Bula do Ecalta

Ecalta^® (anidulafungina) é indicado para o tratamento da candidíase (infecção causada pelo fungo Candida) invasiva em pacientes adultos e pediátricos acima de 1 mês de idade, incluindo candidemia (presença do fungo Candida infectando o sangue).

A anidulafungina é a substância ativa de Ecalta^®.

A anidulafungina pertence à classe de antifúngicos chamada de equinocandinas, utilizada para tratar infecções fúngicas graves, e é um lipopeptídeo (tipo de substância que aumenta a disponibilidade de outras substâncias insolúveis em água) sintetizado a partir de um produto da fermentação do Aspergillus nidulans (tipo de fungo).

Ecalta^® inibe seletivamente a enzima 1,3-β-D glucana sintase que é um componente essencial na parede das células dos fungos. Ecalta^® demonstrou atividade fungicida (capaz de matar o fungo) contra espécies de Candida (tipo de fungo) e atividade contra regiões do crescimento celular ativo da hifa (uma das formas do fungo) do Aspergillus fumigatus.

Ecalta^® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (alergia) a anidulafungina, a outras equinocandinas (classe de antifúngicos) (por exemplo, a caspofungina) ou a qualquer outro componente da fórmula.

Ecalta^® sempre será preparado e administrado por um médico ou por um profissional de saúde especializado. Somente um médico ou um profissional de saúde especializado poderá preparar e administrar a medicação.

Ecalta^® deve ser utilizado somente por infusão intravenosa (dentro da veia).

Ecalta^® deve ser reconstituído em água para injetáveis e ser subsequentemente diluído com apenas cloreto de sódio para infusão 9 mg/mL (0,9%) ou glicose para infusão 50 mg/mL (5%). A compatibilidade da anidulafungina reconstituída com substâncias intravenosas, aditivos ou medicamentos diferentes de cloreto de sódio para infusão 9 mg/mL (0,9%) ou de glicose para infusão 50 mg/mL (5%) não foi estabelecida.

Instruções para Reconstituição

Reconstitua assepticamente cada frasco-ampola com 30 mL de água para injetáveis para fornecer uma concentração de 3,33 mg/mL. A solução reconstituída deve ser límpida e livre de partículas visíveis. A solução reconstituída deve ser diluída dentro de 1 hora.

Instruções para Diluição e Infusão

Transfira assepticamente o conteúdo do frasco-ampola reconstituído em uma bolsa IV (ou frasco) contendo cloreto de sódio para infusão 9 mg/mL (0,9%) ou glicose para infusão 50 mg/mL (5%), o que levará a uma solução com concentração de 0,77 mg/mL de anidulafungina. A tabela a seguir apresenta os volumes requeridos para cada dose.

Diluição Requerida para Administração de Ecalta^®

Dose	Número de embalagens requeridas	Volume reconstituído total requerido	Volume de infusãoA	Volume de infusão totalB	Taxa de infusão	Duração mínima da infusão
100 mg	1	30 mL	100 mL	130 mL	1,4 mL/min	90 min
200 mg	2	60 mL	200 mL	260 mL	1,4 mL/min	180 min

^A Cloreto de sódio para infusão 9 mg/mL (0,9%) ou glicose para infusão 50 mg/mL (5%).
^B Concentração da infusão de 0,77 mg/mL.

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e a embalagem permitirem. Caso material particulado ou descoloração sejam identificados, descarte a solução.

A taxa de infusão não deve exceder 1,1 mg/minuto (equivalente a 1,4 mL/minuto).

Se a solução para infusão não for utilizada imediatamente, deve ser armazenada sob refrigeração (entre 2 e 8°C).

Não congelar. A solução para infusão deve ser administrada dentro de 24 horas.

Este medicamento é para uso único. Os resíduos devem ser descartados conforme regulamentação local.

Incompatibilidades

Ecalta^® não deve ser misturado ou coadministrado com outros medicamentos ou eletrólitos, com exceção dos mencionados anteriormente.

Posologia do Ecalta

---

Cada frasco-ampola de Ecalta^® contém 100 mg de anidulafungina e é apenas para dose única.

Ecalta^® deve ser administrado uma vez ao dia por infusão intravenosa.

Pacientes adultos

O tratamento é composto por uma dose de ataque de 200 mg no dia 1, seguida por dose de manutenção de 100 mg ao dia até seu final.

Seu médico determinará a duração do tratamento e a quantidade de medicamento administrada por dia, e monitorará sua resposta e condições. Em geral, a duração do tratamento deve ser baseada na resposta clínica do paciente. A terapia antifúngica deve continuar por no mínimo 14 dias após a última cultura positiva (presença de fungo no sangue).

Uso na Insuficiência Renal e Hepática

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática (falência da função do fígado) leve, moderada ou grave. Também não é necessário ajuste em pacientes com qualquer grau de insuficiência renal (falência da função dos rins), incluindo aqueles submetidos à diálise (procedimento de filtração do sangue maquinalmente). Nesse caso Ecalta^® pode ser administrado independente do horário da hemodiálise (procedimento de filtração do sangue maquinalmente).

