Bula do Imunen

Imunen pertence a um grupo de medicamentos chamados de imunossupressores. Esses medicamentos diminuem a força do sistema de proteção e defesa do organismo, o que é necessário quando o corpo se defende de agressores de forma excessiva, inadequada ou indesejável. Em outras palavras como imunossupressor, Imunen é indicado para ajudar o corpo a enfrentar algumas doenças denominadas autoimunes, nas quais o organismo reage contra si mesmo, passando a atacar e prejudicar os próprios órgãos.

Também é usado em caso de transplante de órgãos (por exemplo, rim, coração ou fígado), para evitar a rejeição do órgão transplantado.

Algumas das doenças autoimunes são:

• Artrite reumatoide severa;
• Lúpus eritematoso sistêmico;
• Dermatomiosite/polimiosite;
• Hepatite autoimune crônica ativa;
• Pênfigo vulgar;
• Poliarterite nodosa;
• Anemia hemolítica autoimune;
• Púrpura trombocitopênica idiopática refratária crônica.

Seu médico optou por este medicamento para atender você e sua condição. Imunen pode ser usado isoladamente, como terapia única, mas é receitado com mais frequência em combinação com outros medicamentos.

A substância ativa de Imunen é a azatioprina, um derivado da mercaptopurina. Os mecanismos pelos quais essa substância age, reduzindo as reações de defesa do organismo e a força do sistema imunológico (de proteção), ainda não foram esclarecidos com precisão. O efeito terapêutico da azatioprina pode tornar-se evidente apenas após semanas ou meses de tratamento.

Este medicamento não é indicado para pacientes que têm sensibilidade conhecida à azatioprina (substância ativa) ou a qualquer outro componente do medicamento. É mais provável que os pacientes que apresentam sensibilidade à mercaptopurina manifestem sensibilidade também a azatioprina.

Gravidez e lactação

A azatioprina não deve ser administrada a pacientes grávidas ou que pretendam engravidar, a não ser que os benefícios avaliados pelo médico sejam maiores que os riscos para o feto. Como acontece com todos os medicamentos quimioterápicos, a mulher deve adotar medidas adequadas para evitar a gravidez durante o tratamento (dela ou do parceiro) com azatioprina.

A mercaptopurina, substância presente na fórmula deste medicamento, foi identificada no leite materno.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso exclusivamente oral.

É importante tomar o medicamento na hora certa. Você deve tomá-lo da maneira como seu médico ensinou. Engula o comprimido inteiro, não o quebre. A azatioprina deve ser administrada pelo menos 1 hora antes ou 3 horas após refeição ou ingestão de leite.

Posologia do Imunen

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A quantidade de azatioprina pode ser muito diferente para cada pessoa. A sua dose vai depender da condição que seu médico está tratando. O médico lhe dirá quanto tempo deve durar o seu tratamento. Não pare de usar o medicamento antes da hora recomendada. De tempos em tempos, enquanto você estiver tomando azatioprina, o médico vai solicitar um exame de sangue para verificar sua contagem de células sanguíneas e alterar a dose do medicamento se necessário.

Adultos

Transplantes

Conforme o regime imunossupressor adotado, seu médico pode recomendar uma dose de até 5 mg por quilo de peso corporal, por via oral, no primeiro dia.

A dose de manutenção pode variar entre 1 e 4 mg por quilo de peso corporal por dia, por via oral, e seu médico deve ajustála de acordo com suas necessidades clínicas e com a tolerância hematológica. As evidências disponíveis parecem indicar que o tratamento com azatioprina deve ser mantido indefinidamente, mesmo que sejam necessárias só doses baixas, devido ao risco de rejeição ao transplante.

Outras indicações

A dose inicial, geralmente, é de 1 a 3 mg por quilo de peso corporal por dia, e o médico deve ajustá-la dentro desses limites, conforme a reação clínica (que pode manifestar-se em semanas ou meses) e a tolerância hematológica.

