Bula do Celecoxibe Biosintética - Aché

Celecoxibe é indicado para o tratamento sintomático da osteoartrite (lesão crônica das articulações ou “juntas”) e artrite reumatoide (inflamação crônica das "juntas" causada por reações autoimunes ̶quando o sistema de defesa do corpo agride por engano a si próprio); alívio dos sintomas da espondilite anquilosante (doença inflamatória crônica que atinge as articulações da coluna, quadris e ombros); alívio da dor aguda, no pós-operatório de cirurgia ortopédica ou odontológica e em doenças musculoesqueléticas (como entorse do tornozelo e dor no joelho e na coxa); alívio da dismenorreia primária (cólica menstrual) e alívio da lombalgia (dor nas costas).

Celecoxibe é um agente analgésico (promove redução da dor) e anti-inflamatório (combate a inflamação, que é a reação do sistema de defesa do nosso corpo a uma agressão e se manifesta como dor, calor, vermelhidão no local) não esteroidal (não derivado de hormônios) da classe dos inibidores específicos da enzima ciclo-oxigenase 2 (COX-2, enzima responsável por desencadear a inflamação). Além da inibição da COX-2, os anti-inflamatórios não esteroidais tradicionais inibem também a COX-1, o que pode aumentar os riscos de eventos adversos gastrintestinais (lesões, úlceras e sangramentos). A dor aguda é reduzida cerca de 28 minutos após a tomada da dose de celecoxibe; já a redução dos sintomas da osteoartrite e da artrite reumatoide é percebida em 1-2 semanas de uso da medicação.

Celecoxibe não deve ser usado por pacientes:

• Que tenham tido crise de asma (doença pulmonar com crises de chiado), urticária (alergia de pele) ou reações alérgicas após uso de ácido acetilsalicílico ou outros anti-inflamatórios, pois há risco de alergia com o uso de celecoxibe;
• Com doença hepática (do fígado) grave e/ou com insuficiência renal grave (redução importante do funcionamento dos rins);
• Que tenham dor relacionada à cirurgia de revascularização do miocárdio (cirurgia da ponte de veia safena ou de artéria mamária para desobstrução da coronária).

Celecoxibe deve ser engolido com ou sem alimentos.

Para o tratamento de dor aguda (pós-operatório e doenças musculoesqueléticas) e dismenorreia primária

• 400 mg na primeira dose, seguidos de uma dose de 200 mg por via oral (engolido) após 12 horas, seguido de 200 mg a cada 12 horas nos dias seguintes durante o tempo indicado pelo seu médico.

Uso para o tratamento de dor crônica

• Todo anti-inflamatório deve ser usado na sua menor dose diária eficaz durante o menor período possível. O tempo adequado deverá ser decisão do seu médico.

As doses sugeridas de celecoxibe para essas doenças são as seguintes:

Osteoartrite e espondilite anquilosante

• 200 mg em dose única ou 100 mg duas vezes.

Artrite reumatoide

• 100 mg ou 200 mg duas vezes ao dia.

Lombalgia

• 200 mg ou 400 mg em dose única ou dividida em duas vezes de 100 mg ou 200 mg.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Caso você se esqueça de tomar celecoxibe no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome o medicamento duas vezes para compensar doses esquecidas. O esquecimento da dose pode comprometer o resultado do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O uso de AINEs (anti-inflamatórios não esteroidais), incluindo celecoxibe, pode retardar ou inibir a ovulação, o que pode estar associado com a infertilidade reversível em algumas mulheres.

Se usado durante o segundo ou terceiro trimestre da gravidez, os AINEs podem causar disfunção renal fetal que pode resultar na redução do volume de líquido amniótico ou oligoidrâmnio em casos graves.

Tais efeitos podem ocorrer logo após o início do tratamento e são geralmente reversíveis após descontinuação. As mulheres grávidas utilizando celecoxibe devem ser cuidadosamente monitoradas quanto ao volume de líquido amniótico.

Celecoxibe não deve ser usado por grávidas sem orientação e seguimento médico, especialmente durante o primeiro e segundo trimestres (até por volta do 6º mês). O uso de celecoxibe durante a gravidez requer que se pesem os potenciais benefícios para a mãe e riscos para a criança, o que só pode ser feito pelo médico ou dentista.

Informe imediatamente ao seu médico em caso de suspeita de gravidez ou se estiver amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Embora reduza o risco de desenvolvimento de complicações gastrintestinais associadas ao uso de antiinflamatórios, esse risco não está eliminado pelo uso de celecoxibe, sendo maior em maiores de 65 anos, consumo de bebidas alcoólicas ou com histórico de perfuração, úlcera ou sangramento gastrintestinal.

Celecoxibe deve ser usado com cautela em pacientes com:

• Hipertensão (pressão alta), pois pode piorá-la;
• Com maior risco de lesões nos rins devido ao uso de anti-inflamatórios, portadores de insuficiência renal (redução grave da função dos rins), alterações da função do fígado em idosos;
• Portadores das alterações das enzimas metabolizadoras CYP2C9. Comunique ao seu médico se você tiver qualquer uma dessas condições.

Celecoxibe deve ser descontinuado ao aparecimento de rash cutâneo (vermelhidão), lesões nas mucosas (olhos, nariz, boca) ou outros sinais de alergias.

Este produto contém o corante amarelo de tartrazina que pode causar reações de natureza alérgica, entre as quais asma brônquica, especialmente em pessoas alérgicas ao ácido acetilsalicílico.

Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Reações Adversas relatadas em Estudos Clínicos para Dor e Inflamação

• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam esse medicamento): inflamação dos brônquios e seios da face, infecção do trato respiratório superior (região do nariz até os brônquios), infecção urinária, insônia, tontura, hipertensão e piora da hipertensão (pressão alta), tosse, vômito, dor abdominal, dispepsia (sensação de queimação no estômago), flatulência (aumento da quantidade de gases), prurido (coceira), rash (vermelhidão da pele) e edema (inchaço) periférico (dos membros).
• Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam esse medicamento): faringite (inflamação da faringe); rinite (inflamação da mucosa nasal), anemia (redução do número das células vermelhas), hipersensibilidade (reação alérgica), ansiedade, hipertonia (aumento da rigidez muscular), sonolência, visão borrada, zumbido, palpitação, úlceras (feridas) no estômago, doenças dentárias, aumento da quantidade de enzimas (substâncias) hepáticas (produzidas pelo fígado), urticária (alergia na pele), equimose (manchas roxas na pele), edema facial (inchaço localizado no rosto), doença semelhante à gripe e lesão.
• Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam esse medicamento): trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas), confusão mental, insuficiência cardíaca congestiva (incapacidade do coração bombear a quantidade adequada de sangue), arritmia, taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos) e úlcera (feridas) no duodeno e/ou no esôfago.
• Reações muito raras (ocorrem entre 0,001% e 0,01% dos pacientes que utilizam esse medicamento): perfuração do intestino, pancreatite (inflamação no pâncreas) e dermatite bolhosa (inflamação da pele com presença de bolhas).