Outras Populações Especiais

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes adultos com base no sexo, peso, raça, idade ou ao fato de viver com HIV.

Pacientes pediátricos

O tratamento recomendado é uma dose de ataque de 3,0 mg/kg (não exceder 200 mg) de Ecalta^® no dia 1, seguida de 1,5 mg/kg (não exceder 100 mg) diariamente a partir de então. Em geral, a terapia antifúngica deve continuar por no mínimo 14 dias após a última cultura negativa (ausência de fungo no sangue) e melhora do quadro clínico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha seu caso. Se você não receber uma dose deste medicamento, procure o seu médico para redefinição da programação de tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Reações anafiláticas (reação alérgica grave), incluindo choque (reação alérgica grave, com queda da pressão arterial), foram reportadas devido ao uso de Ecalta^®. Se estas reações ocorrerem, Ecalta^® deve ser descontinuado e um tratamento apropriado deve ser administrado.

Eventos adversos relacionados com infusão de Ecalta^® foram reportados, incluindo:

• Rash (vermelhidão da pele), urticária (alergia da pele), rubor (vermelhidão), prurido (coceira), dispneia (falta de ar), broncoespasmo (chiado no peito) e hipotensão (pressão baixa). Os eventos adversos relacionados à infusão são infrequentes quando a taxa de infusão da anidulafungina não excede 1,1 mg/minuto.

Caso haja alteração nos testes que avaliam a função hepática (do fígado) ela deve ser monitorada periodicamente. Se for observada uma piora dessa função seu médico avaliará se os benefícios do uso de Ecalta^® superam os riscos desse problema, ou não.

Pacientes com intolerância hereditária à frutose (IHF) não devem receber este medicamento, a menos que seja estritamente necessário.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Uso durante a Gravidez

Ecalta^® não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a Lactação (amamentação)

Não se sabe se Ecalta^® é excretado no leite materno humano, portanto Ecalta^® só deve ser utilizado durante a amamentação após avaliação médica.

Não foram realizados estudos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas.

Não é recomendado o uso de Ecalta^® em pacientes com idade inferior a 18 anos, a menos que o médico julgue que seu potencial benefício justifica o risco.

Os eventos adversos relacionados à infusão de Ecalta^® foram:

• Erupção cutânea, urticária, rubor, prurido, dispneia, broncoespasmo e hipotensão.

Os eventos adversos relacionados ao Ecalta^® estão listados a seguir e foram relatados com as frequências correspondentes a:

• Muito comum (em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Comum (entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Incomum (entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Hipocalemia (presença de concentração inferior ao normal de potássio no sangue), diarreia, náusea.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Colite (inflamação do cólon) causada por Clostridium, candidíase (infecção causada pelo fungo Candida), trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas), trombocitemia (aumento do número de plaquetas no sangue), hipercalemia (concentração superior ao normal de íons de potássio no sangue), hiperglicemia (aumento da taxa de açúcar no sangue), hipomagnesemia (concentração sanguínea inferior ao normal de magnésio), hipercalcemia (concentração anormalmente elevada de compostos de cálcio no sangue), hipernatremia (concentração sanguínea anormalmente elevada de íons de sódio), convulsão, cefaleia (dor de cabeça), fibrilação atrial, extra-sístole ventricular, hipertensão (pressão alta), broncoespasmo (chiado no peito), vômito, constipação (prisão de ventre), colestase (parada ou dificuldade da excreção da bile), erupção cutânea, prurido, dor nas costas, elevação da creatinina no sangue (substância que é retirada do corpo pelo rim), ureia sanguínea elevada (aumento da ureia no sangue), aumento da alanina aminotransferase (ALT), aumento da fosfatase alcalina sanguínea, aumento da asparto aminotransferase (AST), aumento da quantidade de bilirrubina (substância metabolizada no fígado, compondo a bile) no sangue, teste da função do fígado anormal, redução do magnésio no sangue.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Fungemia (infecção fúngica disseminada pela corrente sanguínea), candidíase oral, coagulopatia (alteração da capacidade de coagulação), visão borrada, perturbação visual, dor nos olhos, arritmia sinusal, bloqueio do ramo direito, trombose (formação de trombo – coágulo – dentro de um vaso sanguíneo), rubor, fogacho, incontinência fecal, dor abdominal superior, urticária, prurido generalizado, dor no local da infusão, prolongamento do intervalo QT (tipo de arritmia cardíaca) no eletrocardiograma, eletrocardiograma anormal, redução do potássio no sangue, redução da contagem de plaquetas, aumento da amilase (enzima digestiva) no sangue, aumento da lipase (enzima do pâncreas), aumento da gamma-glutamiltransferase, aumento da enzima hepática, aumento das transaminases, aumento na contagem de plaquetas.

Frequência desconhecida

• Choque anafilático e reação anafilática.

