante o tratamento com Calquence, incluindo cânceres da pele. Use proteção solar quando exposto ao sol.

Antes de tomar Calquence, informe o seu médico sobre todas as suas condições médicas, incluindo se você:

• Teve uma cirurgia recente ou planeja fazer uma cirurgia;
• Tem problemas de sangramento;
• Tem ou teve problemas de ritmo cardíaco;
• Tem uma infecção;
• Tem ou teve infecção pelo vírus da hepatite B;
• Está grávida ou planeja engravidar. O Calquence pode prejudicar o seu bebê;
• Amamenta ou planeja amamentar. Não se sabe se Calquence passa para o leite materno. Não amamente durante o tratamento com o Calquence e durante 2 dias após a sua dose final de Calquence.

Informe o seu médico sobre todos os medicamentos que você toma, incluindo medicamentos prescritos e isentos de prescrição, vitaminas e suplementos de ervas. Tomar Calquence com outros medicamentos pode afetar a forma como Calquence funciona ou o funcionamento dos outros medicamentos, e pode causar efeitos colaterais.

Informe o seu médico se estiver tomando outros medicamentos que aumentam os riscos de sangramento, incluindo:

• Ácido acetilsalicílico (AAS, Aspirina) e anti-inflamatórios não-esteroidais, como ibuprofeno ou naproxeno; anticoagulantes tais como varfarina, heparina ou outras medicações para prevenir ou tratar a formação de coágulos sanguíneos; e suplementos que podem aumentar o risco de sangramento, tais como óleo de peixe e vitamina E.

Calquence tem pouca ou nenhuma influência sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. No entanto, durante o tratamento com acalabrutinibe, fadiga e tonturas foram relatadas. Ao apresentar esses sintomas, deve-se ter cautela quando se dirige ou se opera uma máquina.

Gravidez

Calquence pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas. O uso de Calquence não é recomendado durante a gravidez e por mulheres com potencial de engravidar que não estejam utilizando métodos contraceptivos.

Categoria de risco na gravidez C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Calquence e durante 2 dias após receber a última dose.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia de Calquence em pacientes pediátricos não foi estabelecida.

As reações adversas ao medicamento (RAMs) descritas a seguir foram identificadas em estudos clínicos com pacientes que receberam Calquence em monoterapia como tratamento para neoplasias hematológicas.

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção, diarreia, náuseas, fadiga (cansaço), constipação (prisão de ventre), vômito, dor abdominal, dor de cabeça, tontura, contusão, equimose (manchas vermelho-arroxeadas na pele), erupção cutânea, hemorragia, hematoma, dor muscular e nos ossos, artralgia (dor nas articulações), leucopenia (redução do número de leucócitos no sangue), novas neoplasias malignas primárias (novos tumores malignos não existentes anteriormente), anormalidades laboratoriais (exames de sangue): diminuição da contagem absoluta de neutrófilos, diminuição da hemoglobina (anemia), diminuição das plaquetas.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): trombocitopenia (diminuição das plaquetas), epistaxe (sangramento nasal), fibrilação atrial e palpitação (problemas de ritmo cardíaco), astenia (fraqueza), novas neoplasias malignas primárias (novos tumores malignos não existentes anteriormente).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Síndrome de lise tumoral (pacientes com uma elevada quantidade de células cancerosas no corpo).

Os dados de segurança descritos abaixo refletem a exposição de 124 pacientes, previamente tratados para LCM, ao Calquence (100 mg duas vezes ao dia) no estudo LY-004:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): anemia, trombocitopenia, dor de cabeça, neutropenia, diarreia, fadiga, mialgia, contusões, diminuição da hemoglobina, diminuição das plaquetas, diminuição dos neutrófilos.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): náusea, constipação, vômito, erupção cutânea, hemorragia/hematoma, epistaxe.

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na segurança ou eficácia entre pacientes idosos e jovens.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cápsulas duras de 100 mg em embalagem com 60 cápsulas.

Via oral.

Uso adulto.

Cada cápsula dura contém:

100 mg de acalabrutinibe.

