Kombiglyze XR

Kombiglyze XR possui duas substâncias ativas, a saxagliptina e o cloridrato de metformina de liberação prolongada. Estas duas substâncias atuam em conjunto no controle do nível de glicose (açúcar) no sangue, resultando no aumento do nível de insulina após a alimentação, permitindo melhor resposta do organismo à insulina e diminuindo a quantidade de glicose produzida pelo organismo.

O tratamento com saxagliptina em combinação com metformina de liberação prolongada reduz a glicose plasmática de jejum média em 2 semanas. Em estudos com pacientes diabéticos, uma dose oral única de saxagliptina 2,5 mg ou mais, diminuiu a atividade da enzima sob a qual a saxagliptina atua [dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4)] 15 minutos após a dose, e o efeito permaneceu durante as 24 horas até a próxima dose. 

A dosagem de Kombiglyze XR deve ser individualizada com base no tratamento atual, eficácia e tolerabilidade do paciente, não excedendo a dose máxima recomendada de 5 mg de saxagliptina e 2000 mg de metformina de liberação prolongada.

Kombiglyze XR pode ser administrado uma vez ao dia com o jantar, com titulação gradual da dose para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais associados com a metformina.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

As seguintes concentrações estão disponíveis:

• Kombiglyze XR 5 mg/500 mg;
• Kombiglyze XR 5 mg/1000 mg e;
• Kombiglyze XR 2,5 mg/1000 mg. 

A dose inicial recomendada de Kombiglyze XR em pacientes que precisam de saxagliptina 5 mg e que não estão sendo tratados com metformina é 5 mg/ 500 mg uma vez ao dia com titulação gradual para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais da metformina.

Em pacientes tratados com metformina, a dose de Kombiglyze XR deve fornecer a dose de metformina já administrada, ou a dose terapêutica apropriada mais próxima. Após a troca de metformina de liberação imediata para metformina de liberação prolongada, o controle glicêmico deve ser monitorado cuidadosamente e ajustes de doses feitos adequadamente.

Pacientes que precisam de saxagliptina 2,5 mg em combinação com metformina de liberação prolongada devem ser tratados com Kombiglyze XR 2,5 mg/1000 mg. Pacientes que precisam de saxagliptina 2,5 mg e que são virgens de tratamento com metformina ou que requeiram uma dose de metformina maior devem utilizar os comprimidos separados de saxagliptina e metformina. 

Não foram realizados estudos para avaliar especificamente a substituição de outros medicamentos utilizados para reduzir o nível de glicose no sangue por Kombiglyze XR. Qualquer alteração na terapia de diabetes do tipo 2 deve ser realizada com precaução e monitorada pelo seu médico, pois alterações no controle da glicose no sangue podem ocorrer. 

Kombiglyze XR deve ser ingerido inteiro e não esmagado ou mastigado.

Ocasionalmente, os ingredientes inativos de Kombiglyze XR podem ser eliminados nas fezes como uma massa macia e hidratada parecida com o comprimido original. Não há estudos sobre os efeitos de Kombiglyze XR comprimidos administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia desta apresentação, a administração deve ser somente pela via oral. 

Interações com outros medicamentos

A dose recomendada de saxagliptina é de 2,5 mg uma vez ao dia quando coadministrada com medicamentos que interagem fortemente com Kombiglyze XR, por exemplo, cetoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina.

Dose liberada por unidade de tempo e tempo total de liberação do princípio ativo

A porção contendo metformina de liberação prolongada de Kombiglyze XR libera a metformina de forma contínua ao longo do tempo para permitir a absorção sustentada após a administração. Quando testado in vitro, cerca de 30% da metformina contida é liberada após uma hora e cerca de 50% é liberada por três horas. A liberação de metformina é completada por um período de aproximadamente 12 horas com cerca de 90% da metformina liberada em 10 horas. Sob condições in vitro, mudanças na agitação e no pH do meio de liberação não alteraram significativamente os valores de metformina liberada no prazo especificado. 

Insuficiência renal

A função renal deve ser avaliada antes do início do tratamento com Kombiglyze XR e posteriormente de maneira periódica.

Tabela 13: Ajuste de dose de Kombiglyze XR de acordo com o estágio de função renal classificado pela taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) calculada pela fórmula MDRD (da sigla em inglês Modification of Diet in Renal Disease, Modificação da Dieta na Doença Renal).

Insuficiência hepática (do fígado)

Como problemas no fígado podem causar acidose láctica, Kombiglyze XR deve ser evitado em pacientes com evidência de doença hepática. 

