Bula do Duavive

Duavive é um medicamento que contém duas substâncias ativas denominadas estrogénios conjugados e bazedoxifeno. Os estrogénios conjugados são um medicamento que pertence a uma classe de medicamentos conhecida como terapêutica hormonal de substituição (THS). O bazedoxifeno pertence a uma classe de medicamentos não hormonais conhecida como moduladores seletivos dos recetores de estrogénio (SERMs). Duavive é utilizado em mulheres pós-menopáusicas que ainda tenham útero e que tenham tido a última menstruação natural há mais de 12 meses.

Duavive é utilizado para:

Alívio dos sintomas que ocorrem após a menopausa

Durante a menopausa, a quantidade de estrogénio produzido pelo corpo da mulher diminui. Isso pode causar sintomas como ardor na face, no pescoço e no peito (“afrontamentos”). Duavive alivia estes sintomas após a menopausa.

Este medicamento apenas lhe será prescrito caso apresente sintomas que afetem gravemente a sua vida quotidiana e o seu médico determine que outros tipos de THS não são adequados para si.

Não tome Duavive:

• Se tem alergia aos estrogénios conjugados, ao bazedoxifeno ou a qualquer outro componente deste medicamento.
• Se tem ou já teve, ou se suspeita que tem, cancro da mama.
• Se tem ou já teve, ou se suspeita que tem, um cancro dependente de estrogénio, como cancro da mucosa uterina (endométrio).
• Se teve recentemente uma hemorragia vaginal inexplicada.
• Se tem crescimento excessivo da mucosa do útero (hiperplasia do endométrio) e não está a ser tratada.
• Se tem ou já teve um coágulo sanguíneo numa veia (trombose), por exemplo nas pernas (trombose venosa profunda), nos pulmões (embolia pulmonar) ou nos olhos.
• Se tem um distúrbio da coagulação sanguínea (como deficiência de proteína C, proteína S ou antitrombina).
• Se tem ou teve recentemente uma doença causada por coágulos sanguíneos nas artérias, como ataque cardíaco, AVC ou angina.
• Se tem ou já teve uma doença do fígado em que os seus testes de função hepática não voltaram ao normal.
• Se está grávida ou se ainda houver possibilidade de engravidar, ou se está a amamentar.
• Se tem um problema raro do sangue chamado porfíria, a qual é transmitida na família (hereditário).

Caso não tenha a certeza acerca de algum dos pontos acima, fale com o seu médico antes de tomar este medicamento.

Se alguma das condições acima surgir pela primeira vez enquanto estiver a tomar este medicamento, pare de o tomar e consulte imediatamente o seu médico.

O seu médico irá prescrever-lhe a dose mais baixa para tratar o seu sintoma durante o menor período de tempo possível.

Fale com o seu médico caso considere que esta dose é demasiado forte ou demasiado fraca.

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico.

Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Deverá continuar a tomar este medicamento durante o período de tempo indicado pelo seu médico.

Para que o medicamento faça efeito, deve ser tomado diariamente conforme prescrito.

A dose recomendada é um comprimido uma vez por dia. Engula o comprimido inteiro com um copo de água.

Pode tomar o comprimido a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. Contudo, é aconselhável tomar o comprimido à mesma hora todos os dias, uma vez que isso irá ajudá-la a lembrar-se de o tomar.

Caso vá ser submetida a uma cirurgia

Caso vá ser submetida a uma cirurgia, informe o cirurgião de que está a tomar Duavive. Pode ter de parar de tomar Duavive durante 4 a 6 semanas antes da cirurgia para reduzir o risco de um coágulo sanguíneo (ver secção 2, Coágulos sanguíneos numa veia). Pergunte ao seu médico quando pode voltar a tomar este medicamento.

Se tomar mais Duavive do que deveria

Contacte o seu médico ou farmacêutico. Se tomar demasiados comprimidos, pode sentir náuseas (enjoos) ou vómitos. Pode ainda sentir sensibilidade mamária, tonturas, dor abdominal, sonolência/fadiga ou hemorragia vaginal por um curto período.

Caso se tenha esquecido de tomar Duavive

Se se esqueceu de tomar um comprimido, tome-o logo que se lembrar. Contudo, se for próximo da altura de tomar o comprimido seguinte, não tome o comprimido de que se esqueceu e tome apenas o comprimido seguinte à hora habitual. Não tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido que se esqueceu de tomar.

Se parar de tomar Duavive

Se decidir parar de tomar este medicamento antes de terminar o tratamento prescrito, deve falar primeiro com seu médico. Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

História médica e consultas médicas de rotina

A utilização de Duavive acarreta riscos, que têm de ser tidos em conta ao decidir começar ou continuar a tomá-lo.

