Bula do Inspra

Inspra^® (eplerenona) é indicado para o tratamento da hipertensão; para insuficiência cardíaca após um episódio de infarto agudo do miocárdio em pacientes estáveis e com evidências clínicas de disfunção cardíaca; e para tratamento da insuficiência cardíaca crônica classe II da NYHA (classificação da extensão da doença) [NYHA - New York Heart Association].

Inspra^® causa aumento das quantidades de sódio e água a serem excretados, enquanto o potássio é retido. Devido esse mecanismo atua como diurético e como anti-hipertensivo. A concentração máxima de Inspra^® no sangue é alcançada após 1,5 a 2 horas após a ingestão do comprimido e o estado de equilíbrio é alcançado em dois dias. A absorção de Inspra^® não é afetada por alimentos.

Inspra^® é contraindicado em todos os pacientes com as seguintes condições:

• Hipersensibilidade à eplerenona (substância ativa de Inspra^®) ou a qualquer componente deste medicamento;
• Nível de potássio no sangue aumentado de forma clinicamente significativa ou com condições associadas que levam ao aumento do potássio;
• Nível de potássio no sangue >5,0 mmol/L (mEq/L) no início do tratamento;
• Insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina <50 mL/min) na insuficiência cardíaca após infarto agudo do miocárdio ou depuração da creatinina <30 mL/min na insuficiência cardíaca;insuficiência hepática grave uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio ou inibidores potentes de CYP450 3A4, como cetoconazol, itraconazol e ritonavir.

Inspra^® também é contraindicado em pacientes tratados para hipertensão com as seguintes condições:

• Diabetes Tipo 2 com perda de proteína na urina;
• Creatinina sérica >2,0 mg/dL (ou >177 µmol/L) em homens, ou >1,8 mg/dL (ou >159 µmol/L) em mulheres;
• Uso concomitante com suplementos de potássio;
• Insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina <50 mL/min);
• Não é recomendado na população pediátrica;
• Não deve ser administrado a pacientes com insuficiência renal grave (eTFG <30 mL/min/1,73 m² ), porque o risco de acúmulo de potássio é maior com o agravamento da função renal. A eplerenona não pode ser removida por hemodiálise.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Para o ajuste individual de dose, as concentrações de 25 mg e 50 mg estão disponíveis. O regime máximo de dose é de 50 mg ao dia para insuficiência cardíaca e 100 mg ao dia para hipertensão.

Hipertensão

Inspra^® pode ser usado sozinho ou em combinação com outros agentes anti-hipertensivos. A dose inicial recomendada de Inspra^® é de 50 mg administrada uma vez ao dia. Se a pressão arterial não for adequadamente controlada, a dose pode ser aumentada para 50 mg duas vezes ao dia. Doses mais altas não são recomendadas porque não têm um efeito maior sobre a pressão arterial e estão associadas a um risco aumentado de reações adversas, incluindo potássio aumentado. A adição de eplerenona ou placebo ao regime antihipertensivo de pacientes cuja pressão arterial não foi controlada com outros anti-hipertensivos resultou em reduções significativamente maiores na pressão sistólica.

Insuficiência Cardíaca Classe II (Crônica) da NYHA

Para pacientes com insuficiência cardíaca crônica classe II da NYHA e eTFG ≥ 50 mL/min/1,73 m² , o tratamento deve ser iniciado com uma dose de 25 mg uma vez ao dia e, em seguida, aumentada para a dose alvo de 50 mg uma vez ao dia por 4 semanas, levando em conta o nível de potássio sérico.

Níveis de potássio sérico

O potássio sérico deve ser medido antes de iniciar o tratamento com Inspra^®, na primeira semana e um mês após o início do tratamento ou ajuste da dose. O potássio sérico deve ser avaliado periodicamente depois disso, e a dose de Inspra^® ajustada com base no nível de potássio sérico.