Excipientes: celulose microcristalina, dióxido de silício, amido, estearato de magnésio e amidoglicolato de sódio.

Cápsula dura: gelatina, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e azul de indigotina.

Tinta de impressão: goma laca, óxido de ferro preto, propilenoglicol e hidróxido de amônio.

Os sintomas da superdose não foram estabelecidos. Não há tratamento específico para a superdose do Calquence.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Evite a administração concomitante de indutores fortes do CYP3A (por exemplo, fenitoína, rifampicina e carbamazepina) ou inibidores potentes do CYP3A (por exemplo, cetoconazol, conivaptan, claritromicina, indinavir, itraconazol, ritonavir, telaprevir, posaconazol, voriconazol), com Calquence. Caso não seja possível, seu médico poderá orientá-lo sobre a melhor conduta a ser tomada.

Evite tratamento concomitante com erva de São João e com inibidores da bomba de prótons.

Se o tratamento com um medicamento redutor do ácido gástrico for necessário, considerar o uso de um antagonista do receptor H2 (por exemplo, ranitidina ou famotidina) ou um antiácido (por exemplo, carbonato de cálcio). Para uso com antiácidos, espace a dosagem em pelo menos 2 horas. Para os antagonistas do receptor H2, tome Calquence 2 horas antes de tomar o antagonista do receptor H2.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Eficácia clínica

A segurança e a eficácia da Acalabrutinibe no LCM foram avaliadas em um estudo de Fase 2, aberto,multicêntrico e de braço único (ACE-LY-004) com 124 pacientes previamente tratados. Todos os pacientes receberam Acalabrutinibe 100 mg por via oral duas vezes ao dia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O estudo não incluiu pacientes que receberam tratamento anterior com inibidores da BTK (tirosina quinase de Bruton). O desfecho primário foi a taxa de resposta global (TRG) avaliada pelo investigador pela classificação de Lugano para linfoma não Hodgkin (LNH). A duração da resposta (DR) foi uma medida adicional de resultado. Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 1.

A idade média dos pacientes foi 68 anos (variando de 42 a 90 anos); 79,8% eram homens e 74,2% eram caucasianos. Na linha basal, 92,8% dos pacientes tiveram um nível de desempenho na ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group – Grupo Oncológico Cooperativo do Leste) de 0 ou 1. O tempo médio desde o diagnóstico foi de 46,3 meses e o número médio de tratamentos anteriores foi de 2 (intervalo de 1 a 5), incluindo 17,7% com transplante prévio de células tronco. Os regimes de tratamento anteriores mais comuns foram baseados em CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina e prednisona) (51,6%) e ARA-C (citarabina) (33,9%). Na linha basal, 37,1% dos pacientes apresentavam pelo menos um tumor com o diâmetro ≥ 5 cm, 72,6% apresentavam envolvimento nodal extra, incluindo 50,8% com envolvimento da medula óssea.

O índice de prognostico internacional do linfoma de células do manto (MIPI) simplificado (que inclui idade, pontuação ECOG e contagem basal de lactato desidrogenase e glóbulos brancos) foi intermediário em 43,5% e alto em 16,9% dos pacientes.

Tabela 1. Taxa de Resposta Global e Duração da Resposta em pacientes com LCM (ACE-LY-004)

IC = intervalo de confiança; NA = não atingido.
* Intervalo de confiança binomial exato de 95%.
^† Inclui indivíduos sem avaliação adequada pós-basal da doença.

Com base na avaliação do investigador, 92% dos pacientes que responderam ao tratamento obtiveram uma resposta no segundo ciclo, com uma média de tempo de resposta documentada de 1,9 meses. A DR média não foi alcançada em média de 15,2 meses de acompanhamento após o início do tratamento. Setenta e dois por cento (72%) dos pacientes apresentaram uma resposta contínua aos 12 meses pela estimativa de Kaplan-Meier.

A TRG foi consistente entre todos os subgrupos pré-especificados, incluindo idade, nível do desempenho, estágio da doença e número de terapias anteriores.

