Bula do Elodius

Elodius, administrado com baixa dose de ritonavir (Elodius/ritonavir), é indicado para o tratamento antirretroviral combinado (em conjunto com outras medicações) de pacientes a partir dos 2 anos de idade que tenham sido anteriormente submetidos a tratamento para HIV-1 e sejam portadores de infecção por cepas (subtipos) de HIV-1 resistentes a mais de um inibidor de protease (medicamento contra HIV).

Elodius inibe uma enzima do HIV-1 chamada protease, impedindo assim sua replicação (multiplicação). O início da ação farmacológica de Elodius é alcançado em 1 a 5 horas após a administração, dependendo da dose utilizada.

Você não deve usar Elodius se tiver alergia a qualquer um dos componentes da fórmula; intolerância à frutose (contém sorbitol); insuficiência hepática moderada ou grave (mau funcionamento do fígado).

Você também não deve tomar Elodius/ritonavir junto com os seguintes medicamentos, pois podem ocorrer eventos sérios e potencialmente fatais: amiodarona, bepridil, flecainida, propafenona, quinidina; astemizol, terfenadina; di-hidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina; cisaprida; pimozida; quetiapina; midazolam e triazolam usados por via oral; alfuzosina; sildenafila (quando usada na hipertensão arterial pulmonar); rifampicina e fitoterápicos contendo erva-de-são-joão (Hypericum perforatum).

Você não deve tomar Elodius/ritonavir junto com colchicina se tiver insuficiência renal (mau funcionamento dos rins) ou hepática (mau funcionamento do fígado).

Cápsula

A ingestão do medicamento deve ser feita preferencialmente com alimentos, para melhorar a tolerabilidade de ritonavir.

• Para abrir o frasco é preciso pressionar a tampa para baixo e girar ao mesmo tempo, mantendo-a pressionada. Fechar firmemente após o uso.
  

Elodius é um medicamento de uso contínuo e deve ser sempre administrado juntamente com baixa dose de ritonavir, e pelo menos outros dois agentes antirretrovirais também devem ser administrados para garantir seu efeito terapêutico, conforme orientado pelo seu médico.

Elodius cápsulas não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Adultos

• A dose recomendada de Elodius é de 500 mg (2 cápsulas de 250 mg), administrado juntamente com 200 mg de ritonavir (baixa dose de ritonavir), 2 vezes ao dia.

Crianças a partir de 2 anos capazes de engolir as cápsulas

• O médico deverá calcular a dose adequada de Elodius para cada criança com base no peso corporal (kg) ou área de superfície corporal (m²) e não deve exceder a dose recomendada para adultos. A dose recomendada para crianças é 14 mg/kg de Elodius com 6 mg/kg de ritonavir (ou 375 mg/m² coadministrado com ritonavir 150 mg/m²) 2 vezes ao dia não excedendo a dose máxima de 500 mg de Elodius administrado junto com 200 mg de ritonavir 2 vezes ao dia.

Para calcular a área da superfície corporal em m² pode-se usar a seguinte fórmula:

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem conhecimento do seu médico.

Solução oral

A ingestão do medicamento deve ser feita preferencialmente com alimentos, para melhorar a tolerabilidade de ritonavir.

• Para abrir o frasco é preciso pressionar a tampa para baixo e girar ao mesmo tempo, mantendo-a pressionada. Fechar firmemente após o uso.
  

Elodius é um medicamento de uso contínuo e deve ser sempre administrado juntamente com baixa dose de ritonavir, e pelo menos outros dois agentes antirretrovirais também devem ser administrados para garantir seu efeito terapêutico, conforme orientado pelo seu médico.

Adultos

• A dose recomendada de Elodius é de 500 mg (2 cápsulas de 250 mg), administrado juntamente com 200 mg de ritonavir (baixa dose de ritonavir), 2 vezes ao dia.

Crianças a partir de 2 anos

• O médico deverá calcular a dose adequada de Elodius para cada criança com base no peso corporal (kg) ou área de superfície corporal (m²) e não deve exceder a dose recomendada para adultos. A dose recomendada para crianças é 14 mg/kg de Elodius com 6 mg/kg de ritonavir (ou 375 mg/m² coadministrado com ritonavir 150 mg/m²) 2 vezes ao dia não excedendo a dose máxima de 500 mg de Elodius administrado junto com 200 mg de ritonavir 2 vezes ao dia.

Para calcular a área da superfície corporal em m² pode-se usar a seguinte fórmula:

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem conhecimento do seu médico.

É importante tomar Elodius todos os dias, conforme a prescrição médica. Se você se esquecer de tomar uma das doses, não deve dobrar a dose seguinte, mas tomar a próxima dose de Elodius, juntamente com ritonavir, o mais rápido possível.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Elodius deve ser administrado com baixa dose de ritonavir para assegurar seu efeito terapêutico. Se Elodius não for corretamente administrado com ritonavir, seus níveis no sangue permanecerão baixos e poderão ser insuficientes para obter o efeito antiviral desejado.

Atenção: o uso incorreto causa resistência do vírus da AIDS e falha no tratamento.

Elodius não cura HIV-1 ou AIDS e não demonstrou diminuir o risco de transmissão do HIV-1 para outras pessoas. Portanto, você deve continuar tomando as precauções de higiene recomendadas, como por exemplo, não compartilhar agulhas e seringas, usar preservativos, não amamentar.

Mesmo usando Elodius ou qualquer outro tratamento antirretroviral você pode continuar tendo infecções oportunistas e outras complicações da infecção pelo HIV-1.

Pacientes infectados também pelo vírus da hepatite B ou C ou com mau funcionamento do fígado devem ser cuidadosamente monitorados. Elodius/ritonavir pode estar associado a manifestações clínicas de hepatite (inflamação no fígado) e diminuição grave da função hepática (principalmente em pacientes com doença HIV avançada e com várias medicações concomitantes).

Elodius não é recomendado para pacientes que nunca foram tratados da infecção por HIV.

