Daflubyn 50mg, caixa com 5 frascos-ampola com pó para solução de uso intravenoso (embalagem hospitalar)

Daflubyn (fosfato de fludarabina) é indicado para o tratamento inicial de pacientes com leucemia linfocítica crônica das células B (LLC), e para pacientes que não tenham respondido, ou cuja doença tenha progredido durante, ou após, pelo menos um tratamento padrão contendo um agente alquilante.

Daflubyn (fosfato de fludarabina) é contraindicado para pacientes que apresentem hipersensibilidade ao fosfato de fludarabina ou aos demais componentes do produto e para pacientes com anemia hemolítica descompensada.

Orientações gerais de uso e manuseio

Devem ser adotados os procedimentos e medidas pertinentes para adequado manuseio e descarte, observando-se as diretrizes empregadas para medicamentos citotóxicos. Qualquer quantidade não utilizada pode ser descartada por incineração.

Daflubyn (fosfato de fludarabina) pó liofilizado para solução injetável deve ser administrado sob a supervisão de médico qualificado e experiente no uso de terapia antineoplásica.

Daflubyn (fosfato de fludarabina) não deve ser manuseado por gestantes.

Instruções especiais para preparação para uso intravenoso

Daflubyn (fosfato de fludarabina) deve ser preparado para uso parenteral por adição de água estéril para injetáveis, em condições assépticas. Quando reconstituído com 2 mL de água estéril para injetáveis, o liofilizado deve dissolver-se completamente no máximo em 15 segundos. Cada mL da solução resultante contém 25 mg de fosfato de fludarabina, 25 mg de manitol e hidróxido de sódio para ajuste do pH a 7,7. A faixa de pH para o produto final é 7,2 a 8,2. Em estudos clínicos, o produto foi diluído em 100 mL ou 125 mL de solução de glicose 5% ou solução de cloreto de sódio 0,9%.

Após reconstituição, Daflubyn (fosfato de fludarabina) deve ser utilizado no prazo máximo de 8 horas, se for mantido em temperatura abaixo de 25ºC ou 24 horas quando armazenado sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC). Daflubyn (fosfato de fludarabina) não contém agente conservante. Medidas adequadas devem ser tomadas para assegurar a esterilidade da solução reconstituída.

Deve-se ter cautela no manuseio e preparação da solução de Daflubyn (fosfato de fludarabina). O uso de luvas de látex e óculos de segurança é recomendado para se evitar exposição, em caso de quebra do frasco ou outra condição acidental. Se a solução entrar em contato com a pele ou mucosas, a área deve ser lavada cuidadosamente com água e sabão. No caso de contato com os olhos, enxaguá-los cuidadosamente com bastante água. Exposição por inalação deve ser evitada.

Posologia do Daflubyn

Daflubyn (fosfato de fludarabina) deve ser administrado exclusivamente por via intravenosa. Embora não tenha sido relatado nenhum caso no qual a administração paravascular de fosfato de fludarabina tenha ocasionado reações adversas locais graves, deve-se evitar a administração paravascular não intencional deste produto.

Não se deve adicionar outros medicamentos à solução para uso intravenoso.

A dose recomendada é 25 mg de fosfato de fludarabina/m² de área de superfície corpórea administrada diariamente durante 5 dias consecutivos, a cada 28 dias, por via intravenosa. O produto deve ser reconstituído pela adição de 2 mL de água para injetáveis. Cada mL da solução resultante contém 25 mg de fosfato de fludarabina.

A dose necessária (calculada baseando-se na área de superfície corpórea do paciente) deve ser retirada com auxílio de uma seringa. Para injeção intravenosa em bolo, esta dose deve ser posteriormente diluída em 10 mL de solução de cloreto de sódio 0,9%. Alternativamente, a dose necessária retirada com auxílio de uma seringa pode ser diluída em 100 mL de solução de cloreto de sódio 0,9%, e infundida por aproximadamente 30 minutos.

A duração do tratamento depende da resposta e da tolerabilidade ao fármaco.

Em pacientes com LLC, recomenda-se a administração de fosfato de fludarabina até obtenção de resposta máxima (remissão completa ou parcial, geralmente 6 ciclos) e a seguir a descontinuação do uso do produto.

Uso em pacientes com comprometimento renal

As doses devem ser ajustadas para pacientes com função renal reduzida. Se a depuração de creatinina estiver entre 30 e 70 mL/min, a dose deve ser reduzida em até 50% e a toxicidade avaliada por rigoroso controle hematológico.