Quando o resultado do tratamento se tornar evidente, o médico deve considerar a redução da dose de manutenção até o nível mais baixo possível para sustentar esse resultado. Se você não tiver nenhuma melhora em três meses, o médico deve considerar a suspensão do tratamento com azatioprina. A dose de manutenção necessária pode variar de menos de 1 a 3mg por quilo de peso corporal por dia, dependendo da sua condição clínica durante o tratamento da melhora dos sintomas e da tolerância hematológica.

Crianças

Transplantes e outras indicações

O médico deve seguir as mesmas dosagens indicadas para adultos.

Idosos

Não existem muitos dados sobre experiências clínicas com a administração de azatioprina a pacientes idosos. Embora os dados disponíveis não representem evidências de que a ocorrência de reações adversas entre os idosos seja maior do que entre os pacientes tratados com azatioprina, recomenda-se que as dosagens usadas sejam as menores possíveis dentro da faixa indicada.

O médico deve tomar cuidado especial ao monitorar a resposta hematológica (reações do sangue) e reduzir a dose de manutenção até o mínimo necessário para melhora dos sintomas.

Pacientes com insuficiência renal e/ou hepática

Para os pacientes com insuficiência renal e/ou hepática, o médico deve manter as doses no limite mínimo da faixa recomendada.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você se esquecer de uma dose de azatioprina, não tome comprimidos extras para compensar a dose ou as doses perdidas. Assim que se lembrar, tome o comprimido seguinte na hora habitual e continue o tratamento como antes. Fale com o médico o mais rapidamente possível sobre as doses que você se esqueceu de tomar.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Não tome este medicamento nos seguintes casos:

• Se você for alérgico a azatioprina ou a qualquer outro componente deste medicamento;
• Se você for alérgico a mercaptopurina, medicamento semelhante a azatioprina.

Informe seu médico ou farmacêutico antes de tomar azatioprina:

• Se você está grávida ou amamentando;
• Se você está planejando ter um bebê, discuta isso com seu médico;
• Se você sofre de doença nos rins ou no fígado;
• Se você foi vacinado recentemente ou está prestes a se vacinar. Se você faz tratamento com azatioprina, não é recomendado administrar vacina de organismo vivo (por exemplo, vacina contra gripe, vacina contra sarampo, vacina BCG, etc.) até que seja seguro fazê-lo pelo seu médico. Isso ocorre porque algumas vacinas podem causar infecção, se você as receber enquanto estiver administrando azatioprina;
• Se você é portador de uma condição em que seu corpo produz muito pouco de uma substância química natural chamada tiopurina metiltransferase (TPMT);
• Se você sofre da condição conhecida como síndrome de Lesch-Nyhan;
• Se você alguma vez já teve catapora ou herpes-zóster;
• Se você alguma vez já teve hepatite B (doença no fígado causado por vírus);
• Se você faz uso de medicamentos de ação neuromuscular como tubocurarina ou succinilcolina.

Não deixe de conversar com seu médico antes de tomar qualquer vacina. A azatioprina pode afetar os efeitos da vacina ou a sua reação a ela.

Não quebre os comprimidos de azatioprina antes de tomá-los. Se você (ou a pessoa que cuida de você) tocar os comprimidos quebrados ou cobertos com pó, não deixe de lavar as mãos imediatamente. É importante que as pessoas que cuidam dos doentes fiquem cientes da necessidade de manusear com segurança este medicamento. Peça o conselho de seu médico ou farmacêutico.

Informe seu médico, imediatamente, se você apresentar diarreia, erupção cutânea pigmentada localizada (dermatite) e diminuição da sua memória, raciocínio ou outras habilidades de pensamento (demência), pois estes sintomas podem sugerir deficiência de vitamina B3 (deficiência de ácido nicotínico/Pelagra). Seu médico, provavelmente, irá prescrever suplementos vitamínicos (niacina/nicotinamida) para ajudá-lo a melhorar esta condição.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e de operar máquinas

Não existem dados disponíveis sobre o efeito de azatioprina na habilidade de dirigir veículos ou de operar máquinas. Verifique a forma como a azatioprina afeta você antes de executar essas atividades.