Se você tem hemofilia, pode haver aumento dos riscos de sangramento. Pacientes com maior risco de sangramento devem ter cautela ao usar Elodius.

Elodius pode estar associado ao surgimento de diabetes mellitus, piora dos casos já existentes e hiperglicemia (aumento de açúcar no sangue). Se você tiver diabetes mellitus, pode ser necessário o ajuste da dose dos medicamentos usados nesse tratamento (como insulina ou medicamentos orais).

Pode ocorrer aumento do colesterol e triglicérides (gorduras no sangue) com o uso de Elodius, portanto o médico deverá monitorar os níveis dessas substâncias no sangue.

O uso de diversos medicamentos contra HIV usados em conjunto foi associado à redistribuição da gordura no corpo.

Em pacientes que iniciam o tratamento combinado contra HIV, inclusive com Elodius, há relatos de aumento da manifestação de doenças oportunistas residuais ou latentes no organismo que poderão necessitar de mais avaliações e tratamento.

Elodius deve ser usado com cautela em pacientes idosos, e recomenda-se o monitoramento, tendo em vista a maior frequência de diminuições nas funções do fígado, rins e coração e de doenças concomitantes ou tratamentos com outros medicamentos.

Os dados sobre pacientes pediátricos menores de 2 anos de idade são insuficientes, de modo que não se recomenda o tratamento com Elodius em crianças desta faixa etária.

Doenças autoimunes, condições que ocorrem quando o sistema imunológico ataca e destrói tecidos saudáveis do corpo, também podem aparecer durante o tratamento com Elodius, mesmo que muitos meses após o início do tratamento.

Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Caso você sinta cansaço, tonturas ou sonolência, você deve evitar tarefas potencialmente perigosas como dirigir ou operar máquinas.

Gravidez e Amamentação

Você só deverá usar Elodius durante a gravidez após uma rigorosa avaliação feita por seu médico.

Mulheres infectadas pelo HIV-1 não devem amamentar seus bebês para evitar risco de transmissão do HIV. Assim, mães em tratamento com Elodius devem interromper a amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Exclusivo Cápsula: Elodius cápsulas contém até 50,4 mg de sorbitol por dose diária máxima recomendada. Se você tiver problema de intolerância à frutose não deve tomar Elodius. Elodius cápsulas contêm 7% de etanol (v/v). O médico deve levar isso em consideração caso você esteja grávida ou em fase de amamentação, em caso de uso em crianças ou em grupos de alto risco, como aqueles com doença hepática (doença do fígado) ou epilepsia. O etanol pode ser prejudicial para aqueles que sofrem de alcoolismo.

Exclusivo Solução Oral: O uso concomitante de Elodius solução com suplementação de vitamina E não é recomendado.

• Reações muito comuns: diarreia, náusea (enjoo).
• Reações comuns: hipertrigliceridemia (aumento de triglicérides), hiperlipidemia (aumento de gorduras no sangue), diminuição do apetite, cefaleia (dor de cabeça), vômitos, flatulência (gases), distensão (estufamento) e dor abdominal, dispepsia (indigestão), rash (vermelhidão e descamação na pele), fadiga (fraqueza).
• Reações incomuns: anemia, neutropenia (diminuição dos glóbulos brancos), trombocitopenia (diminuição de plaquetas do sangue), hipersensibilidade (alergia), perda de peso, hiperamilasemia (aumento de amilase no sangue), hipercolesterolemia (aumento do colesterol no sangue), diabetes mellitus, hiperglicemia (aumento do açúcar no sangue), insônia, distúrbios do sono, tontura, neuropatia periférica (lesão nos nervos das mãos e pés), sonolência, dispneia (falta de ar), hemorragia intracraniana (sangramento dentro do crânio), doença de refluxo gastroesofágico (refluxo), pancreatite (inflamação do pâncreas), elevação de enzimas do fígado, testes anormais de função do fígado, hepatite tóxica (inflamação do fígado causada por medicamentos), hepatite (inflamação do fígado), prurido (coceira), exantema (vermelhidão, descamação e coceira na pele), lipoatrofia/lipodistrofia adquirida/lipo-hipertrofia (alterações do acúmulo de gordura no corpo, com aumento de gordura em alguns lugares e diminuição em outros), espasmos musculares, mialgia (dor muscular), falência renal (mau funcionamento dos rins), sintomas parecidos com os da gripe, mal estar, pirexia (febre).
• Reações raras: desidratação, emaciação facial (perda de músculo na face), elevação de lipase (enzima que quebra gordura), falência hepática (mau funcionamento do fígado, inclusive com casos fatais), esteatose hepática (acúmulo de gordura no fígado), hiperbilirrubinemia (aumento da bilirrubina no sangue).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Cápsulas moles 250 mg

Frasco contendo 120 cápsulas.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos.

Solução oral 100 mg/mL

Frasco contendo 95 mL acompanhado de seringa dosadora.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos.

Cada cápsula de Elodius contém:

250 mg de tipranavir.

Excipientes: álcool etílico, propilenoglicol, ricinoleato de macrogolglicerila, mono/diglicerídeos de ácido caprílico/cáprico, trometamol, água purificada e galato de propila.
Invólucro da cápsula: gelatina, óxido de ferro vermelho, propilenoglicol, água purificada, mistura especial de sorbitol e glicerol e dióxido de titânio.
Tinta preta de impressão: álcool SDA 35, propilenoglicol, óxido de ferro preto, acetato-ftalato de polivinila, água purificada, álcool isopropílico, macrogol e hidróxido de amônio.

Cada 1 mL da solução oral contém:

100 mg de tipranavir.

Excipientes: macrogol, succinato de polietilenoglicol, vitamina E, água purificada, propilenoglicol, mono/diglicerídeos de ácido caprílico/cáprico, sucralose, aromatizante de menta, aromatizante de caramelo, ácido ascórbico.

