Resultados de Eficácia
Eficácia clínica
A segurança e a eficácia da Acalabrutinibe no LCM foram avaliadas em um estudo de Fase 2, aberto,multicêntrico e de braço único (ACE-LY-004) com 124 pacientes previamente tratados. Todos os pacientes receberam Acalabrutinibe 100 mg por via oral duas vezes ao dia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O estudo não incluiu pacientes que receberam tratamento anterior com inibidores da BTK (tirosina quinase de Bruton). O desfecho primário foi a taxa de resposta global (TRG) avaliada pelo investigador pela classificação de Lugano para linfoma não Hodgkin (LNH). A duração da resposta (DR) foi uma medida adicional de resultado. Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 1.
A idade média dos pacientes foi 68 anos (variando de 42 a 90 anos); 79,8% eram homens e 74,2% eram caucasianos. Na linha basal, 92,8% dos pacientes tiveram um nível de desempenho na ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group – Grupo Oncológico Cooperativo do Leste) de 0 ou 1. O tempo médio desde o diagnóstico foi de 46,3 meses e o número médio de tratamentos anteriores foi de 2 (intervalo de 1 a 5), incluindo 17,7% com transplante prévio de células tronco. Os regimes de tratamento anteriores mais comuns foram baseados em CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina e prednisona) (51,6%) e ARA-C (citarabina) (33,9%). Na linha basal, 37,1% dos pacientes apresentavam pelo menos um tumor com o diâmetro ≥ 5 cm, 72,6% apresentavam envolvimento nodal extra, incluindo 50,8% com envolvimento da medula óssea.
O índice de prognostico internacional do linfoma de células do manto (MIPI) simplificado (que inclui idade, pontuação ECOG e contagem basal de lactato desidrogenase e glóbulos brancos) foi intermediário em 43,5% e alto em 16,9% dos pacientes.
Tabela 1. Taxa de Resposta Global e Duração da Resposta em pacientes com LCM (ACE-LY-004)
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Avaliada pelo Investigador
N = 124 |
Avaliada pelo Comitê de Revisão Independente (CRI)
N = 124
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| - |
n (%) (IC de 95%*) |
n (%) (IC de 95%*)
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Taxa de Resposta Global (TRG)
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| Taxa de Resposta Global |
100 (80,6%) (72,6, 87,2) |
99 (79,8%) (71,7, 86,5) |
| Resposta Completa |
49 (39,5%) (30,9, 48,7) |
49 (39,5%) (30,9, 48,7) |
| Resposta Parcial |
51 (41,1%) (32,4, 50,3) |
50 (40,3%) (31,6, 49,5) |
| Doença Estável |
11 (8,9%) (4,5, 15,3) |
9 (7,3%) (3,4, 13,3) |
| Doença Progressiva |
10 (8,1%) (3,9, 14,3) |
11 (8,9%) (4,9, 15,3) |
| Não Avaliável†
|
3 (2,4%) (0,5, 6,9) |
5 (4,0%) (1,3, 9,2) |
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Duração da Resposta (DR)
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Média (meses)
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NA (13,5, NR) |
NA (14,8, NR)
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DR de Referência
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Estimativa de 12 meses (%) (IC de 95%)
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72,1 (61,6, 80,2) |
72,3 (61,9, 80,2)
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Estimativa de 18 meses (%) (IC de 95%)
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63,3 (49,4, 74,3) |
56,0 (38,2, 70,6)
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IC = intervalo de confiança; NA = não atingido.
* Intervalo de confiança binomial exato de 95%.
† Inclui indivíduos sem avaliação adequada pós-basal da doença.
Com base na avaliação do investigador, 92% dos pacientes que responderam ao tratamento obtiveram uma resposta no segundo ciclo, com uma média de tempo de resposta documentada de 1,9 meses. A DR média não foi alcançada em média de 15,2 meses de acompanhamento após o início do tratamento. Setenta e dois por cento (72%) dos pacientes apresentaram uma resposta contínua aos 12 meses pela estimativa de Kaplan-Meier.