Na avaliação de segurança da população em estudos clínicos, os seguintes eventos adversos adicionais foram observados:

• Neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos), leucopenia (redução de células de defesa no sangue), anemia (insuficiência de hemoglobina nos glóbulos sanguíneos), hiperuricemia (aumento da concentração do ácido úrico no sangue), hipocalcemia (níveis anormalmente baixos de cálcio no sangue), hiponatremia (concentração anormalmente baixa de íons de sódio no sangue), hipoalbuminemia (quantidade anormalmente pequena de albumina no sangue), hipofosfatemia (concentração anormalmente baixa de fosfatos no sangue), ansiedade, delírio, estado de confusão, alucinação auditiva, tontura, parestesia (dormência e formigamento), mielinólise pontina central (perda localizada de mielina, substância que envolve os neurônios, na metade da base da ponte, uma parte do cérebro), disgeusia (alteração do paladar), síndrome de Guillain-Barré (síndrome neurológica), tremor, alteração na percepção visual de profundidade, surdez unilateral, flebite (inflamação da veia), tromboflebite (inflamação venosa com formação de trombo – coágulo) superficial, hipotensão, linfangite (inflamação de vasos linfáticos), dispepsia (má digestão), boca seca, úlcera esofágica (lesão no esôfago), necrose hepática (morte de células do fígado), edema angioneurótico (reação de hipersensibilidade – alergia – que leva a um inchaço de todo o corpo), hiperidrose (suores excessivos), mialgia (dor muscular), monoartrite (inflamação de uma articulação – junta), insuficiência renal (parada das funções do rim), hematúria (eliminação de sangue na urina), pirexia (febre), calafrio, edema periférico (inchaço nos membros), reação no local da injeção, elevação da creatina fosfoquinase no sangue e da lactato desidrogenase (enzimas presentes em várias células do corpo) no sangue, redução na contagem de linfócitos.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Pó liofilizado para solução injetável 100 mg

Embalagem contendo 1 frasco-ampola.

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico acima de 1 mês de idade.

Cada frasco-ampola de Ecalta^® contém:

O equivalente a 100 mg de anidulafungina.

Excipientes: frutose, manitol, polissorbato 80, ácido tartárico, hidróxido de sódio^a, ácido clorídrico^a.

^a = para ajuste de pH.

Medidas de suporte gerais devem ser utilizadas quando necessário pelo seu médico. Ecalta^® não é dialisável (ou seja, não é retirada pela diálise).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O uso concomitante dos medicamentos listados a seguir não demonstrou qualquer interação medicamentosa quando usados ao mesmo tempo que Ecalta^®:

• Ciclosporina, voriconazol, tacrolimo, anfotericina B lipossomal e rifampicina. Sempre avise ao seu médico todas as medicações que você toma quando ele for prescrever uma medicação nova. O médico precisa avaliar se as medicações reagem entre si alterando a sua ação, ou da outra; isso se chama interação medicamentosa.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultado de Eficácia

---

Candidemia e outras formas de Candidíase invasiva

A segurança e a eficácia da Anidulafungina foram avaliadas em um estudo pivotal Fase 3, randomizado, duplo-cego, multicêntrico e multinacional de pacientes com candidemia e/ou outras formas de candidíase invasiva, associados com sinais clínicos de infecção. Os pacientes foram randomizados para receber Anidulafungina uma vez ao dia por via intravenosa (dose de ataque de 200 mg seguida de 100 mg de dose de manutenção) ou fluconazol por via intravenosa (dose de ataque de 800 mg seguido de 400 mg de dose de manutenção). Os pacientes foram estratificados pelo escore APACHE II (≤ 20 e > 20) e pela presença ou ausência de neutropenia. Os pacientes com endocardite, osteomielite ou meningite por Candida, ou aqueles com infecções decorrentes da C. krusei, foram excluídos do estudo. O tratamento foi administrado por no mínimo 14 e no máximo 42 dias. Foi permitida a troca para fluconazol oral após um mínimo de 10 dias de terapia intravenosa aos pacientes de ambos os braços do estudo, desde que eles fossem capazes de tolerar a medicação oral, estivessem sem febre por no mínimo 24 horas e o resultado da cultura de sangue mais recente fosse negativo para as espécies de Candida.

Os pacientes que receberam pelo menos uma dose da medicação do estudo e que apresentaram cultura positiva para espécies de Candida em um material normalmente estéril antes da inclusão no estudo (população com intenção de tratamento modificada [MITT]) foram incluídos na análise primária da resposta global ao final da terapia intravenosa. Uma resposta global bem sucedida exigia melhora clínica e erradicação microbiológica. Os pacientes foram acompanhados por seis semanas após o final de todo tratamento.

Duzentos e cinquenta e seis pacientes (com idade entre 16 e 91 anos) foram randomizados para tratamento e receberam no mínimo uma dose da medicação do estudo. Duzentos e quarenta e cinco pacientes (127 recebendo Anidulafungina e 118 recebendo fluconazol) atenderam aos critérios de inclusão na população MITT. Destes, 219 pacientes (116 recebendo Anidulafungina [91,3%] e 103 recebendo fluconazol [87,3%]) apresentaram apenas candidemia; 5,5% dos pacientes no braço recebendo Anidulafungina e 9,3% dos pacientes no braço recebendo fluconazol apresentaram infecções em outros locais normalmente estéreis; finalmente 3,1% dos pacientes no braço da Anidulafungina e 3,4% dos pacientes no braço do fluconazol apresentaram ambas as condições (candidemia e infecções em outros locais normalmente estéreis). As espécies mais frequentemente isoladas em materiais coletados imediatamente antes do início do tratamento foram C. albicans (63,8% no grupo recebendo Anidulafungina e 59,3% no grupo recebendo fluconazol), seguido pela C. glabrata (15,7%; 25,4%), C. parapsilosis (10,2%; 13,6%) e C. tropicalis (11,8%, 9,3%). A maioria dos pacientes (97%) era não neutropênica (ANC > 500) e 81% apresentaram escores de Apache II menores ou iguais a 20.