O tratamento com fosfato de fludarabina é contraindicado se a depuração de creatinina for < 30 mL/min.

Neurotoxicidade

Quando utilizado em altas doses nos estudos de seleção de dose em pacientes com leucemia aguda, o fosfato de fludarabina foi associado com efeitos neurológicos graves, incluindo cegueira, coma e óbito. Os sintomas apareceram 21 a 60 dias após a última dose. Esta toxicidade grave para o sistema nervoso central ocorreu em 36% dos pacientes que receberam doses por via intravenosa, aproximadamente 4 vezes maiores (96 mg/m²/dia por 5 a 7 dias) que a dose recomendada. Nos pacientes tratados com doses na faixa recomendada para LLC, efeitos tóxicos graves para o sistema nervoso central ocorreram raramente (coma, convulsões e agitação) ou com pouca frequência (confusão).

A experiência pós-comercialização tem mostrado que pode ocorrer neurotoxicidade mais precocemente ou mais tardiamente do que ocorre nos estudos clínicos.

O efeito da administração crônica de fosfato de fludarabina sobre o sistema nervoso central é desconhecido. Entretanto, os pacientes mostraram tolerância à dose recomendada em alguns estudos por períodos de tratamento relativamente prolongados (até 26 ciclos de terapia). Os pacientes devem ser cuidadosamente observados quanto a sinais de efeitos neurológicos.

Condições gerais de saúde alterada

Em pacientes com alteração do estado de saúde, o fosfato de fludarabina deve ser administrado com cautela e após criteriosa avaliação da relação risco/benefício. Isto se aplica especialmente no caso de pacientes com grave alteração da função da medula óssea (trombocitopenia, anemia e/ou granulocitopenia), imunodeficiência ou com antecedentes de infecção oportunista. Tratamento profilático deve ser considerado em pacientes com risco aumentado de desenvolvimento de infecção oportunista.

Mielossupressão

Supressão grave de medula óssea, especialmente anemia, trombocitopenia e neutropenia, tem sido relatada em pacientes tratados com fosfato de fludarabina. Em um estudo Fase I em pacientes adultos com tumor sólido, a mediana do tempo para contagem mais baixa foi de 13 dias (3 a 25 dias) para granulócitos e de 16 dias (2 a 32 dias) para plaquetas. A maioria dos pacientes apresentava alteração dos valores hematológicos iniciais como resultado da doença ou como resultado de terapia mielossupressora prévia. Pode haver mielossupressão cumulativa. Embora a mielossupressão induzida por quimioterapia seja geralmente reversível, a administração de fosfato de fludarabina requer cuidadoso controle hematológico.

Foram relatados, em pacientes adultos, diversos exemplos de hipoplasia ou de aplasia das três linhagens de medula óssea tendo como resultado a pancitopenia, às vezes resultando em óbito. A duração da citopenia clinicamente significativa nos casos relatados foi de aproximadamente 2 meses a 1 ano. Estes episódios ocorreram em pacientes previamente tratados e em pacientes não tratados.

Progressão da doença

A progressão e transformação da doença (por exemplo, síndrome de Richter) tem sido relatada frequentemente em pacientes portadores de LLC.

Reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão

A reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão (reação dos linfócitos imunocompetentes transfundidos ao hospedeiro) foi observada após transfusão de sangue não-irradiado em pacientes tratados com fosfato de fludarabina. Foi relatado, com frequência elevada, desfecho fatal como consequência desta doença. Portanto, para minimizar o risco de reação enxerto contra hospedeiro associada à transfusão, pacientes que necessitem de transfusão de sangue e estejam sendo ou tenham sido tratados com fosfato de fludarabina devem receber apenas produtos sanguíneos irradiados.

Câncer de pele

Piora ou exacerbação de lesões preexistentes de câncer de pele, assim como início de câncer de pele, foram relatados em pacientes durante ou após a terapia com fosfato de fludarabina.

Síndrome da lise tumoral

Foi relatada síndrome da lise tumoral em pacientes com grandes volumes tumorais. Uma vez que fosfato de fludarabina pode induzir uma resposta já na primeira semana de tratamento, devem ser adotadas precauções nos pacientes que apresentem risco de desenvolvimento desta complicação.

Fenômeno autoimune

Durante ou após tratamento com fosfato de fludarabina e independentemente de qualquer antecedente de processos autoimunes ou resultados de teste de Coombs, foi relatada a ocorrência de fenômenos autoimunes com risco para a vida do paciente, sendo fatal em certos casos. A maioria dos pacientes que apresentaram anemia hemolítica desenvolveu recorrência do quadro hemolítico quando expostos novamente ao tratamento com fosfato de fludarabina.