A TRG foi consistente entre todos os subgrupos pré-especificados, incluindo idade, nível do desempenho, estágio da doença e número de terapias anteriores.
Linfocitose
Após início do tratamento com Acalabrutinibe, houve um aumento temporário da contagem de linfócitos (definido como contagem absoluta de linfócitos ≥ 50% do valor basal, e uma avaliação posterior basal ≥ 5x109) em 31,15% dos pacientes do estudo LY-004. O tempo médio para início da linfocitose foi de 1,1 semana, e a sua duração média foi de 6,7 semanas.
Referências Bibliográficas
Barf et. al - Acalabrutinib (ACP-196): A Covalent Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor with a Differentiated Selectivity and In Vivo Potency Profile. J Pharmacol Exp Ther. 2017 Nov;363(2):240-252. doi: 10.1124/jpet.117.242909. Epub 2017 Sep 7.
Byrd et al - Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2016 Jan 28;374(4):323-32. doi: 10.1056/NEJMoa1509981. Epub 2015 Dec 7.
Wang et al - Acalabrutinib in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (ACE-LY-004): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2017 Dec 11. pii: S0140-6736(17)33108-2. doi: 10.1016/S0140-
6736(17)33108-2.
Características Farmacológicas
Mecanismo de ação
O Acalabrutinibe é um inibidor seletivo de BTK. BTK é uma molécula de sinalização do receptor de antígenos das células B (BCR) e das vias dos receptores das citocinas. A sinalização pela BTK resulta em sobrevivência e proliferação das células B, e é necessária para a adesão celular, transporte e quimiotaxia. O Acalabrutinibe e o seu metabolito ativo, ACP-5862, formam uma ligação covalente com um resíduo de cisteína no sitio ativo da BTK, levando à inativação irreversível de BTK (IC50 ≤ 5 nM), com interações mínimas fora do alvo. Em uma triagem de 380 quinases de tipo selvagem de mamíferos, as únicas interações adicionais de quinases em concentrações clinicamente relevantes de Acalabrutinibe e ACP-5862 foram com BMX e ERBB4, com potência de 3 a 4 vezes menor do que com a BTK.
Em estudos não clínicos, Acalabrutinibe inibiu a ativação mediada por BTK das proteínas CD86 e CD69 de desregulação, inibiu a proliferação e sobrevivência de células B malignas e teve atividade mínima em outras células imunes (células T e células NK).
Efeitos Farmacodinâmicos
Em pacientes com neoplasias das células B submetidos a doses de 100 mg de Acalabrutinibe duas vezes ao dia, manteve-se a ocupação média de BTK no estado de equilíbrio de ≥ 95% no sangue periférico por mais de 12 horas, resultando em inativação de BTK ao longo do intervalo de dosagem recomendado.
Eletrofisiologia Cardíaca
Em um estudo QT dedicado, com dose 4 vezes maior que a dose máxima recomendada, concluiu-se que Acalabrutinibe não prolonga o intervalo QT/QTc a nenhuma extensão clinicamente relevante (ou seja, não superior ou igual a 10 ms).
Propriedades Farmacocinéticas
A farmacocinética de Acalabrutinibe foi estudada em indivíduos saudáveis e em pacientes com neoplasia das células B. O Acalabrutinibe exibe uma farmacocinética quase linear em um intervalo de dose de 75 a 250 mg e apresenta proporcionalidade à dose. Na dose recomendada de 100 mg duas vezes ao dia, a área sob a curva (ASC) de concentração do medicamento no plasma diária foi de 1111 ng•h/mL e a concentração plasmática máxima (Cmáx) de Acalabrutinibe foi de 323 ng/mL.
Absorção
O tempo médio para o pico das concentrações plasmáticas de Acalabrutinibe (Tmáx) foi de 0,75 horas. A biodisponibilidade absoluta de Acalabrutinibe foi de 25%.