Ao final da terapia intravenosa, a Anidulafungina foi superior ao fluconazol no tratamento de pacientes com candidemia e/ou outras formas de candidíase invasiva. No braço de tratamento da Anidulafungina, 96 pacientes (75,6%) apresentaram sucesso global versus 71 pacientes (60,2%) no braço de tratamento com fluconazol. A diferença na taxa de sucesso global entre os grupos de tratamento (taxa de sucesso global da Anidulafungina menos a taxa de sucesso global do fluconazol) foi de 15,4% (IC 95%: 3,9; 27,0). Anidulafungina não foi estudado em pacientes portadores de endocardite, osteomielite e meningite causadas por Candida.

Infecções causadas por Candida em pacientes neutropênicos

A eficácia da Anidulafungina (dose de ataque intravenosa de 200 mg seguida de 100 mg diários por via intravenosa) em pacientes neutropênicos adultos (definidos pela contagem absoluta de neutrófilos ≤ 500 células/mm³, WBC (diminuição da contagem de leucócitos) ≤ 500 células/mm³ ou classificado pelo investigador como neutropênico na baseline) com candidíase invasiva confirmada microbiologicamente foi avaliada em uma análise de dados agrupados de 5 estudos prospectivos (1 comparativo versus caspofungina, e 4 abertos, não comparativos). Os pacientes foram tratados por pelo menos 14 dias. Em pacientes clinicamente estáveis foi permitida a mudança para a terapêutica oral com azol após pelo menos 5 a 10 dias de tratamento com Anidulafungina. Um total de 46 pacientes foram incluídos na análise. A maioria dos pacientes apresentou somente candidemia (84,8%; 39/46). Os patógenos mais comuns isolados na baseline foram C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) e C. glabrata (15,2%; 7/46). A taxa de resposta global bem-sucedida no final do tratamento intravenoso (desfecho primário) foi 26/46 (56,5%) e no final de todos os tratamentos foi 24/46 (52,2%). A mortalidade por todas as causas até o final do estudo (6 semanas de seguimento) foi de 21/46 (45,7%).

A eficácia da Anidulafungina em pacientes neutropênicos adultos (definidos pela contagem absoluta de neutrófilos ≤ 500 células/mm³ na baseline) com candidíase invasiva foi avaliada em um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado e controlado. Os pacientes elegíveis receberam Anidulafungina (dose de ataque intravenosa de 200 mg seguida de 100 mg diários por via intravenosa) ou caspofungina (dose de ataque intravenosa de 70 mg seguida de administração intravenosa diária de 50 mg) (randomização 2:1). Os pacientes foram tratados por pelo menos 14 dias. Em pacientes clinicamente estáveis foi permitida a mudança para a terapêutica oral com azol após pelo menos 10 dias de tratamento no estudo. Um total de 14 pacientes neutropênicos com candidíase invasiva confirmada microbiologicamente (população MITT) foram incluídos no estudo (11 Anidulafungina; 3 caspofungina). A maioria dos pacientes apresentava somente candidemia. Os agentes patogênicos mais comuns isolados na baseline foram C. tropicalis (4 Anidulafungina, 0 caspofungina), C. parapsilosis (2 Anidulafungina, 1 caspofungina), C. krusei (2 Anidulafungina, 1 caspofungina) e C. ciferrii (2 Anidulafungina, 0 caspofungina). A taxa de resposta global bem-sucedida no final do tratamento intravenoso (desfecho primário) foi de 8/11 (72,7%) para Anidulafungina e 3/3 (100,0%) para caspofungina (diferença -27,3, IC de 95%: -80,9, 40,3); a taxa de resposta global bem-sucedida no final de todos os tratamentos foi de 8/11 (72,7%) para Anidulafungina e 3/3 (100,0%) para caspofungina (diferença -27,3; IC 95%: 80,9; 40,3). A mortalidade por todas as causas até a visita de seguimento de 6 semanas para a Anidulafungina (população de MITT) foi de 4/11 (36,4%) e 2/3 (66,7%) para caspofungina.

Os pacientes com candidíase invasiva confirmada microbiologicamente (população MITT) e neutropenia foram identificados numa análise de dados agrupados de 4 estudos projetados prospectivos, abertos, não comparativos.