Os pacientes em tratamento com fosfato de fludarabina devem ser mantidos sob cuidadosa vigilância com relação a sinais de hemólise.

Recomenda-se a descontinuação do tratamento com fosfato de fludarabina em caso de hemólise.

Insuficiência renal

Os dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal (depuração de creatinina < 70 mL/min) são limitados.

O fosfato de fludarabina deve ser administrado cuidadosamente em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

A segurança e a eficácia de fosfato de fludarabina não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência hepática.

Uso em idosos

Uma vez que existem dados limitados para uso de fosfato de fludarabina em pacientes idosos (> 75 anos), deve se administrar o produto com cautela nestes pacientes. Em pacientes com 65 anos de idade ou mais, a depuração da creatinina deve ser determinada antes de iniciar o tratamento.

Uso em crianças e adolescentes

O uso de fosfato de fludarabina em crianças com menos de 18 anos de idade não é recomendado devido à falta de dados de segurança e eficácia nesta faixa etária.

Efeito na capacidade de dirigir ou operar máquinas

O fosfato de fludarabina pode reduzir a capacidade de dirigir ou operar máquinas, uma vez que foram observados, por exemplo, fadiga, fraqueza, distúrbios visuais, confusão, agitação e convulsões.

Vacinação

Durante e após tratamento com fosfato de fludarabina, deve-se evitar o emprego de vacina com organismos vivos.

Opções de retratamento após tratamento inicial com fosfato de fludarabina

Pacientes que inicialmente respondem ao tratamento com fosfato de fludarabina têm uma boa chance de novamente apresentarem resposta à terapia com fosfato de fludarabina usado isoladamente. Uma troca de tratamento inicial de fosfato de fludarabina para clorambucila para os pacientes que não responderam ao tratamento com fosfato de fludarabina deve ser evitada porque muitos pacientes que foram resistentes ao tratamento com fosfato de fludarabina têm apresentado resistência à clorambucila.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade sistêmica

Em estudos de toxicidade aguda, doses únicas de fosfato de fludarabina produziram sintomas graves de intoxicação ou morte em doses aproximadamente duas vezes maiores que a dose terapêutica. Conforme esperado para um composto citotóxico, a medula óssea, os órgãos linfáticos, a mucosa gastrintestinal, os rins e as gônadas masculinas foram afetados. Em pacientes, foram observadas reações adversas graves com doses próximas da dose terapêutica (fator 3 a 4) e incluiu neurotoxicidade grave com resultado letal em alguns casos.

Estudos de toxicidade sistêmica com administração repetida de fosfato de fludarabina também demonstraram os efeitos esperados sobre os tecidos que apresentam crescimento rápido, acima de uma dose limiar. A gravidade das manifestações morfológicas aumentou com a dose e duração da administração; as alterações observadas foram, de modo geral, consideradas reversíveis. Em princípio, a experiência disponível com o uso terapêutico de fosfato de fludarabina indica um perfil toxicológico comparável em humanos, embora reações adversas adicionais, como neurotoxicidade, tenham sido observadas em pacientes.

Embriotoxicidade

Os resultados dos estudos de embriotoxicidade utilizando administração intravenosa em ratos e coelhos indicaram potencial teratogênico e embrioletal do fosfato de fludarabina, manifestado como malformações do esqueleto, perda de peso fetal e perda pós-implantação.

Tendo em vista a pequena margem de segurança entre doses teratogênicas em animais e a dose terapêutica no homem, assim como em analogia a outros anti-metabólitos que reconhecidamente interferem com o processo de diferenciação, o uso terapêutico de fosfato de fludarabina é associado com risco relevante de efeitos teratogênicos no homem.

Potencial genotóxico, oncogenicidade

O fosfato de fludarabina demonstrou causar dano ao DNA em um teste de troca de cromátides irmãs, induzir aberrações cromossômicas em um ensaio citogenético in vitro e aumentar o índice de micronúcleos no teste in vivo de micronúcleo de camundongo, mas foi negativo em ensaios de mutação gênica e no teste de dominância letal em camundongos machos.

Portanto, o potencial mutagênico foi demonstrado em células somáticas, mas não pôde ser demonstrado em células germinativas.

A atividade conhecida do fosfato de fludarabina sobre o DNA, e os resultados do teste de mutagenicidade formam a base para a suspeita de potencial oncogênico. Não foram conduzidos estudos em animais para avaliar diretamente a questão da oncogenicidade, devido à suposição de que o risco aumentado de tumores secundários em consequência de terapia com fosfato de fludarabina somente poderia ser verificada por dados epidemiológicos.