Reações Adversas relatadas em Estudos Clínicos para Prevenção de Pólipos

• Reações muito comuns (ocorrem em 10% ou mais dos pacientes que utilizam esse medicamento): aumento da pressão arterial e diarreia.
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam esse medicamento): otite (infecção no ouvido), infecções por fungos, infarto do miocárdio (entupimento dos vasos que nutrem o músculo do coração levando à morte de algumas partes do órgão), dor no peito, dispneia (falta de ar), vômito, disfagia (dificuldade para engolir), síndrome do intestino irritável (doença em que há aumento do número de evacuações ao longo do dia e em situações de estresse), refluxo gastroesofágico (volta dos alimentos do estômago para o esôfago), náusea, divertículo (uma bolsa que se forma na parede do intestino), aumento da quantidade de enzimas (substâncias) hepáticas (produzidas pelo fígado), espasmos musculares (contração involuntária dos músculos), nefrolitíase (pedra nos rins), sangramento vaginal, prostatite (inflamação da próstata), hiperplasia (aumento do tamanho) da próstata, aumento dos níveis de creatinina (substância que está presente no sangue) e/ou do antígeno prostático específico (substância presente no sangue que indica problemas na próstata) e aumento de peso.
• Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam esse medicamento): infecção pela bactéria Helicobacter, pelo vírus herpes-zóster, infecções na pele (erisipela), em feridas e gengiva, labirintite (tontura), infecção por bactéria, lipoma (depósito de gordura abaixo da pele), distúrbio do sono, infarto cerebral (acidente vascular cerebral), hemorragia conjuntival (rompimento de um vaso sanguíneo da conjuntiva do olho, deixando a parte branca do olho vermelha), depósitos no humor vítreo, hipoacusia (diminuição da audição), angina instável (dor no peito), insuficiência da valva aórtica (fechamento incompleto de uma das válvulas cardíacas), aterosclerose da artéria coronária (entupimento nas artérias que nutrem o coração por depósitos de gordura e colesterol), bradicardia sinusal (diminuição do ritmo do coração), hipertrofia ventricular (espessamento das paredes do coração), trombose venosa profunda (entupimento das veias maiores), hematoma (acúmulo de sangue sob a pele), disfonia (rouquidão), sangramento da hemorroida, evacuações frequentes, ulceração da boca, estomatite (inflamação da mucosa da boca), dermatite alérgica (reação alérgica), cisto sinovial (nódulo da articulação ou tendão), noctúria (eliminação de volume anormal de urina durante a noite), cisto ovariano (formações saculares preenchidas por líquido dentro de um ovário), sintomas da menopausa, sensibilidade nas mamas, dismenorreia (cólica menstrual), edema (inchaço), aumento da quantidade de potássio e sódio no sangue, redução da testosterona (hormônio) no sangue, redução do hematócrito (exame que mostra a percentagem ocupada pelos glóbulos vermelhos ou hemácias no volume total de sangue), aumento nos níveis de hemoglobina (substância que fica dentro do glóbulo vermelho), fraturas (por exemplo, pé, membro inferior), epicondilite (inflamação e infecção na região do cotovelo) e ruptura do tendão (lesão das fibras do tendão).

Os eventos citados a seguir foram relatados no período pós-comercialização:

• Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam esse medicamento): conjuntivite (inflamação da conjuntiva - membrana que reveste os olhos) e angina.
• Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam esse medicamento): alucinação, embolia pulmonar (entupimento dos vasos provocado por todo ou parte de um coágulo formado dentro das veias), pneumonite, hemorragia (sangramento) no estômago, hepatite, reações de fotossensibilidade (lesões na pele causadas pela exposição ao sol em quem usa determinado medicamento), insuficiência do rim, hiponatremia (redução da quantidade de sódio no sangue) e alterações relacionadas à menstruação.
• Reações muito raras (ocorrem entre 0,001% e 0,01% dos pacientes que utilizam esse medicamento): reação anafilática (alergia generalizada), hemorragia no cérebro, meningite asséptica (inflamação das membranas que recobrem o cérebro e a medula espinal sem infecção), perda da capacidade de sentir sabor (ageusia) e/ou cheiros (anosmia), vasculite (inflamação da parede de um vaso sanguíneo), insuficiência (redução importante da função) e/ou inflamação e/ou necrose (morte das células) do fígado, colestase (fígado funciona com deficiência), hepatite colestática (fígado inflamado que funciona mal), icterícia (coloração amarelada na pele), síndrome de Stevens-Johnson (manchas vermelhas, bolhas, ulcerações que acometem todo o corpo e as mucosas da boca, faringe, olhos e região anogenital), eritema multiforme (lesões vermelhas de diferentes aspectos na pele), necrólise epidérmica tóxica (morte de grandes extensões de pele), erupções medicamentosas (vermelhidão da pele) com eosinofilia (aumento do número de um tipo de célula de defesa do sangue chamado eosinófilo) e sintomas sistêmicos (DRESS ou síndrome de hipersensibilidade), pustulose exantemática generalizada aguda (febre repentina que aparece em conjunto com lesões avermelhadas com pequenas bolhas de pus na pele), dermatite esfoliativa (lesões descamativas na pele), nefrite tubulointersticial (tipo de inflamação nos rins), síndrome nefrótica (nos rins não filtram a urina adequadamente, podendo causar perda importante de nutrientes) e glomerulonefrite por lesão mínima (problema nos rins que podem causar inchaço perto dos olhos, pressão alta, perda de proteína e sangue na urina).
• Desconhecido: infertilidade feminina (redução da fertilidade feminina).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

Cápsulas duras 200 mg

embalagens com 10, 15 e 30 cápsulas duras.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada cápsula de 200 mg contém:

200 mg de celecoxibe.

Excipientes: lactose monoidratada, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio, povidona, estearato de magnésio, dióxido de titânio, amarelo de tartrazina, amarelo crepúsculo e gelatina.

Dose única de até 1200 mg e múltiplas doses de até 1200 mg duas vezes ao dia foram administradas em indivíduos saudáveis sem efeito adverso clinicamente significante. Nos casos suspeitos de overdose (altas doses), suporte médico apropriado deve ser providenciado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Sempre avise ao seu médico todas as medicações que você toma quando ele for prescrever uma medicação nova.

O médico precisa avaliar se as medicações reagem entre si alterando a sua ação, ou da outra; isso se chama interação medicamentosa.

Celecoxibe pode interagir com:

• Anticoagulantes (medicamentos que reduzem a coagulação sanguínea como a varfarina), aumentando o risco de sangramento;
• Anti-hipertensivos (medicações para a pressão alta) das classes dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e/ou antagonistas da angiotensina II diuréticos e betabloqueadores podem ter seu efeito reduzido; em pacientes idosos, com desidratação (incluindo aqueles em tratamento com diuréticos) ou com função renal comprometida, a coadministração de anti-inflamatórios, incluindo os inibidores específicos da COX-2, com inibidores da ECA, pode resultar no comprometimento da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda (redução aguda grave da função dos rins);
• Fluconazol (medicamento contra infecção por fungos) pode aumentar os níveis sanguíneos de celecoxibe;
• Lítio (medicamento usado para doenças mentais) pode ter seu nível sanguíneo aumentado;
• Ciclosporinas medicamentos anti-inflamatórios podem aumentar o risco de toxicidade no rim associada à ciclosporina;
• A administração concomitante de dextrometorfano (medicamento para tosse) ou metoprolol (medicamento para pressão alta) com celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia resultou em aumento de 2,6 vezes e 1,5 vez das concentrações no sangue de dextrometorfano e metoprolol, respectivamente;
• Lisinopril (medicamento para pressão alta) administrado concomitantemente com celecoxibe pode não controlar a pressão alta.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Osteoartrite (OA)

O celecoxibe demonstrou uma redução significativa na dor articular em comparação com o placebo. O celecoxibe foi avaliado para o tratamento dos sinais e sintomas da osteoartrite do joelho e quadril em aproximadamente 4.200 pacientes de estudos clínicos controlados por placebo e por agente ativo com até 12 semanas de duração. Em pacientes com osteoartrite, o tratamento com celecoxibe 100 mg duas vezes ao dia ou 200 mg em dose única diária resultou em melhora do índice de osteoartrite de WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities), um índice composto de dor, rigidez, e medidas funcionais em osteoartrite.

Em três estudos de 12 semanas de duração em osteoartrite acompanhada de dor e vermelhidão, as doses de celecoxibe de 100 mg duas vezes ao dia ou 200 mg duas vezes ao dia proporcionaram redução significativa da dor dentro de 24 a 48 horas após o início da administração. Em doses de 100 mg duas vezes ao dia ou 200 mg duas vezes ao dia, a eficácia do celecoxibe mostrou ser semelhante à do naproxeno 500 mg duas vezes ao dia. Doses de 200 mg duas vezes ao dia não proporcionaram benefício adicional acima do observado com 100 mg duas vezes ao dia. Uma dose diária total de 200 mg mostrou ser igualmente eficaz quer seja administrada como 100 mg duas vezes ao dia ou como 200 mg em dose única diária.