Distribuição
A ligação reversível de Acalabrutinibe à proteína plasmática humana foi de 97,5% A proporção média in vitro de sangue-plasma foi de 0,7. O volume médio de distribuição (Vss) no estado de equilíbrio foi aproximadamente 34 L.
Biotransformação/Metabolismo
In vitro, o Acalabrutinibe é predominantemente metabolizado pela enzima CYP3A e, em menor grau, pela conjugação de glutationa e pela hidrólise de amida. O ACP-5862 foi identificado como o principal metabólito no plasma com exposição geométrica média (ASC) de aproximadamente 2 a 3 vezes maior que a exposição ao Acalabrutinibe. Em relação à inibição da BTK, o ACP-5862 é aproximadamente 50% menos potente que o Acalabrutinibe.
In vitro, o Acalabrutinibe é um inibidor fraco de CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2C9, mas não inibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 e CYP2D6.
O metabólito ativo (ACP-5862) é um inibidor fraco de CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, mas não inibe in vitro CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6 ou CYP3A4/5. O Acalabrutinibe é um indutor fraco de CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4; o metabólito ativo (ACP-5862) induz fracamente o CYP3A4.
Interações com proteínas de transporte
O Acalabrutinibe in vitro não é um substrato de transportadores de absorção renal OAT1, OAT3 e OCT2, ou transportadores hepáticos. O ATP1B1 e OATP1B3. O Acalabrutinibe não inibe OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 e OATP1B3 em concentrações clinicamente relevantes.
Efeitos de Acalabrutinibe em P-gp e BCRP
In vitro, o Acalabrutinibe é um substrato da glicoproteína P (P-gp) e da proteína de resistência ao câncer de mama BCRP, mas não inibe P-gp. O Acalabrutinibe pode inibir os substratos BCRP intestinais.
Eliminação
Após uma única dose oral de 100 mg de Acalabrutinibe, a meia-vida de eliminação terminal média (t1/2) de Acalabrutinibe foi 0,9 horas (intervalo: 0,6 a 2,8 horas). A t1/2 do seu metabolito ativo, ACP-5862, foi 6,9 horas.
A média da depuração oral aparente (CL/F) de Acalabrutinibe foi de 159 L/h, com farmacocinética similar entre pacientes e indivíduos saudáveis, baseado na análise da farmacocinética populacional.
Após a administração de uma dose única de 100 mg de [14C]-Acalabrutinibe radiomarcado em indivíduos saudáveis, 84% da dose foi recuperada nas fezes e 12% da dose foi recuperada na urina, com menos de 1% da dose excretada como Acalabrutinibe inalterado.
Populações especiais
Com base na análise farmacocinética populacional, idade, sexo, etnia (caucasiana, afro-americana), e peso corporal não tiveram efeitos clinicamente significativos na farmacocinética de Acalabrutinibe.
Insuficiência renal
Acalabrutinibe sofre uma eliminação renal mínima. Não foi realizado estudo farmacocinético em pacientes com insuficiência renal. Com base na análise farmacocinética populacional, nenhuma diferença farmacocinética clinicamente relevante foi observada em 282 pacientes com insuficiência renal leve (TFGe entre 60 e 89 mL/min/1,73m2 estimado por MDRD e 86 pacientes com insuficiência renal moderada (TFGe entre 30 e 59 mL/min/1,73m2) em comparação a 226 pacientes com função renal normal (TFGe maior ou igual a 90 mL/min/1,73m2). A farmacocinética do Acalabrutinibe é desconhecida em pacientes com insuficiência renal grave (TFGe inferior a 29 mL/min/1,73m2) ou insuficiência renal que requer diálise. Pacientes com níveis de creatinina superiores a 2,5 vezes o limite superior normal institucional não foram incluídos nos ensaios clínicos.