Não há experiência de tratamento de mulheres com menopausa prematura (devido a insuficiência ovárica ou cirurgia do ovário) com Duavive. Antes de começar a tomar este medicamento, o seu médico irá perguntar-lhe sobre a sua história médica e a da sua família. O seu médico pode decidir realizar um exame físico. Este exame pode incluir um exame da mama e/ou um exame interno, se for necessário, ou caso tenha preocupações específicas. Informe o seu médico caso tenha problemas de saúde ou doenças.

Assim que começar a tomar este medicamento, deve ir a consultas periódicas com o seu médico (pelo menos uma vez por ano).

Durante estas consultas de rotina, discuta com o seu médico os benefícios e os riscos de continuar a tomar Duavive. Assegure-se que:

• Efetua regularmente mamografias e citologia do colo do útero, conforme as recomendações do seu médico.
• Examina regularmente as suas mamas verificando a existência de quaisquer alterações, tais como covas na pele, alterações no mamilo, ou quaisquer nódulos que possa ver ou sentir.

Diga ao seu médico se tem ou já teve alguma das seguintes doenças, pois podem reaparecer ou agravar-se durante o tratamento com Duavive.

Caso tenha tido alguma destas doenças, deve realizar consultas de rotina mais frequentes com o seu médico:

• Fibromiomas uterinos.
• Crescimento de mucosa uterina fora do útero (endometriose) ou história de crescimento excessivo da mucosa uterina (hiperplasia do endométrio).
• Um risco acrescido de desenvolver coágulos sanguíneos.
• Um risco acrescido de ter um cancro sensível ao estrogénio (como ter uma mãe, irmã ou avó que já teve cancro da mama).
• Pressão arterial elevada.
• Uma doença do fígado, tal como um tumor benigno no fígado.
• Diabetes.
• Pedras na vesícula biliar.
• Enxaquecas ou cefaleias fortes.
• Uma doença rara do sistema imunitário que afeta muitos sistemas de órgãos (lúpus eritematoso sistémico, LES).
• Convulsões (epilepsia).
• Asma.
• Uma doença que afeta o tímpano e a audição (otosclerose).
• Um nível elevado de gordura no sangue (triglicéridos).
• Retenção de líquidos devido a problemas cardíacos ou renais.

Pare de tomar Duavive e consulte imediatamente o seu médico.

Se sentir alguma das seguintes situações:

• Se desenvolver uma coloração amarela da pele e da parte branca dos olhos (icterícia). Estes podem ser sinais de doença do fígado.
• Se verificar um grande aumento da pressão arterial (os sintomas podem incluir dor de cabeça, cansaço, tonturas).
• Dor de cabeça do tipo enxaqueca que ocorrem pela primeira vez.
• Se ficar grávida.
• Se observar sinais de um coágulo do sangue, tais como inchaço doloroso e vermelhidão nas pernas, dor no peito repentina ou dificuldade em respirar. 

Duavive e cancro

O crescimento excessivo da mucosa do útero (hiperplasia do endométrio) e cancro da mucosa do útero (cancro do endométrio)

Este produto contém dois medicamentos, os estrogénios conjugados e o bazedoxifeno, e é utilizado para tratar mulheres que ainda tenham útero. Quando tomar Duavive, não tome estrogénios adicionais, uma vez que tal poderá aumentar o risco de hiperplasia do endométrio. Caso tenha hemorragia vaginal inesperada, deve contactar o seu médico o mais rapidamente possível.

Cancro da mama

As evidências sugerem que a THS apenas com estrogénio pode aumentar o risco de cancro da mama. O risco acrescido depende da duração da THS. O risco adicional torna-se mais evidente após alguns anos. Contudo, volta ao normal após alguns anos (no máximo 5 anos) após a interrupção do tratamento. Nas mulheres que utilizam THS apenas com estrogénio, durante 5 anos, observou-se que o aumento do risco de cancro da mama é pouco ou nenhum. O efeito de Duavive no risco de desenvolver cancro da mama é desconhecido.

Examine regularmente as suas mamas.

Consulte o seu médico assim que for possível, caso observe as seguintes alterações:

• Covas na pele.
• Alterações no mamilo.
• Nódulos que possa ver ou sentir.

Cancro do ovário

O cancro do ovário é raro – muito mais raro do que o cancro da mama. A utilização de THS apenas com estrogénios foi associada a um ligeiro aumento do risco de cancro do ovário. O risco de cancro do ovário varia com a idade. Por exemplo, em mulheres com idade entre 50 e 54 anos que não tomam THS, cerca de 2 em cada 2000 mulheres serão diagnosticadas com cancro do ovário ao longo de um período de 5 anos.