Tabela 1. Ajuste de dose com base nos níveis de potássio sérico:

Após a retenção de Inspra^® devido ao potássio sérico ≥6,0 mmol/L (ou> 6,0 mEq/L), a eplerenona pode ser reiniciada com uma dose de 25 mg em dias alternados quando os níveis de potássio caíram abaixo de 5,0 mmol/L (ou 5,0 mEq/L).

Considerações Gerais

Potássio

O potássio sérico deve ser medido antes do início do tratamento com Inspra^® e, dentro de uma semana e depois de um mês após o início do tratamento ou após o ajuste de dose. Em seguida, potássio sérico deve ser avaliado periodicamente.

Alimentos

Inspra^® pode ser administrado com ou sem alimentos.

Medicamentos CYP3A4 concomitantes

Os pacientes que estiverem recebendo inibidores leves a moderados de CYP3A4, tais como eritromicina, saquinavir, verapamil e fluconazol, devem receber a dose de 25 mg uma vez ao dia.

Pacientes com insuficiência cardíaca NYHA Classe II (crônica) e insuficiência renal moderada (CrCl 30- 60 mL/min)

Devem iniciar o tratamento com uma dose de 25 mg em dias alternados, titulada para a dose alvo de 25 mg uma vez ao dia, de preferência dentro de 4 semanas, apenas se os níveis de potássio sérico permanecerem <5,0 mmol/L.

A avaliação periódica do potássio sérico é recomendada.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Caso você esqueça-se de tomar Inspra^® no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome à próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome o medicamento em dobro para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Inspra^® não foi estudado em gestantes e só deverá ser utilizado durante a gravidez sob orientação médica.

Não se sabe se Inspra^® é excretado no leite materno após administração oral. Considerando que muitos medicamentos são excretados no leite materno e, dado o potencial desconhecido de efeitos adversos nas crianças amamentadas com este leite, o médico deverá decidir pela interrupção da amamentação ou pela suspensão do medicamento, com base na avaliação da importância do tratamento de Inspra^® para a mãe.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos na Habilidade de Dirigir ou Operar Máquinas

Houve relatos de tontura e síncope (desmaio) em alguns pacientes. Recomenda-se cautela ao dirigir ou operar máquinas até que se determine a resposta ao tratamento inicial.

Evite levantar-se rapidamente e dirigir veículos e/ou operar máquinas, principalmente no ínicio do tratamento.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Este medicamento pode causar doping.

É muito importante informar ao seu médico o aparecimento de qualquer reação desagradável durante o tratamento com Inspra^®.

Os eventos adversos a seguir são aqueles com suspeita de relação com o tratamento de Inspra^® para hipertensão:

• Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam esse medicamento): sintomas similares a gripe, hipercalemia (quantidade de potássio no sangue aumentada), hipertrigliceridemia (triglicérides alto), hipercolesterolemia (colesterol alto), tontura, tosse, dor abdominal, diarreia, aumento da gamaglutamiltransferase (enzima do fígado), aumento de alanina-aminotransferase (enzima do fígado), albuminúria (presença da proteína albumina na urina), fadiga (cansaço).

Os eventos adversos a seguir são aqueles com suspeita de relação com o tratamento de Inspra^® para insuficiência cardíaca após um episódio de infarto agudo do miocárdio; e para tratamento da insuficiência cardíaca crônica classe II da NYHA:

• Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam esse medicamento): infecção, hipercalemia, desidratação, síncope (desmaio), tontura, infarto do miocárdio (morte das células do músculo cardíaco devido à diminuição da quantidade de sangue/oxigênio), hipotensão (pressão baixa), tosse, diarreia, náusea, constipação (prisão de ventre), prurido (coceira), espasmos musculares (contrações involuntárias dos músculos), dor musculoesquelética, insuficiência renal (perda da função dos rins), aumento da ureia no sangue.
• Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam esse medicamento): faringite (inflamação da faringe), eosinofilia (aumento do número de um tipo de célula de defesa do sangue chamado eosinófilo), hipotireoidismo (diminuição da função da tireoide), hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiponatremia (redução da concentração de sódio no sangue), insônia, cefaleia, hipoestesia (diminuição da sensibilidade), disfunção ventricular esquerda (incapacidade de uma parte específica do coração de bombear a quantidade adequada de sangue), fibrilação atrial (tipo de alteração do ritmo cardíaco), hipotensão ortostática (diminuição da pressão arterial ao levantar), flatulência (gases), vômitos, colecistite (inflamação da vesícula biliar), hiperhidrose (transpiração em excesso), dor nas costas, astenia (fraqueza muscular), mal-estar, aumento de creatinina no sangue, redução do receptor do fator de crescimento epidérmico (da pele), aumento de glicose no sangue.
• Frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): angioedema (inchaço das partes mais profundas da pele ou da mucosa, geralmente de origem alérgica), erupção cutânea (lesão na pele).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: Este produto é um novo medicamento e uma extensa pesquisa foi conduzida que indicou segurança e eficácia aceitáveis, eventos adversos imprevistos e desconhecidos podem ocorrer mesmo se o produto for indicado e usado corretamente. Nesse caso, notifique os eventos adversos por meio do Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Comprimidos revestidos 25 e 50mg

Embalagens contendo 10, 20, 30 ou 50 comprimidos revestidos.

Via de administração: uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de Inspra^® 25 mg ou 50 mg contém:

O equivalente a 25 mg ou 50 mg de eplerenona, respectivamente.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hipromelose, laurilsulfato de sódio, talco, estearato de magnésio, Opadry^® amarelo (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, polissorbato 80, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho).

Não houve relatos de casos de eventos adversos associados à superdosagem de Inspra^® em humanos. A manifestação mais provável de superdosagem humana seria hipotensão e/ou aumento dos níveis de potássio no sangue.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Inspra^® está associado ao aumento do risco de elevação de potássio no sangue. Pode-se minimizar o risco pela seleção de paciente, ao evitar certos tratamentos concomitantes e monitoramento. Em geral, não se deve administrar Inspra^® em pacientes que recebem suplementação de potássio. Nos idosos, os rins apresentam um declínio na sua função e existe o risco de acumulação de potássio. O monitoramento periódico do potássio sérico é recomendado. Deve-se monitorar regularmente também os níveis de potássio em pacientes com função renal comprometida, inclusive aqueles com perda de proteína pela urina devido o diabetes. A redução da dose de Inspra^® demonstrou redução dos níveis de potássio sérico. O risco de níveis elevados de potássio no sangue pode aumentar quando se utiliza Inspra^® em combinação com um inibidor da enzima conversora de angiotensina e/ou um bloqueador do receptor de angiotensina.

Os anti-inflamatórios administrados com anti-hipertensivos poupadores de potássio como Inspra^® demonstraram resultar em aumento de potássio em pacientes com comprometimento da função renal.

Não há estudos de interação com o lítio, porém toxicidade ao lítio foi reportada em pacientes recebendo lítio em combinação com diuréticos e inibidores da enzima conversora de angiotensina.

Não se observou interação medicamentosa com varfarina, digoxina.

Deve-se ter atenção ao uso de Inspra^® em pacientes com função hepática comprometida, função renal comprometida, idosos e com o uso concomitante com os indutores de CYP3A4 (cetoconazol, eritromicina, saquinavir, verapamil. fluconazol).

Sempre avise ao seu médico todas as medicações que você toma quando ele for prescrever uma medicação nova. O médico precisa avaliar se as medicações reagem entre si alterando a sua ação, ou da outra; isso se chama interação medicamentosa.

