Bula do Ezonia

Ezonia^® (eszopiclona) é destinado ao tratamento de insônia em adultos. Os sintomas da insônia incluem dificuldade para adormecer e despertar frequente durante a noite.

Ezonia^® (eszopiclona) ativa receptores cerebrais chamados gama-aminobutírico (receptor GABA), que estão envolvidos no processo de adormecer. Desta forma, reduz o tempo de início do sono e a frequência dos despertares noturnos, aumenta a duração do sono e melhora a qualidade do sono e do despertar. Devido ao início de ação, o paciente deve deitar-se imediatamente após a ingestão de Ezonia^® (eszopiclona).

Ezonia^® (eszopiclona) é contraindicado em casos de alergia conhecida à eszopiclona e aos demais componentes do produto. Consulte seu médico se você acredita que pode ser alérgico. Se isso aplicar a você, informe ao seu médico antes de iniciar o tratamento com Ezonia^® (eszopiclona). As reações de hipersensibilidade incluem anafilaxia e angioedema, que se caracterizam por inchaço envolvendo a língua ou a garganta em pacientes após ter tomado a primeira ou subsequente dose de sedativos-hipnóticos, incluindo eszopiclona. Alguns pacientes tiveram sintomas adicionais como falta de ar, fechamento da garganta ou náuseas e vômitos que sugerem anafilaxia. Alguns pacientes necessitaram de terapia médica no departamento de emergência. Se o inchaço envolver a língua ou a garganta a obstrução das vias aéreas pode ocorrer e ser fatal. Os pacientes que desenvolvem inchaço após o tratamento com eszopiclona não devem ser expostos ao medicamento.

Este medicamento é contraindicado na faixa etária pediátrica (menores de 18 anos) uma vez que não foram estabelecidas a segurança e eficácia do uso de eszopiclona para esses pacientes.

Pacientes idosos acima de 65 anos

Este medicamento é contraindicado na faixa etária acima de 65 anos, uma vez que não foram estabelecidas a segurança e eficácia do uso de eszopiclona para esses pacientes.

Associação com Álcool e/ou outros medicamentos

Ezonia^® (eszopiclona) não deve ser ingerido junto com álcool e/ou outros medicamentos que possam causar sonolência, como benzodiazepínicos (exemplo: diazepam e clonazepam - indicados para o alívio sintomático da ansiedade), opioides (exemplo: oxicodona, codeína e tramadol - indicados para o alívio da dor moderada a grave), antidepressivos tricíclicos (exemplo: amitriptilina - indicados para tratamento da depressão), medicamentos antiepiléticos (exemplo: carbamazepina e topiramato - indicados para epilepsia), anestésicos (exemplo: propofol - indicados para a indução e manutenção de anestesia geral), anti- histamínicos sedativos (exemplo: prometazina - indicados para o alívio dos sintomas das alergias, antialérgicos).

A redução de dose de Ezonia^® (eszopiclona) e depressores do SNC concomitantes deve ser considerada. O uso de Ezonia^® (eszopiclona) com outros sedativos/hipnóticos na hora de dormir ou no meio da noite não é recomendado.

Este medicamento é contraindicado em pacientes com doenças hepáticas, cirrose ou insuficiência hepática. Este medicamento é contraindicado em pacientes com história de abuso de álcool e drogas.

A dose de Ezonia^® (eszopiclona) é individualizada e o medicamento deve ser tomado exatamente como prescrito, imediatamente antes de se deitar e apenas se houver disponibilidade de dormir por 7 a 8 horas. Não tome mais Ezonia^® (eszopiclona) além do que foi prescrito pelo seu médico.

Adultos acima de 18 anos

• A dose inicial recomendada de Ezonia^® (eszopiclona) é de 1 mg. A dose pode ser aumentada para 2 mg ou 3 mg, se clinicamente indicado. A dose total de Ezonia^® (eszopiclona) não deve exceder 3 mg, uma vez ao dia, antes de deitar-se para dormir. A dose de manutenção de Ezonia^® (eszopiclona) na maioria das pessoas é de 2-3 mg e deve ser tomada imediatamente antes de ir para a cama e apenas se tiver disponível 7 - 8 horas de sono. Não tome Ezonia^® (eszopiclona) com álcool ou concomitantemente com outros medicamentos sedativos.
• A tomada de Ezonia^® (eszopiclona) com ou imediatamente após refeição copiosa e rica em gordura pode reduzir a sua absorção e reduzir seu efeito.

Populações especiais

Este medicamento não deve ser usado por menores de 18 anos e nem por mulheres grávidas.

• Recomenda-se que em pacientes idosos com até 65 anos ou debilitados e naqueles em uso de inibidores CYP3A4 potentes (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, nelfinavir, itraconazol, claritromicina, diclofenaco, imatinibe, inibidores de protease, isoniazida, nefazodona, nicardipina, propofol, quinidina, telitromicina, verapamil, troleandomicina, ritonavir, nelfinavir), a dose total de Ezonia^® (eszopiclona) não deve exceder 2 mg.

Informe ao seu médico se a sua insônia piorar ou se não obtiver melhora dentro de 7 a 10 dias. Isso pode significar que há outra condição que está causando insônia.

Em casos de overdose de Ezonia^® (eszopiclona), procure o médico imediatamente para receber os cuidados de emergência.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento, já que o medicamento só tem ação na noite de sono em que foi ingerido. Tome a próxima dose no horário recomendado pelo seu médico. Nunca tome o medicamento 2 vezes para compensar doses esquecidas. Esse medicamento só deve ser utilizado imediatamente antes de se deitar na dose máxima de 3 mg.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Ezonia^® (eszopiclona) foi prescrito somente para você. Não compartilhe Ezonia^® (eszopiclona) com ninguém, mesmo se eles apresentarem sintomas semelhantes aos seus.

