Citarabina Mylan 20mg/mL, caixa com 1 frasco-ampola com 5mL de solução de uso injetável

Citarabina é principalmente indicado na indução e manutenção da remissão de leucemias não linfocíticas agudas em adultos e crianças. É também útil no tratamento de outras leucemias, como leucemia linfocítica aguda e leucemia mielocítica crônica (fase blástica). Citarabina pode ser utilizado sozinho ou em combinação com outros agentes antineoplásicos; frequentemente, os melhores resultados são obtidos na terapia combinada.

Têm sido curtas as remissões induzidas pelo Citarabina e não acompanhadas por terapias de manutenção.

Em regimes de altas doses com ou sem agentes quimioterápicos adicionais, Citarabina mostrou-se efetivo para o tratamento de leucemia de alto risco, leucemia refratária e leucemia recidivante aguda.

Citarabina sozinho ou em combinação com outros fármacos (metotrexato, succinato sódico de hidrocortisona) é utilizado por via intratecal para profilaxia e tratamento da leucemia com infiltração meníngea.

Citarabina é contraindicado a pacientes hipersensíveis à Citarabina ou a qualquer componente do produto.

Doses Convencionais

Na terapia de indução de leucemia não linfocítica aguda, a dose habitual de Citarabina em combinação com outros agentes quimioterápicos antineoplásicos é de 100 mg/m²/dia por infusão intravenosa contínua (dias 1-7) ou 100 mg/m2 IV a cada 12 horas (dias 1-7).

Doses Altas

2-3 g/m² por infusão intravenosa a cada 12 horas por 1-3 horas durante 2-6 dias, com ou sem agentes quimioterápicos adicionais. Se for usada terapia de alta dose, não use diluentes contendo álcool benzílico.

Doses Subcutâneas

Em geral, a dose é 20-100 mg/m² dependendo da indicação do tratamento e do regime posológico utilizado.

A literatura deve ser consultada sobre as recomendações atuais para o uso em leucemia.

Uso intratecal para leucemia meníngea

Citarabina tem sido utilizado por via intratecal em leucemia aguda em doses que variam de 5 mg/m² a 75 mg/m² de superfície corpórea. A frequência de administração variou de uma vez ao dia por 4 dias até uma vez a cada 4 dias. A dose mais frequentemente usada foi de 30 mg/m² a cada 4 dias até que os achados no líquido cérebroespinhal fossem normais, seguida por um tratamento adicional.

O regime de doses é usualmente determinado pelo tipo e gravidade das manifestações no sistema nervoso central e pela resposta à terapia prévia.

Citarabina tem sido utilizado por via intratecal em associação com succinato sódico de hidrocortisona e metotrexato, ambos como profilaxia em crianças recém-diagnosticadas com leucemia linfocítica aguda, bem como no tratamento de leucemia com infiltração meníngea. Sullivan reportou que a terapia profilática tripla preveniu doenças do sistema nervoso central tardias apresentando índices de cura e sobrevida global similares aos daqueles pacientes nos quais a radiação no sistema nervoso central e o metotrexato por via intratecal foram usados com profilaxia inicial do sistema nervoso central. As doses utilizadas nesta terapia foram 30 mg/m² de Citarabina, 15 mg/m² de succinato sódico de hidrocortisona e 15 mg/m² de metotrexato (uma dose única máxima absoluta de 15 mg de metotrexato). O médico deve estar ciente deste regime de dose e notar que a dosagem de metotrexato em pacientes pediátricos é diferente, com base na idade ao invés de área de superfície corporal.

A terapia profilática tripla após tratamento bem-sucedido do episódio meníngeo agudo pode ser útil. O médico deve estar familiarizado com a literatura atual antes de instituir este programa.

O uso de Citarabina por via intratecal pode causar toxicidade sistêmica, recomendando-se um cuidadoso monitoramento do sistema hemopoiético. Pode ser necessária a alteração da terapia antileucêmica. Raramente ocorre toxicidade significativa. Quando Citarabina é administrado por ambas as vias intratecal e intravenosa num período de poucos dias, existe um risco aumentado de toxicidade espinal; entretanto, quando existe doença associada a risco de morte, o médico deve, a seu critério, decidir sobre o uso concomitante de Citarabina por via intratecal e intravenosa.