Gravidez e lactação

O médico não deve receitar a azatioprina se você estiver grávida ou pretender engravidar, a não ser que os benefícios avaliados por ele sejam maiores que os riscos para o feto. Assim como acontece com todos os medicamentos quimioterápicos, você deve adotar medidas adequadas para evitar a gravidez durante o tratamento (seu ou de seu parceiro) com azatioprina. Há relatos de nascimentos prematuros e de bebês que nasceram abaixo do peso normal depois que a mãe usou azatioprina, particularmente em combinação com corticosteroides. Há também relatos de abortos espontâneos após a exposição da mãe ou do pai a azatioprina.

A substância mercaptopurina foi identificada no leite de mães que recebiam tratamento com azatioprina.

Você precisa informar seu médico imediatamente se sentir coceira intensa e excessiva, mas sem erupção cutânea, durante sua gravidez, especialmente no segundo trimestre. Você também pode ter náuseas e perda de apetite junto com coceira, o que pode indicar uma condição chamada colestase na gravidez (condição que afeta o fígado). Seu médico pode pedir exames de sangue, enquanto você estiver tomando azatioprina e com base nos resultados desses exames, seu médico pode alterar sua dose de azatioprina ou interrompê-la completamente.

Categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Os pacientes que recebem tratamento com imunossupressores, como azatioprina, correm risco maior de desenvolver linfomas não-Hodgkin e outras malignidades, principalmente câncer de pele (melanoma e não melanoma), sarcoma (Kaposi e não-Kaposi) e câncer de colo de útero. Como geralmente acontece com os pacientes que correm risco maior de desenvolver câncer de pele, recomenda-se evitar a exposição aos raios do sol e à radiação ultravioleta; portanto você deve vestir roupas que bloqueiem a luz solar e usar protetor solar com alto fator de proteção.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alerta à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Este medicamento contém lactose.

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Desconhecido (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Classe de Sistema Órgão (SOC)	Frequência	Reações adversas
Infecções e infestações	Muito comum	Infecções virais, fúngicas e bacterianas em pacientes transplantados recebendo azatioprina concomitante a outros imunossupressores
	Incomum	Infecções virais, fúngicas e bacterianas em outras populações
	Muito raro	Relatos de JC vírus associado à leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) foi relatada após o uso de azatioprina em combinação com outros agentes imunossupressores
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos)	Rara	Neoplasias, incluindo distúrbios linfoproliferativos, câncer de pele (melanoma e não melanoma), sarcomas (de Kaposi e nãoKaposi), câncer de colo de útero in situ, leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplástica
	Muito raro	Linfoma de células T hepatoesplênicas
Distúrbios do sangue e do sistema linfático	Muito comum	Leucopenia, supressão da medula óssea
	Comum	Trompocitopenia
	Incomum	Anemia
	Raro	Agranulocitose, pancitopenia, anemia aplástica, anemia megaloblástica
Distúrbios do sistema imunológico	Incomum	Hipersensibilidade
	Muito raro	Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino	Muito raro	Pneumonite reversível
Distúrbios gastrointestinais	Comum	Náusea
	Incomum	Pancreatite
	Muito raro	Colite, diverticulite e perfuração intestinal relatados na população transplantada, diarreia grave na população com doença inflamatória intestinal
Distúrbios hepatobiliares	Incomum	Colestase
	Raro	Lesão hepática com risco de vida
Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos	Raro	Alopecia
	Desconhecido	Dermatose neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), reação de fotossensibilidade
Investigações	Incomum	Teste de função hepática anormal

Descrição das reações adversas selecionadas

Infecções e infestações

Os pacientes que receberam azatioprina isoladamente ou em combinação com outros imunossupressores, particularmente corticosteróides, mostraram maior suscetibilidade a infecções virais, fúngicas e bacterianas, incluindo infecção grave ou atípica, e reativação com VZV, hepatite B e outros agentes infecciosos.