Depois de tomar Ezonia^® (eszopiclona), você pode ter amnésia anterógrada, ou seja, não se lembrar de fatos ocorridos imediatamente após tomar o medicamento. Há relato de indivíduos que se levantam durante a noite e realizam atividades que na manhã seguinte não são lembradas.

Algumas atividades relatadas incluem:

• Sonambulismo, dirigir carro, preparar e comer alimentos, falar ao telefone, ter relações sexuais e não lembrar-se no outro dia e sonambulismo.

O uso de álcool ou outras substâncias, bem como de outros medicamentos que causam sonolência pode aumentar a chance de realizar estas atividades durante a noite.

Associações não recomendadas

• Álcool: Não é recomendada a ingestão concomitante de eszopiclona e álcool, pois o efeito sedativo de Ezonia^® (eszopiclona) pode ser aumentado quando o produto é usado em combinação.
• Cetoconazol: Não é recomendado o uso concomitante de eszopiclona e cetoconazol (antifúngico usado no tratamento de micoses), pois o efeito sedativo de Ezonia^® (eszopiclona) pode ser aumentado quando o produto é usado em combinação.
• Rifampicina: Não é recomendado o uso concomitante de eszopiclona e rifampicina (antibiótico), pois o efeito sedativo de Ezonia^® (eszopiclona) pode ser diminuído quando o produto é usado em combinação.

Gravidez

Consulte seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. O uso de Ezonia^® (eszopiclona) não é recomendado durante a gravidez. Em caso de prescrição de Ezonia^® (eszopiclona) às mulheres em idade fértil, estas devem ser alertadas a contatar o médico com relação à interrupção do tratamento, quando houver intenção ou suspeita de gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas e no período de aleitamento sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não se sabe se Ezonia^® (eszopiclona) passa para o leite materno. Você não deve amamentar seu filho enquanto estiver tomando Ezonia^® (eszopiclona).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas e no período de aleitamento sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Habilidade para dirigir e operar máquinas

Devido a suas propriedades farmacológicas e seus efeitos serem no sistema nervoso central, Ezonia^® (eszopiclona) pode afetar adversamente a habilidade para dirigir ou operar máquinas.

Pacientes devem evitar atividades de risco que requeiram concentração (tais como operar um veículo motorizado ou ocupações perigosas que exigem completo alerta mental ou coordenação motora após tomar Ezonia^® (eszopiclona).

Após tomar Ezonia^® (eszopiclona), os pacientes devem limitar suas atividades àquelas necessárias na preparação para dormir.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Suicídio e depressão

Em pacientes deprimidos, foram reportados pensamentos suicidas e suicídios completos em pacientes tratados com benzodiazepínicos e outros hipnóticos, como a eszopiclona.

Abuso e dependência

O uso de agentes sedativos/hipnóticos como a eszopiclona (mesmo em doses terapêuticas) pode levar ao desenvolvimento de dependência física e psíquica, ou abuso. O risco de abuso e dependência aumenta com a dose e a duração do tratamento e o uso concomitante de outras drogas psicoativas. O risco também é maior para pacientes com história de abuso de álcool ou drogas ou história de distúrbios psiquiátricos. Estes pacientes devem estar sob vigilância cuidadosa ao receber Ezonia® (eszopiclona) ou qualquer outro hipnótico.

Síndrome de retirada

Após a rápida diminuição da dose ou descontinuação abrupta do uso de sedativos/hipnóticos, poderá ser observado um conjunto de sinais e sintomas decorrentes da rápida interrupção do uso do medicamento, tais como ansiedade, sonhos anormais, náuseas, dor de estômago e insônia rebote. Uma vez que o risco de tal fenômeno é ainda maior após descontinuação abrupta de Ezonia^® (eszopiclona), recomenda-se que a redução da posologia seja gradual e determinada pelo médico.

Tolerância

O uso repetitivo de benzodiazepínicos e outros hipnóticos pode acarretar perda de eficácia destes medicamentos. Não foi observado desenvolvimento de tolerância com o uso de Ezonia® (eszopiclona) por períodos de até 4 semanas.

Mudanças de comportamento

Ampla variedade de alterações anormais de pensamento e comportamento foi relatada com o uso de eszopiclona em associação com sedativos/hipnóticos. Algumas dessas alterações podem ser caracterizadas por diminuição da inibição (por exemplo: agressividade e extroversão que pareçam fora de habitual), similar aos efeitos produzidos pelo álcool e outros depressores do Sistema Nervoso Central (SNC). Outros relataram mudança comportamental como comportamento bizarro, agitação, alucinações e despersonalização. A amnésia e outros sintomas neuropsiquiátricos podem ocorrer de forma imprevisível. Em pacientes deprimidos, o agravamento da depressão, incluindo pensamentos e ações suicidas (incluindo suicídios concluídos), foi relatado em associação com o uso de sedativos/hipnóticos. Comportamentos complexos, como sonambulismo (caminhar dormindo) e dirigir dormindo (ou seja, dirigir enquanto não totalmente acordado após a ingestão de um sedativo hipnótico, com amnésia para o evento) foram relatados. Esses eventos podem ocorrer em pessoas previamente virgens de tratamento com sedativos/hipnóticos e naquelas que já fazem uso de sedativos/hipnóticos. Embora comportamentos como dirigir dormindo possam ocorrer com eszopiclona sozinha em doses terapêuticas, o uso de álcool e outros depressores do SNC em conjunto com eszopiclona parece aumentar o risco de tais comportamentos, assim como o uso de eszopiclona em doses que excedam a dose máxima recomendada. Devido ao risco para o paciente e para a comunidade, a descontinuação de Ezonia^® (eszopiclona) deve ser fortemente considerada para os pacientes que relatam um episódio de dirigir dormindo. Raramente pode-se determinar com certeza se uma instância específica dos comportamentos anormais listados acima é induzida por drogas, de origem espontânea ou resultado de uma desordem psiquiátrica ou física subjacente. No entanto, o surgimento de qualquer novo sinal comportamental ou sintoma preocupante requer avaliação cuidadosa e imediata.