Em mulheres que tomam THS durante 5 anos, haverá cerca de 3 casos por cada 2000 utilizadoras (ou seja, cerca de 1caso adicional). Fale com o seu médico caso tenha alguma preocupação. O efeito de Duavive no risco de cancro do ovário é desconhecido.

Duavive e o seu coração ou circulação

Coágulos sanguíneos numa veia (trombose)

Duavive pode aumentar o risco de coágulos sanguíneos. A monoterapia apenas com estrogénio e com bazedoxifeno aumenta o risco de coágulos sanguíneos nas veias (também chamado trombose venosa profunda, ou TVP), principalmente durante o primeiro ano a tomar estes medicamentos. Os coágulos sanguíneos podem ser graves e, se um se deslocar até aos pulmões, pode causar dor no peito, falta de ar, colapso ou até morte.

É mais provável que tenha um coágulo sanguíneo nas veias à medida que envelhece e se alguma das seguintes situações se aplicar a si. Informe o seu médico se alguma das seguintes situações se aplicar a si:

• Se não conseguir andar durante muito tempo devido a uma grande cirurgia, lesão ou doença prolongada (ver também secção 3, se tiver de ser submetida a cirurgia).
• Se tem excesso de peso grave (IMC >30 kg/m2 ) • se teve um problema de coagulação que necessita de tratamento prolongado com um medicamento utilizado para prevenir coágulos sanguíneos.
• Se algum dos seus familiares mais próximos já teve um coágulo sanguíneo na perna, pulmão ou outro órgão.
• Se tem lúpus eritematoso sistémico (LES).
• Se tem cancro.

Caso alguma destas situações se aplique a si, fale com o seu médico para verificar se deve tomar este medicamento.

Doença cardíaca (ataque cardíaco)

Não há evidências de que a THS vá prevenir um ataque cardíaco. Os dados de estudos controlados aleatorizados não demonstraram risco acrescido de doença coronária arterial em mulheres histerectomizadas sob terapêutica apenas com estrogénio.

AVC

O risco de ter um AVC é cerca de 1,5 vezes superior nas utilizadoras de THS do que nas não utilizadoras. O número de casos adicionais de AVC devido à utilização de THS aumenta com a idade. Entre as mulheres na faixa dos 50 anos que não tomam THS, em média, seria de esperar que, 8 em cada 1000 teria um AVC num período de 5 anos. Para as mulheres na faixa dos 50 anos que tomam THS, haverá 11 casos em 1000 utilizadoras, num período de 5 anos (ou seja, 3 casos adicionais). O efeito de Duavive no risco de AVC é desconhecido.

Outros fatores que podem aumentar o risco de AVC incluem:

• Envelhecimento.
• Pressão arterial elevada.
• Fumar.
• Excesso de álcool.
• Ritmo cardíaco irregular.

Caso tenha preocupações relativas a alguma destas situações, fale com o seu médico para verificar se deve tomar este medicamento.

Outras condições

Caso tenha uma das seguintes condições, o seu médico poderá querer monitorizá-la:

• Problemas nos rins.
• Um nível elevado de gordura no sangue preexistente (triglicéridos).
• Problemas no fígado.
• Asma.
• Convulsões (epilepsia).
• Enxaqueca.
• Lúpus eritematoso sistémico (LES – uma doença rara do sistema imunitário que afeta muitos sistemas de órgãos) - retenção de líquidos.

A terapêutica com estrogénio não previne a perda de memória. Existem algumas evidências de que o risco de perda de memória é maior em mulheres que começam a fazer terapêutica com estrogénio após os 65 anos. Peça aconselhamento ao seu médico.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Duavive não tem efeito conhecido na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Se sentir sonolência depois de tomar este medicamento, deve evitar conduzir veículos ou utilizar máquinas. Têm sido notificados problemas de visão, como visão turva, associados à componente de bazedoxifeno deste medicamento. Se isso acontecer, deve evitar conduzir ou utilizar máquinas até que o seu médico lhe diga que é seguro fazê-lo.

Duavive contém lactose, sacarose, polidextrose e maltitol líquido

Este medicamento contém lactose (como mono-hidrato), sacarose, glucose (em polidextrose e maltitol líquido) e sorbitol (em polidextrose) (tipos de açúcares). Se o seu médico lhe tiver dito que tem intolerância a alguns açúcares, contacte o seu médico antes de utilizar este medicamento.

Efeitos secundários possíveis

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Pare de tomar Duavive e consulte um médico imediatamente se tiver um dos seguintes efeitos secundários graves:

Pouco frequentes (podem afetar 1 pessoa em cada 100)

Se começar a ter dores de cabeça do tipo enxaqueca ou dores de cabeça fortes.