A eficácia da Anidulafungina (dose de ataque intravenosa de 200 mg seguida de 100 mg diários por via intravenosa) foi avaliada em 35 pacientes neutropênicos adultos definidos pela contagem absoluta de neutrófilos ≤ 500 células/mm³ ou WBC (diminuição da contagem de leucócitos) ≤ 500 células/mm³ em 22 pacientes ou classificado pelo investigador como neutropênico na baseline em 13 pacientes. Todos os pacientes foram tratados por pelo menos 14 dias. Em pacientes clinicamente estáveis foi permitida a mudança para a terapêutica oral com azol após pelo menos 5 a 10 dias de tratamento com Anidulafungina. A maioria dos pacientes apresentava somente candidemia (85,7%). Os patógenos mais comuns isolados na baseline foram C. tropicalis (12 pacientes), C. albicans (7 pacientes), C. glabrata (7 pacientes), C. krusei (7 pacientes) e C. parapsilosis (6 pacientes). A taxa de resposta global bem-sucedida no final do tratamento intravenoso (desfecho primário) foi 18/35 (51,4%) e 16/35 (45,7%) no final de todos os tratamentos. A mortalidade por todas as causas no Dia 28 foi de 10/35 (28,6%). A taxa de resposta global bem-sucedida no final do tratamento intravenoso e no final de todos os tratamentos foi 7/13 (53,8%) para ambos nos 13 pacientes com neutropenia avaliada pelos investigadores na baseline.

Infecções em tecidos profundos

A eficácia da Anidulafungina (dose de ataque intravenosa de 200 mg seguida de 100 mg diários por via intravenosa) em pacientes adultos com candidíase de tecido profundo confirmada microbiologicamente foi avaliada numa análise de dados agrupados de 5 estudos prospectivos (1 comparativo e 4 abertos). Os pacientes foram tratados por pelo menos 14 dias. Nos 4 estudos abertos foi permitida a mudança para a terapêutica oral com azol após pelo menos 5 a 10 dias de tratamento com Anidulafungina. Um total de 129 pacientes foram incluídos na análise. Vinte e um (16,3%) apresentaram candidemia concomitante. O escore médio Apache II foi de 14,9 (intervalo, 2 - 44).

Os locais mais comuns de infecção incluíram cavidade peritoneal (54,3%; 70 de 129), trato hepatobiliar (7,0%; 9 de 129), cavidade pleural (5,4%; 7 de 129) e rim (3,1%; 4 de 129). Os patógenos mais comuns isolados de um local de tecido profundo na baseline foram C. albicans (64,3%; 83 de 129), C. glabrata (31,0%; 40 de 129), C. tropicalis (11,6%; 15 de 129) e C. krusei (5,4%, 7 de 129). A taxa de resposta global bem-sucedida no final do tratamento intravenoso (desfecho primário) e no final de todo o tratamento e a mortalidade por todas as causas até a visita de seguimento de 6 semanas é apresentada na Tabela 1.

Tabela 1: Taxa de Resposta Global Bem-Sucedidaa e a Mortalidade por Todas as Causas em Pacientes com Candidíase de Tecido Profundo - Análises Agrupadas

A Resposta Global Bem-Sucedida no FDTIVb	População MITT n/N (%)
Geral	102/129 (79,1)
Cavidade peritoneal	51/70 (72,9)
Trato hepatobiliar	7/9 (77,8)
Cavidade pleural	6/7 (85,7)
Rim	3/4 (75,0)
A Resposta Global Bem-Sucedida no FTTb	94/129 (72,9)
Mortalidade por Todas as Causas	40/129 (31,0)

^a A resposta global bem-sucedida foi definida como ambos os sucessos clínico e microbiológico.
^b FDTIV, Final do Tratamento Intravenoso; FTT, Final de Todos os Tratamentos.

População pediátrica

Um estudo prospectivo, aberto, não comparativo e multicêntrico avaliou a segurança e eficácia da Anidulafungina em 68 pacientes pediátricos de 1 mês a <18 anos com candidíase invasiva, incluindo candidemia. Os pacientes foram estratificados por idade (1 mês a <2 anos; 2 a <5 anos e 5 a <18 anos) e receberam Anidulafungina intravenosa uma vez ao dia (dose de ataque de 3,0 mg/kg no dia 1, e 1,5 mg/kg dose de manutenção diária posteriormente) por até 35 dias, seguido por uma mudança opcional para fluconazol oral (6-12 mg/kg/dia, máximo de 800 mg/dia). Os pacientes foram acompanhados 2 e 6 semanas após a FTT.

Entre 68 pacientes que receberam Anidulafungina, 64 tiveram infecção por Candida confirmada microbiologicamente e foram avaliados quanto à eficácia na população com intenção de tratar modificada (MITT).

No geral, 61 pacientes (92,2%) tiveram Candida isolada do sangue apenas. Os patógenos mais comumente isolados foram C. albicans (25 [39,1%] pacientes), seguido por Candida parapsilosis (17 [26,6%] pacientes) e Candida tropicalis (9 [14,1%] pacientes). Uma resposta global bem-sucedida foi definida como tendo uma resposta clínica de sucesso (cura ou melhora), e uma resposta microbiológica de sucesso (erradicação ou erradicação presumida).

