Bula do Finerenona

Finerenona é indicada para o tratamento da doença renal crônica (estágios 3 e 4 com albuminúria) associada ao diabetes tipo 2 em adultos.

Finerenona é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Finerenona é contraindicado em pacientes:

• Tomando medicamentos concomitantes que são inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, ritonavir, nelfinavir, cobicistate, claritromicina, telitromicina e nefazodona).
• Com doença de Addison.

Uso oral.

Os comprimidos podem ser tomados com um copo de água e com ou sem alimentos.

Evite tomar Finerenona com toranja ou suco de toranja.

Para pacientes que não conseguem engolir os comprimidos inteiros, o comprimido de Finerenona pode ser triturado e misturado com água ou alimentos moles, como purê de maçã, imediatamente antes do uso e administrado por via oral.

Instruções de uso / manuseio

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.

Regime de dose

A dose alvo recomendada de Finerenona é de 20 mg uma vez ao dia.

A dose máxima diária de Finerenona é de 20 mg.

Início do tratamento

O potássio sérico e a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) devem ser medidos para determinar se o tratamento com finerenona pode ser iniciado e para determinar a dose inicial. O início do tratamento com Finerenona é recomendado quando potássio sérico ≤ 4,8 mmol/L. Para monitoramento do potássio sérico, consulte “Continuação do tratamento”.

Se o potássio sérico > 4,8 a 5,0 mmol/L, o início do tratamento com Finerenona pode ser considerado com monitoramento adicional de potássio sérico nas primeiras 4 semanas com base nas características do paciente e nos níveis de potássio sérico.

Se potássio sérico > 5,0 mmol/L, o início do tratamento com Finerenona não é recomendado.

A dose inicial recomendada de finerenona é baseada na TFGe conforme descrito abaixoTFGe:

• 20 mg uma vez ao dia se TFGe ≥ 60 mL/min/1,73m²;
• 10 mg uma vez ao dia se TFGe ≥ 25 a < 60 mL/min/1,73m².

O início do tratamento com Finerenona não é recomendado em pacientes com TFGe < 25 mL/min/1,73m², pois a experiência clínica é limitada.

Continuação do tratamento

Quatro semanas após o início ou reinício ou titulação do tratamento com Finerenona, medir novamente o potássio sérico e a TFGe. Consulte a Tabela 2 para determinar a continuação do tratamento com Finerenona e o ajuste da dose.

Depois disso, meça novamente o potássio sérico, periodicamente e conforme necessário com base nas características do paciente e nos níveis de potássio sérico.

Tabela 2: Continuação do tratamento com Finerenona e ajuste da dose

Potássio sérico (mmol/L)	Dose de Finerenona (após 4 semanas e subsequentemente)
≤ 4,8	Manter 20 mg uma vez ao dia. Para pacientes que tomam 10 mg uma vez ao dia, aumente a dose para 20 mg uma vez ao dia se a TFGe não tiver diminuído > 30% em comparação com a medição anterior
> 4,8 – 5,5	Manter a dose
> 5,5	Suspenda Finerenona. Reinicie com 10 mg uma vez ao dia se o potássio sérico ≤ 5,0 mmol/L

Doses perdidas

Uma dose esquecida deve ser tomada o mais rápido possível após ser percebida, mas apenas no mesmo dia. Se isso não for possível, a dose deve ser omitida e a próxima dose tomada conforme prescrito. Não se deve tomar duas doses para compensar uma dose esquecida.

Informações adicionais sobre populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

Início do tratamento com Finerenona

TFGe Em pacientes com TFGe < 25 mL/min /1,73m², o início do tratamento com Finerenona não deve ser iniciado, pois a experiência clínica é limitada.

Continuação do tratamento com Finerenona

Em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave, continue o tratamento com Finerenona e ajuste a dose com base no potássio sérico. Meça a TFGe 4 semanas após o início para determinar a titulação. Consulte a Tabela 2 e a seção “Continuação do tratamento”.

Devido a dados clínicos limitados, o tratamento com Finerenona deve ser interrompido em pacientes que evoluíram com doença renal para o estágio terminal (TFGe <15 mL/min/1,73m²).

Pacientes com insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C), não deve ser iniciado o tratamento com Finerenona. Em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada, nenhum ajuste de dose inicial é requerido (Child Pugh A ou B).

Em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B), considere o monitoramento adicional do potássio sérico e adapte o monitoramento de acordo com as características do paciente.

Pacientes que tomam medicações concomitantes

Em pacientes tomando Finerenona concomitantemente com inibidores moderados ou fracos do CYP3A4, suplementos de potássio, trimetoprima ou trimetoprima-sulfametoxazol, considere o monitoramento adicional de potássio sérico e adapte o monitoramento de acordo com as características do paciente e tome decisões de tratamento com Finerenona conforme indicado na Tabela 2. Descontinuação temporária de Finerenona quando se toma trimetoprima, ou sulfametoxazol-trimetoprima, pode ser necessário.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de Finerenona não foram estabelecidas em pacientes menores de 18 anos de idade. Portanto, Finerenona não é recomendado para uso em pacientes pediátricos.

Pacientes geriátricos

Nenhum ajuste de dose é necessário em idosos.

Gênero

Nenhum ajuste de dose é necessário com base no gênero.