O envolvimento leucêmico focal do sistema nervoso central pode não responder ao Citarabina por via intratecal, podendo ser melhor o tratamento com radioterapia.

Compatibilidades a medicamentos

O Citarabina é compatível com os seguintes medicamentos, em concentrações específicas, em glicose 5% em água durante 8 horas: Citarabina 0,8 mg/mL e cefalotina sódica 1,0 mg/mL; Citarabina 0,4 mg/mL e fosfato sódico de prednisolona 0,2 mg/mL; Citarabina 16 mcg/mL e sulfato de vincristina 4 mcg/mL. Citarabina também é fisicamente compatível com metotrexato.

Uso em Crianças

Semelhante ao uso em adultos.

Uso em Idosos

Não são conhecidas até o momento recomendações especiais para os pacientes idosos, aplicando-se as informações técnicas já descritas.

Exclusivo Pó Liofilizado

Citarabina não é ativo por via oral. A posologia e o método de administração variam de acordo com o esquema terapêutico a ser utilizado. Citarabina pode ser administrado por infusão ou injeção intravenosa, por via subcutânea ou intratecal.

Em alguns pacientes ocorreu tromboflebite no local da injeção ou da infusão; raramente relatou-se dor e inflamação nos locais da injeção subcutânea. Na maioria dos casos, entretanto, a medicação foi bem tolerada.

Os pacientes podem tolerar doses totais maiores quando recebem o medicamento por injeção intravenosa rápida quando comparado por infusão lenta. Esse fenômeno está relacionado com a rápida inativação do Citarabinae com a curta exposição das células normais e neoplásicas susceptíveis a níveis significativos do medicamento após injeção rápida. Células normais e neoplásicas respondem aparentemente de modo paralelo a esses diferentes modos de administração; nenhuma vantagem clínica expressiva foi demonstrada para qualquer um deles.

Uso intratecal para leucemia meníngea

Ao preparar Citarabina para uso intratecal, não utilizar diluentes contendo álcool benzílico. Muitos médicos realizam a reconstituição com cloreto de sódio 0,9% livre de conservantes para injeção e a utilizam imediatamente.

A experiência clínica acumulada até agora sugere que o sucesso com Citarabina depende mais da competência em modificar, dia a dia, a dosagem para obter o máximo de extermínio das células leucêmicas com toxicidade tolerável, do que no esquema terapêutico básico escolhido no início da terapia. Quase sempre ocorre toxicidade, exigindo alteração da dosagem. Alguns esquemas terapêuticos relativamente bem-sucedidos, prevendo esta alteração, fornecem ao medicamento na dose máxima tolerada, durante 5 dias, a cada duas semanas, e permitindo que os 9 dias intermediários sirvam para descanso e recuperação. Os estudos em animais, nos quais esses esquemas são baseados, indicam que os maiores índices de respostas favoráveis apresentam-se quando o tratamento é feito com ciclos múltiplos de administração de quantidades concentradas, resultam da capacidade do animal portador de tolerar a maior dose total do fármaco com um extermínio mais completo das células leucêmicas.

Se empregado por via intratecal, Citarabina 100 mg não deve ser diluído com o diluente que acompanha a embalagem e nem com outros contendo conservantes. A reconstituição com cloreto de sódio a 0,9% sem conservantes é muito empregada, devendo a solução ser utilizada imediatamente, com descarte imediato do excedente.

Geral

A Citarabina deve ser utilizada apenaspor médicos experientes em quimioterapia antineoplásica.

Na terapia de indução, devem estar à disposição do paciente e da equipe médica recursos laboratoriais e de suporte adequados para monitorar a tolerabilidade ao fármaco, proteger e manter pacientes comprometidos pela toxicidade da medicação. O principal efeito tóxico de Citarabina é a supressão da medula óssea, com leucopenia, trombocitopenia e anemia. A toxicidade menos grave inclui náuseas, vômitos, diarreia e dor abdominal, ulceração oral e disfunção hepática.