Tolerância local

De acordo com os resultados obtidos com administração intravenosa de fosfato de fludarabina em animais, não se espera irritação relevante no local de aplicação da injeção. Mesmo em caso de injeção em local indevido, não se observou irritação local relevante após administração para-venosa, intrarterial e intramuscular de uma solução aquosa com 7,5 mg de fosfato de fludarabina/mL.

A similaridade na natureza das lesões observadas no trato gastrointestinal após administração intragástrica ou intravenosa em experimentos em animais, indicam que a enterite induzida por fosfato de fludarabina é um efeito sistêmico.

Gravidez e lactação

Gravidez – categoria de risco D

Os resultados de estudos de embriotoxicidade utilizando administração intravenosa em ratos e coelhos indicaram potenciais embrioletal e teratogênico em doses terapêuticas.

Os dados pré-clínicos de estudos em ratos demonstraram a passagem de fosfato de fludarabina e/ou seus metabólitos através da barreira placentária.

Existem dados muito limitados sobre o uso de fosfato de fludarabina em mulheres no primeiro trimestre de gestação. Foi descrito um recém-nascido com ausência bilateral do rádio e polegares normais, trombocitopenia, aneurisma da fossa ovalis e um pequeno canal arterial patente. Foi relatada perda no início de gravidez tanto na monoterapia com fosfato de fludarabina quanto na terapia combinada. Foi relatado parto prematuro.

O fosfato de fludarabina não deve ser utilizado durante a gestação, a menos que evidentemente necessário (por exemplo, situação com risco para a vida da paciente, ausência de alternativa mais segura de tratamento disponível, sem comprometimento do benefício terapêutico, ou quando não se pode evitar o tratamento). O fosfato de fludarabina tem o potencial de causar danos ao feto. Deve-se considerar seu uso apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais ao feto.

Mulheres em idade fértil devem estar cientes do risco potencial ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Contracepção

Mulheres em idade fértil ou homens férteis devem adotar medidas contraceptivas eficazes durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após o término da terapia.

Lactação

Não se sabe se o fosfato de fludarabina é excretado no leite humano. Entretanto, existe evidência, a partir de dados de estudos pré-clínicos, de que o fosfato de fludarabina e/ou seus metabólitos transferem-se do sangue para o leite materno. Consequentemente, o aleitamento não deve ser iniciado durante o tratamento com fosfato de fludarabina. Mulheres lactantes devem descontinuar a amamentação.

O fosfato de fludarabina pó liofilizado para solução injetável pode causar doping.

Doses elevadas de fosfato de fludarabina foram associadas à toxicidade irreversível do sistema nervoso central caracterizada por cegueira tardia, coma e óbito. Altas doses também são associadas com trombocitopenia e neutropenia graves devido à supressão da medula óssea.

Não se conhece qualquer antídoto específico para superdose de fosfato de fludarabina. O tratamento consiste em descontinuação do medicamento e terapia de suporte.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Infecções oportunistas têm ocorrido em pacientes tratados com fosfato de fludarabina. Fatalidades foram relatadas como consequência de eventos adversos sérios.

A seguir estão listadas as reações adversas conforme classificação MedDRA por sistema corpóreo (MedDRA SOCs). As frequências baseiam-se em dados provenientes de estudos clínicos, independentemente da relação causal com fosfato de fludarabina. As reações adversas raras foram identificadas principalmente na experiência pós-comercialização.

Foi utilizado o termo MedDRA mais apropriado (versão 12.0) para descrever uma determinada reação. Sinônimos ou condições relacionadas não foram listados, mas também devem ser considerados.

Classificação por sistema corpóreo MedRA

Reações muito comuns ≥ 1/10

Infecções e infestações

infecções / infecções oportunistas (por reativação viral latente, por exemplo, vírus herpes zoster, vírus Epstein-Barr, leucoencefalopatia multifocal progressiva), pneumonia.

Distúrbios no sistema sanguíneo e linfático

Neutropenia, anemia, trombocitopenia.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinal

Tosse.

Distúrbios gastrintestinais

Náusea, vômito, diarréia;

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Febre, fadiga, astenia.

Reações comuns (frequente) ≥ 1/100 a < 1/10

Neoplasma benigno, maligno e não específico (incluindo pólipos e cistos)

Síndrome mielodisplásica e leucemia mielóide aguda (principalmente associada com tratamento anterior, concomitante ou subsequente com agentes alquilantes, inibidores da topoisomerase ou radioterapia).