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de Kombiglyze XR em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Pacientes idosos

Pacientes idosos, normalmente, apresentam diminuição na função dos rins, portanto deve-se ter cuidado na seleção da dose em pacientes idosos baseado na função dos rins.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso você se esqueça de tomar Kombiglyze XR, tome assim que se lembrar. Se já estiver próximo ao horário da próxima dose, tome apenas a dose seguinte, no horário habitual. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Geral

Kombiglyze XR não deve ser utilizado por pacientes com diabetes mellitus tipo 1.

Acidose Láctica

A acidose láctica é uma complicação metabólica muito rara, porém grave e potencialmente fatal na ausência de tratamento imediato, que pode ocorrer devido ao acúmulo de metformina durante o tratamento com Kombiglyze XR.

A acidose láctica é caracterizada por sintomas como dispneia acidótica (dificuldade de respirar), dor abdominal (dor na barriga), câimbras musculares, astenia (fraqueza) e hipotermia (queda de temperatura corporal) seguida de coma. Se houver suspeita de acidose metabólica, avise o seu médico. O tratamento com Kombiglyze XR deve ser descontinuado, e o paciente deve ser hospitalizado imediatamente.

Avaliação da função renal (funcionamento dos rins) 

A função renal deve ser avaliada antes do início da terapia com Kombiglyze XR e posteriormente de maneira periódica, pelo menos uma vez ao ano, ou 2 a 4 vezes por ano em pacientes com função renal comprometida e em pacientes idosos. 

Insuficiência hepática (funcionamento do fígado alterado)

O uso de metformina em pacientes com função hepática alterada tem sido associado com alguns casos de acidose láctica. Assim, Kombiglyze XR não é recomendado em pacientes com evidência de doença hepática.

Consumo excessivo de álcool

Você deve evitar o consumo de álcool durante o tratamento com Kombiglyze XR.

Procedimentos cirúrgicos

O uso de Kombiglyze XR deve ser temporariamente suspenso para qualquer procedimento cirúrgico.

Alteração da situação clínica de pacientes com diabetes tipo 2 previamente controlado

Pacientes com diabetes tipo 2 previamente bem controlado com Kombiglyze XR que desenvolverem alterações em exames de laboratório ou doença clínica (especialmente se indefinida) devem ser imediatamente avaliados para evidência de cetoacidose ou acidose láctica.

Uso com medicamentos que podem causar hipoglicemia

Saxagliptina

Para diminuir o risco de hipoglicemia, seu médico poderá recomendar uma dose mais baixa do secretagogo de insulina (por exemplo, sulfoniluréia) ou da insulina, quando utilizados em combinação com Kombiglyze XR.

Cloridrato de metformina

Não ocorreu hipoglicemia em pacientes recebendo metformina isolada sob circunstâncias normais de uso, mas poderia ocorrer quando a alimentação for deficiente em calorias ou durante o uso com outros medicamentos utilizados no tratamento da diabetes (por exemplo, sulfonilureias e insulina) ou etanol (álcool). Pacientes idosos, debilitados ou desnutridos e aqueles com insuficiência adrenal ou pituitária ou intoxicação alcoólica, são particularmente susceptíveis aos efeitos hipoglicêmicos. Pode ser difícil o reconhecimento de hipoglicemia em idosos e em pessoas que estão em tratamento com medicamentos da classe dos bloqueadores betaadrenérgicos.

Estudos radiológicos com materiais de contraste iodado intravascular

Estudos de contraste intravascular com materiais iodados podem alterar o funcionamento dos rins e têm sido associados com acidose láctica em pacientes recebendo metformina. Kombiglyze XR deve ser temporariamente interrompido antes ou no momento do procedimento.

Condições agudas associadas a hipóxia (baixa concentração de oxigênio) ou com impacto na função renal

Colapso cardiovascular (choque), insuficiência cardíaca congestiva aguda, infarto agudo do miocárdio (complicações referentes ao sistema circulatório e do coração) e outras condições caracterizadas por hipoxemia (baixa concentração de oxigênio no sangue) foram associados com acidose láctica e podem também causar azotemia pré-renal (aumento do nível de ureia no sangue). Desidratação, infecções severas e hipoperfusão (baixa irrigação sanguínea) têm potencial de alterar a função renal.Quando estes eventos ocorrerem durante a terapia com Kombiglyze XR, o medicamento deve ser descontinuado imediatamente.