As taxas gerais de resposta global bem-sucedida na população MITT são apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2: Resumo da Resposta Global Bem-Sucedida por Faixa Etária, População MITT - Resposta Global Bem-Sucedida, n (%)

Timepoint	Resposta Global	1 mês a < 2 anos (N=16) n (n/N, %)	2 a < 5 anos (N=18) n (n/N, %)	5 a < 18 anos (N=30) n (n/N, %)	Geral (N=64) n (n/N, %)
FDTIV	Sucesso	11 (68,8)	14 (77,8)	20 (66,7)	45 (70,3)
	95% IC	(41,3 - 89,0)	(52,4 - 93,6)	(47,2 - 82,7)	(57,6 - 81,1)
FTT	Sucesso	11 (68,8)	14 (77,8)	21 (70,0)	46 (71,9)
	95% IC	(41,3 - 89,0)	(52,4 - 93,6)	(50,6 - 85,3)	(59,2 - 82,4)
2-semanas FU	Sucesso	11 (68,8)	13 (72,2)	22 (73,3)	46 (71,9)
	95% IC	(41,3 - 89,0)	(46,5 - 90,3)	(54,1 - 87,7)	(59,2 - 82,4)
6-semanas FU	Sucesso	11 (68,8)	12 (66,7)	20 (66,7)	43 (67,2)
	95% IC	(41,3 - 89,0)	(41,0 - 86,7)	(47,2 - 82,7)	(54,3 - 78,4)

95% IC = intervalo de confiança exato de 95% para proporções binomiais usando o método Clopper-Pearson;
FDTIV = Fim do Tratamento Intravenoso;
FTT = Final de Todos os Tratamento;
FU = acompanhamento (follow-up);
MITT = intenção de tratar modificada; N = número de indivíduos na população; n = número de indivíduos com respostas.

Referências Bibliográficas

1. Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG, et al. anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med. 2007; 356 (24): 2472-82.
2. Benjamin DK Jr, Driscoll T, Seibel NL, et al. Safety and pharmacokinetics of intravenous anidulafungin in children with neutropenia at high risk for invasive fungal infections. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50(2):632-638.
3. Roilides E, Carlesse F, Leister-Tebbe H, et al. A prospective, open-label study to assess the safety, tolerability and efficacy of anidulafungin in the treatment of invasive candidiasis in children 2 to <18 years of age. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(3):275-279.
4. Roilides E, Carlesse F, Tawadrous M, et al. Safety, efficacy and pharmacokinetics of anidulafungin in patients 1 month to <2 years of age with invasive candidiasis, including candidemia. Pediatr Infect Dis J. 2020;39(4):305-309.

Características Farmacológicas

---

Propriedades Farmacodinâmicas

Propriedades Gerais

Grupo farmacoterapêutico: antimicótico para uso sistêmico, outros antimicóticos.
Código ATC: JO2 AX 06

Mecanismo de ação

A Anidulafungina é uma equinocandina semissintética, um lipopeptídeo sintetizado a partir de um produto da fermentação do Aspergillus nidulans.

A Anidulafungina inibe seletivamente a 1,3-β-D glucana sintase, uma enzima presente nas células fúngicas, mas não nas mamíferas. Isso resulta na inibição da formação da 1,3-β-D-glucana, um componente essencial da parede celular do fungo. A Anidulafungina demonstrou atividade fungicida contra espécies de Candida e atividade contra regiões do crescimento celular ativo da hifa do Aspergillus fumigatus.

Atividade in vitro

A Anidulafungina é ativa in vitro contra Candida spp., incluindo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. lusitaniae e C. guilliermondii e espécies de Aspergillus incluindo A. fumigatus, A. flavus, A. niger e A. terreus. Sua atividade não é afetada pela resistência a outras classes de agentes antifúngicos.

As MICs (Concentração inibitória mínima) foram determinadas pelo Clinical and Laboratory Standard Instiute (CLSI) de acordo com os métodos padrões de referência aprovados M27 e M38. A relação entre a resposta clínica e a atividade in vitro permanece para ser elucidada.

Há relatos isolados de Candida com sensibilidade reduzida às equinocandinas incluindo Anidulafungina, mas a significância clínica desta observação é desconhecida.

Atividade in vivo

A Anidulafungina administrada por via parenteral foi eficaz contra Candida spp. em modelos de camundongo e coelho imunocompetentes e imunocomprometidos. O tratamento com a Anidulafungina prolongou a sobrevida e também reduziu a carga da Candida spp. no órgão. As infecções experimentais incluíram infecções disseminadas por C. albicans em coelhos neutropênicos, infecção esofágica/orofaríngea por C. albicans resistente ao fluconazol em coelhos neutropênicos e infecção disseminada por C. glabrata resistente ao fluconazol em camundongos neutropênicos. A Anidulafungina também demonstrou atividade contra o Aspergillus fumigatus em modelos de infecção em camundongo e coelho.