Linfocitose

Após início do tratamento com Acalabrutinibe, houve um aumento temporário da contagem de linfócitos (definido como contagem absoluta de linfócitos ≥ 50% do valor basal, e uma avaliação posterior basal ≥ 5x109) em 31,15% dos pacientes do estudo LY-004. O tempo médio para início da linfocitose foi de 1,1 semana, e a sua duração média foi de 6,7 semanas.

Referências Bibliográficas

Barf et. al - Acalabrutinib (ACP-196): A Covalent Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor with a Differentiated Selectivity and In Vivo Potency Profile. J Pharmacol Exp Ther. 2017 Nov;363(2):240-252. doi: 10.1124/jpet.117.242909. Epub 2017 Sep 7.
Byrd et al - Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2016 Jan 28;374(4):323-32. doi: 10.1056/NEJMoa1509981. Epub 2015 Dec 7.
Wang et al - Acalabrutinib in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (ACE-LY-004): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2017 Dec 11. pii: S0140-6736(17)33108-2. doi: 10.1016/S0140-
6736(17)33108-2.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

O Acalabrutinibe é um inibidor seletivo de BTK. BTK é uma molécula de sinalização do receptor de antígenos das células B (BCR) e das vias dos receptores das citocinas. A sinalização pela BTK resulta em sobrevivência e proliferação das células B, e é necessária para a adesão celular, transporte e quimiotaxia. O Acalabrutinibe e o seu metabolito ativo, ACP-5862, formam uma ligação covalente com um resíduo de cisteína no sitio ativo da BTK, levando à inativação irreversível de BTK (IC50 ≤ 5 nM), com interações mínimas fora do alvo. Em uma triagem de 380 quinases de tipo selvagem de mamíferos, as únicas interações adicionais de quinases em concentrações clinicamente relevantes de Acalabrutinibe e ACP-5862 foram com BMX e ERBB4, com potência de 3 a 4 vezes menor do que com a BTK.

Em estudos não clínicos, Acalabrutinibe inibiu a ativação mediada por BTK das proteínas CD86 e CD69 de desregulação, inibiu a proliferação e sobrevivência de células B malignas e teve atividade mínima em outras células imunes (células T e células NK).

Efeitos Farmacodinâmicos

Em pacientes com neoplasias das células B submetidos a doses de 100 mg de Acalabrutinibe duas vezes ao dia, manteve-se a ocupação média de BTK no estado de equilíbrio de ≥ 95% no sangue periférico por mais de 12 horas, resultando em inativação de BTK ao longo do intervalo de dosagem recomendado.

Eletrofisiologia Cardíaca

Em um estudo QT dedicado, com dose 4 vezes maior que a dose máxima recomendada, concluiu-se que Acalabrutinibe não prolonga o intervalo QT/QTc a nenhuma extensão clinicamente relevante (ou seja, não superior ou igual a 10 ms).

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética de Acalabrutinibe foi estudada em indivíduos saudáveis e em pacientes com neoplasia das células B. O Acalabrutinibe exibe uma farmacocinética quase linear em um intervalo de dose de 75 a 250 mg e apresenta proporcionalidade à dose. Na dose recomendada de 100 mg duas vezes ao dia, a área sob a curva (ASC) de concentração do medicamento no plasma diária foi de 1111 ng•h/mL e a concentração plasmática máxima (Cmáx) de Acalabrutinibe foi de 323 ng/mL.

Absorção

O tempo médio para o pico das concentrações plasmáticas de Acalabrutinibe (Tmáx) foi de 0,75 horas. A biodisponibilidade absoluta de Acalabrutinibe foi de 25%.

Distribuição

A ligação reversível de Acalabrutinibe à proteína plasmática humana foi de 97,5% A proporção média in vitro de sangue-plasma foi de 0,7. O volume médio de distribuição (Vss) no estado de equilíbrio foi aproximadamente 34 L.

Biotransformação/Metabolismo

In vitro, o Acalabrutinibe é predominantemente metabolizado pela enzima CYP3A e, em menor grau, pela conjugação de glutationa e pela hidrólise de amida. O ACP-5862 foi identificado como o principal metabólito no plasma com exposição geométrica média (ASC) de aproximadamente 2 a 3 vezes maior que a exposição ao Acalabrutinibe. Em relação à inibição da BTK, o ACP-5862 é aproximadamente 50% menos potente que o Acalabrutinibe.