O médico deve considerar os possíveis benefícios ao paciente em relação aos conhecidos efeitos tóxicos da Citarabina.

Antes de decidir quanto à terapia ou iniciar o tratamento, o médico deve se familiarizar com as informações seguintes:

Efeitos Hematológicos

A Citarabina é um potente supressor da medula óssea; o grau da supressão depende da dose e do esquema terapêutico adotado. A terapia deve ser iniciada com cautela em pacientes com supressão da medula óssea preexistente induzida por medicamentos. Pacientes que receberem este fármaco devem estar sob rigorosa supervisão médica e, durante a terapia de indução, a contagem de leucócitos e plaquetas deve ser feita diariamente. Devem ser realizados, frequentemente, exames da medula óssea após o desaparecimento dos blastos da circulação periférica. Deve-se considerar a suspensão ou modificação do tratamento se a depressão da medula óssea induzida por medicamento resultar em contagem plaquetária inferior a 50.000, ou se a contagem dos granulócitos polimorfonucleares chegar a níveis inferiores a 1.000/mm³ . As contagens de elementos figurados do sangue periférico podem continuar diminuindo após a suspensão do medicamento e alcançar valores mais baixos após períodos de 12 a 24 dias de interrupção do tratamento. Quando indicado, reiniciar a terapia quando aparecerem sinais definitivos de recuperação medular. Devem estar à disposição do paciente os recursos para o tratamento de eventuais complicações, possivelmente fatais, advindas da supressão da medula óssea (infecção resultante da granulocitopenia e outras defesas orgânicas prejudicadas, bem como hemorragia secundária devido à trombocitopenia).

Ocorreram reações anafiláticas durante o tratamento com Citarabina. Relatou-se anafilaxia, que resultou em parada cardiopulmonar aguda e exigiu ressuscitação. Esse fato ocorreu imediatamente após a administração intravenosa de Citarabina.

Terapia com altas doses

Após terapia com altas doses de Citarabina (2-3 g/m²), relatou-se toxicidade pulmonar, gastrintestinal e do sistema nervoso central, grave, por vezes fatal (diferente daquela observada com os regimes terapêuticos convencionais de Citarabina). Essas reações incluem toxicidade reversível de córnea e conjuntivite hemorrágica, que podem ser evitadas ou diminuídas através da administração profilática de colírio de corticosteroide; disfunção cerebral e cerebelar, geralmente reversível, incluindo alterações de personalidade, sonolência, convulsão e coma; ulceração gastrintestinal grave, incluindo pneumatose cistoide intestinal levando à peritonite, sepse e abscesso hepático; edema pulmonar; lesão hepática com hiperbilirrubinemia aumentada; necrose de alças intestinais e colite necrosante.

Ocorreram casos graves e alguns fatais de toxicidade pulmonar, síndrome da angústia respiratória em adultos e edema pulmonar com esquemas terapêuticos com altas doses de Citarabina. Foi observada uma síndrome de angústia respiratória súbita, que progrediu rapidamente a edema pulmonar com cardiomegalia pronunciada radiologicamente após terapia experimental com altas doses de Citarabina empregada no tratamento da recaída de leucemia.

Casos de cardiomiopatia com morte subsequente foram relatados após terapia experimental com altas doses de Citarabina em combinação com ciclofosfamida, na preparação para transplante de medula óssea. Isso pode ser dependente do esquema posológico.

Ocorreram neuropatias periféricas motoras e sensoriais após a combinação de altas doses de Citarabina, daunorrubicina e asparaginase em pacientes adultos com leucemia não linfocítica aguda. Deve-se observar o surgimento de neuropatias em pacientes tratados com altas doses de Citarabina, uma vez que alterações no esquema terapêutico podem ser necessárias para evitar disfunções neurológicas irreversíveis.

Raramente, rash cutâneo severo levando à descamação foi relatado. Alopecia total é mais comumente observada com terapia de altas doses do que com esquemas convencionais de tratamento com Citarabina.