Foi alcançado alívio similar e significativo da dor com celecoxibe 100 mg ou 200 mg duas vezes por dia e naproxeno 500 mg duas vezes por dia em um ensaio de 12 semanas, controlado com placebo, de fase III. Foi alcançado alívio similar e significativo da dor com celecoxibe 100 mg ou 200 mg duas vezes por dia e naproxeno 500 mg duas vezes por dia em 1.003 pacientes comosteoartrite do joelho. Além de alívio da dor, houve melhora significativa no funcionamento físico e rigidez articular.

Artrite Reumatoide (AR)

O celecoxibe demonstrou uma redução significativa na sensibilidade/dor articular e no inchaço articular em comparação com o placebo. O celecoxibe foi avaliado para o tratamento dos sinais e sintomas de artrite reumatoide em aproximadamente 2.100 pacientes em estudos clínicos controlados por placebo e por agente ativo com até 24 semanas de duração. O celecoxibe mostrou ser superior ao placebo nestes estudos, quando se utilizou o Índice de Resposta do American College of Rheumatology 20 (ACR20), um índice composto de medidas clínicas, laboratoriais e funcionais da artrite reumatoide. As doses de celecoxibe 100 mg duas vezes ao dia e 200 mg duas vezes ao dia apresentaram eficácia semelhante e ambas foram comparáveis à eficácia do naproxeno 500 mg duas vezes ao dia.

Embora o celecoxibe nas doses de 100 mg duas vezes ao dia e 200 mg duas vezes ao dia tenha proporcionado eficácia global semelhante, alguns pacientes obtiveram benefício adicional com a dose de 200 mg duas vezes ao dia. Doses de 400 mg duas vezes ao dia não proporcionaram benefício adicional acima do observado com 100mg a 200 mg duas vezes ao dia.

O celecoxibe foi igualmente eficaz quanto o naproxeno e superior ao placebona superação desinais e sintomas da artrite reumatoide emum estudo multicêntrico, duplo-cego (n=1.149). O celecoxibe 100 mg duas vezes por dia, 200 mg duas vezes por dia, 400 mg duas vezes por dia e naproxeno 500 mg duas vezes por dia foram igualmente eficazes e superiores ao placebo na superação de sinais e sintomas da artrite reumatoide. O celecoxibe, em todas as doses, foi mais seguro do que o naproxeno no que diz respeito à ocorrência de úlceras gastrintestinais.

Analgesia em dor aguda, incluindo Dismenorreia Primária

Nos modelos de analgesia aguda de dor pós-cirúrgica oral, ortopédica e dismenorreia primária, o celecoxibe aliviou a dor classificada pelos pacientes como moderada a grave. Doses únicas de celecoxibe proporcionaram alívio da dor dentro de um período de 60 minutos.

Dor pós-operatória

Em uma revisão sistemática de 10 estudos randomizados (9 dentais, 1 ortopédica; n=1.785 pacientes), significativamente mais pacientestratados com uma dose únicapós-operatória de celecoxibe 400 mg alcançaram pelo menos 50% de alívio da dor em4 a 6 horas (43%) em comparação ao celecoxibe 200 mg (34%) ou placebo (4,7%). A necessidade para a medicação de resgate foireduzidaem ambos os grupos de celecoxibe (400 mg: 63%; 200 mg: 74%; placebo: 91%).

Dor aguda em lesão nos tecidos moles

Os resultados de estudosmostraramque celecoxibe (dose de ataque de 400 mg seguida de 200 mg duas vezes por dia) foi tão eficaz quantoos AINEs não seletivos no tratamento de dor aguda. Usandomedidas de eficácia padrão, os grupos de tratamento de pacientes demonstraram uma redução clinicamente significativa na dor da linha de base e um rápido retornoà função normal.

Espondilite Anquilosante (EA)

O celecoxibe foi avaliado em pacientes com espondilite anquilosante em dois estudos clínicos controlados por placebo e por agente ativo (naproxeno ou cetoprofeno) com 6 e 12 semanas de duração.

O celecoxibe nas doses de 100 mg duas vezes ao dia, 200 mg em dose única diária e 400 mg em dose única diária mostrou ser estatisticamente superior ao placebo nestes estudos para todas as três medidas de eficácia primárias que avaliam a intensidade de dor global (Escala Visual Analógica), atividade da doença global (Escala Visual Analógica) e comprometimento funcional (Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath). No estudo de 12 semanas, não houve diferença no nível de melhora entre as doses de 200 mg e 400 mg de celecoxibe em uma comparação de alteração média em relação ao basal, porém houve uma maior porcentagem de pacientes que responderam ao celecoxibe 400 mg (53%) do que ao celecoxibe 200 mg (44%), utilizando-se a Avaliação dos Critérios de Resposta de Espondilite Anquilosante (ASAS 20). A ASAS 20 define resposta de um paciente ao tratamento como melhora em relação ao basal de pelo menos 20% e melhora absoluta de pelo menos 10 mm, em uma escala de 0 a 100 mm, em pelo menos, três de quatro dosseguintes domínios: avaliação global do paciente, dor, Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath e inflamação. A análise de resposta também demonstrou ausência de alteração nas taxas de resposta em períodos superiores a 6 semanas.

O celecoxibe reduziu significativamente a dor e incapacidade funcional associadas comespondilite anquilosante em comparação como placebo, sem diferença na eficácia em comparação ao cetoprofeno, em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego de 6 semanas.

Estudos em Dismenorreia

Dois estudos foram realizados para avaliar a eficácia do celecoxibe em dismenorreia, ambos randômicos, duplocegos, com 3 braços cruzados, que compararam celecoxibe (n=253) a naproxeno (n=251) e placebo (n=256). Nos dois estudos as pacientes receberam a dose inicial da medicação definida randomicamente (celecoxibe 400 mg, naproxeno 550 mg ou placebo) no primeiro dia do ciclo menstrual e, se necessário, doses das mesmas medicações (celecoxibe 200 mg, naproxeno 550 mg e placebo) eram repetidas a cada 12 horas por 3 dias.

Em todas as medidas de eficácia utilizadas (tempo até o alívio da dor, redução da intensidade da dor nas 8 e 12 horas após a dose inicial; manutenção da intensidade da analgesia durante os 3 dias de tratamento – quando necessário – e o uso de medicação analgésica de resgate) celecoxibe e naproxeno foram estatisticamente superiores ao placebo (p<0,001). A avaliação do paciente em relação à eficácia do tratamento também foi superior (p<0,01) nos braços em que as medicações ativas foram usadas.

Nestes dois estudos desenhados de forma idêntica emmulheres com idades entre 18 a 44 anos, o celecoxibe 400 mg (seguido de 200 mg cada 12h) foi mais eficaz, tal como medido utilizando os escores de dor, no tratamentoda dismenorreia primária em comparação complacebo. Em cada estudo, os escores de medida de eficácia primária foram significativamente melhores comcelecoxibe e naproxeno em comparação complacebo.Ambos celecoxibe e naproxeno foram bem tolerados e forneceramalívio da dormenstrual dentro de 1 hora de administração.

Lombalgia

O celecoxibe foi utilizado para tratar pacientes que apresentavam lombalgia não neuropática preexistente de duração ≥12 semanas. Na tabela a seguir, os resultados de eficácia de 5 estudos clínicos são apresentados utilizando a Escala de Avaliação da Intensidade da Dor do Paciente (escala visual analógica de 100 mm), a partir da linha de base ao fim do tratamento.