Não se conhece antídoto para superdose de Elodius. O tratamento da dose excessiva em geral consiste em medidas gerais e de suporte.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Pode ocorrer interação de Elodius administrado juntamente com baixas doses de ritonavir, quando administrados com outros medicamentos, podendo ser prejudiciais ao tratamento. Você deve informar ao seu médico sobre todos os medicamentos que está usando. Você não deve começar a tomar nenhum medicamento sem conversar com seu médico.

As principais interações medicamentosas estão descritas abaixo:

• Didanosina com revestimento entérico: a administração com Elodius/ritonavir deve ter um intervalo mínimo de 2 horas.
• Etravirina: a administração concomitante de etravirina e Elodius/ritonavir não é recomendada.
• Rilpivirina: se Elodius/ritonavir é coadministrado com rilpivirina, um acompanhamento próximo com seu médico e/ou ajuste de dose de cada medicamento pode ser necessário.
• Antiácidos contendo alumínio e magnésio: devem ser usados separadamente de Elodius para não ocorrer diminuição de absorção.
• Amprenavir, atazanavir, lopinavir, saquinavir: a associação com esses medicamentos não é recomendada.
• Alfuzosina: a administração conjunta pode resultar em hipotensão (queda da pressão arterial).
• Carbamazepina, fenobarbital e fenitoína: pode ocorrer diminuição da eficácia de Elodius.
• Antipsicóticos (como pimozida, sertindol e quetiapina): a associação com esses medicamentos é contraindicada.
• Antifúngicos (como fluconazol, cetoconazol e itraconazol): devem ser usados com cautela, sendo desaconselháveis doses acima de 200 mg/dia.
• Colchicina: recomenda-se ajustar a dose da colchicina no tratamento de crises de gota; a dose de colchicina deve ser de 0,6 mg (1 comprimido), seguido de 0,3 mg (metade de um comprimido) uma hora mais tarde. A próxima dose de colchicina (0,6 mg, 1 comprimido) deve ser tomada com intervalo mínimo de 72 horas. Em pacientes com insuficiência renal ou hepática, a administração concomitante de colchicina e Elodius/ritonavir é contraindicada.
• Boceprevir e telaprevir: a associação de Elodius/ritonavir com esses medicamentos não é recomendada.
• Bosentana: se você estiver tomando Elodius/ritonavir por pelo menos 10 dias, recomenda-se iniciar o tratamento com 62,5 mg de bosentana 1x/dia ou em dias alternados, dependendo da tolerabilidade. Se você não estiver tomando Elodius/ritonavir: interromper o uso de bosentana pelo menos 36 horas antes de se iniciar o tratamento com Elodius/ritonavir. Após pelo menos 10 dias do início do tratamento com Elodius/ritonavir, reiniciar o tratamento com 62,5 mg de bosentana 1x/dia ou em dias alternados, dependendo da tolerabilidade.
• Sinvastatina e lovastatina: essa associação não é recomendada devido ao risco aumentado de problemas musculares.
• Atorvastatina, rosuvastatina e pravastatina: deve-se iniciar com a menor dose possível, com monitoramento cuidadoso, quando associado com Elodius/ritonavir. A coadministração de atorvastatina e Elodius/ritonavir não é recomendada. Nos casos em que é necessária a coadministração, a dose de 10 mg de atorvastatina por dia não deve ser excedida.
• Salmeterol: essa associação não é recomendada devido ao risco de eventos adversos cardiovasculares.
• Rifabutina: pode haver aumento das reações adversas desta; recomenda-se reduzir a dose de rifabutina em pelo menos 75% dos 300 mg/dia usuais (p. ex. 150 mg em dias alternados ou três vezes por semana) e cauteloso monitoramento.
• Rifampicina: a associação é contraindicada, pois pode diminuir o efeito de Elodius e causar resistência.
• Claritromicina: necessário monitoramento cuidadoso quanto a sinais de toxicidade. Seu médico poderá reduzir a dose de claritromicina em 50% ou 75% dependendo da condição de sua função renal.
• Cobicistato e produtos contendo cobicistato: Elodius/ritonavir não deve ser administrado concomitantemente com cobicistato ou produtos contendo cobicistato.
• Adicionais (como preservativos) que ajudem a prevenir a gravidez, pois podem estar com sua eficácia diminuída. Na reposição hormonal com estrogênio, além da diminuição dos efeitos do hormônio, pode haver risco aumentado de vermelhidão, descamação e coceira na pele.
• Tadalafila, sildenafila, vardenafila: é necessário cuidado especial na associação com esses medicamentos, pois a concentração dessas substâncias pode aumentar muito, causando efeitos como: queda de pressão, alteração visual e ereção persistente e frequentemente dolorosa. Se tadalafila for associada dentro dos primeiros dias do tratamento com Elodius/ritonavir, deve ser administrada a dose mais baixa. Entretanto, após 7 – 10 dias de tratamento com Elodius/ritonavir, a dose pode ser aumentada, conforme necessidade. No caso da sildenafila, é necessário cuidado especial, pois há maior possibilidade de eventos adversos como distúrbios visuais, hipotensão, ereção prolongada e síncopes. A coadministração de Elodius/ritonavir com sildenafila, quando usada para tratar a hipertensão pulmonar arterial, é contraindicada.
• Omeprazol: pode ser necessário aumentar a dose de omeprazol.
• Fitoterápico com erva-de-são-joão (Hypericum perforatum): a associação é contraindicada, pois pode levar a perda da resposta virológica (capacidade de combater os vírus) e com isso causar resistência.
• Analgésicos narcóticos (como metadona, meperidina): a associação com metadona resulta em diminuição da concentração desta, podendo surgir manifestação de síndrome de abstinência. O uso prolongado de meperidina com Elodius/ritonavir não é recomendado, pois pode ocorrer efeito estimulante do cérebro (como convulsões).
• Bupropiona: é necessária a monitoração cuidadosa na associação.
• Medicamentos sedativos/hipnóticos como midazolam injetável: pode ser necessário ajuste na dose deste e o uso deve ser monitorado quanto a problemas respiratórios e/ou sedação prolongada.
• Ciclosporina, tacrolimo e sirolimo: recomenda-se monitorar suas concentrações.
• Varfarina e outros anticoagulantes orais: recomenda-se monitoramento clínico e biológico.
• Teofilina: pode ser necessário aumentar a dose de teofilina, devendo-se considerar um monitoramento terapêutico.
• Desipramina: na associação recomenda-se diminuir a dose de desipramina e fazer o monitoramento de suas concentrações.
• Propionato de fluticasona: esta associação não é recomendada, pois devido ao ritonavir (usado em conjunto com Elodius) podem ocorrer problemas por exposição à corticosteroides.
• Trazodona: na associação com ritonavir (usado em conjunto com Elodius) podem ocorrer enjoo, tontura, pressão baixa e desmaio. Portanto, deve ser usada uma dose mais baixa de trazodona.
• Exclusivo Cápsula: Dissulfiram e metronidazol: devido ao álcool presente nas cápsulas de Elodius, no uso conjunto podem ocorrer reações como vermelhidão da face, inchaço dos braços e pernas, vermelhidão, descamação e coceira na pele, enjoo e dor de cabeça.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de eficácia