Quando o medicamento é administrado rapidamente em altas doses por via intravenosa, os pacientes frequentemente sentem náuseas e podem vomitar por várias horas após a injeção. Esse problema tende a ser menos grave se o medicamento for administrado por infusão.

Terapias com doses convencionais

Dor abdominal (peritonite) e colite guáiaco-positiva, com neutropenia e trombocitopenia concomitantes, foram relatadas por pacientes tratados com doses convencionais de Citarabina em combinação com outros medicamentos. Estes pacientes responderam a medidas terapêuticas não cirúrgicas. Foram relatados casos de paralisia ascendente progressiva tardia resultando em morte em crianças com leucemia mieloide aguda (LMA) tratadas com Citarabina, em doses convencionais, por via intratecal e intravenosa em combinação com outros medicamentos.

Função hepática e/ou renal

O fígado humano, aparentemente, metaboliza parte substancial da dose administrada de Citarabina. Especialmente pacientes com função renal ou hepática prejudicada podem apresentar uma probabilidade mais alta de toxicidade do sistema nervoso central após tratamento com altas doses de Citarabina. A Citarabina deve ser utilizada com cautela e, se possível, em doses reduzidas, nos pacientes com função hepática ou renal prejudicada.

Devem-se realizar avaliações periódicas das funções medular, hepática e renal em pacientes sob tratamento com Citarabina.

Neurológicos

Casos de reações adversas neurológicas severas que variaram de cefaleia à paralisia, coma e episódios semelhantes a AVC foram relatados, principalmente em jovens e adolescentes aos quais foi administrado Citarabina por via intravenosa em combinação com metotrexato por via intratecal.

Síndrome da lise tumoral

Como outros medicamentos citotóxicos, a Citarabina pode induzir hiperuricemia secundária à rápida lise de células neoplásicas. O clínico deve monitorar os níveis sanguíneos de ácido úrico em seu paciente e estar alerta para o uso das medidas de suporte e farmacológicas necessárias para controlar o problema.

Pancreatite

Foi relatada pancreatite aguda em pacientes tratados com Citarabina em combinação com outros fármacos.

Efeitos imunossupressores/aumento da suscetibilidade às infecções

A administração de vacinas com antígenos vivos ou atenuados em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo Citarabina, pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com antígenos vivos deve ser evitada em pacientes recebendo Citarabina. Vacinas com antígenos mortos ou inativos podem ser administradas; no entanto, a resposta à vacina pode estar diminuída.

Uso em Crianças

As advertências e precauções para as crianças são as mesmas daquelas descritas para pacientes adultos.

Uso durante a gravidez

Não existem estudos sobre o uso de Citarabina em mulheres grávidas. A Citarabina é teratogênica em algumas espécies animais. O uso do medicamento em mulheres que estão grávidas ou que podem engravidar deve ser realizado apenas após serem considerados o benefício potencial e os danos potenciais tanto para mãe quanto para o feto. Mulheres potencialmente férteis devem ser orientadas para evitar a gravidez.

Filhos de mães expostas a Citarabina durante a gravidez (monoterapia ou em combinação com outros medicamentos) nasceram normais; alguns deles nasceram prematuros ou com baixo peso. Algumas das crianças normais foram acompanhadas desde a 6ª semana até 7 anos após a exposição, não mostrando anormalidade. Uma criança aparentemente normal faleceu aos 90 dias de vida devido à gastroenterite.

Anormalidades congênitas foram relatadas, particularmente em casos nos quais o feto foi exposto à Citarabina durante o primeiro trimestre da gravidez. Isso inclui defeitos nos membros distais superiores e inferiores e deformidades nas extremidades e nas orelhas.

Relatos de pancitopenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, anormalidades nos eletrólitos, eosinofilia transitória, aumento nos níveis de IgM e hiperpirexia, sepse e morte ocorreram durante o período neonatal com crianças expostas à Citarabina in útero. Algumas destas crianças também eram prematuras.

Foram realizados abortos terapêuticos em mulheres em terapia com Citarabina. Foram relatados casos de fetos normais e de fetos com baço aumentado e trissomia de cromossomo C no tecido coriônico.

