Resultados de Eficácia
Comprimido e Cápsula
Em publicação divulgada pela Cochrane Database, os autores realizaram uma atualização da revisão sistemática realizada previamente e publicada em 2003. Nessa edição, os autores citam que o Sulfato de Morfina, tanto de liberação imediata quanto a de liberação controlada, ainda é o analgésico de escolha para a dor oncológica moderada a severa. Além dos 45 estudos publicados anteriormente, os autores incluíram, agora, outros 9 estudos, totalizando 3749 pacientes avaliados. Quinze estudos compararam Sulfato de Morfina oral de liberação imediata (MLI) com a de liberação controlada (MLC). Doze estudos compararam MLC em diferentes concentrações. Treze estudos compararam MLC com outros opioides. Seis estudos compararam MLI com outros opioides. Dois estudos compararam Sulfato de Morfina de liberação controlada de via oral e retal. Dois estudos compararam MLI por uma via de administração diferente. Um estudo comparou as seguintes apresentações: MLC comprimido com MLC suspensão; MLC com não-opioides; MLI com não-opioides; e Sulfato de Morfina oral com Sulfato de Morfina epidural. Concluíram, portanto, dentro dos resultados positivos apresentados nesses estudos, que há evidências suficientes para demonstrar a eficácia do Sulfato de Morfina via oral.
Referência:
Wiffen PJ, McQuay HJ. Oral morphine for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev. 2007; 17 (4): CD003868.
Exclusivo Comprimido
Rosas et cols descreveram sua experiência no tratamento de 78 pacientes em uso de Sulfato de Morfina oral para dor oncológica. Utilizou-se Sulfato de Morfina por 3399 dias de tratamento, com média de 65 dias por paciente. O controle da dor foi adequado, pois passou de intensidade severa a leve em 96% dos pacientes. A média das doses diárias foi de 95,6 mg. Os autores concluíram que o uso de Sulfato de Morfina é essencial para o tratamento da dor nos pacientes oncológicos, confirmando o Sulfato de Morfina como excelente fármaco devido aos mínimos eventos adversos controlados. Montejo-Rosas G, Flores-Siordia R, Castañeda-de La Lanz C, Zavala-Sánchez A, Nápoles-Echauri A. Immediated acting oral morphine sulfate in patients with cancer pain. Gac Med Mex. 1998; 134 (2): 161-7 Murino P publicou um estudo onde foi avaliada a ação analgésica do Sulfato de Morfina oral para a dor oncológica durante as sessões de radioterapia. Foram avaliados 140 pacientes, entre homens e mulheres maiores de 18 anos, sofrendo de dor de posicionamento. Estes recebram pré-tratamento com 10 mg de Sulfato de Morfina oral de liberação imediata (MLI) antes do posicionamento da radioterapia. Aqueles que não responderam a dose de Sulfato de Morfina, receberam MLI 60 minutos antes da sessão de radioterapia e, se a dor ainda não estivesse bem controlada, receberam 20 mg de MLI. Todos os pacientes conseguiram concluir a programação de radioterapias, demonstrando a eficácia do Sulfato de Morfina como analgésico para os pacientes com dor oncológicas e que estão sendo submetidos à sessões de radioterapia.
Referência:
Murino P, Mammucari M, Borrelli D, Pepe A, Giugliano MF, Morra A, et al. Role of immediate-release morphine (MIR) in the treatment of predictable pain in radiotherapy. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2011; 25(2): 121-4.
Exclusivo Cápsula
Tassain et cols publicaram um estudo prospectivo, em 2002, visando avaliar o impacto cognitivo nos pacientes que fizeram uso prolongado de Sulfato de Morfina de liberação controlada. As avaliações foram realizadas inicialmente em pacientes livres de opioides e então, após 3, 6 e 12 meses. Vinte e oito pacientes foram incluídos: 18 receberam Sulfato de Morfina de liberação prolongada (intervalo 40-140 mg / dia), dez pacientes descontinuaram o uso de Sulfato de Morfina por causa de efeitos adversos ou alívio da dor insuficiente e foram alocados como grupo controle. Diversos métodos de avaliação neuropsicológica foram utilizados de modo a explorar a capacidade de atenção, equilíbrio psicomotor e memória nos pacientes analisados durante o período. Este estudo demonstrou que o uso por 12 meses de Sulfato de Morfina não interferiu no comportamento cognitivo. Ao contrário, como consequência da melhora da dor, houve melhora do humor e da qualidade de vida desses pacientes.