Inspra^® apresenta interação medicamentosa conhecida com:

• Medicamentos diuréticos poupadores de potássio (ex. espironolactona);
• Medicamentos inibidores da enzima conversora de angiotensina e/ou um bloqueador do receptor de angiotensina (ex. captopril, losartana);
• Antiinflamatórios não esteroides (exemplo: ácido acetilsalicílico);
• Lítio;
• Substratos de CYP3A4 (ex. midazolam e cisaprida);
• Inibidores potentes de CYP3A4 (ex. cetoconazol, itraconazol e ritonavir);
• Inibidores leves a moderados de CYP3A4 (ex. eritromicina, saquinavir, verapamil ou fluconazol);
• Indutores de CYP3A4 (ex. erva de São João). Não foram observadas interações medicamentosas de Inspra^® com digoxina e varfarina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Hipertensão

A Eplerenona foi estudada em 3.091 pacientes hipertensos, sendo 46% mulheres, 14% negros e 22% ≥ 65 anos.

Os pacientes foram excluídos quando eles apresentavam um valor basal elevado de potássio sérico > 5,0 mmol/L ou de creatinina > 133 μmol/L para homens e >115 μmol/L para mulheres. Dois estudos monoterápicos de dose fixa, placebo-controlados, de 8 a 12 semanas, em pacientes hipertensos, randomizaram 611 pacientes para a Eplerenona (com variação de dose diária de 25 mg a 400 mg, em dose única ou em duas doses) e 140 indivíduos para o placebo. Pacientes tratados com 50 mg a 200 mg ao dia apresentaram reduções significativas na pressão arterial em repouso com diferenças do placebo de 6-13 mg Hg (sistólica) e 3-7 mm Hg (diastólica), efeitos confirmados com medições ambulatoriais de 24 horas.

A redução da pressão arterial tornou-se aparente em 2 semanas e o efeito máximo em 4 semanas de tratamento.

Em 6 estudos, após 8 a 24 semanas de tratamento, a descontinuação da Eplerenona, placebo ou controle ativo resultou em taxas de evento adverso semelhantes na semana seguinte à retirada. Em pacientes tratados com Eplerenona, a pressão arterial aumentou em pacientes que não recebiam outros anti-hipertensivos, sugerindo que o efeito da Eplerenona manteve-se por 8 a 24 semanas. De maneira geral, os efeitos da Eplerenona não são afetados por idade, gênero ou raça, com exceção de pacientes com hipertensão e baixos níveis de renina, em que um único estudo apresentou menores reduções de pressão arterial com Eplerenona em pacientes negros do que em brancos, durante o período de titulação inicial.

A adição de Eplerenona ou placebo ao regime anti-hipertensivo de pacientes cuja PA não foi controlada com um ACE-I, um antagonista A-II, um CCB ou um BB resultou em reduções significativamente maiores na seSBP do manguito sentado em todos os grupos usando Eplerenona e seDBP em pacientes com Eplerenona nas coortes de antagonista A-II e BB; nas coortes ACE-I e CCB, a adição de Eplerenona promoveu reduções na seDBP do manguito sentado que não diferiu significativamente daquela observada com ACE-I e CCB em monoterapia.

O efeito da associação de Eplerenona na PAD em pacientes com hipertensão é mais modesto do que seu efeito na PAS, seja em monoterapia (Eplerenona para hipertensão (revisão) - Cochrane Database of Systematic Reviews. Link: 10.1002 / 14651858.CD008996.pub2) ou em Associação (Krum H et al. Hypertension. 2002; 40: 117- 123). No entanto, é indicado para controlar hipertensão leve-moderada a resistente (Fernet M et al. Vascular Health and Risk Management. 2018; 14: 233-246.) (Jansen PM et al. J Hypertension. 2012; 31: 404- 413.).

Do número total de indivíduos em estudos clínicos de hipertensão do Eplerenona, 1123 (23%) tinham 65 anos ou mais, enquanto 212 (4%) tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças globais na segurança ou eficácia entre indivíduos idosos e indivíduos mais jovens, no entanto, devido às diminuições relacionadas com a idade na depuração da creatina, o risco de hipercalemia pode aumentar.