Raros (podem afetar até 1 pessoa em cada 1000)

• Se tiver sinais de um coágulo sanguíneo, tais como inchaço doloroso e vermelhidão nas pernas, dor súbita no peito ou dificuldade em respirar.
• Se tiver sinais de um coágulo sanguíneo no olho (veia da retina), tais como perturbação visual unilateral, incluindo perda de visão, dor e inchaço do olho, principalmente se ocorrer subitamente.
• Uma reação alérgica grave – os sintomas podem incluir pieira súbita e dor ou aperto no peito, inchaço das pálpebras, da face, dos lábios, da boca, da língua ou da garganta, dificuldade em respirar, colapso.
• Se tiver inchaço dos olhos, do nariz, dos lábios, da boca, da língua ou da garganta, dificuldade em respirar, tonturas fortes ou desmaios, erupção cutânea (sintomas de angioedema).
• Se tiver sintomas de pancreatite, que podem incluir dor abdominal superior grave que se pode espalhar para as costas, acompanhada por inchaço abdominal, febre, náuseas e vómitos.
• Início abrupto de dor abdominal e passagem de sangue vermelho vivo nas fezes, com ou sem diarreia, devido ao bloqueio súbito de uma artéria que irriga os intestinos (colite isquémica).
• Um ataque cardíaco – os sintomas incluem, normalmente, dor, incluindo dor no peito que se espalha para o maxilar, o pescoço e a parte superior do braço. Pode sentir suores, falta de ar, fadiga, náuseas e desmaios, para além da dor.

Muito raros (podem afetar até 1 pessoa em cada 10000)

• Se verificar um grande aumento da pressão arterial (os sintomas podem incluir dores de cabeça, cansaço, tonturas).
• Eritema multiforme - os sintomas podem incluir erupção cutânea com manchas rosaavermelhadas nas palmas das mãos ou na planta dos pés, que podem formar bolhas. Pode ter úlceras na boca, nos olhos ou nos genitais, assim como febre.

Desconhecido (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)

Se tiver outros acontecimentos oculares (ver faíscas ou flashes de luz, campo visual mais estreito e inchaço do olho ou pálpebra).

Outros efeitos secundários

Muito frequentes (podem afetar mais de 1 pessoa em cada 10)

Dor abdominal (dor de estômago).

Frequentes (podem afetar até 1 pessoa em cada 10)

• Espasmos musculares (incluindo cãibras nas pernas).
• Obstipação.
• Diarreia.
• Náuseas.
• Candidíase (infeção vaginal provocada por um fungo).
• Aumento dos níveis de triglicéridos (substâncias gordas no sangue).

Pouco frequentes (podem afetar 1 pessoa em cada 100): • Doença da vesícula biliar [por exemplo, pedras na vesícula biliar, inflamação da vesícula biliar (colecistite)]

Os efeitos secundários que se seguem foram observados com utilização isolada de estrogénios conjugados e/ou bazedoxifeno (as substâncias ativas deste medicamento) e também podem ocorrer com este medicamento:

Muito frequentes (podem afetar mais de 1 pessoa em cada 10)

• Afrontamentos.
• Cãibras musculares.
• Inchaço visível da face, mãos, pernas, pés ou tornozelos (edema periférico).

Frequentes (podem afetar até 1 pessoa em cada 10)

• Dor no peito, sensibilidade mamária, mamas inchadas.
• Corrimento mamilar.
• Dor nas articulações.
• Alopecia (perda de cabelo).
• Alterações do peso (aumento ou diminuição).
• Aumento das enzimas do fígado (identificado em testes de função hepática de rotina).
• Boca seca.
• Sonolência.
• Urticária.
• Eupção cutânea.
• Comichão.

Pouco frequentes (podem afetar até 1 pessoa em cada 100)

• Inflamação vaginal.
• Corrimento vaginal.
• Erosão do colo do útero detetada por exame médico.
• Coágulo sanguíneo nas veias da perna.
• Coágulo sanguíneo nos pulmões.
• Coágulo sanguíneo numa veia na parte de trás do olho (veia da retina), que pode causar perda de visão.
• Náuseas (enjoos).
• Dor de cabeça.
• Enxaqueca.
• Tonturas.
• Alterações do humor.
• Nervosismo.
• Depressão.
• Perda de memória (demência).
• Alterações no interesse em sexo (aumento ou diminuição da libido).
• Descoloração da pele da face ou de outras partes do corpo.
• Aumento do crescimento dos pelos.
• Dificuldade em utilizar lentes de contacto.

Raros (podem afetar até 1 pessoa em cada 1000)

• Dor pélvica.
• Alterações do tecido mamário.
• Vómitos.
• Irritabilidade.
• Efeito na forma como os níveis de açúcar no sangue (glicemia) são controlados, incluindo um aumento dos níveis de açúcar no sangue.
• gravamento de asma.
• Agravamento de epilepsia (convulsões).
• Crescimento de meningioma benigno, um tumor não cancerígeno das membranas que envolvem o cérebro ou a espinal medula.