A eficácia e segurança do Sulfato de Morfina de liberação controlada para o tratamento de dor crônica não oncológica foi avaliada em um estudo multicêntrico, prospectivo, randomizado, duplo encoberto, controlado por placebo.
Quarenta e nove pacientes foram avaliados. Os autores concluíram que o estudo demonstrou eficácia suficiente para o Sulfato de Morfina, em doses entre 20 a 180 mg/dia para esse tipo de paciente. Além dos escores de dor, houve melhora na imobilidade causada pela dor crônica, melhora na tolerância aos exercícios, humor e distúrbios relacionados ao sono.
Referência:
Tassain V, Attal N, Fletcher D, Brasseur L, De´gieux , Chauvin M, et. al. Long term effects of oral sustained release morphine on neuropsychological performance in patients with chronic noncancer pain. Pain. 2003; 389–400.
Maier C, Hildebrandt J, Klinger R, Henrich-Eberl C, et al. Morphine responsiveness, efficacy and tolerability in patients with chronic non-tumor associated pain – results of a double-blind placebo controlled trial. Pain. 2002; 97(3): 223-33.
Gotas
Rosas et cols descreveram sua experiência no tratamento de 78 pacientes em uso de Sulfato de Morfina oral para dor oncológica. Utilizou-se Sulfato de Morfina por 3399 dias de tratamento, com média de 65 dias por paciente. O controle da dor foi adequado, pois passou de intensidade severa a leve em 96% dos pacientes. A média das doses diárias foi de 95,6 mg. Os autores concluíram que o uso de Sulfato de Morfina é essencial para o tratamento da dor nos pacientes oncológicos, confirmando o Sulfato de Morfina como excelente fármaco devido aos mínimos eventos adversos controlados.
Goughnour e colaboradores realizaram um estudo visando comparar a resposta analgésica entre comprimidos de sulfato de Sulfato de Morfina de liberação controlada administrados a cada 12 horas e solução oral de sulfato de Sulfato de Morfina administrada a cada 4 horas em 17 pacientes adultos com dor crônica severa relacionada ao câncer. Os pacientes foram randomizados para receber uma única dose de Sulfato de Morfina de liberação controlada (30, 60 e 100 mg) ou solução oral (5 mg/mL). Não houve diferenças significativas na eficácia analgésica ou necessidade de Sulfato de Morfina suplementar entre as duas apresentações. Ambas proporcionaram controle efetivo da dor com efeitos adversos mínimos.
Foi realizado um estudo duplo-cego e randomizado para comparar a farmacocinética e eficácia clínica de comprimidos de Sulfato de Morfina de liberação controlada com Sulfato de Morfina solução oral em pacientes com dor relacionada ao câncer. Vinte e oito pacientes foram incluídos no estudo, para receberem comprimidos de Sulfato de Morfina de liberação controlada (30, 60 e 100 mg) e solução oral (1 e 5 mg/mL). Os comprimidos foram administrados a cada 12 horas, com exceção dos pacientes que necessitavam de 90 mg/dia e a solução oral foi administrada a cada 4 horas para todos os pacientes. Não houve diferenças significativas na biodisponibilidade das duas apresentações. Todos os pacientes experimentaram um controle da dor muito bom, e clinicamente, não houve diferença na severidade da dor para qualquer paciente. As duas medicações foram bem toleradas ao longo do estudo.