A Eplerenona foi estudada concomitantemente com o tratamento com inibidores de ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina II, bloqueadores dos canais de cálcio, beta-bloqueadores e hidroclorotiazida. Quando administrada concomitantemente com um desses fármacos, a Eplerenona geralmente produziu os efeitos antihipertensivos esperados.

Insuficiência Cardíaca Pós IM

Em estudos com variação de dose em insuficiência cardíaca crônica (classificação II-IV da NYHA), a adição de Eplerenona à terapia padrão resultou em aumentos dependentes de dose esperados em aldosterona.

A Eplerenona foi estudada no EPHESUS [Estudo de eficácia e sobrevida de Eplerenona em insuficiência cardíaca pós infarto do miocárdio agudo], um estudo duplo-cego, placebo-controlado, com 6.632 indivíduos com IM agudo, disfunção ventricular esquerda (conforme medida pela FEVE ≤ 40%) e sinais clínicos de insuficiência cardíaca. De 3 a 14 dias (mediana de 7 dias) após um IM agudo, os pacientes receberam Eplerenona ou placebo, além da terapia padrão, em uma dose inicial de 25 mg, uma vez ao dia, e titularam para a dose-alvo de 50 mg, uma vez ao dia, após quatro semanas, se o potássio sérico estivesse < 5,0 mmol/L. Durante o estudo, os pacientes receberam tratamento padrão, incluindo ácido acetilsalicílico (92%), inibidores de ECA (90%), betabloqueadores (83%), nitratos (72%), diuréticos de alça (66%) ou inibidores da HMG-CoA redutase (60%).

No EPHESUS, os desfechos coprimários eram de mortalidade por todas as causas e o desfecho combinado de morte cardiovascular (CV) ou hospitalização CV; 14,4% dos pacientes que receberam Eplerenona e 16,7% dos indivíduos que receberam o placebo morreram (todas as causas), ao passo que 26,7% dos pacientes que receberam Eplerenona e 30,0% que receberam placebo atenderam ao desfecho combinado de morte ou hospitalização CV. Portanto, no EPHESUS, a Eplerenona reduziu o risco de morte por qualquer causa em 15% (RR 0,85; IC de 95%, 0,75-0,96; p = 0,008) comparada com o placebo, principalmente reduzindo a mortalidade CV. O risco combinado de morte CV ou hospitalização CV reduziu em 13% com a Eplerenona (RR 0,87; IC de 95%, 0,79-0,95; p = 0,002). As reduções de risco absoluto para os desfechos de mortalidade por todas as causas e mortalidade/hospitalização CV combinada foram de 2,3% e 3,3%, respectivamente. A eficácia clínica foi demonstrada principalmente quando o tratamento com Eplerenona foi iniciado em pacientes com < 75 anos de idade. Do total de pacientes no EPHESUS, 3340 (50%) tinham 65 anos ou mais, enquanto 1326 (20%) tinham 75 anos ou mais. A classificação funcional da NYHA melhorou ou permaneceu estável para uma proporção estatisticamente significativa de pacientes tratados com Eplerenona em comparação ao placebo. A incidência de hipercalemia foi de 3,4% no grupo da Eplerenona, contra 2,0% no grupo do placebo (p <0,001). A incidência de hipocalemia foi de 0,5% no grupo da Eplerenona, contra 1,5% no grupo do placebo (p <0,001).

Insuficiência Cardíaca de Classe II (Crônica) da NYHA

No estudo EMPHASIS-HF (estudo do uso de Eplerenona em pacientes hospitalizados com quadro leve de insuficiência cardíaca e a sobrevida), o efeito da Eplerenona, quando adicionado ao tratamento padrão, foi investigado nos resultados clínicos em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica e sintomas leves (classe funcional II da NYHA).