Descrição dos estudos clínicos

Pacientes adultos previamente tratados

Estudos RESIST-1 e RESIST-2: tipranavir/ritonavir 500/200 mg 2x/dia + esquema otimizado de base (OBR) vs. IP (inibidor de protease)/ritonavir comparativo 2x/dia + OBR.

Os dados de estudos clínicos abaixo derivam de análises de dados de 48 semanas obtidos dos estudos RESIST-1 e RESIST-2 para medição dos níveis plasmáticos de HIV-1 RNA e de contagens de células CD4. Atualmente não há resultados de estudos controlados para avaliação dos efeitos de tipranavir sobre a progressão clínica do HIV.

O RESIST-1 e o RESIST-2 são estudos randomizados, abertos e multicêntricos em pacientes HIV- positivos previamente tratados com três classes de antirretrovirais, para avaliação do tratamento com tipranavir/ritonavir mais um OBR definido individualmente para cada paciente com base em testes de resistência genotípica e no histórico do paciente. O esquema comparativo inclui um IP reforçado com ritonavir (CPI/r também definido individualmente) mais um OBR. Escolheu-se o IP reforçado com ritonavir entre saquinavir, amprenavir, indinavir e lopinavir/ritonavir. Por ocasião do ingresso no estudo, todos os pacientes haviam sido tratados, com falha prévia a pelo menos dois esquemas antirretrovirais à base de IP.

Teria de haver pelo menos uma mutação basal de gene da protease dentre as seguintes: 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ou 90M, com não mais do que duas mutações nos códons 33, 82, 84 ou 90.

Após a semana 8, os pacientes no grupo comparativo que se enquadraram nos critérios de falha inicial de resposta virológica definidos no protocolo tiveram a opção de interromper o tratamento e de receber tipranavir/ritonavir em um estudo de transferência separado. Foram incluídos na análise primária dos estudos RESIST combinados 1483 pacientes (tipranavir/ritonavir n = 746; CPI/r n = 737). Os grupos de pacientes tiveram médias de idade de 43 anos (faixa de 17-80 anos) e 42 anos (faixa de 21-72) para tipranavir/ritonavir e CPI/ritonavir, respectivamente.

Os pacientes eram 84% e 88% masculinos, 77% e 74% brancos, 12,6% e 13,3% negros e 0,7% e 1,2% asiáticos, respectivamente para os grupos Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir e CPI/ritonavir. Nos grupos tipranavir/ritonavir e CPI/ritonavir, as contagens basais de células CD4 foram de 158 e 166 células/mm³, respectivamente (faixas entre quartis (IQRs) de 66-285 e 53-280 células/mm³); os níveis plasmáticos medianos de RNA de HIV-1 foram de 4,79 e 4,80 log10 cópias/ml, respectivamente (IQRs: 4,32-5,24 e 4,25-5,27 log10 cópias/ml).

A resposta terapêutica e desfechos do tratamento randomizado na semana 48 são apresentados na tabela abaixo:

Resultados de tratamentos randomizados na semana 48 (estudos RESIST-1 e RESIST-2 agrupados, em pacientes previamente tratados)

	Tipranavir (substãncia ativa)/RTV (500/200 mg 2x/dia) + OBR N=746	IP/RTV comparativo*** + OBR N=737
Resposta ao tratamento*	34,2 %	15,5 %
- Com nova enfuvirtida	60,5 % (N=75/124)	22,7 % (N=22/97)
- Sem enfuvirtida	29,5 % (N=170/576)	14,3 % (N=86/602)
Variação mediana da carga viral (CV) de HIV (log10 cópias/mL)	-0,64	-0,22
CV de HIV <400 cópias/mL	30,3 %	13,6 %
CV de HIV <50 cópias/mL	22,7 %	10,2 %
Aumento mediano da contagem de células CD4+ (células/mm3 )	23	4
Falha de tratamento	65,8 %	84,5 %
Razões para falha de tratamento
Óbito	1,6 %	0,7 %
Descontinuação da droga em estudo ou troca de OBR por falta de eficácia	12,5 %	45,9 %
Rebote virológico	23,1 %	18,3 %
Resposta virológica não confirmada	49,5 %	69,9 %
Descontinuação por qualquer evento adverso	8,7 %	4,7 %
Descontinuação por outros motivos **	6,0 %	9,2 %

*Desfecho composto definido como pacientes com queda de 1 log10 cópias de RNA em relação ao basal e sem evidência de falha do tratamento.
**Perda de acompanhamento, falta de aderência ao protocolo, retirada do consentimento ou outras razões.
***IP/RTV comparativo: LPV/r 400/100 mg 2x/dia, IDV/r 800/100 mg 2x/dia, SQV/r 1000/100 mg 2x/dia ou 800/200 mg 2x/dia, APV/r 600/100 mg 2x/dia.