Com o objetivo de investigar as concentrações séricas de Sulfato de Morfina obtidas em crianças que receberam Sulfato de Morfina oral e sugerir regimes de dose por meio de simulação, Dawes e colaboradores randomizaram 34 crianças entre 2 a 6 anos. Estas foram alocadas para receberem uma das 3 doses seguintes de Sulfato de Morfina oral: 100 mcg.kg-1 (n=4), 200 mcg.kg-1 (n=15) e 300 mcg.kg-1 (n=15). A amostragem de sangue para ensaio de Sulfato de Morfina foi realizada em 30, 60, 90, 120, 180 e 240 min. As concentrações séricas de Sulfato de Morfina foram determinadas por cromatografia líquida - espectroscopia de massa e os parâmetros farmacocinéticos foram calculados utilizando modelos de efeitos mistos não lineares. Para caracterizar os parâmetros de absorção de crianças que receberam Sulfato de Morfina oral perioperatória, tais parâmetros foram cruzados com aqueles de crianças que receberam Sulfato de Morfina intravenosa. Uma dose de 100 mcg.kg-1 de Sulfato de Morfina oral atingiu a Cmáx média de 10 mcg.l-1. Doses repetidas a cada 4 horas atingiram uma concentração no estado estacionário de 13-18 mcg.l-1. A variabilidade da concentração sérica foi grande, variando de 5 a 55 mcg.l-1 no estado estacionário. Como conclusão, as doses de Sulfato de Morfina oral utilizadas atingiram concentrações médias associadas com analgesia e foram bem toleradas no setor de cirurgia (taxa de sucesso de administração > 90%).
Referência:
Montejo-Rosas G, Flores-Siordia R, Castañeda-de La Lanz C, Zavala-Sánchez A, Nápoles-Echauri A. Immediated acting oral morphine sulfate in patients with cancer pain. Gac Med Mex. 1998; 134 (2): 161-7.
Goughnour BR, Arkinstall WW, Stewart JH. Analgesic response to single and multiple doses of controlled-release morphine tablets and morphine oral solution in cancer patients. Cancer. 1989 Jun 1;63(11 uppl):2294-7.
Thirlwell MP, Sloan PA, Maroun JA, Boos GJ, Besner JG, Stewart JH, Mount BM. Pharmacokinetics and clinical efficacy of oral morphine solution and controlled-release morphine tablets in cancer patients. Cancer. 1989 Jun 1;63(11 Suppl):2275-83.
Dawes JM, Cooke EM, Hannam JA, Brand KA, Winton P, Jimenez-Mendez R, Aleksa K, Lauder GR, Carleton BC, Koren G, Rieder MJ, Anderson BJ, Montgomery CJ. Oral morphine dosing predictions based on single dose in healthy children undergoing surgery. Paediatr Anaesth. 2016 Oct 25.
Injetável
Um estudo foi realizado com o objetivo de comparar fentanila e Sulfato de Morfina quanto à analgesia e aos efeitos colaterais quando utilizadas em raquianestesia. Trinta e dois pacientes de ambos os sexos, com idades entre 18 e 75 anos, estado físico ASA I, II ou III, submetidos a procedimentos nos quais a raquianestesia era indicada, foram distribuídos em dois grupos: grupo F = fentanila (10 μg) e grupo M = Sulfato de Morfina (50 μg), ambos associados a 12,5 mg de bupivacaína hiperbárica a 0,5%. Os pacientes foram avaliados 1; 6; 12 e 24 horas após o bloqueio, sendo indagados quanto a prurido, náusea/vômitos, sonolência, depressão respiratória, retenção urinária e início do aparecimento de dor. Analisando-se os resultados obtidos, conclui-se que o Sulfato de Morfina ofereceu melhor qualidade ao procedimento anestésico por proporcionar maior tempo de analgesia, com efeitos colaterais não significativamente maiores que aqueles causados com o uso da fentanila.
| |
Grupo F (n=16) |
Grupo M (n:16) |
P |
| Prurido |
1 (6,3%) |
3 (18,8%) |
0,60 |
| Náusea e vômitos |
0 (0%) |
2 (12,5%) |
0,48 |
| Sonolência |
5 (31,3%) |
2 (12,5%) |
0,39 |
| Retenção urinária |
2 (12,5%) |
3 (18,8%) |
1,00 |
| Tempo de analgesia |
7,18 ± 1,8 |
13,1 ± 6,5 |
0,02 |
Harris et cols publicaram um estudo randomizado e duplo encoberto onde foi avaliada a eficácia analgésica para alivio rápido da dor oncológica severa em 62 pacientes, comparando a via intravenosa com a via oral. Pacientes do grupo intravenoso receberam dose bolus de 1,5 mg de Sulfato de Morfina IV a cada 10 minutos até total alívio da dor, ou até que ficassem sonolentos. Depois disso, receberam Sulfato de Morfina oral a cada 4 horas.