Os pacientes foram incluídos se tivessem, no mínimo, 55 anos de idade, FEVE ≤ 30% ou FEVE ≤ 35%, além de uma duração do intervalo QRS >130 ms e um histórico de hospitalização cardiovascular 6 meses antes da inclusão ou um nível plasmático de peptídeo natriurético tipo-B (BNP) de, pelo menos, 250 pg/mL ou um nível plasmático de N-terminal pro-BNP de, pelo menos, 500 pg/mL em homens (750 pg/mL em mulheres). A Eplerenona foi iniciada em uma dose de 25 mg, uma vez ao dia, e foi aumentada após 4 semanas para 50 mg, uma vez ao dia, se o nível de potássio sérico fosse <5 ,0 mmol/L. De maneira alternativa, se a taxa de filtração glomerular (GFR) estimada fosse de 30-49 mL/min/1,73 m², a Eplerenona foi iniciada a uma dose de 25 mg, em dias alternados, e aumentada para 25 mg, uma vez ao dia.

No total, 2.737 pacientes foram randomizados (duplo-cego) para o tratamento com Eplerenona ou placebo, incluindo terapia basal de diuréticos (85%), inibidores de ECA (78%), bloqueadores dos receptores da angiotensina II (19%), beta bloqueadores (87%), medicamentos antitrombóticos (88%), agentes hipolipemiantes (63%) e glicosídeos digitálicos (27%). A FEVE média foi de ~26% e a duração do intervalo QRS média foi ~122 ms. A maioria dos pacientes (83,4%) foram hospitalizados anteriormente por razões cardiovasculares até 6 meses antes da randomização, com cerca de 50% deles devido a insuficiência cardíaca. Cerca de 20% dos pacientes tinham desfibriladores implantáveis ou submeteram-se a terapia de ressincronização cardíaca.

O desfecho primário, morte por causas cardiovasculares ou hospitalização devido a insuficiência cardíaca, ocorreu em 249 (18,3%) pacientes no grupo da Eplerenona e 356 (25,9%) pacientes no grupo do placebo (RR 0,63, IC de 95%, 0,54-0,74; p <0,001). O efeito da Eplerenona nos resultados do desfecho primário foi consistente em todos os subgrupos pré-especificados.

O desfecho secundário de mortalidade por todas as causas foi atendido por 171 (12,5%) pacientes no grupo da Eplerenona e 213 (15,5%) pacientes no grupo do placebo (RR 0,76; IC de 95%, 0,62-0,93; p = 0,008). Morte por causas CV foi reportada por 147 (10,8%) pacientes no grupo da Eplerenona e 185 (13,5%) indivíduos no grupo do placebo (RR 0,76; IC de 95%, 0,61-0,94; p = 0,01).

Embora a Eplerenona tenha reduzido significativamente a hospitalização por IC e por causas cardiovasculares (HR 0,62; IC 0,47–0,82) em pacientes ≥75 anos com IC crônica estável com fração de ejeção reduzida e sintomas de Classe II da NYHA, não houve redução significativa na mortalidade.

Durante o estudo, relatou-se hipercalemia (nível de potássio sérico > 5,5 mmol/L) em 158 (11,8%) pacientes no grupo da Eplerenona e 96 (7,2%) indivíduos no grupo do placebo (p <0,001). A hipocalemia, definida como nível de potássio sérico < 4,0 mmol/L, foi estatisticamente inferior com Eplerenona, quando comparada ao placebo (38,9% para Eplerenona comparada com 48,4% para placebo, p <0,0001).

Eletrocardiografia

Não se observou qualquer efeito consistente de Eplerenona na frequência cardíaca, na duração do intervalo QRS ou no intervalo PR ou QT, em 147 indivíduos normais avaliados quanto a mudanças eletrocardiográficas durante estudos farmacocinéticos.