Os dados do RESIST também demonstram que tipranavir/ritonavir exibiu melhor resposta ao tratamento em 48 semanas quando o OBR continha agentes antirretrovirais genotipicamente disponíveis (p. ex. enfuvirtida).

Durante as 96 semanas de tratamento, o tempo mediano até falha terapêutica foi de 115 dias entre os pacientes tratados com tipranavir/ritonavir, e 0 dia entre os pacientes tratados com CPI/ritonavir. Nos pacientes que receberam nova enfuvirtida (definido como uso de enfuvirtida pela primeira vez), o tempo

mediano até a falha terapêutica foi de 587 dias entre os pacientes tratados com Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir e 60 dias entre os tratados com CPI/ritonavir.

Análises de resistência a tipranavir em pacientes previamente tratados

Os índices de resposta de tipranavir/ritonavir foram avaliados por meio de genotipagem e fenotipagem de tipranavir realizados na avaliação basal. Foi avaliado o relacionamento entre a suscetibilidade fenotípica a tipranavir, mutações de resistência associadas ao tipranavir e resposta ao tratamento com tipranavir/ritonavir.

Mutações de resistência associadas ao tipranavir

A resposta virológica e a resposta terapêutica a tipranavir/ritonavir (TPV/r) foram avaliadas utilizando o índice (ou escore) de mutações associadas a tipranavir com base no genótipo basal dos pacientes nos estudos RESIST-1 e RESIST-2. Este índice (que conta os 16 aminoácidos que foram associados com redução da suscetibilidade a tipranavir e/ou diminuição da resposta da carga viral: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D e 84V) foi aplicado as sequências de proteases virais basais. Estabeleceu-se uma correlação entre o índice de mutações relativas a tipranavir e a resposta ao tratamento com tipranavir/ritonavir nas semanas 2 e 48.

Na semana 48 uma maior proporção de pacientes em uso de tipranavir/ritonavir obteve resposta terapêutica em comparação com o inibidor de protease comparador/ritonavir para quase todas as possíveis combinações de mutações de resistência genotípica (Tabela 1).

Tabela 2. Proporção de pacientes que obtiveram resposta terapêutica na Semana 48 (confirmação de diminuição ≥ 1 log10 cópias/ml na carga viral em comparação com o basal), segundo o índice basal de mutações referentes à tipranavir e uso de ENF nos pacientes dos estudos RESIST

¹ Inclui pacientes que não receberam ENF e os que foram previamente tratados com ENF e continuaram o tratamento.

Foram observadas diminuições sustentadas de RNA de HIV-1 até a Semana 48 (Tabela 3) principalmente em pacientes que receberam tipranavir/ritonavir e nova ENF. Quando os pacientes não receberam tipranavir/ritonavir com nova ENF, foi observada diminuição das respostas terapêuticas na semana 48, relativamente a novo uso de ENF.

Tabela 3. Diminuição média na carga viral desde o basal até a Semana 48 conforme o índice basal de mutações relativas a tipranavir e uso de ENF em pacientes dos estudos RESIST

¹Inclui pacientes que não receberam ENF e os que foram previamente tratados com ENF e continuaram o tratamento.

Mutações na protease nas posições 33, 82, 84 e 90:

Mutações em duas, três ou mais dessas posições resultaram em diminuição da suscetibilidade a tipranavir/ritonavir e quatro mutações resultaram em resistência.

Resistência fenotípica ao tipranavir

Aumentos no número de vezes da modificação fenotípica referente à tipranavir nos isolados se correlacionaram com diminuições na resposta virológica. Isolados com variação basal de 0 a 3 vezes foram considerados suscetíveis; isolados com alteração >3 a 10 vezes tiveram diminuição da suscetibilidade; isolados com alterações >10 vezes foram resistentes.

As conclusões referentes à relevância de mutações em particular ou padrões de mutação estão sujeitas a mudanças com os dados adicionais, e recomenda-se sempre consultar os sistemas atuais de interpretação para análise dos resultados dos exames de resistência.

Pacientes pediátricos

As informações clínicas sobre pacientes pediátricos derivam das análises dos dados de 48 semanas do estudo 1182.14, que avalia os efeitos de tipranavir, coadministrado com baixa dose de ritonavir, sobre os níveis plasmáticos de RNA HIV-1 e contagem das células CD4+ e percentual de CD4. O estudo 1182.14 foi um estudo randomizado, aberto, multicêntrico com pacientes pediátricos HIV-positivos, entre 2 e 18 anos de idade, aos quais era requerido que tivessem uma concentração basal de RNA HIV-1 de, no mínimo, 1500 cópias/ml. Os pacientes foram estratificados por idade (2 a <6 anos, 6 a <12 anos e 12 a 18 anos) e randomizados para receber tipranavir/ritonavir em uma das doses: 375mg/m² / 150mg/m², comparado com 290mg/m² / 115 mg/m², além de terapia anterior com pelo menos 2 antirretrovirais não- inibidores de protease, otimizados utilizando-se o teste de resistência genotípica basal. Todos os pacientes receberam inicialmente tipranavir solução oral.

Os pacientes pediátricos com idade igual ou superior a 12 anos e que recebiam a dose máxima de 500/200 mg duas vezes ao dia puderam substituir pelo tipranavir cápsulas no dia 28. O estudo primariamente comparou as duas doses quanto à segurança e tolerabilidade com base nas reações adversas e achados laboratoriais e secundariamente avaliou a farmacocinética, as respostas virológica e imunológica e o tempo até a falha terapêutica em 48 semanas. As características basais e demográficas foram equilibradas entre os grupos com tipranavir/ritonavir.