Muito raros (podem afetar até 1 pessoa em cada 10000)

• Papos vermelhos dolorosos na pele.
• Agravamento de coreia (uma doença neurológica existente caracterizada por movimentos espasmódicos involuntários do corpo).
• Aumento de hemangiomas hepáticos, um tumor benigno (não cancerígeno) do fígado.
• Níveis de cálcio no sangue Baixos (hipocalcemia); frequentemente, não há sintomas que sugiram que o nível de cálcio no sangue está baixo, contudo quando a hipocalcemia é grave pode sentir-se cansada, com mal-estar geral, deprimida e desidratada. Estes sintomas podem ser acompanhados por dor nos ossos e dor abdominal. Podem desenvolver-se pedras nos rins, que podem causar dor forte na região do meio das costas (cólica renal).
• Agravamento de porfíria, uma doença do sangue rara e que é transmitida na família (doença hereditária).

Desconhecido (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)

• Palpitações (sentir os batimentos do seu coração).
• Acontecimentos oculares: olho seco, dor no olho, acuidade visual diminuída, insuficiência visual, blefarospasmo (pestanejar involuntário e anormal ou espasmos nas pálpebras).

Comunicação de efeitos secundários

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo efeitos secundários não indicados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Também poderá comunicar efeitos secundários diretamente através do INFARMED, I.P.; Direção de Gestão do Risco de Medicamentos; Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53, 1749-004 Lisboa; Tel: +351 21 798 73 73; Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita); Fax: + 351 21 798 73 97; Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage; E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt.

Ao comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

Crianças e adolescentes

Este medicamento não deve ser utilizado em crianças e adolescentes de idade inferior a 18 anos.

Gravidez e amamentação

Este medicamento é para ser utilizado apenas por mulheres pós-menopáusicas.

Não tome este medicamento se estiver grávida ou se pensar que pode estar grávida.

Não tome este medicamento se estiver a amamentar.

As substâncias ativas são os estrogénios conjugados e o bazedoxifeno.

Cada comprimido contém:

0,45 mg de estrogénios conjugados e acetato de bazedoxifeno equivalente a 20 mg de bazedoxifeno.

Os outros componentes são: lactose mono-hidratada, sacarose, monopalmitato de sacarose, polidextrose (E1200) e maltitol líquido (ver secção 2), celulose monocristalina, celulose em pó, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, estearato de magnésio, ácido ascórbico, hipromelose (E464), povidona (E1201), poloxamer 188, fosfato de cálcio, dióxido de titânio (E171), macrogol 400, óxido de ferro vermelho (E172), óxido de ferro negro (E172), álcool isopropílico e propilenoglicol (E1520).

Outros medicamentos e Duavive

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica, medicamentos à base de plantas ou outros produtos naturais. Outros medicamentos podem influenciar os efeitos de Duavive e Duavive pode afetar outros medicamentos.

Informe o seu médico, em particular, se estiver a tomar:

• Um anticonvulsivante (utilizado no tratamento de epilepsia; por exemplo fenobarbital, fenitoína, carbamazepina).
• Um anti-infeccioso (por exemplo rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz, eritromicina, cetoconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, itraconazol).
• Produtos à base de plantas que contenham erva de S. João (Hypericum perforatum).

Duavive com bebidas

Não tome este medicamento com toranja ou sumo de toranja, uma vez que tal pode aumentar a possibilidade de efeitos secundários.

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico

Aparelho geniturinário e hormonas sexuais, estrogénio, associações com medicamentos; código ATC: G03CC07.

Mecanismo de ação

Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno alia estrogénios conjugados (EC) a um modulador seletivo dos recetores de estrogénio (SERM), o bazedoxifeno, que se define como um complexo de estrogénio seletivo de tecidos (TSEC). As substâncias ativas dos EC são essencialmente os ésteres de sulfato de estrona, os sulfatos de equilina e o 17α/β- estradiol. Estes compensam a perda de produção de estrogénios nas mulheres em menopausa e aliviam os sintomas da menopausa. Dado que os estrogénios promovem o crescimento do endométrio, os estrogénios aos quais não se oferece resistência aumentam o risco de hiperplasia e cancro do endométrio. O facto de se adicionar bazedoxifeno, que atua como antagonista dos recetores de estrogénio no útero, reduz bastante o risco de hiperplasia do endométrio induzido pelo estrogénio em mulheres não histerectomizadas.