Pacientes idosos

Em pacientes com 75 anos ou mais, nenhuma redução na mortalidade cardiovascular foi observada com Eplerenona.

Não foram observadas diferenças na incidência geral de eventos adversos entre pacientes idosos e jovens. No entanto, devido ao declínio da função renal associado à idade, existe um risco aumentado de hipercalemia em pacientes idosos, e a incidência de hipercalemia documentada em laboratório aumentou em pacientes com 65 anos ou mais. Recomenda-se o monitoramento periódico do potássio sérico.

Referências

1. Fernet, Mireille et al. “Antihypertensive effect of the mineralocorticoid receptor antagonist eplerenone: a pooled analysis of patient-level data from comparative trials using regulatory-approved doses.” Vascular health and risk management. vol.14 233-246. September, 2018. doi:10.2147/VHRM.S170141.
2. Pitt, Bertram et al. “Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction.” Massachusetts Medical Society. N Engl J Med vol. 348:1309-21 nº14. April, 2003.
3. Zannad, Faiez et al. “Eplerenone in Patients with Systolic Heart Failure and Mild Symptoms.” Massachusetts Medical Society. N Engl J Med. vol. 364:11-21 nº1. January, 2011.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A descrição química da Eplerenona é Pregn-4-eno-7,21-ácidodicarboxílico, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, γlactona, metil éster, (7α,11α,17α)-. Sua fórmula empírica é C24H30O6 e tem peso molecular de 414,50.

Apresentamos a fórmula estrutural da Eplerenona abaixo:

Mecanismo de ação da Eplerenona

A Eplerenona tem seletividade relativa quanto à ligação a receptores mineralocorticoides humanos recombinantes em comparação à ligação aos receptores de glicocorticoides, de progesterona e andrógenos humanos recombinantes. A Eplerenona evita a ligação da aldosterona, um hormônio-chave no sistema reninaangiotensina-aldosterona (SRAA), relacionada à regulação da pressão arterial e na patofisiologia da doença cardiovascular.

A Eplerenona demonstrou produzir aumentos contínuos da renina plasmática e da aldosterona sérica, consistente com a inibição do feedback regulatório negativo da aldosterona na secreção de renina. O aumento resultante da atividade da renina plasmática e os níveis circulantes de aldosterona não superam os efeitos da Eplerenona.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção e Distribuição

A biodisponibilidade absoluta da Eplerenona é de 69% após a administração de um comprimido oral de 100 mg.

As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas após cerca de 1,5 a 2 horas. Tanto os níveis plasmáticos de pico (C_máx) e a área sob a curva (AUC) são proporcionais para doses de 10 mg a 100 mg e são menos proporcionais para doses acima de 100 mg. Alcança-se o estado de equilíbrio em 2 dias. A absorção não é afetada por alimentos.

A ligação às proteínas plasmáticas da Eplerenona é de cerca de 50% e está ligada principalmente às alfa 1 glicoproteínas ácidas. Estima-se que o volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio seja de 42-90 L. A Eplerenona não se liga preferencialmente a glóbulos vermelhos.

Metabolismo e excreção

O metabolismo da Eplerenona é mediado primariamente por CYP3A4. Nenhum metabólito ativo de Eplerenona foi identificado no plasma humano.

Menos de 5% de uma dose de Eplerenona é recuperada inalterada na urina e fezes. Após uma dose única oral de medicamento radiomarcado, cerca de 32% da dose foi excretada nas fezes e cerca de 67% foi excretada na urina.

A meia-vida de eliminação da Eplerenona é de, aproximadamente, 3 a 6 horas. A depuração plasmática aparente é de, aproximadamente, 10 L/hr.

Populações especiais

Idade, sexo e raça

A farmacocinética da Eplerenona em uma dose de 100 mg, uma vez ao dia, foi investigada em idosos (≥ 65 anos), em homens e mulheres e em negros. A farmacocinética da Eplerenona não diferiu de maneira significativa entre homens e mulheres. Em estado de equilíbrio, indivíduos idosos apresentaram aumento em C_máx (22%) e AUC (45%) em comparação com indivíduos mais jovens (18 a 45 anos). Em estado de equilíbrio, o C_máx foi 19% inferior e a AUC foi 26% inferior em negros.