Todos os pacientes, com exceção de 3, foram previamente tratados. Os 115 pacientes pediátricos randomizados tinham idade média de 11,5 anos (faixa de 2 a 18 anos), 56,5% eram do sexo masculino, 69,6% brancos, 28,7% negros e 1,7% asiáticos. A concentração plasmática mediana basal de RNA HIV-1 foi 4,7 log10 cópias/ml (valores entre 3,0 e 6,8); a contagem mediana basal de células CD4+ foi de 379 células/mm³ (valores entre 2 e 2578) e o percentual de CD4 foi de 20,1% (valores entre 0,6 e 44,0).

De maneira geral, 37,4% dos pacientes tinham uma concentração basal de RNA HIV-1 >100.000 cópias/ml; 28,7% tinham uma contagem basal de CD4+ ≤200 células/mm³ e 48% tinham apresentado previamente um evento definidor de AIDS Classe C. Os paciente foram expostos previamente a uma média de 4 inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa, 1 inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversa e 2 inibidores de protease.

Em 48 semanas, 42,7% dos pacientes tinham uma carga viral <400 cópias/ml. A proporção de pacientes com carga viral <400 cópias/ml tendeu a ser maior nos pacientes mais jovens (71,8%), que tinham uma resistência viral basal menor, em comparação com o grupo de pacientes com idade maior (36,9% e 32,7%). Dentre estes, que tinham uma resistência viral basal maior, aqueles que receberam a dose de 375mg/m²/150mg/m² tenderam a ter uma probabilidade maior de alcançar a carga viral <400 cópias/ml em 48 semanas, em comparação com o grupo de dose de 290mg/m²/115mg/m². Em 48 semanas, para os grupos de dose 375mg/m2 / 150mg/m² e 290mg/m²/115mg/m², a alteração média da carga viral basal foi de -1,24 e -0,8 cópias/ml respectivamente; a alteração média na contagem de células CD4+ foi de 59 e 100 células/mm³ e no percentual de CD4 foi de 3 e 5% respectivamente.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Antivirais para uso sistêmico, inibidores da protease.

Mecanismo de ação

O vírus da imunodeficiência humana (HIV-1) codifica uma aspartilprotease essencial para a clivagem e a maturação dos precursores das proteínas virais. O tipranavir é um inibidor não-peptídico da protease do HIV-1 que inibe a replicação viral impedindo a maturação das partículas virais.

Atividade antiviral in vitro

O tipranavir inibe a replicação de cepas laboratoriais do HIV-1 e de isolados clínicos em modelos agudos de infecção de células T. Suas concentrações de 50% de eficácia (CE50) variam entre 0,03 e 0,07 µM (18-42 ng/mL). O tipranavir demonstra atividade antiviral in vitro contra um amplo painel de isolados de HIV-1 de subtipos não-B do grupo M (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Isolados do grupo O e de HIV-2 tiveram a susceptibilidade reduzida in vitro a tipranavir com valores de CE50 variando respectivamente entre 0,164-1 µM e 0,233-0,522 µM.

Estudos de ligação proteica demonstraram que a atividade antiviral de tipranavir decresce em média 3,75 vezes na presença de soro humano. Quando utilizada com outros agentes antirretrovirais in vitro, a combinação de tipranavir foi aditiva a antagonista a outros inibidores da protease (amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, e saquinavir) e em geral aditiva aos INNTRs (delavirdina, efavirenz e nevirapina) e aos INTRs (abacavir, didanosina, entricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir e zidovudina).

O Tipranavir (substãncia ativa) foi sinérgico com o inibidor da fusão de HIV enfuvirtida. Não houve antagonismo das combinações in vitro de tipranavir com adefovir ou ribavirina utilizados no tratamento de hepatite viral.

Resistência

O desenvolvimento de resistência ao tipranavir in vitro é lento e complexo. Em um determinado experimento de resistência in vitro, selecionou-se após 9 meses um isolado de HIV-1 com resistência de 87 vezes a tipranavir contendo 10 mutações na protease: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V, bem como uma mutação no sítio de clivagem da poliproteína gag CA/P2.

Experimentos genéticos reversos mostraram a necessidade da presença de 6 mutações na protease (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) para conferir uma resistência >10 vezes ao tipranavir, enquanto o genótipo pleno de 10 mutações confere uma resistência de 69 vezes ao tipranavir.

In vitro ocorre uma correlação inversa entre o grau de resistência ao tipranavir e a capacidade de replicação dos vírus. Vírus recombinantes com resistência ao tipranavir ≥3 vezes crescem a menos de 1% da taxa detectada para HIV-1 de tipo selvagem nas mesmas condições.

Uma série de análises regressivas múltiplas escalonadas dos genótipos basais e em tratamento de todos os estudos clínicos permitiu associar 16 aminoácidos com susceptibilidade reduzida ao tipranavir e/ou resposta de carga viral reduzida em 24 semanas: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D e 84V. Os isolados clínicos que exibiram diminuição de susceptibilidade ≥10 vezes ao tipranavir abrigavam oito ou mais mutações associadas ao tipranavir.

Nos estudos clínicos de fase II e III, 276 pacientes com genótipos em tratamento demonstraram que as mutações predominantes emergentes do tratamento com Tipranavir (substãncia ativa) são L33F/I, V82T/L e I84V. Normalmente se requer a combinação das três para ocorrer queda de susceptibilidade. As mutações na posição 82 ocorrem por duas vias: uma da mutação 82A preexistente que seleciona para 82T, e outra de uma 82V selvagem que seleciona para 82L.

Em estudos com pacientes virgens de tratamento, o desenvolvimento de resistência à protease foi investigado em pacientes que tiveram rebote virológico após administração de um regime contendo Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir. Dentre os dezessete pacientes avaliados com vírus basal sem mutações para IP pré-existentes, nenhum vírus desenvolveu resistência a inibidores de protease.

Dentre os 28 pacientes pediátricos do estudo clínico 1182.14 que tiveram falha virológica ou terapêutica,as substituições de aminoácido que surgiram foram similares àquelas observadas em adultos. Assim como nos adultos, a suscetibilidade reduzida ao tipranavir nos pacientes pediátricos foi associada com o aparecimento de mutações.