Distúrbios no sistema sanguíneo e linfático

Mielossupressão. 

Distúrbios nutricionais e metabólicos

Anorexia. 

Distúrbios no sistema nervoso

Neuropatia periférica. 

Distúrbios nos olhos

Distúrbios visuais.

Distúrbios gastrintestinais

Estomatite. 

Distúrbios de tecidos subcutâneos e pele

Erupção cutânea.

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Calafrios, mal-estar, edema, mucosite.

Reações incomuns (infrequente) ≥ 1/1.000 a < 1/100

Distúrbios no sistema imunológico

Distúrbio autoimune (incluindo anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica, pênfigo, síndrome de Evans, hemofilia adquirida). 

Distúrbios nutricionais e metabólicos

 Síndrome da lise tumoral (incluindo insuficiência renal, hipercalemia, acidose metabólica, hematúria, cristalúria de urato, hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia);

Distúrbios no sistema nervoso 

Confusão. 

Distúrbios vasculares 

Hemorragia gastrintestinal. 

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinal

Toxicidade pulmonar (incluindo dispnéia, fibrose pulmonar e pneumonite). 

Distúrbios gastrintestinais

Alterações nas enzimas pancreáticas.

Distúrbios hepatobiliares

Alterações nas enzimas hepáticas.

Reações raras ≥ 1/10.000 a < 1/1.000

Infecções e infestações

Distúrbio linfoproliferativo (associado ao EBV).

Distúrbios no sistema nervoso 

Agitação, convulsões, coma. 

Distúrbios nos olhos

Neurite óptica, neuropatia óptica, cegueira. 

Distúrbios cardíacos

Insuficiência cardíaca, arritmia.

Distúrbios de tecidos subcutâneos e pele

Câncer de pele, síndrome de Stevens Johnson, necrólise epidérmica tóxica (tipo Lyell).

Reações com frequência não conhecida

Distúrbios vasculares

Hemorragia (incluindo hemorragia cerebral, hemorragia pulmonar, cistite hemorrágica).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Em uma investigação clínica usando fosfato de fludarabina em combinação com pentostatina (desoxicoformicina) para o tratamento de leucemia linfocítica crônica (LLC), houve incidência inaceitavelmente alta de toxicidade pulmonar fatal. Portanto, o uso de fosfato de fludarabina em combinação com pentostatina não é recomendado.

O dipiridamol e outros inibidores de captação de adenosina podem reduzir a eficácia terapêutica do fosfato de fludarabina. Estudos clínicos e experimentos in vitro mostraram que o uso de fosfato de fludarabina em combinação com citarabina pode aumentar a concentração e a exposição intracelular de Ara-CTP (metabólito ativo da citarabina) em células leucêmicas. As concentrações plasmáticas e a taxa de eliminação de Ara-C não foram afetadas.

Incompatibilidades farmacêuticas

Não se deve adicionar outros medicamentos à solução para uso intravenoso.

Cada frasco-ampola contém:

Fosfato de fludarabina 50 mg.

Excipientes: manitol, hidróxido de sódio (ajuste de pH) e água para injetáveis.

Apresentação do Daflubyn

Pó liofilizado para solução injetável. Daflubyn 50 mg - Embalagens contendo 1, 5 ou 20 frascos-ampola.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Armazenar Daflubyn (fosfato de fludarabina) em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

O prazo de validade de Daflubyn (fosfato de fludarabina) é de 18 meses após a data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vida embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após reconstituição, manter o produto em temperaturas abaixo de 25ºC por até 8 horas ou 24 horas quando armazenado entre 2ºC e 8ºC.

Após diluição, manter o produto em temperaturas abaixo de 25ºC, por até 1 hora.

Características do medicamento

Daflubyn (fosfato de fludarabina) é um pó liofilizado branco, a ser reconstituído com água para injetáveis. Após a reconstituição com água para injetáveis, a solução apresenta-se límpida, incolor e praticamente livre de partículas. A dose requerida é, então, extraída e diluída em solução de cloreto de sódio.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0646.0198

Farm. Resp.:
Geisa Acetto Cavalari
CRF-SP Nº 33.509

Laboratório Químico Farmacêutico Bergamo Ltda: 
Rua Rafael de Marco, 43 – Pq. Industrial – Jd. das Oliveiras
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 61.282.661/0001-41
Indústria Brasileira.

SAC Bergamo:
0800-0113653

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.