Atenção: contém lactose.

(1mg) Atenção: contém 33,33 mg de lactose/comprimido revestido.

(2mg) Atenção: contém 66,66 mg de lactose/comprimido revestido.

(3mg) Atenção: contém 99,99 mg de lactose/comprimido revestido.

Dados provenientes do estudo EF097

• Muito comuns (>10%): Dor de cabeça, distorção ou diminuição do paladar e tonturas.
• Comuns (frequentes) (>1% e <10%): Zumbido, tosse, apetite diminuído, boca seca, defeito de memória, diarreia, dispepsia, dor, dor abdominal, dor abdominal alta, dor cervical, dor de garganta, dor nas costas, edema das extremidades inferiores, estado gripal, fadiga, perda ou diminuição de sensibilidade em determinada região do corpo, irritabilidade, náuseas, nervosismo, obstipação, pesadelo, nariz escorrendo, vômito, pele seca, agitação, cor da urina anormal, herpes oral, pressão alta, lesão da pele e sensação anormal dos sentidos ou da sensibilidade.
• Incomuns (infrequentes) (>0,1% e <1%): Falta de motivação, falta de ar, inchaço das extremidades, estado confusional, perda ou diminuição de sensibilidade na boca, instabilidade emocional, obstrução das vias respiratórias superiores e sede.

Dados oriundos da revisão de estudos clínicos

• Muito comuns (>10%): Dor de cabeça, gosto desagradável.
• Comuns (frequentes) (>1%): Infecção viral, boca seca, azia, náusea, vômito, ansiedade, confusão, depressão, tontura, alucinação, nervosismo, sonolência, infecção do trato respiratório, manchas cutâneas vermelhas, libido diminuída, cólica menstrual, crescimento anormal das mamas nos homens, infecção urinária, lesão acidental, dor no peito, enxaqueca e inchaço periférico.
• Incomuns (infrequentes) (>0,1% e <1%): Reação alérgica, infecção de pele, inchaço no rosto, febre, mal hálito, onda de calor, hérnia, mal-estar, rigidez do pescoço, sensibilidade à luz, hipertensão (pressão alta), anorexia, pedras nas vesículas, aumento do apetite, sangue escuro nas fezes, ulceração na boca, sede, úlceras aftosas, anemia, aumento dos gânglios, aumento do colesterol no sangue, aumento de peso, perda de peso, artrite, bursite, transtorno da articulação (principalmente inchaço, rigidez e dor), cãibras nas pernas, fraqueza muscular, espasmos, agitação, falta de motivação, falta de coordenação, instabilidade emocional, hostilidade, rigidez muscular, diminuição da sensibilidade táctil, incoordenação, insônia, comprometimento da memória, neurose, oscilações repetidas e involuntárias dos olhos, sensação anormal dos sentidos ou a sensibilidade geral, reflexos diminuídos, pensamento anormal (principalmente dificuldade de concentração), vertigem, asma, bronquite, falta de ar, sangramento do nariz, soluço, inflamação da laringe, acne, queda de pelos ou cabelos, dermatite de contato, pele seca, inflamação da pele, descoloração da pele, transpiração, coceira, conjuntivite, olhos secos, dor nas orelhas, otite externa, otite média, zumbido, distúrbio do equilíbrio, ausência de menstruação, ingurgitamento de mama, aumento de mama, câncer de mama, dor de mama, inflamação da bexiga, dor ao urinar, saída de leite em mulheres, sangue na urina, cálculos renais, dor nos rins, inflamação das mamas, aumento do sangramento da menstruação, sangramento menstrual fora do período normal, frequência urinária, incontinência urinária, hemorragia uterina, hemorragia vaginal, inflamação da vagina.
• Raras (<0,1%): Inflamação de uma ou mais veias causada por um coágulo sanguíneo, inflamação intestinal, dificuldade para engolir, gastrite, hepatite, aumento do fígado, danos ao fígado, úlcera do estômago, úlceras na boca, inchaço da língua, hemorragia retal, desidratação, diminuição do potássio sanguíneo, gota, aumento da gordura no sangue, artrose, doença muscular, queda da pálpebra superior, marcha anormal, euforia, diminuição da sensibilidade em determinada região do corpo, aumento da sensibilidade em determinada região do corpo, movimentos diminuídos ou lentos, inflamação nos nervos, doença nos nervos, estupor (falta de resposta em que a pessoa somente pode ser despertada com estímulo físico vigoroso), tremor, eritema multiforme (manchas vermelhas e salientes na pele, que têm o aspecto de um alvo), aparecimento recorrente de furúnculos, herpes zoster, crescimento excessivo de pelos, erupção maculopapular (área vermelha plana na pele com saliências pequenas e confluentes), erupção vesiculobolhosa (vesículas e/ou bolhas na pele), sensibilidade auditiva, inflamação da íris dos olhos, dilatação da pupila, sensibilidade ou aversão à luz, diminuição da produção de urina, inflamação ou infecção dos rins e inflamação ou infecção do canal da uretra.