Em combinação com outros agentes antifúngicos

Os estudos in vitro da Anidulafungina em combinação com o fluconazol, itraconazol e anfotericina B não sugeriram antagonismo da atividade antifúngica contra espécies de Candida. A significância clínica destes resultados é desconhecida. Os estudos in vitro avaliaram a atividade da Anidulafungina em combinação com itraconazol, voriconazol e com a anfotericina B contra Aspegillus spp. A combinação da Anidulafungina com a anfotericina B demonstrou indiferença em 16 das 26 cepas, enquanto que a combinação de Anidulafungina com itraconazol ou voriconazol demonstrou-se sinérgica em 18 das 26 cepas. A significância clínica destes resultados é desconhecida.

Propriedades Farmacocinéticas

Características Gerais de Farmacocinética

A farmacocinética da Anidulafungina foi caracterizada em indivíduos saudáveis, na população especial e em pacientes. Foi observada uma baixa variabilidade entre os indivíduos na exposição sistêmica (coeficiente de variação de aproximadamente 25%). O estado de equilíbrio foi atingido no primeiro dia após a dose de ataque (duas vezes a dose diária de manutenção).

Distribuição

A farmacocinética da Anidulafungina é caracterizada pela rápida meia-vida de distribuição (0,5 – 1 hora) e um volume de distribuição de 30-50 L que é similar ao volume de fluido corporal total. A Anidulafungina é extensivamente ligada (> 99%) às proteínas plasmáticas humanas.

Biotransformação

Não foi observado metabolismo hepático da Anidulafungina. A Anidulafungina não é um substrato, indutor ou inibidor clinicamente relevante das isoenzimas do citocromo P450. É improvável que a Anidulafungina tenha efeitos clinicamente relevantes no metabolismo de fármacos metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450. A Anidulafungina passa por uma lenta degradação química em temperatura e pH fisiológicos formando um peptídeo de anel aberto sem atividade antifúngica. In vitro, a meia-vida de degradação da Anidulafungina sob condições fisiológicas é de aproximadamente 24 horas. In vivo, o produto de anel aberto é subsequentemente convertido a peptídeos degradados e eliminados principalmente através da excreção biliar.

Eliminação

O clearance da Anidulafungina é de aproximadamente 1 L/h. A Anidulafungina apresenta uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 24 horas que caracteriza o perfil tempo-concentração plasmático em sua maioria e uma meia-vida terminal de 40-50 horas que caracteriza a fase de eliminação terminal do perfil. Em um estudo clínico de dose única, a Anidulafungina radiomarcada (14C) (aproximadamente 88 mg) foi administrada em indivíduos saudáveis. Aproximadamente 30% da dose radioativa administrada foi eliminada nas fezes por mais de 9 dias, sendo que menos de 10% na forma do fármaco inalterado. Quantidades inferiores a 1% da dose radioativa administrada foi excretada na urina. As concentrações de Anidulafungina caíram abaixo do limite inferior de quantificação 6 dias após a dose. Quantidades insignificantes de radioatividade derivada do fármaco foram recuperadas no sangue, na urina e nas fezes 8 semanas após a dose.

Linearidade

A Anidulafungina demonstra farmacocinética linear dentre uma ampla variação de doses únicas diárias (15 - 130 mg).

Populações Especiais

Pacientes com infecções fúngicas

A farmacocinética da Anidulafungina em pacientes com infecções fúngicas é similar àquela observada em indivíduos saudáveis, segundo as análises farmacocinéticas dessas populações. Com o regime de dose de 200/100 mg diários a uma taxa de infusão de 1 mg/min, a C_max no estado de equilíbrio e a Cmin no vale poderiam atingir aproximadamente 7 e 3 mg/L, respectivamente, com uma AUC média no estado de equilíbrio de aproximadamente 110 mg.h/L.

Peso

Embora o peso tenha sido identificado como uma fonte de variabilidade no clearance na análise farmacocinética da população, o peso apresenta pouca relevância clínica na farmacocinética da Anidulafungina.

Sexo

Concentrações plasmáticas da Anidulafungina em homens e mulheres saudáveis foram similares. Em estudos de dose múltipla o clearance do fármaco foi levemente mais rápido em homens (aproximadamente 22%).

Idosos

A análise farmacocinética da população demonstrou que o clearance médio diferiu levemente entre o grupo de pacientes idosos (pacientes ≥ 65 anos de idade, CL médio = 1,07 L/h) e o grupo de pacientes não idosos (pacientes < 65 anos de idade, CL médio = 1,22 L/h), entretanto, a variação do clearance foi similar.

Raça

A farmacocinética da Anidulafungina foi similar entre caucasianos, negros, asiáticos e hispânicos.

Pessoa vivendo com HIV

Não são necessários ajustes de doses com base no diagnóstico HIV positivo, independente de tratamento antirretroviral concomitante.

Insuficiência hepática

A Anidulafungina não é metabolizada hepaticamente. A farmacocinética da Anidulafungina foi avaliada em indivíduos com insuficiência hepática Child-Pugh classes A, B ou C. As concentrações de Anidulafungina não se elevaram em indivíduos com qualquer grau de insuficiência hepática. Embora uma leve redução na AUC tenha sido observada em pacientes com insuficiência hepática Child-Pugh C, a redução estava dentro da estimativa de variação na população conhecida para indivíduos saudáveis.