Pacientes do grupo oral receberam 5 mg de Sulfato de Morfina (se livres de opioides) ou 10 mg (se utilizassem opioide fraco) a cada 4 horas. O estudo concluiu que o Sulfato de Morfina intravenosa é superior a via oral para controle imediato da dor severa. Ambos os métodos (titulação via intravenosa e administração via oral) demonstraram resultados comparáveis após 24 horas de tratamento. Ambas as vias foram consideradas seguras.
Em estudo publicado, os autores procuraram avaliar a segurança da administração de Sulfato de Morfina intravenosa em idosos para o alívio da dor pós-operatoria. Foram incluídos 1050 pacientes, divididos em 2 grupos; pacientes jovens (n = 875) e pacientes idosos (n = 175). O Sulfato de Morfina intravenosa foi administrada em bolus de 2 (peso ≤ 60 kg) ou 3 mg (peso > 60 kg). O intervalo entre cada dose foi de 5 minutos. Não houve limitação no número de bolus administrados até que houvesse alívio da dor ou reação adversa grave. O limiar da escala analógica visual necessário para administrar Sulfato de Morfina foi de 30 mm e o alívio da dor foi definido com um escore da escala analógica visual de 30 mm ou menos. Os autores observaram que as doses totais de Sulfato de Morfina, suficientes para alívio da dor, não foram diferentes entre os grupos (pacientes jovens e pacientes idosos). Da mesma forma, não houve diferença entre os grupos para a incidência de eventos adversos relacionados ao Sulfato de Morfina. Os autores concluíram que a administração intravenosa de Sulfato de Morfina na população idosa é segura e eficaz e, portanto, os mesmos protocolos de analgesia pós-operatória podem ser aplicados para essa população.
Foram estudados 20 pacientes, estado físico ASA I a III, submetidos à cirurgia de tórax, ambos os sexos, que foram distribuídos em três grupos. Ao Grupo I foi administrado por um cateter epidural, 2 mg de Sulfato de Morfina 0,1% na indução de anestesia, após 12 horas e 24 horas do final da cirurgia. Ao Grupo II foi administrado Sulfato de Morfina por via venosa em bomba de infusão precedida de bolus de 50 mcg/kg, durante 30 horas e ao grupo III, Sulfato de Morfina via epidural na dose 0,5 mg na indução de anestesia, após 12 horas e 24 horas do final da cirurgia, associada com Sulfato de Morfina venosa em bomba de infusão precedida de bolus de 25 mcg/kg, por 30 horas. A analgesia foi avaliada por escala de graduação numérica de 0 a 10 (0 ausência da dor e 10 dor insuportável).
Pela escala de graduação numérica ocorreu redução da dor no Grupo I, momento observado de 12 horas, persistindo nos demais momentos. Nos Grupos II e III, mostrou significante diminuição da dor a partir de 18 horas em relação aos valores iniciais e em relação ao Grupo I. Houve maior necessidade de analgesia complementar no Grupo I.
Observou-se melhor efeito analgésico com Sulfato de Morfina venosa ou com associação de vias venosa e epidural utilizando-se menores doses de Sulfato de Morfina. Esta diferença foi expressiva quando menores quantidades de analgésicos complementares foram utilizadas nestes grupos, oferecendo um efetivo método de analgesia para o pós-operatório de cirurgia de tórax com menores efeitos depressores respiratórios e emetogênicos.
Referência:
Myasi M, Pinho I, Silva VCA, Moraes Jr AV. Estudo comparativo entre morfina e fentanil em raquianestesia: Efeitos colaterais e dor pós-operatória. Rev Bras Anestesiol, 2002; 51 (Supl 29): CB016A.
Harris JT, Kumar KS, Rajagopal MR. Intravenous morphine for rapid control of severe cancer pain. Palliative Medicine. 2003; 17: 248-256.
Aubrun F, Monsel S, Langeron O, Coriat P, Riou B. Postoperative titration of intravenous morphine in the elderly patient. Anesthesiology. 2002; 96: 17-23.