Dados oriundos de experiência pós-comercialização

Além das reações adversas observadas durante os ensaios clínicos, disosmia, uma disfunção olfativa caracterizada por distorção do sentido do olfato, foi relatada durante a vigilância pós-comercialização com eszopiclona. Como este evento é relatado espontaneamente de uma população de tamanho desconhecido, não é possível estimar a frequência deste evento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

• Ezonia^® (eszopiclona) não deve ser usado por menores de 18 anos uma vez que não foram estabelecidas a segurança e eficácia do uso de eszopiclona para esses pacientes.
• Ezonia^® (eszopiclona) não deve ser usado por maiores de 65 anos uma vez que não foram estabelecidas a segurança e eficácia do uso de eszopiclona para esses pacientes. Recomenda-se que pacientes idosos até 65 anos não utilizem doses acima de 2 mg.
• Ezonia^® (eszopiclona) não deve ser utilizado por mulheres grávidas.
• Ezonia^® (eszopiclona) pode afetar adversamente a habilidade para dirigir ou operar máquinas. Cuidado na direção de veículos ou realização de tarefas que exijam atenção.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Comprimidos revestidos 1 mg, 2 mg ou 3 mg

Embalagens com 20 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de 1 mg contém:

Excipientes: fosfato de cálcio dibásico, lactose, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e água purificada.

Cada comprimido revestido de 2 mg contém:

Excipientes: fosfato de cálcio dibásico, lactose, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e água purificada.

Cada comprimido revestido de 3 mg contém:

Excipientes: fosfato de cálcio dibásico, lactose, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e água purificada.

Se uma grande quantidade de Ezonia® (eszopiclona) for ingerida de uma só vez, o médico ou o hospital devem ser contatados imediatamente.

Sintomas relacionados à superdose são:

• Sintomas característicos de depressão do SNC, como sonolência, confusão, fadiga extrema, falta de coordenação, diminuição da força muscular, pressão baixa, sangue arterial de coloração marrom ou roxo escuro com pouco oxigênio, redução grave da respiração e coma.

O tratamento em casos de superdose é sintomático e de suporte, em ambiente clínico adequado, com atenção especial às funções respiratórias e cardiovasculares. A lavagem gástrica ou carvão ativado é útil somente quando realizada imediatamente após a ingestão. Em todos os casos de superdose, o flumazenil pode ser um antídoto útil. Devem ser monitorados a respiração, o pulso, a pressão arterial e outros sinais apropriados.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

É importante que você mantenha uma lista escrita de todos os medicamentos sob prescrição médica e sem prescrição que você está tomando; bem como quaisquer produtos, tais como vitaminas, minerais ou outros suplementos dietéticos. Você deve trazer esta lista com você cada vez que você visitar o médico ou se você está internado em um hospital. Esta lista também é uma informação importante para levar com você em caso de emergências.

Depressores do SNC

Pode ocorrer aumento do efeito depressivo central em caso de ingestão concomitante com neurolépticos, hipnóticos, ansiolíticos/sedativos, agentes antidepressivos, analgésicos narcóticos, medicamentos antiepiléticos, anestésicos e anti-histamínicos sedativos. A redução de dose de Ezonia^® (eszopiclona) e depressores do SNC concomitantes deve ser considerada. O uso de Ezonia^® (eszopiclona) com outros sedativos/hipnóticos na hora de dormir ou no meio da noite não é recomendado.

• Etanol: potencialização do efeito sobre o desempenho psicomotor foi observada com a administração concomitante de eszopiclona e etanol 0,70 g/kg, até 4 horas após a administração de etanol.
• Paroxetina: a administração de doses únicas de eszopiclona 3 mg e 20 mg de paroxetina diária por 7 dias não produziu nenhuma interação farmacocinética ou farmacodinâmica.
• Lorazepam: a administração de doses únicas de eszopiclona 3 mg e 2 mg de lorazepam não teve efeitos clinicamente relevantes sobre a farmacodinâmica ou farmacocinética de cada droga.
• Olanzapina: a administração de eszopiclona 3 mg e 10 mg de olanzapina produziu uma diminuição na pontuação DSST score (The Digital Symbol Substitution Test score), que é uma escala utilizada para avaliação de habilidades.

A interação foi na ação do medicamento, não havendo alteração na farmacocinética de qualquer droga.

Drogas que inibem o CYP3A4 (cetoconazol)

A redução da dose de eszopiclona é necessária quando em uso concomitante com inibidor potente de CYP3A4. CYP3A4 é a principal via metabólica para eliminação da eszopiclona.

A exposição da eszopiclona foi aumentada de 2,2 vezes pela coadministração de cetoconazol, um inibidor potente de CYP3A4, na dose de 400 mg por dia durante 5 dias. C_máx e t1/2 foram aumentadas de 1,4 vezes e 1,3 vezes, respectivamente. Outros inibidores potentes do CYP3A4 por exemplo, itraconazol (antifúngico), claritromicina (antibiótico), diclofenaco (anti-inflamatório), imatinibe (antitumoral), inibidores de protease, isoniazida (antibiótico para tuberculose), nefazodona (antidepressivo), nicardipina (para problemas vasculares incluindo pressão alta), propofol (anestésico), quinidina (tratamento das arritmias cardiacas), telitromicina (antibiótico), verapamil (tratamento das arritmias cardiacas), troleandomicina (antibiótico), ritonavir (tratamento do HIV), nelfinavir (tratamento do HIV), devem comportar-se de forma semelhante.