Peso corporal

Nenhum ajuste de dose é necessário com base no peso corporal.

Diferenças étnicas

Nenhum ajuste de dose é necessário com base em diferenças étnicas.

Condição de fumante

Nenhum ajuste de dose é necessário com base na condição de fumante.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Resumo do perfil de segurança

A segurança de Finerenona em pacientes com doença renal crônica e diabetes tipo 2 foi avaliada no estudo pivotal de fase III FIDELIO-DKD. Neste estudo, 2.827 pacientes receberam Finerenona (10 ou 20 mg uma vez ao dia) a duração média do tratamento foi de 2,2 anos.

A reação adversa reportada mais frequentemente durante o tratamento foi hipercalemia (18,3%). Ver “Descrição das reações adversas selecionadas” abaixo.

Lista tabulada de reações adversas

As reações adversas notificadas com Finerenona estão resumidas na Tabela 3 abaixo por classes de sistemas de órgãos MedDRA e por frequência.

As reações adversas são classificadas de acordo com suas frequências em ordem descrescente de gravidade. As frquências são definidas da seguinte forma:

• Muito comum (≥1 / 10).
• Comum (≥1 / 100 a <1/10).
• Incomum (≥1 / 1.000 a <1/100).
• Rara (≥1 / 10.000 a <1 / 1.000).
• Muito rara (<1 / 10.000).

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são classificadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 3: Reações adversas relatadas com Finerenona no estudo de fase III FIDELIO-DKD

Sistema de classe de órgão MedDRA	Muito comum	Comum	Incomum
Distúrbios nutricionais e do metabolismo	Hipercalemia	Hiponatremia	---
Distúrbios vasculares	---	Hipotensão	---
Investigações	---	Diminuição da taxa de filtração glomerular	Hemoglobina diminuida

Descrição das reações adversas selecionadas

Hipercalemia

No estudo FIDELIO-DKD, eventos graves de hipercalemia foram relatados com mais frequência para finerenona (1,6%) do que em pacientes tratados com o placebo.

Concentrações de potássio sérico > 5,5 mmol/L e > 6,0 mmol/L foram relatadas em 21,7% e 4,5% dos pacientes tratados com Finerenona e em 9,8% e 1,4% dos pacientes tratados com placebo, respectivamente. A hipercalemia que levou à descontinuação permanente em pacientes que receberam Finerenona foi de 2,3% versus 0,9% no grupo placebo. A hospitalização devido a hipercalemia no grupo finerenona foi de 1,4% versus 0,3% no grupo placebo.

Um aumento a partir da linha de base no potássio sérico médio no primeiro mês de tratamento foi observado no braço de Finerenona em comparação com o placebo, com uma diferença máxima entre os grupos de 0,23 mmol/L observada no Mês 4, permanecendo estável depois disso.

Hipotensão

No estudo FIDELIO-DKD, eventos de hipotensão foram relatados em 4,8% dos pacientes tratados com finerenona em comparação com 3,4% dos pacientes tratados com placebo. Em pacientes tratados com Finerenona, a maioria dos eventos de hipotensão foram leves ou moderados e foram resolvidos. Em um paciente (<0,1%), o tratamento com Finerenona foi descontinuado permanentemente devido à hipotensão. A hospitalização por hipotensão no grupo finerenona foi de 0,2% versus 0,2% no grupo placebo.

Em pacientes tratados com finerenona, a pressão arterial sistólica média diminuiu 2-4 mm Hg e a pressão arterial diastólica média diminuiu 1-2 mm Hg no mês 1, permanecendo estável depois.

Filtração glomerular

No estudo FIDELIO-DKD, eventos de diminuição da TFG foram relatados em 6,3% dos pacientes tratados com Finerenona em comparação com 4,7% dos pacientes tratados com placebo. Em pacientes tratados com Finerenona, a maioria dos eventos de diminuição da taxa de TFG foram leves ou moderados e resolvidos. Os eventos de redução da taxa de TFG que levaram à descontinuação permanente em pacientes que receberam Finerenona foram de 0,2% versus 0,3% no grupo placebo. A hospitalização devido à diminuição da taxa de filtração da TFG no grupo Finerenona foi de 0,1% versus 0,1% no grupo placebo.

Os pacientes em uso de Finerenona experimentaram uma diminuição inicial na TFRe (média de 2 mL/min/1,73 m²) que atenuou ao longo do tempo em comparação com o placebo. Esta diminuição pareceu ser reversível durante o tratamento contínuo.

Hemoglobina diminuída

Após 4 meses de tratamento, Finerenona foi associada a uma diminuição absoluta corrigida por placebo na hemoglobina média de 0,14 g/dL e hematócrito médio de 0,46%. As alterações na hemoglobina e no hematócrito foram transitórias e atingiram níveis comparáveis aos observados no grupo tratado com placebo após cerca de 24 meses. A anemia foi ligeiramente aumentada em pacientes tratados com Finerenona (7,4%) em comparação com pacientes tratados com placebo (6,7%). A frequência de eventos graves de anemia foi baixa e equilibrada (0,5% em pacientes tratados com Finerenona versus 0,7% em pacientes tratados com placebo).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Nenhum caso de eventos adversos associados à sobredosagem de finerenona em humanos foi relatado. Prevê-se que a manifestação mais provável de sobredosagem seja a hipercalemia. Se houver hipercalemia, o tratamento padrão deve ser iniciado.