Reações de hipersensibilidade (reação alérgica)

Durante a experiência pós-comercialização, reação de hipersensibilidade grave, incluindo anafilaxia e angioedema foi relatada com o uso de saxagliptina. Em caso de suspeita de uma reação de hipersensibilidade grave à saxagliptina, seu médico deve ser informado e o uso de Kombiglyze XR deve ser interrompido. Outras possíveis causas para a reação devem ser avaliadas, e seu médico deve instituir um tratamento alternativo para o diabetes.

Pancreatite

Saxagliptina

Durante a experiência pós-comercialização houve relatos espontâneos de pancreatite aguda como reação adversa. Os pacientes devem ser informados sobre o sintoma característico de pancreatite aguda: dor abdominal intensa e persistente. Se houver suspeita de pancreatite, o uso de Kombiglyze XR deve ser interrompido.

Gravidez e amamentação

Kombiglyze XR deve ser usado durante a gravidez apenas se claramente necessário, assim como outros medicamentos para tratamento da diabetes e conforme orientação do seu médico.

Não se sabe se a saxagliptina é secretada no leite humano. Recomenda-se precaução quando Kombiglyze XR for administrado em mulheres que estejam amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe ao seu médico caso esteja amamentando.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Kombiglyze XR em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Insuficiência Cardíaca

Saxagliptina

Kombiglyze XR deve ser utilizado com cautela em pacientes com fatores de risco conhecidos para hospitalização por insuficiência cardíaca (coração dilatado), tais como históricos de insuficiência cardíaca ou insuficiência renal moderada a grave. Portanto, informe seu médico se você já teve problemas cardíacos ou se você apresenta algum problema nos seus rins.

Contate o seu médico imediatamente caso apresente algum dos sintomas a seguir:

• Respiração curta e acelerada ou dificuldade para respirar, especialmente quando se deitar;
• Aumento de peso corporal rápido e fora do comum;
• Inchaço nos pés, tornozelos e pernas.

Estes podem ser sintomas de insuficiência cardíaca.

Artralgia

Dor nas articulações, que pode ser grave, foi relatada na experiência pós-comercialização para inibidores da enzima DPP4 (classe de medicamento da saxagliptina, presente no Kombiglyze XR). Os pacientes tiveram alívio dos sintomas após descontinuação da medicação e alguns tiveram recorrência dos sintomas com a reintrodução da terapia com o mesmo ou outro inibidor da enzima DPP-4. O início dos sintomas, após o início da terapia, pode ser rápido ou ocorrer após longo período de tratamento. Se você apresentar dor de forte intensidade nas articulações, a terapia deverá ser avaliada pelo seu médico.

Penfigoide bolhoso

Casos de penfigóide bolhoso (doença autoimune que provoca bolhas na pele) foram relatados na experiência pós-comercialização com o uso de medicamentos da classe da saxagliptina, um dos componentes do Kombiglyze XR. Se você desenvolver bolhas ou feridas após o uso de Kombiglyze XR informe o seu médico imediatamente.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Saxagliptina

Não foi realizado nenhum estudo para verificar a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas. Entretanto, deve-se levar em conta que pode ocorrer tontura com o uso de saxagliptina.

Cloridrato de metformina

Quando utilizada sozinha, a metformina não causa hipoglicemia (diminuição do nível de glicose no sangue), portanto, não tem efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas. No entanto, os pacientes devem ser alertados para o risco de hipoglicemia quando a metformina é usada em combinação com outros medicamentos para tratamento da diabetes (como sulfonilureias, insulina, repaglinida).

A Tabela 2 mostra as reações adversas relatadas nos estudos clínicos de saxagliptina em monoterapia (utilizada sozinha) ou no tratamento combinado com outros medicamentos para diabetes, como metformina, tiazolidinediona ou glibenclamida. Também estão incluídas as reações a partir da combinação inicial de saxagliptina e metformina.

As frequências são definidas como:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento). 

Tabela 2: Reações adversas relatadas nos estudos de saxagliptina em monoterapia (utilizada sozinha) ou no tratamento combinado com outros medicamentos

*Diarreia também foi relatada como uma reação comum no estudo de terapia de combinação de saxagliptina e metformina.

A hipoglicemia (diminuição de açúcar no sangue) pode agravar-se em pessoas que estejam fazendo outro tratamento para diabetes, como uso de sulfonilureias. Informe ao seu médico se estiver tomando outros medicamentos para diabetes. Se você tiver sintomas de hipoglicemia, você deve verificar o seu nível de glicose no sangue e se estiver baixo, entrar em contato com o seu médico. Os sintomas de hipoglicemia incluem: agitação, sudorese, batimento cardíaco rápido, mudança na visão, fome, dor de cabeça e mudança no humor.