Devido ao perigo potencial de ocorrer anomalias durante a terapia citotóxica, principalmente durante o primeiro trimestre de gravidez, a paciente que estiver grávida ou engravidar durante o tratamento com Citarabina deve ser orientada quanto ao risco potencial para o feto e a conveniência da continuidade da gravidez. Existe um risco definido, embora consideravelmente reduzido, se o tratamento é iniciado durante o segundo ou terceiro trimestre da gravidez. Embora tenham nascido crianças normais de pacientes tratadas com Citarabina durante os três trimestres de gravidez, recomenda-se o acompanhamento dessas crianças.

Citarabina é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso durante a lactação

Não é conhecido se este medicamento é excretado no leite humano. Como muitos fármacos são excretados no leite humano e devido ao risco potencial de reações adversas graves devido à Citarabina em lactentes, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou a medicação, levando-se em conta a importância da medicação para a mãe.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

O efeito da Citarabina na habilidade de dirigir ou operar máquinas não foi avaliado sistematicamente.

Exclusivo Pó Liofilizado

Uso durante a gravidez

O álcool benzílico, presente no diluente, pode atravessar a placenta.

Síndrome de Gasping

Este produto não contém álcool benzílico como excipiente, entretanto o álcool benzílico está contido no diluente que acompanha o frasco com pó liofilizado para injeção. O conservante álcool benzílico tem sido associado a eventos adversos graves, incluindo a "Síndrome de Gasping" e morte em pacientes pediátricos. Embora doses terapêuticas normais deste produto normalmente entreguem quantidades de álcool benzílico que são substancialmente mais baixas do que aquelas relatadas em associação com a "Síndrome de Gasping", a quantidade mínima de álcool benzílico em que pode ocorrer toxicidade não é conhecida. O risco de toxicidade do álcool benzílico depende da quantidade administrada e da capacidade de detoxificação da substância pelo fígado e rins. Bebês prematuros e apresentando baixo peso ao nascer podem ser mais propensos a desenvolver toxicidade (vide subitem Fertilidade, gravidez e lactação). Se a Citarabina é utilizado em terapias em altas doses ou terapia intratecal, não utilizar um diluente contendo álcool benzílico. A solução de cloreto de sódio a 0,9% livre de conservante pode ser utilizada para a reconstituição.

Resumo do perfil de segurança

Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático

Como a Citarabina é um supressor da medula óssea, pode ocorrer anemia, leucopenia, trombocitopenia, megaloblastose e redução de reticulócitos como resultado de sua administração. A gravidade dessas reações depende da dose e do esquema terapêutico. Pode-se esperar a ocorrência de alterações celulares na morfologia em esfregaços de medula óssea e de sangue periférico.

Após infusões constantes por 5 dias ou injeções agudas de 50 mg/m² a 600 mg/m² , a depressão das células brancas segue um curso bifásico. Independente da contagem inicial, do nível de dosagem ou esquema terapêutico, existe uma queda inicial nas primeiras 24 horas, com nadir nos dias 7-9. Segue-se uma ligeira elevação que atinge seu pico próximo ao décimo segundo dia. Uma segunda e mais profunda queda atinge seu nadir nos dias 15-24. Ocorre, então, uma rápida elevação acima da linha de base nos 10 dias seguintes. A depressão plaquetária é notada em 5 dias, com o pico de depressão ocorrendo entre os dias 12-15. A partir daí, uma rápida elevação acima dos valores basais ocorre nos 10 dias seguintes.

Infecções e infestações

Infecções virais, bacterianas, fúngicas, parasitárias ou saprofíticas, em qualquer local do corpo, podem estar associadas ao uso de Citarabina sozinha, ou combinada com outros agentes imunossupressores após doses imunossupressoras que afetem a imunidade celular ou humoral. Essas infecções podem ser leves, mas também graves e até fatais.