Fonseca NM, Mandim BLSM, Amorim CG; Analgesia Pós-Toracotomia com associação de Morfina por Via Peridural e Venosa; Rev Bras Anestesiol. 2002; 52(5); 549-561.
Características Farmacológicas
O Sulfato de Morfina é um analgésico narcótico potente destinado especialmente para o controle da dor aguda que não responde aos analgésicos tradicionais.
O Sulfato de Morfina exerce primariamente seus efeitos sobre o SNC e órgãos com musculatura lisa. Seus efeitos farmacológicos incluem analgesia, sonolência, euforia, redução de temperatura corporal (em baixas doses), depressão respiratória relacionada com a dose, interferência com a resposta adrenocortical ao stress (em altas doses), redução da resistência periférica com pequeno ou nenhum efeito sobre o coração e miose.
O Sulfato de Morfina, como outros opioides, age como um agonista interagindo com sítios receptores estereoespecíficos e ligações saturadas no cérebro, medula espinhal e outros tecidos alterando processos que afetam tanto a percepção da dor como a resposta emocional à mesma.
A depressão respiratória é consequência da reduzida resposta do centro respiratório ao dióxido de carbono. A ocorrência de emese é resultado da estimulação direta do quimiorreceptor da zona do gatilho.
Embora não se tenham determinado completamente os sítios precisos ou os mecanismos de ação, as alterações na liberação de vários neurotransmissores dos nervos aferentes sensitivos aos estímulos da dor podem ser responsáveis pelos efeitos analgésicos. Quando utilizadas como adjuvantes na anestesia, as ações analgésicas podem proporcionar proteção dose-relacionada contra as respostas hemodinâmicas ao stress cirúrgico.
Foi proposta a existência de múltiplos subtipos de receptores opioides, cada um mediando vários efeitos terapêuticos e/ou reações adversas dos fármacos opioides.
Estas ações dependem da afinidade de ligação pelo tipo de receptor e se sua ação é como um agonista pleno ou parcial ou se é inativo em cada tipo de receptor.
Pelo menos dois tipos de receptores de opioides (mu e Kappa) mediam a analgesia. O Sulfato de Morfina exerce sua atividade agonista primariamente no receptor mu, amplamente distribuído através do SNC, especialmente no sistema límbico (córtex frontal, córtex temporal, amígdala e hipocampo), tálamo, corpo estriado, hipotálamo e mesencéfalo, assim como as lâminas I, II, IV e V do corno dorsal e na coluna vertebral. Os receptores Kappa estão localizados primariamente na coluna vertebral e no córtex cerebral.
Após a administração do Sulfato de Morfina por via oral, cerca de cinquenta por cento do Sulfato de Morfina, que atingirá o compartimento central intacto, chega dentro de 30 minutos.
O Sulfato de Morfina livre é rapidamente redistribuída em tecidos parenquimatosos. A principal via metabólica ocorre por meio da conjugação com o ácido glicurônico no fígado. Possui meia-vida de eliminação de 2 a 3 horas que pode ser aumentada em pacientes geriátricos devido à diminuição do clearance. O tempo para o efeito de pico na dose oral é de 1 a 2 horas. A duração de ação, somente em pacientes não tolerantes, para a forma oral, é de 4 a 5 horas.
A eliminação primária é essencialmente renal (85%), sendo que de 9 a 12 % são excretados sem modificação. A eliminação secundária é de 7 a 10 % por via biliar.
Exclusivo Cápsula
Sulfato de Morfina cápsulas, devido a sua liberação prolongada, permite que a substância ativa seja liberada gradualmente em um período de 12 horas.
Exclusivo Injetável
O efeito ocorre dentro de 15 a 60 minutos após a injeção epidural ou intratecal e a analgesia dura até 24 horas.
Devido a esta longa duração, a manutenção do controle da dor pode ser conseguida com baixas doses diárias (por estas duas vias) não necessitando usar a via intramuscular ou intravenosa.
Por via intravenosa o pico do efeito analgésico é obtido aos 20 minutos, para via intramuscular o pico de ação varia de 10 a 30 minutos após a administração e a duração da ação analgésica é de 4 a 5 horas.
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