Os eventos adversos, na análise dos 5 estudos, incluem eventos de hipersensibilidade (reação alérgica), como urticária e edema facial. 

Na tabela a seguir são apresentadas as reações adversas por frequência que ocorreram mais comumente em pacientes tratados com metformina liberação prolongada: 

Tabela 3: Reações adversas de metformina de liberação prolongada em monoterapia​​​​​​

A tabela 4 mostra uma anormalidade laboratorial da análise em conjunto de cinco estudos da saxagliptina e uma anormalidade laboratorial relatada nos estudos de metformina em monoterapia (sozinha).

Tabela 4: Alterações em exames laboratoriais​​​​

Uso em combinação com insulina

A incidência de eventos adversos, incluindo eventos adversos graves e interrupção do tratamento devido aos eventos adversos foi similar entre saxagliptina e placebo, exceto para hipoglicemia confirmada. 

Hipoglecemia

Saxagliptina

Quando Kombiglyze XR foi utilizado com outros medicamentos para tratar o diabetes, como sulfonilureias, houve um risco maior de hipoglicemia. 

Infecções

Saxagliptina

Não houve relatos espontâneos de tuberculose associados ao uso saxagliptina. A causalidade não foi estabelecida e existem poucos casos até o momento para determinar se a tuberculose está relacionada com o uso de saxagliptina. 

Não houve relatos espontâneos de infecções oportunistas associadas ao uso de saxagliptina.

Experiência pós-comercialização

Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes reações adversas foram relatadas com o uso de saxagliptina, um dos componentes do Kombiglyzer XR:

Pancreatite aguda e reações de hipersensibilidade (reações alérgicas), tais como erupções cutâneas, urticária e inchaço da face, lábios e garganta podem ocorrer. Se tiver estes sintomas, pare de tomar Kombiglyzer XR e entre em contato com seu médico imediatamente. 

Atenção: Este produto é um medicamento que possui nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico. 

Kombiglyze XR (saxagliptina / cloridrato de metformina) é apresentado na forma de:

• Comprimidos revestidos de saxagliptina 5 mg e cloridrato de metformina 500 mg em embalagens com 14 comprimidos.
• Comprimidos revestidos de saxagliptina 5 mg e cloridrato de metformina 1000 mg em embalagens com 30 comprimidos.
• Comprimidos revestidos de saxagliptina 2,5 mg e cloridrato de metformina 1000 mg em embalagens com 60 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de Kombiglyze XR 5 mg/500 mg contém:

Excipientes: Carmelose sódica, hipromelose 2208, estearato de magnésio, álcool polivinílico, polietilenoglicol 3350, dióxido de titânio, talco e óxido de ferro vermelho.

Cada comprimido revestido de Kombiglyze 5 mg/1000 mg contém:

Excipientes: Carmelose sódica, hipromelose 2208, estearato de magnésio, álcool polivinílico, polietilenoglicol 3350, dióxido de titânio, talco e óxido férrico vermelho.

Cada comprimido revestido de Kombiglyze 2,5 mg/1000 mg contém:

Excipientes: Carmelose sódica, hipromelose 2208, estearato de magnésio, álcool polivinílico, polietilenoglicol 3350, dióxido de titânio, talco e óxido de ferro amarelo. 

Existem relatos de acidose láctica com superdose de metformina. A acidose láctica é uma emergência médica e deve ser tratada em um hospital.

Se você ingeriu uma quantidade muito grande de Kombiglyze XR entre em contato com seu médico ou com o Centro de Toxicologia mais próximo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Alguns medicamentos como cetoconazol (usado no tratamento de doenças causadas por fungos) aumentam a concentração de saxagliptina no sangue devido interação com as enzimas do fígado. Outros medicamentos também podem aumentar a concentração da saxagliptina no sangue: atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina. Informe ao seu médico se você utiliza algum destes medicamentos. Seu médico poderá ajustar a dose de Kombiglyze XR.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Fármacos catiônicos

Os fármacos catiônicos que são eliminados do corpo pelos rins (por exemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim ou vancomicina) podem competir com a eliminação da metformina. Essa interação entre a metformina e a cimetidina oral foi observada em voluntários saudáveis. Seu médico deverá acompanhá-lo cuidadosamente e ajustar a dose de Kombiglyze XR e/ou do medicamento interferente que é eliminado pelo rim.