Drogas que induzem o CYP3A4 (rifampicina)

A exposição da zopiclona racêmica foi diminuída de 80% pelo uso concomitante de rifampicina (antibiótico), um potente indutor do CYP3A4. O efeito semelhante é esperado com eszopiclona. Outros medicamentos indutores da CYP3A4 que tem potencial para interação com a eszopiclona são carbamazepina (anticonvulsivante), fenobarbital (anticonvulsivante), fenitoína (anticonvulsivante). Considerando que estes medicamentos também são indutores da CYP3A4, podem diminuir a exposição à eszopiclona. Carbamazepina, fenobarbital e fenitoína podem aumentar a sedação por serem medicamentos que controlam a excitabilidade elétrica do cérebro.

Fitoterápicos e suplementos nutricionais

Pode ocorrer aumento do efeito depressivo central em caso de ingestão concomitante com Erva-de-São-João (tratamento de estados depressivos leves a moderados), Kava kava (tratamento sintomático de estágios leves a moderados de ansiedade e insônia), Centella asiática (tratamento e profilaxia da insuficiência venosa dos membros inferiores) e Valeriana (promotor do sono e no tratamento de distúrbios do sono associados à ansiedade). A redução de dose de Ezonia® (eszopiclona) e depressores do SNC concomitantes deve ser considerada. O uso de Ezonia® (eszopiclona) com outros sedativos/hipnóticos na hora de dormir ou no meio da noite não é recomendado. Pode ocorrer redução do efeito depressivo central em caso de ingestão concomitante com Erva-de-São-João.

• Erva-de-São-João (Hypericum perforatum): potente indutor da CYP3A4. Kava kava (Piper methysticum): inibidor da CYP 2E1.
• Centella asiatica (Centella asiatica): extratos de Centella asiatica e os constituintes ativos inibem as atividades de CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4 com potência variável, sendo a CYP2C9 a isoforma mais susceptível à inibição.
• Valeriana (Valeriana officinalis): pode aumentar a sonolência causada pela eszopiclona.

Outros medicamentos

Quando a eszopiclona foi administrada junto com a digoxina e varfarina, nenhuma interação farmacocinética foi observada. Assim como outros medicamentos sedativos/hipnóticos têm a capacidade de diminuir a capacidade respiratória, Ezonia^® (eszopiclona) deve ser utilizado com cautela em pacientes com função respiratória comprometida.

Ezonia® (eszopiclona) não deve ser tomado com medicamentos que causam depressão do sistema nervoso central, tais como:

• Neurolépticos (tranquilizantes), hipnóticos, ansiolíticos/sedativos, agentes antidepressivos (medicamentos usados no tratamento da depressão), analgésicos narcóticos (medicamentos usados no controle da dor leve a moderada), medicamentos antiepiléticos (medicamentos usados no controle de alterações da atividade elétrica do cérebro), anestésicos (medicamentos causam dormência) e anti-histamínicos sedativos (medicamentos usados no alívio dos sintomas das alergias, antialérgicos), pois pode ocorrer aumento do efeito depressivo central em caso de ingestão junto com Ezonia® (eszopiclona).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

O efeito da Eszopiclona em reduzir a latência do sono e melhorar a manutenção do sono foi verificado em 5 estudos clínicos fase III controlados com placebo em 1664 indivíduos (idades 18-85 anos), com insônia crônica.^2-6 Os estudos de fase III descritos a seguir mostram que a Eszopiclona diminuiu significativamente a latência do sono e melhorou a fase de manutenção do sono em adultos (em doses de 2 a 3 mg) e idosos (em doses de 1 a 2mg), quando comparada ao placebo. Adicionalmente, não houve relato de insônia rebote após a descontinuação do tratamento.

Adultos

Um estudo multicêntrico de fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, avaliou 308 pacientes adultos portadores de insônia primária crônica, com idade entre 21 e 64 anos, que receberam Eszopiclona nas doses de 2 mg (n = 104) ou 3 mg (n = 105) ou placebo (n = 99) por 44 noites consecutivas, seguidos de duas noites de administração cega de placebo (para avaliar a ocorrência de insônia rebote). A administração de Eszopiclona em ambas as doses reduziu significativamente a latência média para o sono comparada ao placebo (p < 0,001) durante todo o tratamento. Observou-se também melhora significativa da eficiência do sono com ambas as doses de Eszopiclona em relação ao placebo (p < 0,001) e melhora significativa da eficiência do sono (p < 0,001 para a dose de 3mg e p < 0,01 para a dose de 2 mg). Adicionalmente, 68% dos pacientes que receberam 3mg de Eszopiclona (p < 0,001 versus placebo) e 53% dos pacientes no grupo Eszopiclona 2mg (p < 0,03 versus placebo) apresentaram à polissonografia, em média, um tempo total de sono ≥ 7 horas comparado a 37% dos pacientes do grupo placebo. Quando administrada na dose de 3 mg (mas não na dose de 2 mg), a Eszopiclona reduziu significativamente o tempo acordado após o início do sono em relação ao placebo (p < 0,01).