É improvável que a finerenona seja removida de forma eficiente por hemodiálise, dada sua fração ligada às proteínas plasmáticas de cerca de 90%.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Efeito de outras substâncias na finerenona

Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos. A finerenona é eliminada quase exclusivamente através do metabolismo oxidativo mediado pelo citocromo P450 (CYP) (principalmente CYP3A4 [90%] com uma pequena contribuição do CYP2C8 [10%]).

Efeito dos inibidores do CYP3A4 na finerenona

Inibidores potentes do CYP3A4

Simulações sugerem que o uso concomitante de Finerenona com itraconazol (200 mg duas vezes ao dia), um inibidor potente do CYP3A4, aumenta a AUC da finerenona (+ 531%) e Cmáx (+ 137%). A claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), outro inibidor potente, também deve aumentar a AUC da finerenona (+ 428%) e a Cmáx (+ 125%). Devido a um aumento acentuado esperado na exposição à finerenona, o uso concomitante de Finerenona com itraconazol, claritromicina e outros inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, ritonavir, nelfinavir, cobicistate, telitromicina ou nefazodona) é contraindicado uma vez que é esperado um aumento acentuado da exposição à finerenona.

Inibidores moderados do CYP3A4

O uso concomitante de eritromicina (500 mg três vezes ao dia), um inibidor moderado do CYP3A4, aumentou 3,5 vezes a AUC e 1,9 vezes no Cmáx médias da finerenona.Outro inibidor moderado do CYP3A4, o verapamil (comprimido de liberação controlada de 240 mg uma vez ao dia), aumentou 2,7 e 2,2 vezes a AUC e Cmáx, respectivamente. O potássio sérico pode aumentar e, portanto, o monitoramento do potássio sérico é recomendado, especialmente durante o início ou alterações na dosagem de finerenona ou do inibidor do CYP3A4.

Inibidores fracos do CYP3A4

As simulações de PBPK sugerem que a fluvoxamina (100 mg duas vezes ao dia),aumenta a AUC da finerenona (1,6 vezes) e Cmáx (1,4 vezes. O potássio sérico pode aumentar e, portanto, o monitoramento do potássio sérico é recomendado, especialmente durante o início ou alterações na dosagem de finerenona ou do inibidor do CYP3A4.

Efeito de indutores potentes e moderados do CYP3A4 na finerenona

Finerenona não deve ser utilizado concomitantemente com a rifampicina e outros indutores potentes do CYP3A4,(por exemplo, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, erva de São João) ou com efavirenz e outros indutores moderados do CYP3A4, pois diminui acentuadamente a concentração plasmática da finerenona e resulta em efeito terapêutico reduzido e deve ser evitado.

Ausência de interação medicamento-medicamento clinicamente relevante

O uso concomitante de gemfibrozil (600 mg duas vezes ao dia), um inibidor potente do CYP2C8, aumentou a AUC e Cmáx médias da finerenona em 10% e 16%, respectivamente. Isso não é clinicamente relevante.

O pré e co-tratamento com o inibidor da bomba de prótons omeprazol (40 mg uma vez por dia) não teve efeito na AUC média e na Cmáx média da finerenona. O uso concomitante de antiácido hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio (70 mVal) não teve efeito sobre a AUC média da finerenona e reduziu sua Cmáx média em 19%. Isso não é clinicamente relevante.

Efeito da finerenona em outras substâncias

In vivo, um regime de dose múltipla de 20 mg de finerenona uma vez ao dia não teve efeito sobre a AUC do substrato investigado do CYP3A4 midazolam. A finerenona não inibe nem induz o CYP3A4.

Uma dose única de 20 mg de finerenona também não teve efeito sobre a AUC e Cmáx do substrato investigado do CYP2C8 repaglinida. A finerenona não inibe o CYP2C8.

A falta de interação farmacocinética mútua foi demonstrada entre a finerenona e o substrato do CYP2C9 de varfarina e entre a finerenona e o substrato P-gp digoxina.

Interações farmacodinâmicas

Medicamentos que aumentam o potássio sérico

Prevê-se que o uso de Finerenona com suplementos de potássio e trimetoprima ou trimetoprima-sulfametoxazol aumente o risco de hipercaliemia. É necessário a monitorização do potéssio sérico. Pode ser necessária a descontinuação temporária de Finerenona durante o tratamento com trimetoprima ou trimetoprima-sulfametoxazol.

O uso concomitante de Finerenona com os seguintes medicamentos deve ser evitado:

• Diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, amilorida, triamtereno).
• Outros antagonistas do receptor mineralocorticoide (ARMs) (por exemplo, eplerenona, esaxerenona, espironolactona, canrenona).

Finerenona deve ser usado com cautela e o potássio sérico monitorado quando tomado concomitantemente com os seguintes medicamentos:

• Suplementos de potássio.
• Trimetoprima ou trimetoprima-sulfametoxazol. A descontinuação temporária de Finerenona pode ser necessária.

Medicamentos anti-hipertensivos

O risco de hipotensão aumenta com o uso concomitante de vários outros medicamentos anti-hipertensivos. Nesses pacientes, o monitoramento da pressão arterial é recomendado.

Interação com álcool

Não foi realizado nenhum estudo formal de interação com álcool, uma vez que não é prevista interação farmacocinética. Além disso, não foram coletados dados sobre o consumo de álcool.