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos)

Os pacientes que recebem terapia imunossupressora, incluindo azatioprina, têm um risco aumentado de desenvolver distúrbios linfoproliferativos e outras neoplasias, notadamente cânceres de pele (melanoma e não-melanoma), sarcomas (de Kaposi e não-Kaposi) e câncer cervical uterino in situ. O aumento do risco parece estar relacionado ao grau e duração da imunossupressão. Tem sido relatado que a descontinuação da imunossupressão pode fornecer regressão parcial do distúrbio linfoproliferativo. Houve relatos raros de leucemia mieloide aguda e mielodisplasia (alguns associados a anormalidades cromossômicas).

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

A azatioprina pode estar associada a uma depressão relacionada à dose, geralmente reversível, da função da medula óssea, mais frequentemente expressa como leucopenia, mas também, às vezes, como anemia e trombocitopenia e raramente como agranulocitose, pancitopenia e anemia aplástica. Estes ocorrem particularmente em doentes predispostos a mielotoxicidade, tais como aqueles com deficiência de TPMT e insuficiência renal ou hepática, e em doentes que não reduzem a dose de azatioprina quando recebem terapêutica concomitante com alopurinol. Aumentos reversíveis relacionados à dose no volume corpuscular médio e no conteúdo de hemoglobina de hemácias ocorreram em associação com a terapia com azatioprina. Alterações megaloblásticas da medula óssea também foram observadas, mas anemia megaloblástica severa e hipoplasia eritroide são raras.

Distúrbios do sistema imunitário

Várias síndromes clínicas diferentes, que parecem ser manifestações idiossincráticas de hipersensibilidade, foram descritas ocasionalmente após a administração de comprimidos e injeção de azatioprina. As características clínicas incluem mal-estar geral, tontura, náusea, vômito, diarreia, febre, rigidez, exantema, erupção cutânea, vasculite, eritema nodoso, mialgia, artralgia, hipotensão, disfunção renal, disfunção hepática e colestase. Em muitos casos, a reexposição ao medicamento confirmou uma associação com azatioprina.

A retirada imediata da azatioprina e a instituição do suporte circulatório, quando apropriado, levaram à recuperação na maioria dos casos. Outra patologia subjacente marcada contribuiu para as mortes muito raras relatadas. Após uma reação de hipersensibilidade aos comprimidos de azatioprina e injeção, a necessidade de administração continuada deve ser cuidadosamente considerada numa base individual.

Distúrbios gastrointestinais

Alguns pacientes sentem náusea quando recebem pela primeira vez azatioprina. Com a administração oral, a náusea parece aliviada pela administração dos comprimidos após as refeições. Contudo, a administração de comprimidos de azatioprina após as refeições pode reduzir a absorção oral, pelo que a monitorização da eficácia terapêutica deve ser considerada após a administração deste modo.

Complicações graves, incluindo colite, diverticulite e perfuração intestinal, foram descritas em receptores de transplantes recebendo terapia imunossupressora. No entanto, a etiologia não está claramente estabelecida e altas doses de corticosteroides podem estar implicadas. Diarreia grave, recorrente na reexposição, foi relatada em pacientes tratados com azatioprina para doença inflamatória intestinal.

A possibilidade de exacerbação dos sintomas pode estar relacionada com a droga deve ser considerada no tratamento de tais pacientes.

A pancreatite foi relatada em uma pequena porcentagem de pacientes em terapia com azatioprina, particularmente em pacientes com transplante renal e aqueles diagnosticados como tendo doença inflamatória intestinal. Existem dificuldades em relacionar a pancreatite com a administração de um fármaco em particular, embora a reexposição tenha confirmado uma associação com a azatioprina em certas ocasiões.

Distúrbios hepatobiliares

Colestase e deterioração da função hepática têm sido ocasionalmente relatadas em associação à terapia com azatioprina e geralmente são reversíveis com a retirada da terapia. Isto pode estar associado a sintomas de uma reação de hipersensibilidade.