Não houve evidências de tolerância ou insônia rebote após a descontinuação do tratamento. Não se observou redução de resposta psicomotora em relação ao período basal, sendo que os resultados dos grupos que receberam Eszopiclona não foram diferentes dos resultados do grupo que recebeu placebo. O evento adverso mais comum relacionado ao tratamento do estudo foi gosto desagradável na boca, cuja frequência foi maior no grupo tratado com Eszopiclona na dose de 3mg. A incidência de tontura e sonolência foi semelhante nos grupos Eszopiclona 3 mg e placebo. Nestes dois grupos, nenhum paciente descontinuou o tratamento devido à ocorrência de eventos adversos, sendo que três pacientes do grupo que recebeu Eszopiclona na dose de 2 mg descontinuaram o tratamento por eventos adversos relacionados ou não ao tratamento do estudo.¹

Administração a longo prazo

A indicação da Eszopiclona para utilização por tempo prolongado baseou-se nos resultados obtidos em estudo de fase III, duplo-cego, placebo-controlado, que demonstrou sua eficácia na dose de 3mg quando administrada a 788 pacientes adultos com idade entre 21 e 69 anos, portadores de insônia crônica. Neste estudo, os pacientes receberam doses noturnas de 3mg de Eszopiclona (n = 593) ou placebo (n = 195) durante seis meses. Comparada ao placebo, a Eszopiclona associou-se à melhora significativamente superior (p < 0,05) dos parâmetros polissonográficos estudados (latência e duração do sono e número de despertares noturno) desde a primeira semana de tratamento. Durante os seis meses de tratamento, foram relatados eventos adversos, relacionados ou não ao tratamento do estudo, em 81,1% dos pacientes que receberam Eszopiclona e em 70,8% dos que receberam placebo. Os eventos adversos mais frequentes foram gosto desagradável na boca, cefaleia, infecção, dor, náusea e faringite.

Cefaleia foi o único evento adverso relatado em mais de 10% dos pacientes em ambos os grupos de tratamento. Durante os seis meses do estudo, a taxa de descontinuação devida a eventos adversos foi de 12,8% no grupo Eszopiclona e de 7,1% no grupo placebo (p < 0,05), sendo as causas mais frequentes a ocorrência de sonolência (2,2% no grupo Eszopiclona e 1,5% no grupo placebo), depressão (2,0% e 0%), gosto ruim na boca (1,7% e 0,5%), cefaleia (0% e 2%), astenia (1,0% e 1,5%) e insônia (0% e 1,5%). Após a descontinuação do tratamento, a taxa global de eventos diferentes dos observados durante o período de tratamento (ou piora daqueles eventos) foi semelhante nos grupos Eszopiclona e placebo (11,2% e 10,7%, respectivamente). Não houve relatos de crises convulsivas, alucinações ou distúrbios de percepção, sintomas comumente relatados após a descontinuação de medicamentos hipnóticos. Não houve relatos de ansiedade no grupo tratado com Eszopiclona.²

Um estudo de extensão aberto foi conduzido envolvendo 471 pacientes adultos, com idade entre 21 e 64 anos, que participaram do estudo de seis meses apresentado acima, dos quais 360 haviam recebido Eszopiclona e 111 haviam recebido placebo no estudo inicial. Os resultados mostraram que os pacientes que receberam placebo durante o período duplo-cego do estudo e que passaram a receber Eszopiclona no período aberto de extensão relataram redução da latência do sono, do tempo acordado durante o sono e do número de despertares noturnos, além de aumento do tempo total e da qualidade do sono. Observou-se também melhora dos escores de capacidade funcional, alerta e sensação de bem-estar em relação à avaliação basal (que correspondeu à avaliação final da fase duplo-cega do estudo) (p ≤ 0,0001). Não houve evidências de tolerância em qualquer das medidas aferidas em ambos os grupos. Para os indivíduos que receberam placebo durante o período duplo-cego do estudo, a melhora dos parâmetros do sono obtida ao final do tratamento foi mantida durante os seis meses de tratamento aberto.³

Idosos

Em estudo multicêntrico de fase III, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, 231 pacientes idosos de ambos os sexos receberam 1 mg (n = 72) ou 2 mg (n = 79) de Eszopiclona ou placebo (n = 80) durante duas semanas. O grupo que recebeu Eszopiclona na dose de 2 mg apresentou latência para o sono significativamente menor comparada ao placebo (p =0,034), com um tempo total de sono significativamente maior (p = 0,0003). Este grupo também apresentou menor tempo acordado durante o sono e cochilos diurnos mais curtos e menos frequentes, com melhores escores em relação a qualidade e profundidade do sono, alerta diurno e sensação de bem-estar comparado ao placebo (p < 0,05). O grupo que recebeu Eszopiclona na dose de 1 mg não mostrou diferença significativa em relação ao placebo. O tratamento com Eszopiclona foi bem tolerado, sendo que o evento adverso mais frequente considerado relacionado ao tratamento do estudo foi sensação de gosto desagradável na boca (8,3% no grupo Eszopiclona 1 mg, 11,4% no grupo Eszopiclona 2 mg e 15,0% no grupo placebo). Não foram relatados eventos adversos de quedas acidentais, amnésia ou alucinações.⁴

Outro estudo randomizado de fase III, duplo-cego e placebo-controlado avaliou idosos tratados com Eszopiclona na dose de 2 mg (n = 136) ou placebo (n = 128), analisando seus efeitos por meio de polissonografia e de avaliações realizadas pelos próprios pacientes. Após duas semanas de tratamento, observou-se redução da latência e do tempo acordado após o início do sono, com aumento da duração, do tempo total, da eficiência e da qualidade e profundidade do sono, com superioridade significativa da Eszopiclona em relação ao placebo. O número de despertares noturnos, entretanto, não diferiu entre os grupos de tratamento. Diferentemente do estudo anterior, não houve melhora nas medidas de alerta e bem-estar no grupo tratado com Eszopiclona. O número e a duração dos cochilos diurnos diminuíram nos pacientes tratados com Eszopiclona. O tratamento com Eszopiclona na dose de 2mg foi bem tolerado, sendo que os eventos adversos relatados foram gosto desagradável na boca, boca seca, sonolência e torpor, mais frequentes do que no grupo tratado com placebo.⁵