Hipercalemia

Hipercalemia foi observada em pacientes tratados com Finerenona.

Alguns pacientes têm maior risco de desenvolver hipercalemia. Os fatores de risco incluem baixa TFGe, potássio sérico mais alto e episódios anteriores de hipercalemia.

Considere um monitoramento mais frequente nesses pacientes.

O início do tratamento com Finerenona não é recomendado se o potássio sérico for > 5,0 mmol/L. Se o potássio sérico for > 4,8 a 5,0 mmol/L, o início do tratamento com Finerenona pode ser considerado com monitoramento adicional do potássio sérico nas primeiras 4 semanas com base nas características do paciente e nos níveis de potássio sérico.

Suspenda Finerenona em pacientes tratados se potássio sérico for > 5,5 mmol/L. Siga as diretrizes locais para o gerenciamento da hipercalemia. Reinicie Finerenona com 10 mg uma vez ao dia se potássio sérico ≤ 5,0 mmol/L.

Meça novamente o potássio sérico e a TFGe em todos os pacientes 4 semanas após o início ou reinício ou titulação do tratamento com Finerenona. Depois disso, meça novamente o potássio sérico periodicamente e conforme necessário com base nas características do paciente e nos níveis de potássio sérico.

Medicações concomitantes

O risco de hipercalemia também pode aumentar com a ingestão de medicamentos concomitantes que podem aumentar o potássio sérico.

Finerenona não dever ser administrada concomitante com os seguintes medicamentos:

• Diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, amilorida, triamtereno).
• Outros antagonistas do receptor mineralocorticoide (ARMs) (por exemplo, eplerenona, esaxerenona, espironolactona, canrenona).

Use Finerenona com cuidado e monitore o potássio sérico quando tomado concomitantemente com os seguintes medicamentos:

• Suplementos de potássio.
• Trimetoprima ou trimetoprima-sulfametoxazol. A descontinuação temporária de Finerenona pode ser necessária.

Insuficiência renal

O risco de hipercalemia aumenta com a diminuição da função renal. O monitoramento contínuo da função renal deve ser realizado conforme necessário de acordo com a prática padrão.

O início do tratamento com Finerenona não deve ser iniciado em pacientes com TFGe < 25 mL/min/1,73m² uma vez que a experiência clínica é limitada.

Devido a dados clínicos limitados, o tratamento com finerenona deve ser descontinuado em pacientes que progrediram para doença renal em estágio final (TFGe < 15 mL/min/1,73m²).

Insuficiência cardíaca

Pacientes com diagnóstico de insuficiência cardíaca com fração ejeção reduzida e New York Heart Association II-IV, foram excluídos do estudo clínico fase III.

Insuficiência hepática

O tratamento com Finerenona não deve ser iniciado com pacientes com insuficiência hepática. Pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C) não foram estudados. Devido a um aumento significativo esperado na exposição à finerenona, evite o uso de Finerenona em pacientes com insuficiência hepática grave. Devido a um aumento na exposição à finerenona, considere o monitoramento adicional do potássio sérico e adapte o monitoramento de acordo com as características do paciente em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B).

Uso concomitante de substâncias que afetam a exposição à finerenona

Inibidores moderados e fracos do CYP3A4

Espera-se que o uso concomitante de Finerenona com inibidores moderados do CYP3A4 (por exemplo, eritromicina e verapamil) e inibidores fracos do CYP3A4 (por exemplo, amiodarona e fluvoxamina) aumente a exposição à finerenona. O potássio sérico, deve ser monitorado durante o uso concomitante de Finerenona com inibidores moderados ou fracos do CYP3A4.

Indutores potentes e moderados do CYP3A4

Finerenona não dever ser administrada concomitante com indutores potentes do CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A4 (por exemplo, efavirenz), que se espera diminuir acentuadamente as concentrações plasmáticas de finerenona e resultar em efeito terapêutico reduzido. Considere a seleção de um medicamento concomitante alternativo com nenhum ou fraco potencial para induzir o CYP3A4.

Toranja

Finerenona não deve ser utilizada concomitante ao uso de toranja ou suco de toranja, pois é esperado que aumente a concentração plasmática da finerenona.

Finerenona contém lactose

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância a lactose ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento

Finerenona contém sódio

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Toxicidade embriofetal

Dados em animais mostraram toxicidade reprodutiva. A relevância para humanos é desconhecida. Finerenona não deve ser usado durante a gravidez, a menos que tenha sido feita uma consideração cuidadosa do benefício para a mãe e do risco para o feto. Se a paciente engravidar durante o tratamento com Finerenona, a paciente deve ser informada sobre os riscos potenciais para o feto. Oriente as mulheres com potencial para engravidar a utilizarem métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Finerenona. Oriente as mulheres a não amamentarem durante o tratamento com Finerenona.

Fertilidade, gravidez e lactação

Gravidez

Não existem dados sobre a utilização de Finerenona na gravidez. Os estudos em animais demonstraram toxicidade para o desenvolvimento embriofetal em exposições superiores à exposição humana máxima. No estudo de toxicidade para o desenvolvimento pré e pós-natal foi detectado um ligeiro aumento da atividade locomotora na prole, que pode ter sido causada pela exposição durante a gravidez.