Informações do ensaio clínico

Alívio dos sintomas da deficiência de estrogénio e padrões hemorrágicos

O alívio dos sintomas da menopausa foi alcançado durante as primeiras semanas do tratamento. Num estudo de 12 semanas, EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg reduziu significativamente o número e a gravidade dos afrontamentos quando comparados com o placebo nas semanas 4 e 12. Num estudo, foi observada amenorreia em 97% das mulheres que receberam EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg durante os meses 10 a 12. Foram notificadas hemorragias irregulares e/ou spotting no grupo de tratamento com EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg por 7% das mulheres durante os primeiros 3 meses de tratamento e por 3% das mulheres durante os meses 10 a 12. Noutro estudo, foi observada amenorreia em 95% das mulheres que receberam EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg durante os meses 10 a 12. Foram notificadas hemorragias irregulares e/ou spotting no grupo com EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg por 6% das mulheres durante os primeiros 3 meses de tratamento e por 5% das mulheres durante os meses 10 a 12.

Densidade mamária

EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg demonstrou alterações na densidade mamária avaliada por mamografia semelhantes às verificadas com o placebo durante 1 ano de tratamento.

Efeitos na densidade mineral óssea (DMO)

Num estudo de 1 ano, EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg mostrou uma diferença significativa em relação ao estado inicial na DMO da coluna lombar (+1,52%) no Mês 12, em comparação com o placebo. Esta alteração na DMO foi semelhante à ocorrida com bazedoxifeno 20 mg isolado (+1,35%) e inferior à observada com EC 0,45 mg/medroxiprogesterona 1,5 mg (+2,58%) no mesmo estudo.

População idosa

EC/bazedoxifeno não foi estudado em mulheres com idade igual ou superior a 75 anos. Do total de mulheres nos ensaios clínicos de fase 3 que receberam EC/bazedoxifeno 20 mg, 2,4% (n=77) tinham ≥65 anos de idade. Não se observaram diferenças globais em termos de segurança ou eficácia entre as mulheres com idade >65 anos e as mulheres mais novas, contudo a maior sensibilidade de algumas das mulheres mais velhas não pode ser excluída.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno em todos os subgrupos da população pediátrica nas condições “tratamento de sintomas de deficiência de estrogénio em mulheres pós-menopáusicas”.

Propriedades farmacocinéticas

Os estudos farmacocinéticos para EC/bazedoxifeno foram realizados em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, que eram naturalmente pós-menopáusicas ou que tinham sido submetidas a ooforectomia bilateral. Após a administração de doses múltiplas de EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg, as médias dos parâmetros farmacocinéticos do EC e bazedoxifeno no estado estacionário (estrona total ajustada ao estado inicial) estão resumidas abaixo.

Médias ± DP dos parâmetros farmacocinéticos no estado estacionário (n=24)

Absorção

Após uma dose única de EC/bazedoxifeno, o bazedoxifeno e a estrona total ajustada ao estado inicial foram absorvidos com um t_max de cerca de 2 horas e 8,5 horas, respetivamente. Quando foram administradas doses únicas de EC 0,625 mg/bazedoxifeno 20 mg juntamente com uma refeição com elevado teor de lípidos, a C_max do bazedoxifeno não foi afetada, mas a AUC aumentou aproximadamente 25%.

Os alimentos tiveram pouco ou nenhum efeito na exposição dos EC. EC/bazedoxifeno pode ser administrado com ou sem alimentos. Após a administração de bazedoxifeno isolado, observou-se um aumento linear das concentrações plasmáticas para doses únicas de 0,5 mg até 120 mg e doses diárias múltiplas de 1 mg até 80 mg. A biodisponibilidade absoluta do bazedoxifeno é de aproximadamente 6%.

Os EC são solúveis na água e são bem absorvidos no trato gastrointestinal após libertação da formulação do medicamento. A proporcionalidade da dose de estrogénio foi avaliada em dois estudos de EC. Foram observados aumentos da AUC e da C_max proporcionais à dose em todo o intervalo entre 0,3 mg e 0,625 mg de EC para a equilina total (conjugada e não conjugada), estrona total ajustada ao estado inicial e estrona não conjugada ajustada ao estado inicial.

Distribuição

A distribuição de EC e bazedoxifeno após a administração de EC/bazedoxifeno não foi estudada. Após a administração intravenosa de uma dose de 3 mg de bazedoxifeno isolado, o volume de distribuição é de 14,7 ± 3,9 l/kg. O bazedoxifeno liga-se fortemente (98%-99%) às proteínas plasmáticas in vitro, mas não se liga à globulina de ligação à hormona sexual (SHBG). A distribuição de estrogénios exógenos é semelhante à dos estrogénios endógenos. Os estrogénios estão amplamente distribuídos no organismo e encontram-se geralmente em concentrações mais elevadas nos órgãos alvo da hormona sexual. Os estrogénios circulam no sangue amplamente ligados à SHBG e à albumina.