Resistência cruzada

O tipranavir conserva uma significativa atividade antiviral (resistência <4 vezes) contra a maioria dos isolados clínicos de HIV-1 que apresentam queda de susceptibilidade pós-tratamento aos inibidores da protease aprovados até então, a saber: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir e saquinavir.

Uma resistência ao tipranavir superior a 10 vezes é incomum (<2,5% dos isolados examinados) em vírus obtidos de pacientes submetidos a extenso tratamento prévio que tenham recebido vários inibidores da protease peptídicos.

Vírus resistentes ao tipranavir emergentes in vitro de HIV-1 do tipo selvagem apresentaram susceptibilidade reduzida aos inibidores da protease amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir e ritonavir, mas permaneceram sensíveis a saquinavir.

Avaliação por eletrocardiograma

Prolongamento do QT: Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir em doses terapêuticas não prolongou os intervalos QTc nem induziu o prolongamento do QT. As doses terapêuticas de Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir não induziram a efeitos clinicamente relevantes em eletrocardiogramas.

Farmacocinética em pacientes adultos

Para se obter concentrações plasmáticas de tipranavir eficazes em um esquema posológico de 2x/dia, a coadministração de Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir 2x/dia é essencial. O ritonavir atua como inibidor do citocromo hepático P450 CYP3A, da bomba de efluxo intestinal de glicoproteína P (P-gp) e possivelmente também do citocromo P450 CYP3A intestinal. Conforme demonstrado em uma avaliação de ajuste de dose em 113 voluntários sadios HIV-negativos de ambos os sexos, o ritonavir eleva a ASC0-12h, a C_máx e a C_mín de tipranavir e reduz sua depuração (clearance).

O Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir (500 mg/200 mg 2x/dia) associa-se com um aumento de 29 vezes da média geométrica das concentrações plasmáticas matutinas médias no estado de equilíbrio comparadas ao Tipranavir (substãncia ativa) 500 mg 2x/dia sem ritonavir.

Estudos realizados em pacientes com infecção por HIV avaliou a farmacocinética e a segurança de Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir 500 mg/200 mg administrados com e sem lopinavir, amprenavir ou saquinavir em comparação com ritonavir 100 mg administrado com lopinavir, amprenavir, ou saquinavir. A concentração sistêmica média de ritonavir quando 200 mg de ritonavir foram administrados com Tipranavir (substãncia ativa) foi similar à concentração observada quando 100 mg foram administrados com outros inibidores da protease.

Absorção

A absorção de tipranavir em humanos é limitada e ainda não existe disponibilidade de uma quantificação absoluta da absorção. O tipranavir é um substrato da P-gp. As concentrações plasmáticas máximas (pico) são atingidas em 1 a 5 horas após a administração da dose, dependendo da dose utilizada.

Com doses repetidas, as concentrações plasmáticas de tipranavir são inferiores às previstas em função dos dados de administração única, provavelmente por causa da indução do transportador e das enzimas hepáticas. O estado de equilíbrio é atingido após 7 dias de administração na maioria dos pacientes. Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir exibe farmacocinética linear em estado de equilíbrio.

A administração de Tipranavir (substãncia ativa) 500 mg concomitantemente com 200 mg de ritonavir duas vezes ao dia por 2 a 4 semanas sem restrições alimentares produziu uma média de concentração plasmática máxima (pico) de tipranavir (C_máx) de 94,8 ± 22,8 µM em pacientes do sexo feminino (n=14) e 77,6 ± 16,6 µM em pacientes do sexo masculino (n=106), ocorrendo aproximadamente 3 horas após a administração.

As concentrações mínimas (vale) médias antes da dose matutina foram de 41,6 ± 24,3 µM em pacientes do sexo feminino e de 35,6 ± 16,7 µM para pacientes do sexo masculino. A ASC de tipranavir num intervalo posológico de 12 horas foi em média de 851 ± 309 µM•h (CL = 1,15 L/h) em pacientes do sexo feminino e de 710 ± 207 µM•h (CL = 1,27 L/h) em pacientes do sexo masculino. A meia-vida média foi de 5,5 (mulheres) ou de 6,0 horas (homens).

Efeitos de alimentos sobre a absorção oral

Quando Tipranavir (substãncia ativa) em cápsulas ou solução oral foi coadministrado com ritonavir no estado de equilíbrio, não foram observadas alterações clinicamente significantes em C_máx, Cp12h e ASC ao comparar os estados de jejum e alimentado (500-682 kcal, 23-25% das calorias como gorduras). Tendo em vista a melhor tolerabilidade de ritonavir quando administrado com alimentos e a importância de se administrar Tipranavir (substãncia ativa) e ritonavir em conjunto, Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir devem ser administrados com alimentos.

Quando se administrou Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir e 20 mL de antiácido líquido à base de alumínio e magnésio, a ASC12h, a C_máx e a C12h reduziram-se em 25-29%. Deve-se considerar que as administrações de Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir e antiácidos devem ser feitas em separado a fim de impedir a redução da absorção de tipranavir.

Distribuição

O tipranavir liga-se extensamente às proteínas plasmáticas (>99,9%). Em amostras clínicas de voluntários sadios e de indivíduos HIV-positivos aos quais se administrou Tipranavir (substãncia ativa) sem ritonavir, a fração média não ligada de tipranavir plasmático foi similar em ambas as populações (voluntários sadios: 0,015% ± 0,006%; indivíduos HIV-positivos: 0,019% ± 0,076%). As concentrações plasmáticas totais de tipranavir nessas amostras variaram entre 9 e 82 µM. A fração não ligada de tipranavir pareceu ser independente da concentração medicamentosa total neste intervalo de concentrações.

Não se realizaram estudos para determinar a distribuição de tipranavir no líquor ou no sêmen humano.

Metabolismo

Estudos de metabolismo in vitro com microssomos hepáticos humanos indicaram que o CYP3A4 é a isoforma de CYP predominante implicada no metabolismo de tipranavir.