Finerenona não deve ser usado durante a gravidez, a menos que tenha sido feita uma consideração cuidadosa do benefício para a mãe e do risco para o feto. Se a mulher engravidar enquanto estiver utilizando Finerenona, deve ser informada dos potenciais riscos para o feto.

Lactação

Não se sabe se a finerenona ou seus metabólitos são excretados no leite materno. Os dados farmacocinéticos e toxicológicos disponíveis em animais mostraram excreção de finerenona e seus metabólitos no leite. Filhotes de ratos expostos por esta via mostraram efeitos adversos. Um risco para o lactente não pode ser excluído. Deve ser tomada uma decisão sobre a interrupção da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapia com Finerenona, levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mulher.

Fertilidade

Não existem dados em humanos disponíveis sobre o efeito de Finerenona na fertilidade. Estudos em animais com finerenona não indicaram risco de comprometimento da fertilidade masculina. Estudos em animais com finerenona indicaram fertilidade feminina prejudicada em exposições consideradas suficientemente excessivas à exposição humana máxima, indicando baixar elevância clínica.

Mulheres com potencial para engravidar/ contracepção

Finerenona pode causar danos embriofetais quando administrado durante a gravidez. Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Finerenona.

Categoria C – “Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.”

Efeitos sobre a capacidade de dirigir ou usar máquinas

Não foram observados efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Resultados de Eficácia

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Eficácia clínica e segurança

Doença renal crônica e diabetes tipo 2

O estudo FIDELIO-DKD foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico de Fase III que investigou o efeito de Finerenona em comparação com o placebo nos desfechos renais e cardiovasculares em pacientes adultos com doença renal crônica e diabetes tipo 2. Os pacientes eram elegíveis com base na evidência de albuminúria persistente (> 30 mg/g a 5.000 mg/g), TFGe de 25 a 75 mL/min/ 1,73m², potássio sérico ≤ 4,8 mmol/L na randomização e deveriam estar recebendo tratamento padrão, incluindo uma dose máxima tolerada aprovada de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (iECA) ou bloqueador do receptor da angiotensina (BRA). Pacientes com diagnóstico de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida e New York Heart Association II-IV foram excluídos devido à recomendação classe 1A para terapia de ARM.

O desfecho primário no estudo FIDELIO-DKD foi um composto de tempo até a primeira ocorrência de falência renal (definida como diálise crônica ou transplante renal, ou uma diminuição sustentada na TFGe para <15 mL/min/1,73m² em pelo menos 4 semanas), um declínio sustentado na TFGe de 40% ou mais em comparação com o basal ao longo de pelo menos 4 semanas, ou morte renal. O desfecho secundário principal foi um composto de tempo até a primeira ocorrência de morte cardiovascular (CV), infarto do miocárdio (IM) não-fatal, acidente vascular cerebral não-fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca.

O estudo analisou 5.674 pacientes selecionados randomicamente para receber Finerenona 10 mg ou 20 mg uma vez ao dia (N = 2833), ou placebo (N = 2841), com uma duração média de acompanhamento de 2,6 anos. Após a notificação de término do estudo, o estado vital foi obtido para 99,7% dos pacientes. A população do estudo foi de 63% brancos, 25% asiáticos e 5% negros. A idade média na inclusão era de 66 anos e 70% dos pacientes eram do sexo masculino. Na linha de base a TFGe média foi de 44,3 mL/min /1,73m², com 55% dos pacientes tendo uma TFGe <45 mL/min/1,73m²  a razão albumina/ creatinina mediana na urina (RACU) foi de 852 mg/g, e a hemoglobina glicada A1c média (HbA1c) foi de 7,7%, 46% tinham histórico de doença cardiovascular aterosclerótica, 30% tinham histórico de doença arterial coronariana, 8% tinham histórico de insuficiência cardíaca e a pressão arterial média era 138/76 mmHg. A duração média do diabetes tipo 2 na linha de base era de 16,6 anos e um histórico de retinopatia diabética e neuropatia diabética foi relatado em 47% e 26% dos pacientes, respectivamente, na linha de base. Na linha de base, quase todos os pacientes estavam com iECA (34%) ou BRA (66%), e 97% dos pacientes usavam um ou mais medicamentos antidiabéticos (insulina [64%], biguanidas [44%], agonistas do receptor peptídeo-1 semelhante ao glucagon [GLP-1] [7%], inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 [SGLT2] [5%]). Os outros medicamentos mais frequentemente tomados na linha de base foram estatinas (74%) e bloqueadores dos canais de cálcio (63%).

Finerenona demonstrou superioridade em relação ao placebo reduzindo significativamente o risco do desfecho composto primário em comparação com o placebo em uma análise de tempo até o evento usando o modelo de riscos proporcionais Cox e teste log-rank (HR 0,82, IC 95% 0,73-0,93, p = 0,0014). Vide Figura 1/ Tabela 1 abaixo.

Finerenona também reduziu significativamente o risco do desfecho composto secundário principal de tempo para a primeira ocorrência de morte CV, IM não-fatal, acidente vascular cerebral não-fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca em comparação com placebo (HR 0,86, IC 95% 0,75-0,99, p = 0,0339). Vide Figura 2. Os desfechos secundários pré-especificados de tempo até o evento estão incluídos na Tabela 1.