Um estudo clinico de fase III de não inferioridade, duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos, foi conduzido em pacientes ambulatoriais com idade entre 20 e 64 anos com insônia primária sintomática há pelo menos 3 meses. Foram randomizados 262 pacientes, dos quais 199 foram considerados elegíveis (população por protocolo). Os indivíduos receberam Eszopiclona 3 mg (n = 102) ou zopiclona 7,5 mg (n = 97) por 4 semanas. A análise primária de eficácia foi efetuada por meio da avaliação da não-inferioridade da Eszopiclona (Eurofarma) perante a zopiclona (Imovane) em relação ao Índice de Gravidade da Insônia (IGI) ao final do tratamento na população PP. A análise primária de eficácia demonstrou a não inferioridade entre os dois grupos de tratamento; não foi possível observar diferenças estatisticamente significativas entre Eszopiclona e zopiclona (p = 0,588). O Índice de Pittsburgh de Qualidade do Sono (IPQS) foi avaliado como desfecho secundário e mostrou semelhança entre os medicamentos devido à não significância estatística apresentada (p = 0,248). No entanto, a análise secundária de eficácia por polissonografia demonstrou que o grupo tratado com Eszopiclona apresentou maior tempo total de sono (p=0.,039) e de eficiência do sono (p=0018) quando comparado com o grupo de pacientes que recebeu zopiclona. O perfil de segurança de ambos os tratamentos foi semelhante, e os eventos adversos mais comuns em ambos os grupos de tratamento foram disgeusia, dor de cabeça, tontura, irritabilidade e náusea.⁶

Referências:

1. Zammit GK, McNabb LJ, Caron J et al. Efficacy and safety of eszopiclone across 6-weeks of treatment for primary insomnia. Curr Med Res Opin 2004; 20:1979-91.
2. Krystal AD, Walsh JK, Laska E et al. Sustained efficacy of eszopiclone over 6 months of nightly treatment: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study in adults with chronic insomnia. Sleep 2003; 26:793-9.
3. Roth T, Walsh JK, Krystal A et al. An evaluation of the efficacy and safety of Eszopiclona over 12 months in patients with chronic and primary insomnia. Sleep Med 2005; 6:487-95.
4. Scharf M, Erman M, Roseberg R et al. A 2-week efficacy and safety study of Eszopiclona in elderly patients with primary insomnia. Sleep 2005; 28:720-7.
5. McCall WV, Erman M, Krystal AD et al. A polysomnography study of eszopiclone in elderly patients with insomnia. Curr Med Res Opin 2006; 22:1633-1642.
6. Pinto Jr LR, Bittencourt LR, Treptow EC, Braga LR, Tufik S. Eszopiclone versus zopiclone in the treatment of insomnia. Clinics. 2016;71(1):5-9.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A Eszopiclona é um fármaco não benzodiazepínico hipnótico derivado da classe das ciclopirrolonas. O mecanismo de ação da Eszopiclona como um hipnótico não é completamente esclarecido. Seu efeito hipnótico resulta da interação com os receptores gama-aminobutírico (GABA) em domínios de ligação localizados perto ou alostericamente acoplados a receptores benzodiazepínicos.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética da Eszopiclona foi investigada em indivíduos saudáveis (adultos e idosos) e em pacientes com doença hepática e com doença renal. Em indivíduos saudáveis, o perfil farmacocinético foi examinado após doses únicas de até 7,5 mg e depois uma vez por dia administração de 1, 3 e 6 mg durante 7 dias. A Eszopiclona é rapidamente absorvida após administração por via oral, com tempo para atingir a concentração máxima (T_máx) de aproximadamente 1 hora. A meia vida de eliminação terminal (t1/2) foi de aproximadamente 6 horas. Em adultos saudáveis, a Eszopiclona não se acumula quando administrada uma vez por dia.

Absorção e distribuição

A Eszopiclona é rapidamente absorvida após a administração oral. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de cerca de 1 hora após a administração oral. A Eszopiclona está fracamente ligada às proteínas plasmáticas (52-59%). A alta fração de fármaco livre no plasma sugere que sua distribuição não seja afetada por interações com outros medicamentos relacionados à ligação com proteínas plasmáticas.

Metabolismo

Após a administração oral, a Eszopiclona é amplamente metabolizada por oxidação e desmetilação. Os metabolitos plasmáticos primários são (S) -zopiclona-N-óxido e (S) -N-desmetil zopiclona; o último composto liga-se aos receptores GABA com uma potência substancialmente inferior que a Eszopiclona, e o composto anterior mostra ligação não significativa a este receptor. Estudos in vitro mostraram que as enzimas CYP3A4 e CYP2E1 estão envolvidas no metabolismo da Eszopiclona. Eszopiclona não mostrar qualquer potencial inibitório em CYP450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 em hepatócitos humanos criopreservados.

Eliminação

Após a administração oral, a Eszopiclona é eliminada com uma t1/2 média de aproximadamente 6 horas. Até 75% de uma dose oral de zopiclona racêmica é excretada na urina, principalmente como metabólitos. Um perfil de excreção semelhante seria esperado para a Eszopiclona, o isômero S da zopiclona racêmica. Menos de 10% da dose de Eszopiclona administrada por via oral é excretada na urina como medicamento original.