In vitro, o Acalabrutinibe é um inibidor fraco de CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2C9, mas não inibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 e CYP2D6.

O metabólito ativo (ACP-5862) é um inibidor fraco de CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, mas não inibe in vitro CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6 ou CYP3A4/5. O Acalabrutinibe é um indutor fraco de CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4; o metabólito ativo (ACP-5862) induz fracamente o CYP3A4.

Interações com proteínas de transporte

O Acalabrutinibe in vitro não é um substrato de transportadores de absorção renal OAT1, OAT3 e OCT2, ou transportadores hepáticos. O ATP1B1 e OATP1B3. O Acalabrutinibe não inibe OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 e OATP1B3 em concentrações clinicamente relevantes.

Efeitos de Acalabrutinibe em P-gp e BCRP

In vitro, o Acalabrutinibe é um substrato da glicoproteína P (P-gp) e da proteína de resistência ao câncer de mama BCRP, mas não inibe P-gp. O Acalabrutinibe pode inibir os substratos BCRP intestinais.

Eliminação

Após uma única dose oral de 100 mg de Acalabrutinibe, a meia-vida de eliminação terminal média (t1/2) de Acalabrutinibe foi 0,9 horas (intervalo: 0,6 a 2,8 horas). A t1/2 do seu metabolito ativo, ACP-5862, foi 6,9 horas.

A média da depuração oral aparente (CL/F) de Acalabrutinibe foi de 159 L/h, com farmacocinética similar entre pacientes e indivíduos saudáveis, baseado na análise da farmacocinética populacional.

Após a administração de uma dose única de 100 mg de [14C]-Acalabrutinibe radiomarcado em indivíduos saudáveis, 84% da dose foi recuperada nas fezes e 12% da dose foi recuperada na urina, com menos de 1% da dose excretada como Acalabrutinibe inalterado.

Populações especiais

Com base na análise farmacocinética populacional, idade, sexo, etnia (caucasiana, afro-americana), e peso corporal não tiveram efeitos clinicamente significativos na farmacocinética de Acalabrutinibe.

Insuficiência renal

Acalabrutinibe sofre uma eliminação renal mínima. Não foi realizado estudo farmacocinético em pacientes com insuficiência renal. Com base na análise farmacocinética populacional, nenhuma diferença farmacocinética clinicamente relevante foi observada em 282 pacientes com insuficiência renal leve (TFGe entre 60 e 89 mL/min/1,73m² estimado por MDRD e 86 pacientes com insuficiência renal moderada (TFGe entre 30 e 59 mL/min/1,73m²) em comparação a 226 pacientes com função renal normal (TFGe maior ou igual a 90 mL/min/1,73m²). A farmacocinética do Acalabrutinibe é desconhecida em pacientes com insuficiência renal grave (TFGe inferior a 29 mL/min/1,73m²) ou insuficiência renal que requer diálise. Pacientes com níveis de creatinina superiores a 2,5 vezes o limite superior normal institucional não foram incluídos nos ensaios clínicos.

Insuficiência hepática

O Acalabrutinibe é metabolizado no fígado. Em um estudo de insuficiência hepática, em comparação com indivíduos com função hepática normal (n = 6), a exposição ao Acalabrutinibe (ASC) foi aumentada em 1,9
vezes e 1,5 vezes em indivíduos com insuficiência hepática leve (n = 6) (Child-Pugh A) e moderada (n = 6)(Child-Pugh B), respectivamente. Com base em uma análise farmacocinética populacional, não foi observada qualquer diferença clinicamente relevante nas exposições de Acalabrutinibe entre indivíduos com insuficiênciahepática leve (n = 41) ou moderada (n = 3) (bilirrubina total entre 1,5 a 3 vezes o LSN e qualquer AST) quando comparados a indivíduos com função hepática normal (n = 527) (bilirrubina total e AST dentro do LSN). A farmacocinética do Acalabrutinibe não foi avaliada em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C ou bilirrubina total entre 3 a 10 vezes ULN e qualquer AST).