A depuração oral de tipranavir diminuiu após a adição de ritonavir, o que pode indicar uma redução da depuração de primeira passagem da droga pelo trato gastrintestinal e também pelo fígado.

O metabolismo de tipranavir é mínimo na presença de baixa dose de ritonavir. Em um estudo de tipranavir em humanos com ¹⁴C (tipranavir ¹⁴C/ritonavir, 500 mg/200 md 2x/dia) predominou o tipranavir inalterado, respondendo por 98,4% ou mais da radioatividade plasmática total circulante no prazo de 3, 8 ou 12 horas após a administração.

Apenas alguns poucos metabólitos foram encontrados no plasma, todos em nível de traços (0,2% ou menos da radioatividade plasmática). Nas fezes, o tipranavir inalterado respondeu pela maior parte da radioatividade fecal (79,9% da radioatividade fecal).

O metabólito fecal mais abundante, com 4,9% da radioatividade fecal (3,2% da dose) foi um metabólito hidroxilado do tipranavir. Na urina encontraram-se traços de tipranavir inalterado (0,5% da radioatividade urinária). O metabólito urinário mais abundante, com 11,0% da radioatividade urinária (0,5% da dose) foi um conjugado glucuronídeo de tipranavir.

Eliminação

A administração de tipranavir 14C a indivíduos (n=8) tratados com Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir/r 500 mg/200 mg 2x/dia até o estado de equilíbrio demonstrou que a maior parte da radioatividade (mediana: 82,3%) foi excretada nas fezes, com apenas uma mediana de 4,4% da dose radioativa administrada recuperada na urina.

Além disso, a maior parte da radioatividade (56,3%) foi excretada entre 24 e 96 horas após a administração. A efetiva meia-vida de eliminação de tipranavir/ritonavir em voluntários sadios (n=67) e em pacientes adultos infectados por HIV (n=120) em estado de equilíbrio após duas doses diárias de 500/200 mg com uma refeição leve foi de 4,8 e 6,0 horas, respectivamente.

Populações especiais

Diferenças farmacocinéticas relacionadas com a idade

Avaliações das concentrações plasmáticas-vale de tipranavir em estado de equilíbrio nos estudos RESIST-1 e RESIST-2, 10-14 h após a administração, demonstraram não ocorrer variação nas concentrações medianas de tipranavir em ambos os sexos com o avanço da idade até os 65 anos de idade. Nos dois estudos, o número de mulheres com mais de 65 anos foi insuficiente para a avaliação dos idosos, mas houve sustentação para a tendência de consistência das concentrações-vale de tipranavir com avanço da idade até 80 anos em homens.

Diferenças farmacocinéticas relacionadas com o sexo

Avaliações das concentrações plasmáticas-vale de tipranavir em estado de equilíbrio nos estudos RESIST-1 e RESIST-2, 10-14 h após a administração, demonstraram que as mulheres, em geral, apresentaram concentrações de tipranavir mais elevadas que os homens. Após 4 semanas de Tipranavir (substãncia ativa)/ritonavir 500 mg/200 mg 2x/dia, as concentrações plasmáticasvale medianas de tipranavir foram de 43,9 µM em mulheres e de 31,1 µM em homens. Esta diferença de concentração não justifica um ajuste de dose.

Diferenças farmacocinéticas relacionadas com a raça

Avaliações das concentrações plasmáticas-vale de tipranavir em estado de equilíbrio nos estudos RESIST-1 e RESIST-2, realizadas 10-14 h após a administração, demonstraram em geral maior variabilidade das concentrações de tipranavir em homens brancos que em negros, mas a concentração mediana e o intervalo correspondente à maioria dos dados são comparáveis entre as raças. As mulheres de ambas as raças tinham, em geral, concentrações de tipranavir mais elevadas que os homens.

Disfunção renal

Não se estudou a farmacocinética de tipranavir em pacientes com disfunção renal. Todavia, como a depuração renal de tipranavir é desprezível, não se espera uma redução da depuração corporal total em pacientes com insuficiência renal.

Disfunção hepática

Em um estudo comparativo de 9 pacientes com insuficiência hepática leve (ChildPugh A) com 9 controles, a disposição farmacocinética de doses únicas e múltiplas de tipranavir e ritonavir aumentou em pacientes com insuficiência hepática, mas ainda dentro da faixa observada nos estudos clínicos. Não há necessidade de ajustes de doses em pacientes com insuficiência hepática leve. Não se avaliou a influência de insuficiência hepática moderada (Child Pugh B) sobre a farmacocinética de dose múltipla de tipranavir ou ritonavir. Tipranavir (substãncia ativa) é contraindicado na insuficiência hepática moderada ou grave.

Farmacocinética em pacientes pediátricos

Dentre os pacientes pediátricos do estudo 1182.14, as concentrações plasmáticas-vale no estado de equilíbrio foram alcançadas 10 a 14 horas após a administração. A média geométrica das concentrações plasmáticas-vale de tipranavir avaliada em 50 pacientes que utilizaram uma dose de 375 mg/m² /150 mg/m² duas vezes ao dia esteve entre 46,9 e 61,3 µM. A média geométrica das concentrações plasmáticas-vale em crianças maiores tendeu a ser maior do que em pacientes pediátricos mais novos.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Exclusivo Cápsula: Mantenha sob refrigeração (entre 2 ºC e 8 ºC). Após aberto, válido por 60 dias, mantendo em temperatura abaixo de 30 ºC.

Exclusivo Solução Oral: Mantenha em temperatura ambiente (15 ºC a 30 ºC). Não refrigere nem congele. Após aberto, válido por 60 dias.

Características do medicamento

Cápsula

As cápsulas são moles, em formato alongado e ovalado, de cor rosa, impressa em preto “TPV 250”.

Solução oral

A solução é límpida, amarela e viscosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.0367.0162

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Ana Carolina Scandura Cardillo
CRF-SP 22440

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Rod. Régis Bittencourt, km 286
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