Biotransformação

A disponibilidade metabólica de EC e bazedoxifeno após a administração de EC/bazedoxifeno não foi estudada. Os estrogénios exógenos são metabolizados da mesma forma que os estrogénios endógenos. O estrogénio circulante existe num equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. O 17β-estradiol é convertido, reversivelmente, em estrona, e ambos podem ser convertidos em estriol, que é o principal metabolito urinário.

Em mulheres pós-menopáusicas, uma percentagem significativa de estrogénio circulante existe sob a forma de conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que serve como um reservatório circulante para a formação de mais estrogénio ativo. Determinou-se a disponibilidade metabólica do bazedoxifeno em mulheres pós-menopáusicas após administração oral de 20 mg de bazedoxifeno marcado radioativamente.

O bazedoxifeno é extensamente metabolizado nas mulheres. A glucuronidação é a principal via metabólica. O metabolismo mediado pelo citocromo P450 não se evidencia ou é apenas ligeiro. O bazedoxifeno-5- glucuronido é o principal metabolito circulante. As concentrações plasmáticas deste glucuronido são aproximadamente 10 vezes mais elevadas do que as do bazedoxifeno inalterado.

Eliminação

Após uma dose única de EC/bazedoxifeno, a estrona total ajustada ao estado inicial (representando os EC) tem uma semivida de eliminação de aproximadamente 17 horas. A semivida de eliminação do bazedoxifeno é de aproximadamente 30 horas. As concentrações no estado estacionário são atingidas na segunda semana, tendo em conta uma administração de uma vez por dia. Os componentes dos EC, 17β-estradiol, estrona e estriol, são excretados na urina, juntamente com o glucuronido e os conjugados de sulfato.

A depuração do bazedoxifeno é de 0,4 ± 0,1 l/h/kg com base em administração endovenosa. A principal via de excreção do bazedoxifeno marcado radioativamente é através das fezes, e menos de 1% da dose é eliminada através da urina.

Populações especiais

Idosos

A farmacocinética do EC/bazedoxifeno não foi avaliada em mulheres com idade superior a 75 anos. A farmacocinética de uma dose única de 20 mg de bazedoxifeno foi avaliada num estudo efetuado em 26 mulheres pós-menopáusicas saudáveis. Em média, comparativamente com mulheres com 51 a 64 anos de idade (n=8), as mulheres com 65 a 74 anos de idade (n=8) mostraram um aumento de 1,5 vezes da AUC, e mulheres >75 anos de idade (n=8) mostraram um aumento de 2,6 vezes da AUC. Este aumento é muito provavelmente atribuível a alterações da função hepática relacionadas com a idade.

Compromisso renal

A farmacocinética de EC/bazedoxifeno não foi avaliada em doentes com compromisso renal. Estão disponíveis dados clínicos limitados (n=5) relativos ao bazedoxifeno em mulheres com compromisso renal moderada (clearance da creatinina < 50 ml/min). Nestas mulheres foi administrada uma dose única de 20 mg de bazedoxifeno. São eliminadas quantidades negligenciáveis (<1%) de bazedoxifeno na urina. O compromisso renal demonstrou ter uma influência mínima ou não ter influência na farmacocinética do bazedoxifeno.

Compromisso hepático

A farmacocinética de EC/bazedoxifeno não foi avaliada em mulheres com compromisso hepático. A disponibilidade de uma dose única de 20 mg de bazedoxifeno foi comparada em mulheres com compromisso hepático [Classe Child-Pugh A (n=6), B (n=6) e C (n=6)] e mulheres com função hepática normal (n=18). Em média, as mulheres com compromisso hepático tiveram um aumento de 4,3 vezes da AUC em comparação com os controlos. A segurança e a eficácia não foram avaliadas adicionalmente em mulheres com insuficiência hepática. A utilização de EC/bazedoxifeno nesta população está contraindicada (ver secções 4.2, 4.3 e 4.4).

Índice de massa corporal (IMC)

Num estudo farmacocinético (n=24), o IMC pareceu ter pouco impacto na exposição sistémica aos EC e ao bazedoxifeno.