Para o desfecho secundário de mudança na RACU da linha de base até o mês 4, uma redução relativa de 31,2% foi observada no grupo Finerenona em comparação com o placebo. O efeito do tratamento para os desfechos primários e secundários principais foi geralmente consistente ao longo de todos os subgrupos, incluindo região, TFGe, RACU, pressão arterial sistólica (PA) e HbA1c na linha de base.

No estudo FIDELIO-DKD, eventos de diminuição da taxa de filtração glomerular foram relatados em 6,3% dos pacientes tratados com Finerenona em comparação com 4,7% dos pacientes tratados com placebo, e aqueles que levaram à descontinuação permanente em pacientes que receberam Finerenona foram 0,2% versus 0,3% no grupo placebo. Os pacientes em uso de Finerenona experienciaram uma diminuição inicial na TFGe (média 2 mL/min/1,73m²) que foi atenuada ao longo do tempo em comparação com o placebo. Esta diminuição demonstrou ser reversível após a descontinuação do tratamento. A diminuição inicial da TFGe foi associada à preservação a longo prazo da função renal.

Tabela 1: Análise dos desfechos primários e secundários de tempo até o evento (e seus componentes individuais) no Estudo de Fase III FIDELIO-DKD

-	Indivíduos com Doença Renal Crônica e Diabetes Tipo 2
	Finerenona* 10 ou 20 mg uma vez ao dia N=2833		Placebo* N=2841		Efeito do tratamento Finerenona / Placebo
Desfechos primário e secundário de tempo para o evento:	n (%)	Taxa do evento (100 paciente s -ano)	n (%)	Taxa do evento (100 paciente s -ano)	Razão de risco (Hazard Ratio) (IC 95%)	Valor-p
Composto primário de falência renal, declínio sustentado da TFGe ≥40% ou morte renal	504 (17,8%)	7,59	600 (21,1%)	9,08	0,82 [0,73;0,9 3]	0,0014
Falência renal	208 (7,3%)	2,99	235 (8,3%)	3,39	0,87 [0,72;1,0 5]	---
Declínio sustentado da TFGe ≥40%	479 (16,9%)	7,21	577 (20,3%)	8,73	0,81 [0,72;0,9 2]	---
Morte renal	2 (<0,1%)	---	2 (<0,1%)	---	---	---
Composto secundário de morte CV, IM não-fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca	367 (13,0%)	5,11	420 (14,8%)	5,92	0,86 [0,75;0,9 9]	0,0339
Morte CV	128 (4,5%)	1,69	150 (5,3%)	1,99	0,86 [0,68;1,0 8]	---
IM não-fatal	70 (2,5%)	0,94	87 (3,1%)	1,17	0,80 [0,58;1,0 9]	---
Acidente vascular cerebral não-fatal	90 (3,2%)	1,21	87 (3,1%)	1,18	1,03 [0,76;1,3 8]	---
Hospitalização por insuficiência cardíaca	139 (4,9%)	1,89	162 (5,7%)	2,21	0,86 [0,68;1,0 8]	---
Mortalidade por todas as causas	219 (7,7%)	2,90	244 (8,6%)	3,23	0,90 [0,75; 1,07]	0,2348**
Hospitalização por todas as causas	1263 (44,6%)	22,56	1321 (46,5%)	23,87	0,95 [0,88; 1,02]	---
Falência renal, declínio sustentado da TFGe ≥ 57% ou morte renal	252 (8,9%)	3,64	326 (11,5%)	4,74	0,76 [0,65; 0,90]	---

* Tratamento adicional à dose máxima tolerada aprovada de iECA ou BRA.
** Não significativo.

Figura 1: Tempo para a primeira ocorrência de falência renal, declínio sustentado da TFGe ≥ 40% da linha de base ou morte renal no estudo FIDELIO-DKD

Figura 2: Tempo para a primeira ocorrência de morte CV, infarto do miocárdio nãofatal, acidente vascular cerebral não-fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca no estudo FIDELIO-DKD

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

A finerenona é um antagonista não esteroidal seletivo do receptor mineralocorticoide (RM) que atenua potentemente a inflamação e a fibrose mediadas pela superativação do RM. O RM é expresso nos rins, coração e vasos sanguíneos, onde a finerenona também neutraliza a retenção de sódio e os processos hipertróficos. A finerenona tem uma alta potência e seletividade para o RM devido à sua estrutura não esteroidal e modo de ligação volumoso.

A finerenona não tem afinidade relevante a receptores de androgênio, de progesterona, de estrogênio e de glicocorticoides e, portanto, não causa eventos adversos relacionados ao hormônio sexual (por exemplo, ginecomastia). Sua ligação ao RM leva a um complexo de ligação receptor específico que bloqueia o restabelecimento de coativadores transcricionais envolvidos na expressão de mediadores pró-inflamatórios e pró-fibróticos.

Efeitos farmacodinâmicos

No FIDELIO DKD, um estudo de fase III randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico em pacientes adultos com DRC e DM2, a redução relativa, corrigida por placebo, na razão albumina/creatinina urinária (RACU) em pacientes randomizados para Finerenona foi de 31% no mês 4.

No ARTS DN, um estudo de fase IIb multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em pacientes adultos com DRC e DM2, a redução relativa corrigida por placebo na RACU no Dia 90 foi de 25% e 38% em pacientes tratados com Finerenona 10 mg e 20 mg uma vez ao dia, respectivamente.