Danos hepáticos raros, mas potencialmente fatais, associados à administração crônica de azatioprina foram descritos principalmente em pacientes transplantados. Os achados histológicos incluem dilatação sinusoidal, peliose hepática, doença veno-oclusiva e hiperplasia nodular regenerativa. Em alguns casos, a retirada da azatioprina resultou em uma melhora temporária ou permanente na histologia e nos sintomas do fígado.

Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos

A perda de cabelo tem sido descrita em várias ocasiões em pacientes que receberam azatioprina e outros agentes imunossupressores. Em muitos casos, a condição desapareceu espontaneamente, apesar da continuação da terapia. A relação entre a alopecia e o tratamento com azatioprina é incerta.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Comprimido revestido 50mg

Embalagens contendo 200 comprimidos revestidos de 50 mg.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico.

Cada comprimido revestido contém:

Azatioprina	50 mg
Excipientes q.s.p.	1 comprimido revestido

Excipientes: lactose monoidratada, amido, amido pré-gelatinizado, crospovidona, estearato de magnésio, ácido esteárico, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, corante amarelo D&C laca nº10 e corante alumínio yellow D&C laca nº6.

Os principais sinais de superdosagem de azatioprina são infecções sem causa aparente, úlceras na garganta, contusão e sangramento. Houve o relato de um paciente que ingeriu dose única de 7,5 g de azatioprina. Os efeitos tóxicos imediatos foram náuseas, vômitos e diarreia, seguidos de diminuição moderada das células de defesa do sangue e de anormalidades moderadas da função do fígado. A recuperação ocorreu sem problemas.

A lavagem do estômago, seguida de monitoramento pelo médico, inclusive do sangue, é necessária para permitir o rápido tratamento de qualquer reação adversa provocada por superdosagem.

Se você tomar acidentalmente muitos comprimidos deste medicamento, informe seu médico ou farmacêutico ou entre em contato, quanto antes, com o serviço de emergência do hospital mais próximo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe seu médico, o mais rapidamente possível, caso você esteja sendo tratado com algum dos seguintes medicamentos:

• Penicilamina (usada principalmente no tratamento da artrite reumatoide);
• Inibidor ECA (usado principalmente no tratamento de pressão alta – hipertensão);
• Captopril (usado principalmente no tratamento da pressão alta);
• Cimetidina (usada no tratamento de úlceras do estômago e indigestão);
• Indometacina (usada como analgésico e anti-inflamatório);
• Medicamentos citostáticos (usado no tratamento de alguns tipos de câncer);
• Cotrimoxazol (usado para tratar infecções);
• Alopurinol, oxipurinol ou tiopurinol (usados principalmente no tratamento de gota);
• Tubocurarina, succinilcolina (utilizadas durante a anestesia);
• Furosemida (pode ser usada para reduzir o inchaço causado pelo excesso de líquido);
• Anticoagulantes, como varfarina ou acenocumarol (usado para prevenir coágulos sanguíneos);
• Mesalazina, olsalazina ou sulfassalazina (usadas principalmente para tratar a colite ulcerativa);
• Ribavirina (usado para tratamento de hepatite viral);
• Metotrexato (utilizado no tratamento de alguns tipos de câncer e de algumas doenças não malignas);
• Infliximabe.

A atividade imunossupressora da azatioprina pode resultar em uma reação prejudicial a vacinas vivas. Dessa forma, você deve evitar esse tipo de vacina enquanto estiver em tratamento com azatioprina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Resultados do estudo mostram que sessenta pacientes (83%) permaneceram em remissão ao receber o Azatioprina, isolada, para uma média de 67 meses (variação 12-128). Das 48 biópsias de fígado de acompanhamento em 42 pacientes, 45 mostraram a doença inativa ou mínima, e 3 mostraram doença moderada (2, após um ano de terapia e 1 depois de oito anos). O efeito adverso mais comum foi artralgia (em 38 pacientes). Em um grupo que utilizou maior dose de Azatioprina, quatro pacientes apresentaram mielossupressão, definida como uma diminuição nos leucócitos e plaquetas para menos de 4000 e 150 mil por milímetro cúbico, respectivamente. Dois destes pacientes (ambos com pancitopenia) apresentaram recaída quando a Azatioprina foi retirada, nos outros dois, a remissão foi mantida com a reintrodução de prednisona.