Efeito dos Alimentos

A administração de 3 mg de Eszopiclona a indivíduos adultos sadios após a ingestão de uma refeição com alto teor de gorduras não alterou a área sob a curva (ASC) de concentração versus tempo e nem sua t1/2; observou-se, entretanto, redução da concentração plasmática máxima (C_máx) em 21% e aumento da T_máx em cerca de 1 hora.

Farmacocinética em grupos especiais de pacientes

Idade

Não foram estabelecidas a segurança e eficácia do uso de Eszopiclona em pacientes acima de 65 anos. Com base em estudos anteriores realizados com Eszopiclona, pacientes idosos devem iniciar o tratamento com doses de 1 mg, não ultrapassando os 2 mg.

Gênero

A farmacocinética da Eszopiclona em homens e mulheres é semelhante.

Raça

A análise de dados de todos os indivíduos participantes de estudo fase 1 com Eszopiclona, não mostrou alteração da farmacocinética.

Pacientes com Insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática grave tiveram exposição duas vezes maior em relação a voluntários sadios com doses de 2 mg de Eszopiclona, embora não tenham sido observadas alterações na C_max e no T_max. A farmacocinética de Eszopiclona não foi avaliada em pacientes com disfunção hepática.

Pacientes com Insuficiência renal

Não foram observadas diferenças significativas na farmacocinética de pacientes com insuficiência renal de qualquer grau, não havendo necessidade de ajuste de dose para estes pacientes.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de Eszopiclona em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Carcinogênese, mutagênese e fertilidade Carcinogênese

Em um estudo de carcinogenicidade em ratos, a administração oral de Eszopiclona para 97 (machos) ou 104 (fêmeas) semanas não resultou em aumentos nos tumores; Os níveis plasmáticos (AUC) de Eszopiclona com a dose mais alta testada (16 mg / kg / dia) são aproximadamente 80 (fêmeas) e 20 (machos) vezes as doses em humanos na dose humana máxima recomendada de 3 mg/dia. No entanto, em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos, a administração oral de zopiclona racêmica (1, 10 ou 100 mg/kg/dia) resultou em aumentos nos adenocarcinomas de glândula mamária (fêmeas) e adenomas e carcinomas de células foliculares da glândula tireoide (machos ) na dose mais alta testada.

Os níveis plasmáticos de Eszopiclona nesta dose são aproximadamente 150 (fêmeas) e 70 (machos) vezes aquelas em humanos na dose humana máxima recomendada de eszopiclone. O mecanismo para o aumento dos adenocarcinomas mamários é desconhecido. Pensa-se que o aumento nos tumores da tireoide é devido ao aumento dos níveis de TSH secundário ao aumento do metabolismo dos hormônios circulantes da tireoide, um mecanismo não considerado relevante para os seres humanos. Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos, a administração oral de zopiclona racêmica (1, 10 ou 100 mg/kg/dia) produziu aumento nos carcinomas e nos carcinomas mais adenomas pulmonares (fêmeas) e fibromas e sarcomas da pele (machos) na maior dose testada. Os tumores cutâneos foram devidos a lesões cutâneas induzidas pelo comportamento agressivo, um mecanismo não relevante para os seres humanos. Um estudo de carcinogenicidade de Eszopiclona foi realizado em camundongos em doses orais até 100 mg/kg/dia.

Embora este estudo não tenha atingido uma dose máxima tolerada e, portanto, foi inadequado para a avaliação geral do potencial carcinogênico, nenhum aumento em tumores pulmonares ou cutâneos foi observado em doses que produzem níveis plasmáticos de Eszopiclona aproximadamente 90 vezes aquelas na dose humana máxima recomendada de Eszopiclona (e 12 vezes a exposição no estudo racemate). A Eszopiclona não aumentou os tumores em um bioensaio com ratos transgênicos para p53 com doses orais até 300 mg/kg/dia.

Mutagênese

A Eszopiclona foi clastogênica em ensaios in vitro (linfoma de ratos e aberrações cromossômicas) em células de mamífero. A Eszopiclona foi negativa no teste de mutação do gene bacteriano in vitro (Ames) e em um teste de micronúcleo in vivo. (S) -N-desmetil zopiclona, um metabolito da Eszopiclona, foi positivo em ensaios de aberração cromossômica in vitro em células de mamífero. (S) -N-desmetil zopiclona foi negativo no teste de mutação do gene bacteriano in vitro (Ames) e em um teste in vivo de aberração cromossômica e de micronúcleo.

Reprodução

A administração oral de Eszopiclona a ratos antes e durante o acasalamento, e continuando no sexo feminino até o dia 7 da gestação (doses até 45 mg/kg/dia em machos e fêmeas ou até 180 mg/kg/dia apenas em fêmeas) resultou em diminuição da fertilidade, sem gravidez na maior dose testada quando ambos machos e fêmeas foram tratados. Nas fêmeas, houve um aumento nos ciclos estral anormais na dose mais alta testada. Nos machos, foram observadas diminuições no número e na motilidade dos espermatozoides e aumentos nos espermatozóides morfologicamente anormais nas doses média e alta. A dose sem efeito para efeitos adversos na fertilidade (5 mg/kg/dia) é 16 vezes a dose humana máxima recomendada em mg/m².

Armazenar em temperatura ambiente (de 15ºC a 30ºC). Proteger da umidade.

Número de lote, datas de fabricação e validade: vide embalagem.

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Aspecto físico

Ezonia^® (eszopiclona) apresenta-se na forma de comprimido revestido, circular, branco, biconvexo e liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcançe de crianças.

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