Insuficiência renal

A Anidulafungina apresenta clearance renal insignificante (< 1%). Em um estudo clínico em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada, grave ou em estágio final (dependente de diálise), a farmacocinética da Anidulafungina foi similar àquela observada em indivíduos com a função renal normal. A Anidulafungina não é dialisável e pode ser administrada sem preocupação com o horário da hemodiálise.

Pacientes pediátricos

A farmacocinética da Anidulafungina após doses diárias foi investigada em 24 pacientes pediátricos (de 2 a 11 anos de idade) e adolescentes (de 12 a 17 anos de idade) imunocomprometidos com neutropenia. O estado de equilíbrio foi atingido no primeiro dia após a dose de ataque (duas vezes a dose de manutenção) e a C_max e a AUCSS no estado de equilíbrio aumentou de maneira dose-proporcional. A exposição sistêmica após as doses de manutenção diárias, 0,75 e 1,5 mg/kg/dia em pacientes com idade entre 2 e 17 anos foi comparável àquela observada em adultos após doses de 50 e 100 mg/dia, respectivamente.

A farmacocinética da Anidulafungina foi investigada em 66 pacientes pediátricos (1 mês a < 18 anos) com candidíase invasiva, incluindo candidemia, em um estudo pediátrico prospectivo, aberto e não comparativo após a administração de dose de ataque de 3,0 mg/kg e dose de manutenção de 1,5 mg/kg/dia. Com base na análise farmacocinética da população de dados combinados de pacientes adultos e pediátricos com candidíase invasiva, incluindo candidemia, os parâmetros médios de exposição (AUC_0-24,ss e C_min,ss) no estado estacionário nos pacientes pediátricos gerais em todos os grupos de idade (1 mês a < 2 anos; 2 a < 5 anos e 5 a < 18 anos) foram comparáveis à aqueles adultos recebendo dose de ataque de 200 mg e dose de manutenção de 100 mg/dia. O CL ajustado ao peso corporal (L/h/kg) e o volume de distribuição no estado estacionário (L/kg) foram semelhantes entre os grupos de idade.

Dados de Segurança Pré-Clínica

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para humanos com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade aguda, toxicidade de dose repetida e toxicidade para reprodução. Em estudos com 3 meses, foi observada evidência de toxicidade hepática, incluindo elevações de enzimas e alterações morfológicas, em ratos e macacos com doses de 4 a 6 vezes maiores que a exposição clínica terapêutica antecipada.

Estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo com a Anidulafungina não apresentaram evidência de potencial genotóxico. Não foram conduzidos estudos em longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico da Anidulafungina. A administração da Anidulafungina em ratos não indicou qualquer efeito na reprodução, incluindo a fertilidade em machos e fêmeas. A Anidulafungina atravessou a barreira placentária em ratos e foi detectada no plasma do feto. O risco potencial ao feto humano é desconhecido. A Anidulafungina foi encontrada no leite de ratas lactantes. Não se sabe se a Anidulafungina é excretada no leite humano. A Anidulafungina não produziu qualquer toxicidade relacionada ao fármaco em ratos na maior dose de 20 mg/kg/dia, uma dose equivalente a duas vezes a dose de manutenção proposta de 100 mg com base na área de superfície corporal relativa. Os efeitos de desenvolvimento observados em coelhos (leve redução no peso do feto) ocorreram no grupo que recebeu a dose maior, dose esta que também produziu toxicidade materna.

Os resultados dos estudos farmacocinéticos-farmacodinâmicos em modelos de coelhos de candidíase disseminada e meningoencefalite hematogênica por Candida indicaram que doses mais elevadas de Anidulafungina eram necessárias para tratar infecções de tecidos do Sistema Nervoso Central (SNC) em relação aos tecidos não pertencentes ao SNC. Os estudos conduzidos em ratos jovens não indicaram uma maior suscetibilidade à hepatotoxicidade da Anidulafungina em comparação com animais adultos.

Ecalta^® deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8°C). Não congelar.

Solução Reconstituída

Se não utilizada imediatamente, a solução reconstituída deve ser armazenada sob refrigeração (entre 2 e 8°C) por até uma hora. Não congelar. A estabilidade química e física “em uso” da solução reconstituída de Ecalta^® foi demonstrada por 1 hora a 5°C.

Solução para Infusão

A solução para infusão deve ser armazenada entre 2 e 8°C e deve ser administrada dentro de 24 horas. Não congelar. A estabilidade química e física “em uso” da solução para infusão de Ecalta^® foi demonstrada por 24 horas a 5°C.

Do ponto de vista microbiológico, Ecalta^® deve ser utilizado imediatamente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Sólido liofilizado branco a quase branco.

Após Reconstituição

Solução límpida incolor, essencialmente livre de material estranho.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.2110.0431

Farmacêutica Responsável:
Andrea T. Nichele
CRF-SP nº 44063

Registrado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1.860
CEP 04717-904 – São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Fabricado e Embalado por:
Pharmacia and Upjohn Company LLC.
Kalamazoo, Michigan – EUA

Importado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, nº 32501, km 32,5
CEP 06696-000 - Itapevi – SP

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.