Tabela 1 - Escala de avaliação da intensidade da dor do paciente em estudo clínico de lombalgia

Estudo ID (Duração) Tratamento (DDT)	N	Linha de base intensidade da dorc	Alteração na intensidade da dorc	Valor de p para diferença do tratamentoc
Estudo 244 (12 semanas)a
Placebo	177	76,6	-30,1	-
Celecoxibe 200 mg	183	73,6	-35,9	0,0503
Estudo 245 (12 semanas)a
Placebo	191	75,7	-26,2	-
Celecoxibe 200 mg	183	72,8	-32,2	0,0427
Estudo 1165 (6 semanas)b
Celecoxibe 400 mg	402	65,5	-34,6	0,008
Tramadol 200 mg	389	66,1	-30,4	-
Estudo 1338 (6 semanas)b
Celecoxibe 400 mg	386	65,9	-34,8	0,595
Tramadol 200 mg	385	66,6	-34,4	-
Estudo 1174 (4 semanas)
Placebo	410	65,1	-26,2	-
Celecoxibe 400 mg	410	65,0	-31,7	<0,001
Loxoprofeno 180 mg	407	65,6	-29,3	Não avaliado

N = Número de pacientes fornecendo dados na linha de base e final do tratamento. DDT = Dose diária total.
^a Escala de Avaliação da Intensidade da Dor do Paciente: medida de eficácia coprimária nesses estudos, juntamente com Avaliação Global do Paciente com Lombalgia (diferenças significativas no tratamento favoreceram Celecoxibe sobre o placebo nos Estudos 244 e 245) e o Questionário Roland-Morris de Incapacidade (diferença significativa no tratamento favoreceu Celecoxibe sobre o placebo no Estudo 244).
^b A medida de eficácia primária nesses estudos foi a porcentagem de pacientes que experimentaram um mínimo de 30% de melhora na Escala de Avaliação Numérica da Dor sendo que os resultados em ambos estudos mostraram superioridade estatística para Celecoxibe sobre o tramadol.
^c Baseado no Método de Mínimos Quadrados de modelos de Análise de Covariância, com alterações na intensidade da dor calculadas por subtração do valor na linha de base pelo valor do fim do tratamento; os valores de p foram calculados baseados nas diferenças do Método de Mínimos Quadrados entre os grupos de tratamento.

Lombalgia aguda

O celecoxibe proporciona alívio eficaz para a lombalgia aguda e é tão eficaz quanto diclofenaco com menor incidência de eventos adversos gastrintestinais.

Lombalgia crônica

Dois estudos de 6 semanas compararam a eficácia analgésica, tolerabilidade e segurança de celecoxibe 200 mg duas vezes por dia e um opioide, o cloridrato de tramadol50 mg quatro vezes ao dia em indivíduos comlombalgia crônica. No geral, o celecoxibe foi mais eficaz do que o tratamento com tramadol para lombalgia crônica com menos eventos adversosrelatados.

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Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

O mecanismo de ação do celecoxibe é via inibição da síntese das prostaglandinas, principalmente pela inibição da enzima ciclooxigenase 2 (COX-2). Em concentrações terapêuticas em humanos, celecoxibe não inibe a ciclooxigenase 1 (COX-1). A COX-2 é induzida em resposta a estímulos inflamatórios. Isto leva à síntese e ao acúmulo de prostanoides inflamatórios, em particular a prostaglandina E2, causando inflamação, edema e dor. O celecoxibe age como um agente anti-inflamatório, analgésico e antipirético em modelos animais pelo bloqueio da produção de prostanoides inflamatórios via inibição da COX-2. Em modelos animais de tumores de colo, celecoxibe reduziu a incidência e a multiplicidade dos tumores.

Estudos in vivo e ex vivo mostram que celecoxibe tem afinidade muito baixa pela enzima COX-1 de expressão constitutiva. Consequentemente, em doses terapêuticas, celecoxibe não tem efeito sobre prostanoides sintetizados pela ativação da COX-1, não interferindo, portanto, nos processos fisiológicos relacionados à COX-1 nos tecidos, particularmente no estômago, intestino e plaquetas.

Informações Adicionais de Estudos Clínicos

Estudos Endoscópicos

As avaliações endoscópicas do trato gastrintestinal foram realizadas em mais de 4.500 pacientes com artrite que foram admitidos em 5 estudos randomizados e controlados de 12a 24 semanas de duração que utilizaram agentes comparativos ativos, 2dos quais também incluíram controles com placebo. Não houve relação consistente entre a incidência de úlceras gastroduodenais e a dose de celecoxibe dentro do intervalo estudado.

A Tabela 2resume a incidência de úlceras endoscópicas em dois estudos de 12 semanas de duração que admitiram pacientes cujas endoscopias basais revelaram inexistência de úlceras.

Tabela 2 - Incidência de úlceras gastroduodenais nos estudos endoscópicos em pacientes com osteoartrite e artrite reumatoide

-	Estudos de 3 meses
	Estudo 1 (n=1108)	Estudo 2 (n=1049)
Placebo	2,3% (5/217)	2,0% (4/200)
Celecoxibe 50mg duas vezes ao dia	3,4% (8/233)	-
Celecoxibe 100mg duas vezes ao dia	3,1% (7/227)	4,0% (9/223)
Celecoxibe 200mg duas vezes ao dia	5,9% (13/221)	2,7% (6/219)
Celecoxibe 400mg duas vezes ao dia	-	4,1% (8/197)
Naproxeno 500mg duas vezes ao dia	16,2% (34/210)*	17,6% (37/210)*

*p ≤ 0,05 versus todos os outros tratamentos.

A Tabela 3 resume os dados de dois estudos de 12 semanas que incluiu pacientes cujas endoscopias basais revelaram ausência de úlceras. Os pacientes foram submetidos a intervalos entre as endoscopias a cada 4 semanas para fornecer informações sobre o risco de úlcera em função do tempo.

Tabela 3 - Incidência de úlceras gastroduodenais em estudos de endoscopias seriadas em 3 meses em pacientes com osteoartrite e artrite reumatoide

-	Semana 4	Semana 8	Semana 12	Final
Estudo 3 (n=523)
Celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia	4,0% (10/252)*	2,2% (5/227)*	1,5% (3/196)*	7,5% (20/266)*
Naproxeno 500 mg duas vezes ao dia	19,0% (47/247)	14,2% (26/182)	9,9% (14/141)	34,6% (89/257)
Estudo 4 (n=1.062)
Celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia	3,9% (13/337)†	2,4% (7/296)†	1,8% (5/274)†	7,0% (25/356)†
Diclofenaco 75 mg duas vezes ao dia	5,1% (18/350)	3,3% (10/306)	2,9% (8/278)	9,7% (36/372)
Ibuprofeno 800 mg três vezes ao dia	13,0% (42/323)	6,2% (15/241)	9,6% (21/219)	23,3% (78/334)

*p ≤ 0,05 Celecoxibe vs naproxeno com base nos intervalos e análises cumulativas.
^†p ≤ 0,05 Celecoxibe vs ibuprofeno com base nos intervalos e análises cumulativas.

Foi conduzido um estudo randomizado e duplo-cego de 6 meses de duração em 430 pacientes com artrite reumatoide, no qual um exame endoscópico foi realizado no 6º mês. A incidência de úlceras endoscópicas em pacientes recebendo celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia foi de 4% versus 15% para pacientes recebendo diclofenaco SR (liberação prolongada) 75 mg duas vezes ao dia (p <0,001).

Em 4 dos 5 estudos endoscópicos, aproximadamente 11% dos pacientes (440/4.000) estavam tomando ácido acetilsalicílico (≤ 325 mg/dia). Nos grupos celecoxibe, a taxa de úlcera endoscópica pareceu ser maior nos usuários de ácido acetilsalicílico do que nos não usuários. No entanto, a taxa aumentada de úlceras nestes usuários de ácido acetilsalicílico foi menor que a taxa de úlceras endoscópicas observada nos grupos com agentes comparativos ativos, com ou sem ácido acetilsalicílico.

A correlação entre os achados dos estudos endoscópicos e a incidência relativa de eventos sérios clinicamente significativos no trato gastrintestinal superior não foi estabelecida. Sangramento sério clinicamente significativo no trato gastrintestinal superior foi observado, embora infrequentemente, em pacientes recebendo celecoxibe em estudos controlados e abertos.

Meta-Análises em Segurança Gastrintestinal de Estudos em Osteoartrite e Artrite Reumatoide

Uma análise de 31 estudos clínicos controlados randomizados em osteoartrite (OA) e artrite reumatoide (AR), envolvendo 39.605 pacientes com osteoartrite (OA) (n=25.903), artrite reumatoide (AR) (n=3.232) ou pacientes com outras condições (n=10.470), comparou a incidência de eventos adversos gastrintestinais em pacientes tratados com celecoxibe à incidência em pacientes recebendo placebo ou AINEs (incluindo naproxeno, diclofenaco e ibuprofeno). A incidência clínica de úlcera e sangramento da úlcera com celecoxibe na dose diária total de 200 mg a 400 mg foi de 0,2%, comparada à incidência de 0,6% com AINEs (RR=0,35; IC 95% 0,22-0,56).