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade não foram realizados com Acalabrutinibe.

Genotoxicidade / Mutagenicidade

O Acalabrutinibe não foi mutagênico no ensaio de mutação reversa bacteriana, no ensaio in vitro de aberração cromossômica, ou em um ensaio in vivo de micronúcleo de medula óssea de rato.

Toxicidade de dose repetida

A administração oral diária de Acalabrutinibe por até 6 meses em ratos, e por até 9 meses em cães, foi tolerada em níveis de exposição que excedem as exposições terapêuticas humanas na dose recomendada (4 vezes em ratos, 14 vezes em cães, com base na ASC).

Em ratos, observaram-se efeitos renais incluindo degeneração tubular em exposições 7 vezes superiores ou mais à dose humana recomendada. Os efeitos renais foram reversíveis com recuperação completa em ratos expostos a níveis 7 vezes a dose humana recomendada, e com recuperação parcial em ratos com exposições maiores (12 vezes ou mais).

Em ratos, foram observados achados hepáticos reversíveis em resposta à dose, incluindo necrose hepatocitária individual, após exposição de 7 vezes superior ou mais à dose humana recomendada. Em ratos, foram observadas toxicidades cardíacas (hemorragia miocárdica, inflamação, necrose) em exposições equivalentes a 12 vezes ou mais a dose humana recomendada, e foram associadas à morte prematura. A reversão dos problemas cardíacos não pôde ser avaliada, já que esses problemas apenas foram observados em doses acima da dose máxima tolerada. Em exposições que representam 7 vezes a dose humana recomendada, não foram observadas toxicidades cardíacas.

Toxicologia Reprodutiva

Não foram observados efeitos sobre a fertilidade em ratos machos ou fêmeas nas exposições 18 ou 16 vezes maiores que a exposição da ASC humana na dose recomendada, respectivamente.

Em um estudo combinado sobre fertilidade e desenvolvimento embriofetal em ratas fêmeas, Acalabrutinibe foi administrado oralmente em doses de até 200 mg/kg/dia, com início 14 dias antes do acasalamento até o dia 17 de gestação. Não foram observados efeitos no desenvolvimento embriofetal e na sobrevivência do feto. A ASC das ratas prenhas que administraram a dose de 200 mg/kg/dia foi aproximadamente 16 vezes maior que a ASC em pacientes que administraram a dose recomendada de 100 mg duas vezes por dia. Foi confirmada a presença do Acalabrutinibe e seu metabólito ativo no plasma fetal de ratos.

Em um estudo embriofetal em coelhas prenhas, Acalabrutinibe foi administrado por via oral em doses de até 200 mg/kg/dia durante o período da organogênese (dias gestacionais 6 a 8). Acalabrutinibe não produziu toxicidade materna nem evidência de teratogenicidade ou comprometimento no desenvolvimento, crescimento ou sobrevivência fetal em doses de 50 mg/kg/dia (aproximadamente equivalente à exposição da ASC humana na dose recomendada). Foram observadas diminuição do peso corporal fetal e atraso na ossificação em níveis de exposição que produziram toxicidade materna (doses ≥ 100 mg/kg/dia), que foram aproximadamente 4 vezes superiores aos níveis de exposição humana na dose recomendada.

Você deve conservar Calquence em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Cápsulas duras com tampa azul e corpo amarelo, com a sigla “ACA 100 mg” impressa em tinta preta.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.1618.0269.001-0

Farm. Resp.:
Mauricio Rivas Marante
CRF-SP nº 28.847

Fabricado por:
AstraZeneca AB (Gärtunavägen)
Södertälje – Suécia

Importado por:
AstraZeneca do Brasil Ltda.
Rod. Raposo Tavares, km 26,9 – Cotia – SP
CEP 06707-000
CNPJ 60.318.797/0001-00
Indústria Brasileira

Todas as marcas nesta embalagem são propriedade ou foram depositadas pelo grupo de empresas AstraZeneca.

Venda sob prescrição médica.