Desenvolveu-se linfopenia em 32 dos 56 pacientes tratados com 2 mg de Azatioprina/kg/dia por mais de dois anos.

Durante a fase de acompanhamento, nove pacientes evoluíram à óbito:

• Um por insuficiência hepática e oito de causas não diretamente relacionadas à doença hepática.

Conclui-se, então, que muitos pacientes com hepatite autoimune que tenham estado em remissão completa por pelo menos um ano com a prednisona e Azatioprina podem permanecer em remissão através da administração de uma maior dose de Azatioprina, isolada. ^[1]

Em outro estudo, foi feita uma revisão de literatura, indicando que a remissão é uma normalização completa de todos os parâmetros inflamatórios incluindo histologia. Isto é, de fato, o objetivo de todos os regimes de tratamento e que garante o melhor prognóstico. A remissão pode ser sustentada com monoterapia com Azatioprina de 2 mg/kg. A remissão pode ser alcançada em 65 de 75% dos pacientes após 24 meses de tratamento. ^[2]

Referências Bibliográficas

[1] Johnson PJ, McFarlane IG, Williams R.Azathioprine for long-term maintenance of remission in autoimmune hepatitis.N Engl J Med. 1995 Oct 12;333(15):958-63.
[2] Strassburg CP, Manns MP, Treatment of Autoimmune Hepatitis.Semin Liver Dis 2009;293273–285.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A Azatioprina é uma pró-droga da 6-mercaptopurina (6-MP). A 6-MP é inativa, mas age como um antagonista da purina e requer captação celular e anabolismo intracelular aos nucleotídeos da tioguanina (TGNs) para imunossupressão. Os TGN e outros metabólitos (por exemplo, ribonucleotídeos de 6-metil-mecaptopurina) inibem a síntese de novo de purina e as interconversões de nucleotídeos de purina. Os TGNs são também incorporados em ácidos nucleicos, o que contribui para os efeitos imunossupressores da droga. Outros potenciais mecanismos da Azatioprina incluem a inibição de muitas vias na biossíntese de ácidos nucleicos, impedindo assim a proliferação de células envolvidas na determinação e amplificação da resposta imune. Por causa desses mecanismos, o efeito terapêutico da Azatioprina pode se mostrar evidente somente após várias semanas ou meses de tratamento.

A atividade do radical metilnitroimidazol, um metabólito da Azatioprina, mas não da 6-MP, não foi definida claramente. No entanto, em vários sistemas parece modificar a atividade da Azatioprina em comparação com a atividade da 6-MP.

Efeitos farmacodinâmicos

Os níveis plasmáticos de Azatioprina e 6-MP não se correlacionam bem com a eficácia terapêutica ou toxicidade da Azatioprina e, portanto, não têm valor prognóstico.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A absorção da Azatioprina é incompleta e variável. A biodisponibilidade absoluta média (faixa) de 6-MP após a administração de 50 mg de Azatioprina é de 47% (27 - 80%). A extensão da absorção da Azatioprina é semelhante em todo o trato gastrointestinal, incluindo o estômago, o jejuno e o ceco. No entanto, a extensão da absorção de 6-MP, após a administração de Azatioprina é variável e difere entre os locais de absorção, com a maior extensão de absorção no jejuno, seguida pelo estômago e depois pelo ceco.

Apesar de não se ter estudos sobre efeitos de alimentos com Azatioprina, estudos farmacocinéticos com a 6-MP foram realizados. A biodisponibilidade relativa média da 6-MP foi aproximadamente 26% menor após administração com alimentos ou leite quando comparada com administração em jejum (da noite para o dia seguinte). 6-MP não é estável no leite devido à presença de xantina oxidase (30% de degradação em 30 minutos). A Azatioprina deve ser administrada pelo menos uma hora antes ou três horas após a ingestão de alimentos ou leite.