Dados de segurança pré-clínica

Não foram realizados estudos sobre a carcinogenicidade, a mutagenicidade e o compromisso da fertilidade com EC/bazedoxifeno. Os dados seguintes baseiam-se nas conclusões de estudos realizados com bazedoxifeno. Nos estudos de carcinogenicidade de 6 meses em ratos transgénicos, observou-se um aumento da incidência de tumores benignos das células da granulosa do ovário em ratinhos fêmea que receberam 150 ou 500 mg/kg/dia. A exposição sistémica (AUC) ao bazedoxifeno nestes grupos foi de 35 e 69 vezes superior à de mulheres pós-menopáusicas a quem se administrou 20 mg/dia durante 14 dias. Num estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos, observou-se um aumento da incidência de tumores benignos das células da granulosa do ovário em ratos fêmea com concentrações na dieta de 0,03% e 0,1%. A exposição sistémica (AUC) de bazedoxifeno nestes grupos foi de 2,6 e 6,6 vezes a observada em mulheres pós-menopáusicas que receberam 20 mg/dia durante 14 dias.

A observação de tumores benignos das células da granulosa do ovário em ratinhos e ratos fêmea que receberam bazedoxifeno é um efeito de classe dos SERM, relacionado com a sua farmacologia em roedores quando recebem tratamento durante a vida reprodutiva, enquanto os seus ovários estão funcionais e respondem à estimulação hormonal. O bazedoxifeno causou nefrocalcinose corticomedular e aumentou a nefropatia progressiva crónica espontânea (NPC) em ratos macho. Os parâmetros urinários alteraram-se patologicamente. Em estudos de longo prazo, observaram-se tumores renais (adenomas e carcinomas) em todas as doses testadas, muito provavelmente como consequência desta lesão renal crónica. Uma vez que a nefropatia progressiva crónica e a nefrocalcinose corticomedular são muito provavelmente nefropatias específicas dos ratos, estas observações são presumivelmente não relevantes para os seres humanos.

No estudo de carcinogenicidade de 2 anos, o bazedoxifeno administrado oralmente na dieta dos ratos nas doses de 0%, 0,003%, 0,01%, 0,03% ou 0,1% teve como resultado rácios de exposição de 0,05 a 4 vezes nos machos e 0,26 a 6,61 vezes nas fêmeas, respetivamente. Além disso, com base na área de superfície (mg/m2 ), os rácios de dose resultaram em aproximadamente 0,6 a 22 vezes e 1,0 a 29 vezes a dose clínica de 20 mg, respetivamente, em machos e fêmeas. Foram observados carcinomas das células renais num estudo de eficácia óssea de 18 meses em macacas cinomolgos idosas ooforectomizadas. Considera-se que estes tumores são carcinomas espontâneos das células renais que se sabe ocorrerem em primatas não humanos idosos, sendo pouco provável que sejam relevantes para os seres humanos.

O bazedoxifeno, administrado oralmente às macacas nas doses de 0; 0,2; 0,5, 1; 5 ou 25 mg/kg/dia, resultou em rácios de exposição, com base na área de superfície (mg/m2 ) de, aproximadamente, 0,2 a 24 vezes a dose clínica de 20 mg, respetivamente. O bazedoxifeno não foi genotóxico ou mutagénico numa bateria de testes, incluindo o ensaio in vitro de mutação reversa em bactérias, o teste in vitro de mutação para diante em células de mamíferos no locus da timidina quinase (TK+/-) em células L5178Y do linfoma do ratinho, o teste in vitro de aberração cromossómica em células do ovário do hamster chinês (CHO) e o teste in vivo dos micronúcleos em ratinhos. Não foram realizados estudos sobre a toxicidade reprodutiva e o compromisso da fertilidade com EC/bazedoxifeno.

Os dados seguintes baseiam-se nas conclusões de estudos realizados com bazedoxifeno. Em estudos realizados em coelhos com bazedoxifeno, observaram-se abortos e um aumento da incidência de anomalias do coração (defeitos do septo ventricular) e do sistema ósseo (atrasos na ossificação, ossos deformados ou desalinhados, principalmente da coluna e do crânio) nos fetos com doses maternas tóxicas de 0,5 mg/kg/dia (1,5 vezes a exposição humana). Os tratamentos de ratos com doses maternas tóxicas de bazedoxifeno ≥ 1 mg/kg/dia (≥ 0,4 vezes a dose humana baseada na área de superfície corporal) teve como resultado uma redução do número de fetos vivos e/ou reduções dos pesos corporais fetais. Não se observaram anomalias no desenvolvimento fetal. Os ratos fêmea receberam doses diárias de 0,3 a 30 mg/kg (0,15 a 14,6 vezes a dose humana com base na área de superfície corporal, mg/m2 [a dose de 20 mg/kg em humanos é de 12,3 mg/m 2 ]) antes e durante o acasalamento com machos não sujeito a tratamento.

Os ciclos éstricos e a fertilidade foram afetados adversamente em todos os grupos de fêmeas que receberam tratamento com bazedoxifeno.

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O comprimido de libertação modificada de Duavive 0,45 mg/20 mg é um comprimido corde-rosa, oval, com “0.45/20” impresso numa face.

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