Estudo de Segurança Prolongada do Celecoxibe em Artrite (CLASS) incluindo o uso concomitante de ácido acetilsalicílico

Em um estudo prospectivo prolongado de resultados da segurança conduzido na fase pós-comercialização em aproximadamente 5.800 pacientes com osteoartrite e 2.200 pacientes com artrite reumatoide, os pacientes receberam celecoxibe 400 mg duas vezes ao dia (4 vezes e 2 vezes as doses recomendadas para osteoartrite e artrite reumatoide, respectivamente, ibuprofeno 800 mg 3 vezes/dia ou diclofenaco 75 mg duas vezes ao dia (doses terapêuticas usuais). As exposições medianas para o celecoxibe (n=3.987) e o diclofenaco (n=1.996) foram de 9 meses enquanto com o ibuprofeno (n=1.985) foi de 6 meses.

As taxas cumulativas de Kaplan-Meier em 9 meses são fornecidas para todas as análises. O desfecho primário deste estudo foi a incidência de úlceras complicadas (sangramento gastrintestinal, perfuração ou obstrução). Os pacientes podiam tomar ácido acetilsalicílico (AAS) em baixa dose concomitante (≤325 mg/dia) como profilático cardiovascular (CV) (subgrupos de AAS: celecoxibe, n=882; diclofenaco, n=445; ibuprofeno, n=412). As diferenças de incidência de úlceras complicadas entre o celecoxibe e o grupo combinado de ibuprofeno e diclofenaco não foram estatisticamente significativas. Os pacientes recebendo celecoxibe e AAS em baixa dose concomitante apresentaram taxas 4 vezes maiores de úlceras complicadas em comparação com os que não receberam AAS. Os resultados para celecoxibe encontram-se na Tabela 4.

Tabela 4 - Efeitos da coadministração de ácido acetilsalicílico em baixa dose sobre as taxas de úlcera complicada com celecoxibe 400 mg duas vezes ao dia (taxas de Kaplan-Meier em 9 Meses [%])

-	Não usuários de ácido acetilsalicílico n=3.105	Usuários de ácido acetilsalicílico n=882
Úlceras complicadas	0,32	1,12

Função Plaquetária

Em voluntários sadios, o celecoxibe em doses terapêuticas e em doses múltiplas de 600 mg duas vezes ao dia (três vezes a dose mais alta recomendada) não apresentou efeito sobre a agregação plaquetária e tempo de sangramento em comparação com o placebo. Todos os controles ativos (inibidores inespecíficos da COX) reduziram significativamente a agregação plaquetária e prolongaram o tempo de sangramento (vide Figura 1).

Figura 1 - Efeito da alta dose de celecoxibe (600 mg duas vezes ao dia) na agregação plaquetária e tempo de sangramento em indivíduos saudáveis

*Significativamente diferente do placebo, p<0,05.
**Significativamente diferente do Celecoxibe, p<0,05.

Estudo de Celecoxibe versus omeprazol e diclofenaco em Pacientes sob Risco de Osteoartrite e Artrite Reumatoide (CONDOR)

Neste estudo prospectivo de 24 semanas em pacientes com idade ≥60 anos ou com histórico de úlcera gastroduodenal (excluindo usuários de ácido acetilsalicílico em baixa dose), a porcentagem de pacientes com eventos gastrintestinais clinicamente significativos(desfecho primário composto) foi menor em pacientes tratados com celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia comparado aos pacientes tratados com diclofenaco SR (liberação prolongada) 75 mg duas vezes ao dia + omeprazol 20 mg uma vez ao dia. Este resultado é baseado na diminuição clinicamente significativa na hemoglobina (≥2g/dL) e/ou hematócrito (≥10%) de origem gastrintestinal definida ou suposta.

Os resultados dos desfechos individuais desse desfecho composto foram os seguintes:

Desfecho composto gastrointestinal pré-definido	Celecoxibe 200mg duas vezes ao dia (n=2238)	Diclofenaco SR 75mg duas vezes ao dia + omeprazol 20mg uma vez ao dia (n=2246)
Desfechos	N (%) de pacientes
Hemorragia gastroduodenal	3 (0,1)	3 (0,1)
Hemorragia do intestino grosso	1 (<0,1)	1 (<0,1)
Hemorragia gastrointestinal aguda de origem desconhecida	1 (<0,1)	0,(0,0)
Diminuição clinicamente significativa na hemoglobina (>2g/dL) e/ou hematocrito (>10%) de origem gastrointestinal definida	5 (0,2)	24 (1,1)
Diminuição clinicamente significativa na hemoglobina (>2g/dL) e/ou hematócrito (>10%) de origem gastrointestinal supostamente oculta	10 (0,4)	53 (2,3)
Total*	20 (0,9)	81 (3,6)

Para os seguintes componentes do desfecho composto gastrintestinal pré-definido, não houve eventos em ambos os grupos de tratamento: obstrução da saída gástrica; perfuração gastroduodenal, do intestino delgado ou do intestino grosso; hemorragia do intestino delgado. Todos os eventos compreendendo o desfecho composto gastrintestinal foram avaliados por um grupo de especialistas independente que não tinha conhecimento de qual grupo randomizado de tratamento o paciente fazia parte.

* Em uma análise de tempo para ocorrência de um desfecho, p<0,0001 para a comparação entre o grupo de tratamento com celecoxibe e o grupo de tratamento com omeprazol + diclofenaco para este desfecho.

Segurança cardiovascular – estudos em longo prazo envolvendo pacientes com pólipos adenomatosos esporádicos

Foram conduzidos dois estudos com celecoxibe envolvendo pacientes com pólipos adenomatosos esporádicos, por exemplo, estudo APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) e o estudo PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). No estudo APC, houve um aumento relacionada à dose no desfecho composto de morte CV, infarto do miocárdio e acidente vascular encefálico (julgado) com celecoxibe comparado ao placebo por mais de 3 anos de tratamento. O estudo PreSAP não demonstrou um aumento de risco estatisticamente significativo para o mesmo desfecho.

No estudo APC, os riscos relativos comparados ao placebo para o desfecho composto de morte CV, infarto do miocárdio ou acidente vascular encefálico (julgado) foram 3,4 (IC 95% 1,4-8,5) com celecoxibe 400 mg duas vezes ao dia e 2,8 (IC 95% 1,1-7,2) com celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia. As taxas cumulativas para o desfecho composto por mais de 3 anos de estudo foram de 3,0% (20/671) e 2,5% (17/685) para grupos de tratamento com celecoxibe 200 mg e 400 mg duas vezes ao dia, respectivamente, comparadas a 0,9% (6/679) para o grupo placebo. Os aumentos para ambos os grupos de doses de celecoxibe versus placebo foram devidos principalmente ao infarto do miocárdio.

No estudo PreSAP, o risco relativo comparado ao placebo para o mesmo desfecho composto foi de 1,2 (IC 95% 0,6-2,4) com celecoxibe 400 mg uma vez ao dia. As taxas cumulativas para o desfecho composto por mais de 3 anos foram de 2,3% (21/933) comparadas a 1,9% (12/628 indivíduos) para o grupo placebo.

Segurança cardiovascular – Estudo de longa duração e prevenção da doença de Alzheimer com o uso de anti-inflamatórios (ADAPT)

Os dados do estudoADAPT não apresentaramumaumento significativo do risco CVcom o celecoxibe 200 mg duas vezes por dia em comparação com placebo. O risco relativo em comparação ao placebo para um desfecho semelhante(morte por alteração cardiovascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral – AVC) foi de 1,14 (IC 95% 0,61-2,12) comcelecoxibe 200 mg duas vezes por dia.

Segurança cardiovascular – Meta-análise de estudos com uso crônico

Foi conduzida uma meta-análise dos dados de segurança (eventos adversos considerados sérios pelo investigador) de 39 estudos clínicos completos com celecoxibe, de até 65 semanas de duração, representando 41.077 pacientes (23.030 (56,1%) pacientes expostos ao celecoxibe dose diária total de 200 mg a 800 mg, 13.990 (34,1%) pacientes expostos aos AINEs não seletivos e 4.057 (9,9%) pacientes expostos ao placebo).