Distribuição

O volume de distribuição no estado estacionário (Vdss) da Azatioprina é desconhecido. A média (± SD) do Vdss aparente da 6-MP é de 0,9 (± 0,8) L / kg, embora isso possa ser subestimado, uma vez que a 6-MP é eliminada por todo o corpo (e não apenas no fígado).

Aproximadamente 30% da Azatioprina é ligada às proteínas.

As concentrações de 6-MP no líquido cefalorraquidiano (LCR) são baixas ou insignificantes após a administração oral de 6-MP.

Biotransformação

A Azatioprina é rapidamente metabolizada in vivo pela glutationa-S-transferase em 6-MP e um radical de metilnitroimidazol. A molécula de 6-MP cruza prontamente as membranas celulares e é extensivamente metabolizada por várias vias de múltiplas etapas gerando metabólitos ativos e inativos, sem que exista uma enzima predominante. Devido ao metabolismo complexo, a inibição da uma enzima não explica todos os casos de inefetividade terapêutica e/ou mielossupressão pronunciada. 

As enzimas predominantes responsáveis pelo metabolismo do 6- MP ou seus metabólitos subsequentes são:

• A enzima polimórfica tiopurina S-metiltransferase (TPMT), xantina oxidase, inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH) e hipoxantina guanina fosfribosiltransferase (HPRT).

Enzimas adicionais envolvidas na formação de metabólitos ativos e inativos são:

• A guanosina monofosfato sintetase (GMPS, que forma TGNs) e a inosina trifosfato pirofosfatase (ITPase). A própria Azatioprina também é metabolizada pela aldeído-oxidase para formar 8-hidroxi Azatioprina, que pode ser ativa. Existem também vários metabólitos inativos formados por outras vias.

Há evidências de que polimorfismos nos genes que codificam os diferentes sistemas enzimáticos envolvidos com o metabolismo da Azatioprina podem prever reações adversas a medicamentos na terapia com Azatioprina.

Tiopurina S-Metil-Transferase (TPMT)

A atividade da TPMT é inversamente relacionada à concentração de nucleotídeos de tioguanina derivada de 6-MP de hemácias, com maiores concentrações de nucleotídeos de tioguanina resultando em maiores reduções nas contagens de glóbulos brancos e neutrófilos. Indivíduos com deficiência de TPMT desenvolvem concentrações muito elevadas de nucleotídeos de tioguanina citotóxicos.

O teste genotípico pode determinar o padrão alélico de um paciente. Atualmente, três alelos - TPMT * 2, TPMT * 3A e TPMT * 3C - são responsáveis por cerca de 95% dos indivíduos com níveis reduzidos de atividade da TPMT. Aproximadamente 0,3% (1: 300) dos pacientes têm dois alelos não funcionais (homozigotos deficientes) do gene TPMT e têm pouca ou nenhuma atividade enzimática detectável. Aproximadamente 10% dos pacientes têm um alelo não funcional TPMT (heterozigoto) que leva a uma atividade TPMT baixa ou intermediária e 90% dos indivíduos têm atividade TPMT normal com dois alelos funcionais. Também pode haver um grupo de aproximadamente 2% que tenha uma atividade TPMT muito alta. O teste fenotípico determina o nível de nucleotídeos de tiopurina ou a atividade da TPMT nas células vermelhas do sangue e também pode ser informativo.

Variantes NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C> T)

Estudos recentes indicam que existe uma forte associação entre as variantes NUDT15 NUDT15 c.415C> T [p.Arg139Cys] (também conhecido como NUDT15 R139C [rs116855232]), que parece levar a uma perda de função da enzima NUDT15, e toxicidade mediada por tiopurina, como leucopenia e alopecia. A frequência do NUDT15 c.415C> T tem uma variabilidade étnica de 9,8% em asiáticos do leste, 3,9% em hispânicos, 0,2% em europeus e 0,0% em africanos, indicando um risco aumentado para a população asiática. Os pacientes que são homozigotos da variante NUDT15 (alelos de risco NUDT15 T) correm um risco maior de toxicidade com tiopurina em comparação com os homozigotos C.