Distúrbios dos tecidos musculoesquelético e conjuntivo

Síndrome da Citarabina

A síndrome da Citarabina foi descrita por Castleberry. Esta se caracteriza por febre, mialgia, dor óssea, ocasionalmente dor torácica, rash maculopapular, conjuntivite e mal-estar. Geralmente ocorre 6-12 horas após a administração do medicamento. Os corticosteroides mostraram ser benéficos no tratamento ou prevenção dessa síndrome. Se os sintomas forem considerados tratáveis, o uso de corticosteroides deve ser considerado, assim como a continuação da terapia com Citarabina.

As reações adversas relatadas são listadas abaixo pela Classe de Sistema de Órgãos MedDRA e por frequência. As frequências são definidas como:

• Muito comuns (≥10%);
• Comuns (≥1%, < 10%);
• Incomuns (≥0,1%, < 1%);
• Raras (≥0,01%, < 0,1%);
• Frequência não conhecida (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis).

Tabela de Reações Adversas (Terapia convencional e em altas doses)

^a Pode ser leve, mas pode ser severa e por vezes fatal.
^b Pode ocorrer com um rash cutâneo e pode ser hemorrágica com a terapia de dose elevada.
^c Dor e inflamação no local da injeção subcutânea.

Reações adversas relatadas em associação com terapia em altas doses são incluídas na seguinte tabela

Tabela de Reações Adversas (Terapia em Altas Doses)

^a Mudança de personalidade foi relatada em associação com disfunção cerebral e cerebelar.
^b Com morte subsequente.

Outras Reações Adversas

Uma pneumonite intersticial difusa, sem causa evidente, que pode ter sido relacionada à Citarabina foi relatada por pacientes tratados com doses experimentais intermediárias de Citarabina (1 g/m²) com e sem outros agentes quimioterápicos (meta-AMSA, daunorrubicina, VP-16).

Relatou-se uma síndrome de angústia respiratória súbita rapidamente progredindo para edema pulmonar e cardiomegalia radiologicamente pronunciada, após a administração experimental de Citarabina em altas doses no tratamento de recidiva de leucemia; resultados fatais foram relatados.

Uso Intratecal

As reações adversas mais frequentemente reportadas após a administração intratecal foram náusea, vômito e febre; estas reações foram leves e autolimitadas. Foi reportado ainda paraplegia. Foi relatada leucoencefalopatia necrosante com ou sem convulsão; em alguns destes casos os pacientes estavam sendo tratados com metotrexato e/ou hidrocortisona também via intratecal, bem como irradiação do sistema nervoso central. Neurotoxidade isolada foi relatada. Ocorreu cegueira em 2 pacientes em remissão cujos, tratamentos consistiam da combinação sistêmica de quimioterápicos, irradiação profilática do sistema nervoso central e uso de Citarabina por via intratecal.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - Notivisa, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Digoxina

Foram observados decréscimos reversíveis nas concentrações plasmáticas de digoxina no estado de equilíbrio e na excreção renal de glicosídeos em pacientes recebendo beta-acetildigoxina e esquemas quimioterápicos contendo ciclofosfamida, vincristina e prednisona com ou sem Citarabina ou procarbazina. Não houve alterações aparentes nas concentrações plasmáticas de digitoxina no estado de equilíbrio. Portanto, recomenda-se o monitoramento dos níveis plasmáticos de digoxina em pacientes recebendo esquemas quimioterápicos combinados similares. A utilização de digitoxina por tais pacientes pode ser uma alternativa.

Gentamicina

Um estudo de interação in vitro entre gentamicina e Citarabina mostrou um antagonismo relacionado à Citarabina quanto à susceptibilidade de cepas de K. pneumoniae. Esse estudo sugere que, em pacientes tratados com Citarabina e recebendo gentamicina devido a uma infecção por K. pneumoniae, a ausência de uma resposta terapêutica imediata pode indicar a necessidade de uma reavaliação do tratamento antibacteriano.

Fluorocitosina

Evidências clínicas mostraram uma possível inibição da eficácia da terapia com fluorocitosina pela Citarabina. Isto possivelmente ocorre devido a potencial inibição competitiva de sua captação.

Metotrexato

Citarabina administrada via intravenosa concomitantemente com metotrexato via intratecal pode aumentar o risco de reações adversas neurológicas graves como dor de cabeça, paralisia, coma e episódios semelhantes a AVC.