Nesta análise, a taxa de eventos considerados para o desfecho composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular encefálico não fatal foi similar entre celecoxibe (n=19.773; 0,96 eventos/100 pacientes-ano) e o tratamento com AINEs não seletivos (n=13.990; 1,12 eventos/100 pacientes-ano) (RR=0,90; IC 95% 0,60-1,33). Este padrão de efeito foi mantido com ou sem o uso do ácido acetilsalicílico (≤325 mg). Houve uma incidência maior de infarto do miocárdio não fatal (RR=1,76; IC 95% 0,93–3,35); entretanto, houve uma tendência de acidente vascular encefálico não fatal menor (RR=0,51; IC 95% 0,23-1,10) e a incidência de morte CV foi similar (RR=0,57; IC 95% 0,28-1,14) para celecoxibe comparado aos AINEs não seletivos combinados.

Nesta análise, a taxa de eventos considerados do desfecho composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular encefálico não fatal foram de 1,42/100 paciente-ano para o tratamento com celecoxibe (n=7.462) e 1,20/100 pacientes-ano para placebo (n=4.057) (RR=1,11; IC 95% 0,47-2,67). Este padrão de efeito foi mantido com ou sem o uso de ácido acetilsalicílico (≤325 mg). Houve uma tendência maior de incidência de infarto do miocárdio não fatal (RR=1,56; IC 95% 0,21-11,90) e de morte CV (RR=1,26; IC 95% 0,33-4,77), e a de acidente vascular encefálico não fatal foi similar (RR=0,80; IC 95% 0,19-3,31) para celecoxibe comparada ao placebo.

Segurança Cardiovascular

Os resultados de segurança CV foram avaliados no estudo CLASS (veja acima a descrição do estudo). As taxas cumulativas Kaplan-Meier para os eventos adversos tromboembólicos CV sérios relatados pelo investigador (incluindo infarto do miocárdio, embolia pulmonar, trombose venosa profunda, angina instável, ataque isquêmico transitório e acidente cerebrovascular isquêmico) não demonstraram diferenças entre os grupos de tratamento com celecoxibe, diclofenaco ou ibuprofeno. As taxas cumulativas em todos os pacientes no nono mês para celecoxibe, diclofenaco e ibuprofeno foram 1,2%, 1,4% e 1,1% respectivamente. As taxas cumulativas em pacientes que não estavam utilizando o ácido acetilsalicílico no nono mês em cada um dos 3 grupos de tratamento foram menores que 1%. As taxas cumulativas para infarto do miocárdio em pacientes não usuários de ácido acetilsalicílico no nono mês em cada um dos 3 grupos de tratamento foram menores que 0,2%. Não havia grupo placebo no estudo CLASS, o que limita a possibilidade de determinar se os 3 fármacos testados não tinham aumento de risco de eventos cardiovasculares ou se eles todos tiveram o risco aumentado em um grau similar. 

Avaliação randomizada prospectiva da segurança integrada de Celecoxibe versus ibuprofeno ou naproxeno (PRECISION)

Desenho do estudo

O estudo PRECISION foi um estudo duplo-cego de segurança cardiovascular em pacientes com OA ou AR com ou em alto risco de doença cardiovascular comparando celecoxibe (200-400 mg por dia) com naproxeno (750- 1.000 mg por dia) e ibuprofeno (1.800-2.400 mg por dia). No desfecho primário, a utilização dos critérios de colaboração antiplaquetária de participantes (APTC), foi um composto de morte cardiovascular (incluindo morte hemorrágica) julgado de forma independente, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal. O estudo foi planejado com 80% de poder para avaliar a não inferioridade. Todos os pacientes receberam o esomeprazol de forma aberta(20-40 mg) para proteção gastrintestinal. Os pacientes que estavam tomando aspirina de baixa dose foram autorizados a continuar a terapia.

Outros desfechos secundários e terciários independentemente considerados incluem desfechos cardiovasculares, gastrintestinais e renais. Além disso, houve um subestudo de 4 meses com foco nos efeitos das três drogas na pressão arterial, conforme medido pelo monitoramento ambulatorial (MAPA).

Resultados

Tabela 6 - População e Dose de Tratamento

Conjunto de Análise	Celecoxibe 100-200 mg duas vezes ao dia	Ibuprofeno 600-800 mg três vezes ao dia	Naproxeno 375-500 mg duas vezes ao dia	Total
Randomizado (ITT)	8,072	8,040	7,969	24,081
Em tratamento (mITT)	8,030	7,990	7,933	23,953
Dose média1 (mg/dia)	209±37	2,045±246	852±103	NA

¹ Dose média dispensada.
ITT – Intenção de tratar; todos os indivíduos randomizados.
mITT – Intenção modificada de tratar: todos os indivíduos randomizados com pelo menos uma dose da medicação do estudo e uma visita após a linha de base.
NA – Não aplicável.

Desfecho primário

O celecoxibe, em comparação com naproxeno ou ibuprofeno, atendeu aos quatro requisitos pré-especificados de não inferioridade (p<0,001 para não inferioridade em ambas as comparações). A não inferioridade é estabelecida quando a razão de risco (RR) ≤1,12 nas análises ITT e mITT e IC 95% superior ≤1,33 para análise ITT e ≤1,40 para análise mITT.

As análises primárias para ITT e mITT estão descritas abaixo na Tabela 7.

Tabela 7 - Análise primária do desfecho composto APTC

Análise de intenção de tratar (ITT, até o mês 30)
-	Celecoxibe 100-200 mg duas vezes ao dia	Ibuprofeno 600-800 mg três vezes ao dia	Naproxeno 375-500 mg duas vezes ao dia
N	8,072	8,040	7,969
Indivíduos com eventos	188 (2,3%)	218 (2,7%)	201 (2,5%)
Comparação em pares	Celecoxibe vs. Naproxeno	Celecoxibe vs. Ibuprofeno	Ibuprofeno vs. Naproxeno
RR (IC 95%)	0,93 (0,76, 1,13)	0,86 (0,70, 1,04)	1,08 (0,89, 1,31)
Análise de intenção de tratar modificada (mITT, no tratamento até o 43º mês)
-	Celecoxibe 100-200 mg duas vezes ao dia	Ibuprofeno 600-800 mg três vezes ao dia	Naproxeno 375-500 mg duas vezes ao dia
N	8,030	7,990	7,933
Indivíduos com eventos	134 (1,7%)	155 (1,9%)	144 (1,8%)
Comparação em pares	Celecoxibe vs. Naproxeno	Celecoxibe vs. Ibuprofeno	Ibuprofeno vs. Naproxeno
RR (IC 95%)	0,90 (0,72, 1,14)	0,81 (0,64, 1,02)	1,12 (0,889, 1,40)

Principais desfechos secundários e terciários

As análises dos principais eventos cardiovasculares adversos (MACE)* para mITT estão descritas abaixo na Tabela 8.

Tabela 8 - Principais eventos adversos cardiovasculares adjudicados durante o tratamento

-	Celecoxibe 100-200 mg duas vezes ao dia	Ibuprofeno 600-800 mg três vezes ao dia	Naproxeno 375-500 mg duas vezes ao dia
N	8,030	7,990	7,933
Número de indivíduos com eventos (%)
MACE	247 (3,1%)	284 (3,6%)	253 (3,2%)
Morte cardiovascular	35 (0,4%)	51 (0,6%)	49 (0,6%)
Infarto do miocárdio não fatal	58 (0,7%)	76 (1,0%)	53 (0,7%)
Acidente vascular cerebral não fatal	43 (0,5%)	32 (0,4%)	45 (0,6%)
Hospitalização para angina instável	46 (0,6%)	49 (0,6%)	44 (0,6%)
Revascularização	132 (1,6%)	158 (2,0%)	122 (1,5%)
Hospitalização por AIT	12 (0,1%)	21 (0,3%)	16 (0,2%)
Comparação em pares RR (IC 95%)	Celecoxibe vs. Naproxeno	Celecoxibe vs. Ibuprofeno	Ibuprofeno vs. Naproxeno
MACE	0,95 (0,80, 1,13)	0,82 (0,69, 0,97)	1,17 (0,98, 1,38)
Morte cardiovascular	0,69 (0,45, 1,07)	0,64 (0,42, 0,99)	1,08 (0,73, 1,60)
Infarto do miocárdio não fatal	1,06 (0,73, 1,54)	0,72 (0,51, 1,01)	1,48 (1,04, 2,11)
Acidente vascular cerebral não fatal	0,93 (0,61, 1,42)	1,26 (0,79, 1,98)	0,74 (0,47, 1,16)
Hospitalização para angina instável	1,02 (0,67, 1,54)	0,89 (0,59, 1,33)	1,16 (0,77, 1,74)
Revascularização	1,06 (0,83, 1,35)	0,78 (0,62, 0,99)	1,35 (1,07, 1,72)
Hospitalização por AIT	0,73 (0,35, 1,55)	0,54 (0,26, 1,09)	1,38 (0,72, 2,64)

*MACE = desfecho de composto APTC mais revascularização coronariana, ou hospitalização por angina instável, ou ataque isquêmico transitório.