Insuficiência hepática
O Acalabrutinibe é metabolizado no fígado. Em um estudo de insuficiência hepática, em comparação com indivíduos com função hepática normal (n = 6), a exposição ao Acalabrutinibe (ASC) foi aumentada em 1,9
vezes e 1,5 vezes em indivíduos com insuficiência hepática leve (n = 6) (Child-Pugh A) e moderada (n = 6)(Child-Pugh B), respectivamente. Com base em uma análise farmacocinética populacional, não foi observada qualquer diferença clinicamente relevante nas exposições de Acalabrutinibe entre indivíduos com insuficiênciahepática leve (n = 41) ou moderada (n = 3) (bilirrubina total entre 1,5 a 3 vezes o LSN e qualquer AST) quando comparados a indivíduos com função hepática normal (n = 527) (bilirrubina total e AST dentro do LSN). A farmacocinética do Acalabrutinibe não foi avaliada em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C ou bilirrubina total entre 3 a 10 vezes ULN e qualquer AST).
Dados de segurança pré-clínica
Carcinogenicidade
Estudos de carcinogenicidade não foram realizados com Acalabrutinibe.
Genotoxicidade / Mutagenicidade
O Acalabrutinibe não foi mutagênico no ensaio de mutação reversa bacteriana, no ensaio in vitro de aberração cromossômica, ou em um ensaio in vivo de micronúcleo de medula óssea de rato.
Toxicidade de dose repetida
A administração oral diária de Acalabrutinibe por até 6 meses em ratos, e por até 9 meses em cães, foi tolerada em níveis de exposição que excedem as exposições terapêuticas humanas na dose recomendada (4 vezes em ratos, 14 vezes em cães, com base na ASC).
Em ratos, observaram-se efeitos renais incluindo degeneração tubular em exposições 7 vezes superiores ou mais à dose humana recomendada. Os efeitos renais foram reversíveis com recuperação completa em ratos expostos a níveis 7 vezes a dose humana recomendada, e com recuperação parcial em ratos com exposições maiores (12 vezes ou mais).
Em ratos, foram observados achados hepáticos reversíveis em resposta à dose, incluindo necrose hepatocitária individual, após exposição de 7 vezes superior ou mais à dose humana recomendada. Em ratos, foram observadas toxicidades cardíacas (hemorragia miocárdica, inflamação, necrose) em exposições equivalentes a 12 vezes ou mais a dose humana recomendada, e foram associadas à morte prematura. A reversão dos problemas cardíacos não pôde ser avaliada, já que esses problemas apenas foram observados em doses acima da dose máxima tolerada. Em exposições que representam 7 vezes a dose humana recomendada, não foram observadas toxicidades cardíacas.
Toxicologia Reprodutiva
Não foram observados efeitos sobre a fertilidade em ratos machos ou fêmeas nas exposições 18 ou 16 vezes maiores que a exposição da ASC humana na dose recomendada, respectivamente.
Em um estudo combinado sobre fertilidade e desenvolvimento embriofetal em ratas fêmeas, Acalabrutinibe foi administrado oralmente em doses de até 200 mg/kg/dia, com início 14 dias antes do acasalamento até o dia 17 de gestação. Não foram observados efeitos no desenvolvimento embriofetal e na sobrevivência do feto. A ASC das ratas prenhas que administraram a dose de 200 mg/kg/dia foi aproximadamente 16 vezes maior que a ASC em pacientes que administraram a dose recomendada de 100 mg duas vezes por dia. Foi confirmada a presença do Acalabrutinibe e seu metabólito ativo no plasma fetal de ratos.
Em um estudo embriofetal em coelhas prenhas, Acalabrutinibe foi administrado por via oral em doses de até 200 mg/kg/dia durante o período da organogênese (dias gestacionais 6 a 8). Acalabrutinibe não produziu toxicidade materna nem evidência de teratogenicidade ou comprometimento no desenvolvimento, crescimento ou sobrevivência fetal em doses de 50 mg/kg/dia (aproximadamente equivalente à exposição da ASC humana na dose recomendada). Foram observadas diminuição do peso corporal fetal e atraso na ossificação em níveis de exposição que produziram toxicidade materna (doses ≥ 100 mg/kg/dia), que foram aproximadamente 4 vezes superiores aos níveis de exposição humana na dose recomendada.
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