Doses reduzidas de tiopurina para pacientes portadores das variantes NUDT15 podem diminuir o risco de toxicidade. Portanto, a análise genotípica que determina o genótipo NUDT15 deve ser determinada antes de iniciar o tratamento com tiopurina para todos os pacientes, incluindo pacientes pediátricos. O médico prescritor é aconselhado a estabelecer se a redução da dose é necessária com base na resposta do paciente ao tratamento, bem como no seu perfil genético.

Pacientes com variantes tanto no NUDT15 quanto nas enzimas TPMT são significativamente menos tolerantes à tiopurinas do que aqueles com alelos de risco em apenas um desses dois genes.

O mecanismo preciso da toxicidade relacionada à tiopurina associada ao NUDT15 não está esclarecido.

Eliminação

Após a administração oral de 100 mg de 35S-Azatioprina, 50% da radioatividade foi excretada na urina ao longo de 24 horas e 12% nas fezes após 24 horas. Na urina, o composto principal era o metabólito oxidado inativo do ácido tiourico. Menos de 2% foram excretados na urina como Azatioprina ou 6-MP. A Azatioprina tem uma alta taxa de extração com uma depuração total maior que 3L / min em voluntários normais. Não existem dados sobre a depuração renal ou sobre a meia-vida da Azatioprina. A depuração renal de 6-MP e a meia-vida de 6-MP são 191 mL/ min/ m² e 0,9 horas, respectivamente. A mercaptopurina, um metabólito da Azatioprina, foi identificada no colostro e no leite materno de mulheres em tratamento com Azatioprina.

Populações especiais

Idosos

Não há estudos específicos realizados com idosos.

População pediátrica com sobrepeso

Em um estudo clínico nos EUA, 18 crianças (com idades entre 3 e 14 anos) foram divididas igualmente em dois grupos; relações peso/ altura tanto acima quanto abaixo do 75º percentil.

Cada criança estava em tratamento de manutenção com 6-MP e a dosagem foi calculada com base na sua área de superfície corporal. A ASC média (0-∞) de 6-MP no grupo acima do 75º percentil foi 2,4 vezes menor do que para o grupo abaixo do 75º percentil. Portanto, as crianças consideradas com sobrepeso podem necessitar de doses de Azatioprina no limite superior da faixa, recomendando-se ainda uma monitorização cuidadosa da resposta ao tratamento.

Insuficiência renal

Estudos com Azatioprina não mostraram diferenças na farmacocinética de 6-MP em pacientes urêmicos em comparação com pacientes transplantados renais. Uma vez que pouco se sabe sobre os metabólitos ativos da Azatioprina na insuficiência renal, deve considerar-se a redução da dose em doentes apresentando esse quadro.

A Azatioprina e/ ou seus metabólitos são eliminados por hemodiálise, com aproximadamente 45% dos metabólitos radioativos eliminados durante a diálise de oito horas.

Insuficiência hepática

Um estudo com Azatioprina foi realizado em três grupos de pacientes de transplante renal:

• Aqueles sem doença hepática, aqueles com insuficiência hepática (mas sem cirrose) e aqueles com insuficiência hepática e cirrose. O estudo demonstrou que a exposição a 6-mercaptopurina foi 1,6 vezes maior em pacientes com insuficiência hepática (mas sem cirrose) e seis vezes maior em pacientes com insuficiência hepática e cirrose, em comparação com pacientes sem doença hepática. Portanto, deve-se considerar a redução da dose em pacientes com insuficiência hepática.

Este medicamento deve ser mantido na embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da luz e umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Comprimido amarelo, biconvexo revestido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS Nº 1.0298.0090

Farmacêutico Responsável:
Dr. José Carlos Módolo
CRF-SP nº 10.446

Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.
Rod. Itapira-Lindóia, km 14 - Itapira –SP
CNPJ 44.734.671/0001-51
Indústria Brasileira.

SAC
0800 701 1918

Venda sob prescrição médica.