Insuficiência renal

A farmacocinética da Eplerenona foi avaliada em pacientes com graus variados de insuficiência renal e em pacientes submetidos à hemodiálise. Comparados com indivíduos do controle, a AUC e C_máx em estado de equilíbrio aumentaram 38% e 24%, respectivamente, em pacientes com insuficiência renal grave e reduziram em 26% e 3%, respectivamente, em pacientes submetidos à hemodiálise. Não se observou qualquer correlação entre a depuração plasmática da Eplerenona e a depuração da creatinina. A Eplerenona não é removida por hemodiálise.

Insuficiência hepática

A farmacocinética da Eplerenona 400 mg foi investigada em pacientes com insuficiência hepática moderada (classe B de Child-Pugh) e comparada com indivíduos normais. A C_máx e a AUC em estado de equilíbrio da Eplerenona aumentaram em 3,6% e 42%, respectivamente. Uma vez que o uso da Eplerenona não foi investigado em pacientes com insuficiência hepática grave, a Eplerenona é contraindicada neste grupo de pacientes.

Insuficiência cardíaca

A farmacocinética da Eplerenona 50 mg foi avaliada em pacientes com insuficiência cardíaca (classificação II-IV da NYHA). Comparados com indivíduos saudáveis combinados de acordo com a idade, peso e sexo, a AUC e a C_máx em estado de equilíbrio em pacientes com insuficiência cardíaca foram 38% e 30% maiores, respectivamente. Consistente com estes resultados, uma análise farmacocinética da população de Eplerenona, baseada em um subconjunto de pacientes do EPHESUS, indicou que a depuração aparente de Eplerenona em pacientes com insuficiência cardíaca foi semelhante àquela em indivíduos idosos saudáveis.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade

Estudos pré-clínicos de farmacologia de segurança, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade reprodutiva não revelaram riscos especiais para humanos.

Em estudos de toxicidade com dose repetida, observou-se atrofia da próstata em ratos e cachorros em níveis de exposição várias vezes acima dos níveis de exposição clínica. As mudanças prostáticas não foram associadas a consequências funcionais adversas. A relevância clínica destas descobertas é desconhecida.

Estudos em ratos e coelhos não apresentaram efeitos teratogênicos, embora tenham sido observadas redução do peso corporal em coelhos maternos e aumento da reabsorção fetal e perda pós-implantação em coelhos na dose mais alta administrada.

Inspra^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Comprimido revestido amarelo, em formato de losango, com gravação.

As concentrações são diferenciadas por marcas de identificação da seguinte maneira:

• Inspra^® comprimido de 25 mg: Em um dos lados do comprimido marcado com “Pfizer” estilizado e do outro lado marcado com “NSR” acima do número “25”.
• Inspra^® comprimido de 50 mg: Em um dos lados do comprimido marcado com “Pfizer” estilizado e do outro lado marcado com “NSR” acima do número “50”.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.1535.0010

Farmacêutica Responsável:
Laura Trindade Amorim
CRF-SP nº 83.163

Registrado e Importado por:
Upjohn Brasil Importadora e Distribuidora de Medicamentos Ltda.
Av. Nações Unidas nº 12901, Edifício CENU, Torre Norte, 10° andar – Brooklin Paulista
CEP 04578-910 – São Paulo – SP
CNPJ: 36.674.526/0001-02

Fabricado por:
Pfizer Pharmaceuticals LLC
Vega Baja – Porto Rico

Embalado por:
Fareva Amboise
Pocé-sur-Cisse – França

Upjohn, uma empresa do grupo Viatris.

Venda sob prescrição médica.