Na população ITT para o desfecho MACEnão houve diferenças significativas nas comparações entre os regimes de tratamento.

As análises dos eventos gastrintestinais para mITT estão descritos abaixo na Tabela 9.

Tabela 9 - Desfechos gastrintestinais durante o tratamento

-	Celecoxibe 100-200 mg duas vezes ao dia	Ibuprofeno 600-800 mg três vezes ao dia	Naproxeno 375-500 mg duas vezes ao dia
N	8,030	7,990	7,933
Número de indivíduos com eventos, n(%)
CSGIE	27 (0,3%)	59 (0,7%)	52 (0,7%)
IDA de origem GI	27 (0,3%)	58 (0,7%)	66 (0,8%)
Comparação em pares RR (IC 95%)	Celecoxibe vs. Naproxeno	Celecoxibe vs. Ibuprofeno	Ibuprofeno vs. Naproxeno
CSGIE	0,51 (0,32, 0,81)	0,43 (0,27, 0,68)	1,16 (0,80, 1,69)
IDA de origem GI	0,39 (0,25, 0,62)	0,43 (0,27, 0,68)	0,91 (0,64, 1,29)

*CSGIE (Eventos gastrintestinais clinicamente significativos) = composto dos seguintes: hemorragia gastroduodenal; obstrução da saída gástrica; perfuração gastroduodenal, do intestino delgado ou do intestino grosso; hemorragia do intestino grosso; hemorragia do intestino delgado; hemorragia gastrintestinal aguda de origem desconhecida, incluindo hemorragia presumida do intestino delgado; úlcera gástrica ou duodenal sintomática.
**IDA (Anemia por deficiência de ferro) = anemia por deficiência de ferro clinicamente significativa de origem gastrintestinal ou diminuição de Hct (hematócrito) e/ou Hgb (hemoglobina) (definida como Hct >10 pontos e ou Hgb >2 g/dL a partir da linha de base).

Na população ITT para o desfecho de CSGIE não houve diferenças significativas nas comparações entre regimes de tratamento (dados não apresentados). Para o desfecho da anemia por deficiência de ferro de origem gastrintestinal, observaram-se diferenças significativas (celecoxibe vs. naproxeno, celecoxibe vs. ibuprofeno) e diferenças não significativas (ibuprofeno vs. naproxeno) de forma consistente com os dados apresentados acima.

As análises de eventos renais clinicamente significativos*, hospitalização para ICC (Insuficiência Cardíaca Congestiva) e hipertensão para mITT estão descritas abaixo na Tabela 10.

Tabela 10 - Eventos renais, hospitalização por ICC e hipertensão adjudicados durante o tratamento

-	Celecoxibe 100-200 mg duas vezes ao dia	Ibuprofeno 600-800 mg três vezes ao dia	Naproxeno 375-500 mg duas vezes ao dia
N	8,030	7,990	7,933
Número de indivíduos com eventos, n(%)
Eventos renais	42 (0,5%)	73 (0,9%)	62 (0,8%)
Hospitalização por ICC	28 (0,3%)	38 (0,5%)	35 (0,4%)
Hospitalização por hipertensão	25 (0,3%)	37 (0,5%)	32 (0,4%)
Qualquer um dos eventos anteriores	89 (1,1%)	139 (1,7%)	120 (1,5%)
Comparação em pares RR (IC 95%)	Celecoxibe vs. Naproxeno	Celecoxibe vs. Ibuprofeno	Ibuprofeno vs. Naproxeno
Eventos renais	0,66 (0,44, 0,97)	0,54 (0,37, 0,79)	1,21 (0,86, 1,70)
Hospitalização por ICC	0,77 (0,47, 1,27)	0,70 (0,43, 1,13)	1,12 (0,71, 1,77)
Hospitalização por hipertensão	0,76 (0,45, 1,28)	0,64 (0,39, 1,07)	1,18 (0,74, 1,90)
Qualquer um dos eventos anteriores	0,72 (0,55, 0,95)	0,60 (0,46, 0,79)	1,19 (0,93, 1,52)

*N.B: Os eventos renais incluíram um composto de aumentos predefinidos nos níveis de creatinina (creatinina sérica verificada de ≥2,0 mg/dL (177 μmol/L) e um aumento de ≥0,7 mg/mL (62 μmol/L)), ou a hospitalização por insuficiência renal aguda (definida como uma duplicação da creatinina sérica, ou confirmação de hipercalemia com ≥50% de elevação na creatinina sérica), ou o início de hemodiálise ou diálise peritoneal.

Na população de ITT para o desfecho de eventos renais clinicamente significativos, apenas a comparação empares de celecoxibe e ibuprofeno foi significativa, RR 0,61 (0,44; 0,85), e não foram observadas diferenças significativas entre os regimes de tratamento na incidência de hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva, e observouse uma incidência significativamente menor de internação por hipertensão entre celecoxibe e ibuprofeno, RR 0,59 (0,36; 0,99).

Mortalidade por todas as causas

Nas populações de mITT, o celecoxibe, naproxeno e ibuprofeno foram associados a 53 (0,7%), 79 (1,0%) e 73 (0,9%) das mortes, respectivamente. Observaram-se diferenças significativas nas comparações entre celecoxibe e naproxeno RR 0,65 (0,46, 0,92) ou celecoxibe e ibuprofeno RR 0,68 (0,48, 0,97). Na população ITT, o celecoxibe, naproxeno e ibuprofeno foram associados a 132 (1,6%), 163 (2,0%) e 142 (1,8%) das mortes, respectivamente. Não foram observadas diferenças significativas nas comparações empares entre ostratamentos.

Subestudo ABPM

No subestudo PRECISION-ABPM, entre o total de 444 pacientes analisáveis, no mês 4, os pacientes tratados com celecoxibe apresentaram a menor alteração na pressão arterial sistólica ambulatorial (PAS) de 24 horas em comparação com ibuprofeno e naproxeno: o celecoxibe produziu uma ligeira redução de 0,3 mmHg, enquanto o ibuprofeno e o naproxeno aumentaram a média de 24 horas da PASem 3,7 e 1,6 mmHg, respectivamente. Essas alteraçõesresultaram em uma diferença estatisticamente significativa e clinicamente significativa de -3,9 mmHg (p=0,0009) entre celecoxibe e ibuprofeno; uma diferença não significativa de -1,8 (p=0,119) mmHg entre celecoxibe e naproxeno e uma diferença não significativa de -2,1 mmHg (p=0,0787) entre naproxeno e ibuprofeno.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A farmacocinética do celecoxibe foi avaliada em aproximadamente 1.500 indivíduos. Quando administrado em condições de jejum, o celecoxibe é bem absorvido atingindo concentrações plasmáticas máximas após aproximadamente 2-3 horas. A biodisponibilidade oral das cápsulas é de cerca de 99% em relação à administração em suspensão (forma farmacêutica oral de disponibilidade ideal). Em condições de jejum, tanto os níveis plasmáticos máximos (C_máx) como as áreas sob a curva (AUC) são quase proporcionais à dose de até 200 mg duas vezes ao dia; em doses mais altas, ocorrem aumentos menos proporcionais na C_máx e AUC.