Propriedades farmacocinéticas

Relação Farmacocinética/ Farmacodinâmica

A relação concentração-efeito ao longo do tempo para RACU foi caracterizada por um modelo de efeito máximo indicando saturação em altas exposições. O tempo previsto pelo modelo para atingir o estado estacionário completo (99%) do efeito do medicamento na RACU foi de 138 dias. A meia-vida farmacocinética (PK) foi de 2-3 horas e o estado estacionário de PK foi alcançado após 2 dias, indicando um efeito indireto e retardado nas respostas farmacodinâmicas.

Efeito dos alimentos

A ingestão de alimentos com alto teor de gordura e alto teor calórico aumentou a AUC da exposição à finerenona em 21%, reduziu o Cₘₐₓ em 19% e prolongou o tempo para atingir o Cₘₐₓ para 2,5 horas. Como isso não é considerado clinicamente relevante, a finerenona pode ser tomada com ou sem alimentos.

Absorção

A finerenona é quase completamente absorvida após administração oral. A absorção é rápida com as concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) aparecendo entre 0,5 e 1,25 horas após a ingestão do comprimido em jejum. A biodisponibilidade absoluta da finerenona é de 43,5% devido ao metabolismo de primeira passagem na parede intestinal e no fígado. A finerenona é um substrato do transportador de efluxo P-gp in vitro, no entanto, não é considerado relevante para sua absorção in vivo devido à alta permeabilidade da finerenona.

Distribuição

O volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) da finerenona é de 52,6 L. A ligação da finerenona à proteína plasmática humana in vitro é de 91,7%, sendo a albumina sérica a principal proteína de ligação.

Metabolismo/ Biotransformação

Aproximadamente 90% do metabolismo da finerenona é mediado pelo CYP3A4 e 10% pelo CYP2C8. Quatro metabólitos principais foram encontrados no plasma. Todos os metabólitos são farmacologicamente inativos.

Eliminação/ Excreção

A eliminação da finerenona do plasma é rápida, com uma meia-vida de eliminação (t1/2) de cerca de 2 a 3 horas. A excreção de finerenona inalterada representa uma via secundária (<1% da dose na urina devido à filtração glomerular, <0,2% nas fezes). Cerca de 80% da dose administrada foi excretada pela urina e aproximadamente 20% da dose foi excretada pelas fezes, quase exclusivamente na forma de metabólitos. Com uma depuração sanguínea sistêmica de cerca de 25 L/h, a finerenona pode ser classificada como um fármaco de depuração baixa.

Linearidade/ Não-linearidade

A farmacocinética da finerenona é linear ao longo do intervalo de dose investigado de 1,25 a 80 mg

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

A insuficiência renal leve (CLCR 60 - <90 mL/ min) não afetou a AUC e Cmáx da finerenona. Em comparação com indivíduos com função renal normal (CLCR ≥ 90 mL/ min), o efeito do comprometimento renal moderado (CLCR 30 - <60 mL / min) ou grave (CLCR <30 mL/ min) na AUC da finerenona foi semelhante com aumentos de 34-36%. A insuficiência renal moderada ou grave não teve efeito sobre a Cmáx.

Devido à elevada ligação às proteínas plasmáticas, não se prevê que a finerenona seja dialisável.

Pacientes com insuficiência hepática

Não houve alteração na exposição à finerenona em indivíduos cirróticos com insuficiência hepática leve.

Em indivíduos cirróticos com insuficiência hepática moderada , a AUC média da finerenona foi aumentada em 38% e 55%, respectivamente, enquanto não se observou alteração na Cmáx que permaneceu inalterada em comparação com indivíduos de controle saudáveis.

Não existem dados em pacientes com insuficiência hepática grave.

Pacientes geriátricos

Dos 2.827 pacientes que receberam Finerenona no estudo FIDELIO-DKD, 58% dos pacientes tinham 65 anos ou mais e 15% tinham 75 anos ou mais. Nenhuma diferença geral de segurança ou eficácia foi observada entre esses pacientes e os pacientes mais jovens.

Em um estudo de fase I (N=48) pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) exibiram concentrações plasmáticas de finerenona mais elevadas do que os indivíduos mais jovens (≤ 45 anos de idade), com valores médios de AUC e Cmáx sendo 34% e 51% mais elevados nos idosos.

As análises farmacocinéticas populacionais não identificaram a idade como uma covariável para a AUC ou Cmáx da finerenona.

Gênero

O gênero não teve efeito sobre a farmacocinética da finerenona.

Peso corpóreo

As análises farmacocinéticas da população identificaram o peso corporal como uma covariável para a Cmáx da finerenona. A Cmáx de um indivíduo com peso corpóreo de 50 kg foi estimada em 43% a 51% maior em comparação com um indivíduo de 100 kg. A adaptação da dose com base no peso corpóreo não é garantida.

Diferenças étnicas

As análises farmacocinéticas da população em pacientes não demonstraram nenhuma diferença clinicamente relevante na exposição à finerenona entre pacientes asiáticos e caucasianos.

Tabagismo

A finerenona não é metabolizada por uma enzima que é induzida pela fumaça do tabaco.