Distribuição

A taxa de ligação às proteínas plasmáticas, que é independente da concentração, é de cerca de 97% em concentrações plasmáticas terapêuticas e o celecoxibe não se liga preferencialmente aos eritrócitos no sangue.

Metabolismo

O metabolismo de celecoxibe é mediado principalmente pela via citocromo P450 2C9. Foram identificados 3 metabólitos, inativos como os inibidores da COX-1 e COX-2, no plasma humano: álcool primário, o ácido carboxílico correspondente e seu glicuronídeo conjugado.

A atividade do citocromo P450 2C9 é reduzida em indivíduos com polimorfismos genéticos que levam à atividade reduzida da enzima, tais como aquelas homozigóticas para o polimorfismo CYP2C9*3.

Em um estudo farmacocinético de celecoxibe 200 mg administrado uma vez ao dia em voluntários sadios, genotipados como CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 ou CYP2C9*3/*3, a média de C_máx e AUC0-24 de celecoxibe no 7º dia foi de aproximadamente 4 vezes e 7 vezes, respectivamente, em indivíduos genotipados como CYP2C9*3/*3 comparados aos outros genótipos. Em três estudos diferentes de dose única, envolvendo um total de 5 indivíduos genotipados como CYP2C9*3/*3, AUC0-24 aumentada com dose única em aproximadamente 3 vezes comparado aos metabolizadores normais. É estimado que a frequência do genótipo homozigoto *3/*3 é 0,3- 1,0% entre os diferentes grupos étnicos.

O celecoxibe deve ser administrado com cautela a pacientes com deficiência ou suspeita de deficiência de metabolizadores CYP2C9 baseados no histórico prévio/experiência com outros substratos CYP2C9. Considerar o início de tratamento com a metade da menor dose recomendada.

Excreção

O celecoxibe é eliminado predominantemente por metabolismo hepático, com menos de 1% da dose excretada inalterada na urina. Após múltiplas doses, a meia-vida de eliminação é de 8 a 12 horas e o clearance é de aproximadamente 500 mL/min. Com administrações múltiplas, as condições do estado de equilíbrio são atingidas até o 5o dia. A variação dos parâmetros farmacocinéticos (AUC, C_máx e meia-vida) entre indivíduos é da ordem de 30%. O volume médio de distribuição é de aproximadamente 500 litros por 70 kg em indivíduos jovens adultos saudáveis, indicando extensa distribuição em todos os tecidos. Estudos pré-clínicos indicam que o celecoxibe atravessa a barreira hematoencefálica.

Efeitos dos alimentos

A administração com alimentos (refeição rica em gorduras) retarda a absorção do celecoxibe resultando em um T_máx de cerca de 4 horas e aumenta a biodisponibilidade em cerca de 20%.

Em voluntários adultos saudáveis, a exposição sistêmica global (AUC) de celecoxibe foi equivalente quando o celecoxibe foi administrado como cápsulas intactas ou cápsulas abertas cujo conteúdo foi misturado ao molho de maçã. Não houve alterações significantes no C_máx, T_máx ou T_1/2 após a administração do conteúdo das cápsulas abertas misturadas ao molho de maçã.

Populações Especiais

Idosos

Na população com idade >65 anos, ocorre um aumento de 1,5 a 2 vezes a média de C_máx e de AUC para o celecoxibe. Esta é uma alteração predominantemente relacionada ao peso em vez de ser relacionada à idade, os níveis de celecoxibe ficando mais altos em indivíduos de menor peso e, consequentemente, mais altos na população idosa, que geralmente apresenta peso médio inferior ao peso médio da população mais jovem. Portanto, as mulheres idosas tendem a apresentar concentrações plasmáticas do fármaco mais altas do que os homens idosos. Geralmente não é necessário ajuste de dose. No entanto, para pacientes idosos com menos de 50 kg, deve-se introduzir o tratamento com a menor dose recomendada.

Raça

Uma meta-análise de estudos farmacocinéticos sugeriu que a AUC de celecoxibe é aproximadamente 40% maior em pacientes da raça negra quando comparada a pacientes da raça branca. A causa e o significado clínico desse achado não são conhecidos.

Insuficiência hepática

As concentrações plasmáticas decelecoxibe em pacientes com insuficiência hepática leve (classe A de Child-Pugh) não são significativamente diferentes dos controles pareados por sexo e idade. Em pacientes com insuficiência hepática moderada (classe B de Child-Pugh) a concentração plasmática de celecoxibe é cerca de 2 vezes a do grupo controle

Insuficiência renal

A farmacocinética do celecoxibe em indivíduos idosos com redução do ritmo de filtração glomerular (RFG) relacionada à idade (RFG médio >65 mL/min/1,73 m²) e em pacientes com insuficiência renal crônica estável (RFG entre 35 e 60 mL/min/1,73 m²) foi comparável a de indivíduos com função renal normal. Não foi descoberta relação significante entre creatinina sérica (ou clearance de creatinina) e clearance de celecoxibe. Em insuficiência renal grave, não é esperada uma alteração do clearance de celecoxibe uma vez que a principal via de eliminação é hepática para metabólitos inativos.

Efeitos renais

Os papéis das enzimas COX-1 e COX-2 na fisiologia renal ainda não são plenamente conhecidos. O celecoxibe reduz a excreção urinária de PGE2 e da 6-ceto-PGF1α (um metabólito da prostaciclina), mas não altera o nível sérico de tromboxano B2 (TXB2), e a excreção urinária de 11-deidro-TXB2, um metabólito do tromboxano inalterado (ambos resultantes da atividade da COX-1). Estudos específicos demonstraram que celecoxibe não produz diminuição da taxa de filtração glomerular em idosos ou em pacientes com insuficiência renal crônica. Estes estudos também demonstraram reduções transitórias na excreção fracionada de sódio. Nos estudos conduzidos em pacientes com artrite, uma incidência comparável de edema periférico foi observada em relação à verificada com inibidores inespecíficos da COX (que também apresentam atividade inibitória da COX2). Isto foi mais evidente em pacientes recebendo terapia diurética concomitante. No entanto, não foram observados aumentos das incidências de hipertensão e insuficiência cardíaca e o edema periférico foi leve e autolimitante.

Dados de Segurança Pré-clínico

Dados de segurança não clínicos revelaram a ausência de risco especial para humanos com base nos estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, mutagenicidade ou carcinogenicidade.

O celecoxibe em doses orais ≥150 mg/kg/dia (aproximadamente 2 vezes a dose de exposição humana em 200 mg duas vezes ao dia, conforme medido por AUC_0-24), causou um aumento da incidência de defeitos do septo ventricular, um evento raro, e alterações fetais, tais como costelas fundidas, esterno fundido e esterno disforme quando coelhos foram tratados durante toda a organogênese. Foi observado um aumento dose-dependente na hérnia diafragmática quando os ratos receberam celecoxibe em doses orais ≥30 mg/kg/dia (aproximadamente 6 vezes a dose de exposição humana com base na AUC_0-24 em 200 mg duas vezes ao dia) durante toda a organogênese. Estes efeitos são esperados com a inibição da síntese de prostaglandinas. Em ratos, a exposição ao celecoxibe durante o desenvolvimento embrionário inicial resultou em perdas pré-implantação e pós-implantação, e reduziu a sobrevivência embrionária/fetal.

Toxicologia animal

Um aumento na incidência de achados experimentais de espermatocele com ou sem alterações secundárias, assim como hipoespermia epididimal mínima, assim como insignificante dilatação dos túbulos seminíferos tem sido encontrado em ratos jovens. Estes achados reprodutivos aparentemente relacionados ao tratamento, não aumentaram a incidência ou severidade com dose, e podem indicar uma exacerbação de uma condição espontânea. Achados reprodutivos similares não foram observados em estudos com cachorros jovens e adultos ou em ratos adultos tratados com celecoxibe. A significância clínica desta observação é desconhecida.

Celecoxibe deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Cápsula nº 2 de corpo branco opaco e tampa amarela contendo pó de coloração branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.0573.0606

Farmacêutica Responsável:
Gabriela Mallmann
CRF-SP nº 30.138

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