Dados pré-clínicos de segurança

Os dados não-clínicos não revelam riscos especiais para humanos com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose única, toxicidade de dose repetida genotoxicidade, fototoxicidade, carcinogenicidade e fertilidade masculina e feminina.

Toxicidade de dose repetida

Em cães, um peso e tamanho reduzidos da próstata foram encontrados em uma AUC não ligada de cerca de 10 a 60 vezes a dos humanos. A dose livre de achados fornece uma margem de segurança de cerca de 2.

Toxicidade sistêmica

Nos estudos de toxicidade em animais, a finerenona causou prejuízo no equilíbrio hidroeletrolítico com uma resposta secundária nas suprarrenais, conforme esperado pelo modo de ação. Nos estudos de curto prazo em ratos, alterações secundárias adicionais foram encontradas nos rins e na bexiga urinária que não foram reproduzidas no estudo crônico. Além disso, foram encontradas alterações atróficas no trato genital feminino de ratas em estudos de curto prazo em exposições que representam uma AUC não-ligada de 19 vezes que em humanos a uma dose de 20 mg, indicando pouca relevância clínica. Em cães, uma redução no peso e tamanho da próstata foram encontrados em uma AUC nãoligada de cerca de 10 a 60 vezes que a em humanos, indicando pouca relevância clínica.

Embriotoxicidade/ Teratogenicidade

No estudo detoxicidade embriofetal em ratos, a finerenona resultou em pesos placentários reduzidos e sinais de toxicidade fetal, incluindo pesos fetais reduzidos e ossificação retardada na dose materna tóxica de 10 mg/kg/dia correspondendo a uma AUC não-ligada de 19 vezes que em humanos. Com 30 mg/kg/dia, a incidência de variações viscerais e esqueléticas aumentou (edema leve, cordão umbilical encurtado, fontanela ligeiramente aumentada) e um feto apresentou malformações complexas, incluindo uma malformação rara (arco aórtico duplo) em uma AUC não-ligada de cerca de 25 vezes que em humanos. As doses livres de quaisquer achados (dose baixa em ratos, dose alta em coelhos) forneceram margens de segurança de 10 a 13 vezes para a AUC não-ligada. Portanto, os achados em ratos não indicam um aumento da preocupação com danos fetais.

Quando os ratos foram expostos durante a gravidez e lactação no estudo de toxicidade de desenvolvimento pré e pós-natal, um aumento da mortalidade das crias e outros efeitos adversos (peso inferior das crias, desdobramento tardio do pavilhão auricular) foram observados com a AUC não-ligada em cerca de 4 vezes a esperada em humanos. Além disso, a prole mostrou atividade locomotora ligeiramente aumentada, mas nenhuma outra alteração neurocomportamental começando em cerca de 4 vezes a AUC não-ligada esperada em humanos. A dose livre de achados forneceu uma margem de segurança de cerca de 2 para AUC não-ligada. O aumento da atividade locomotora na prole pode indicar um risco potencial para o feto. Além disso, devido aos resultados em filhotes, um risco para um recém-nascido/ lactente não pode ser excluído.

Toxicidade reprodutiva

A fertilidade masculina não foi afetada por Finerenona.

A finerenona causou redução da fertilidade feminina (diminuição do número de corpos lúteos e locais de implantação), bem como sinais de toxicidade embrionária precoce (aumento da perda pós-implantação e diminuição do número de fetos viáveis) em cerca de 21 vezes a AUC não-ligada humana. Além disso, os pesos ovarianos reduzidos foram encontrados em cerca de 17 vezes a AUC não ligada humana. Nenhum efeito na fertilidade feminina e no desenvolvimento embrionário inicial foi encontrado em 10 vezes a AUC não ligada humana. Portanto, os achados em ratas fêmeas são de pouca relevância clínica.

Genotoxicidade e pontencial carcinogenico

A finerenona é não-genotóxica.

Em estudos de carcinogenicidade de 2 anos, a finerenona não mostrou um potencial carcinogênico em ratos machos e fêmeas, bem como em camundongos fêmeas. Em camundongos machos, a finerenona resultou em um aumento no adenoma de células de Leydig em doses que representam 26 vezes a AUC não-ligada em humanos. Uma dose que representa 17 vezes a AUC não-ligada em humanos não causou nenhum tumor. Com base na sensibilidade conhecida dos roedores para desenvolver esses tumores e no mecanismo baseado na farmacologia em doses supraterapêuticas, bem como nas margens de segurança adequadas, o aumento dos tumores de células de Leydig em camundongos machos não é clinicamente relevante.

Farmacologia de segurança

Nos estudos de farmacologia de segurança que avaliaram a função nervosa, respiratória e cardiovascular, o único achado foi um ligeiro encurtamento do intervalo PQ em cães em concentrações plasmáticas livres de cerca de 6 vezes a concentração terapêutica humana. Portanto, nenhuma relevância clínica é esperada.

Avaliação de risco ambiental

Consulte a seção “Como usar o Finerenona? - Instruções de uso / manuseio” para o descarte de qualquer produto não utilizado.

Toranja

Com a ingestão concomitante de toranja ou suco de toranja se espera que a concentração plasmática de finerenona aumente e deve ser evitada.

• Bula do Profissional do Medicamento Firialta^®.

Diabetes Mellitus Tipo 2, Diabetes Tipo 2, Doença Renal Crônica