Uso com outros fármacos

Cloridrato de metformina

Certos medicamentos tendem a produzir hiperglicemia (aumento de açúcar no sangue) e podem levar à perda do controle glicêmico. Estas drogas incluem as tiazidas e outros diuréticos, corticosteróides, fenotiazinas, produtos da tiróide, estrógenos, contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, bloqueadores dos canais de cálcio e isoniazida. Quando estes medicamentos são utilizados por pacientes em tratamento com Kombiglyze XR, o paciente deve ser cuidadosamente observado para alteração no controle da glicemia. Quando o tratamento com aqueles medicamentos é interrompido, e o paciente também utiliza Kombiglyze XR, ele deverá ser observado cuidadosamente devido o risco de hipoglicemia.

Interação com alimentos

Kombiglyze XR pode ser administrado com ou sem alimentos.

Achados Laboratoriais

Foi observada uma diminuição na contagem de linfócitos (células ligadas ao sistema de defesa do corpo humano), que não foi associada com outros problemas importantes.

Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

O estudo prospectivo randomizado “United Kingdom Prospective Diabetes Study” (UKPDS) estabeleceu os benefícios em longo prazo de um controle intensivo da glicemia em pacientes adultos com diabetes tipo 2.

A análise dos resultados para pacientes com excesso de peso tratados com Cloridrato de Metformina após insucesso de uma dieta isolada revelou: 

• Redução significativa do risco absoluto de qualquer complicação relacionada ao diabetes no grupo tratado com Cloridrato de Metformina (29,8 eventos/1.000 pacientes-ano) em comparação com o grupo em dieta isolada (43,3 eventos/1.000 pacientes-ano), p= 0,0023, e em comparação aos grupos de sulfonilureia combinada e de monoterapia com insulina (40,1 eventos/1.000 pacientes-ano), p= 0,0034;
• Redução significativa do risco absoluto de mortalidade relacionada ao diabetes: Cloridrato de Metformina 7,5 eventos/1.000 pacientes-ano, dieta isolada 12,7 eventos/1.000 pacientesano, p= 0,017; 
• Redução significativa do risco absoluto de mortalidade global: Cloridrato de Metformina 13,5 eventos / 1000 pacientes-ano em comparação com dieta isolada 20,6 eventos/1.000 pacientes-ano (p= 0,011), e em comparação com grupos recebendo sulfonilureia combinada e monoterapia de insulina 18,9 eventos / 1.000 pacientes-ano (p= 0,021); 
• Redução significativa do risco absoluto de infarto do miocárdio: Cloridrato de Metformina 11 eventos/1.000 pacientes-ano, dieta isolada 18 eventos/1.000 pacientes-ano (p= 0,01). 

Paro Cloridrato de Metformina utilizada como terapia de segunda linha em combinação com sulfonilureia, os benefícios relacionados aos resultados clínicos não foram demonstrados. Em diabetes tipo 1, a combinação de Cloridrato de Metformina e insulina foi utilizada em um grupo selecionado de pacientes, mas o benefício clínico desta combinação não foi formalmente estabelecido. 

Redução do risco ou retardo do diabetes mellitus tipo 2

O Programa de Prevenção do Diabetes (Diabetes Prevention Program/DPP) foi um estudo clínico multicêntrico controlado randomizado em adultos, visando avaliar a eficácia de uma modificação intensa de estilo de vida ou do Cloridrato de Metformina para prevenir ou retardar o desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2. Os participantes do DPP (n = 3.234 durante 2,8 anos) apresentavam tolerância à glicose alterada (IGT), glicemia de normalidade alta (95-125 mg/dl), IMC ≥ 24 (≥ 22 nos asiáticos) kg/m² e alto risco de desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2. A mudança intensiva do estilo de vida bem como o Cloridrato de Metformina reduziram significativamente o risco de desenvolver diabetes evidente em comparação com placebo, 58% (95% IC 48-66%) e 31% (95% IC 17-43%), respectivamente.

Os pacientes que mais provavelmente se beneficiaram do Cloridrato de Metformina foram aqueles abaixo de 45 anos, com um IMC igual ou acima de 35 kg/m², valor basal de glicose 2 h de 9,6-11,0 mmol/l, HbA1C basal igual ou acima de 6,0% ou com história de diabetes gestacional.

O Estudo de Resultados do Programa de Prevenção do Diabetes (Diabetes Prevention Program Outcomes Study / DPPOS) é o estudo de seguimento do DPP, que inclui mais de 87% da população original do DPP para o acompanhamento em longo prazo. 

Entre os participantes do DPPOS (n = 2.776), a incidência cumulativa de diabetes no ano 15 é de 62% no grupo placebo, 56% no grupo Cloridrato de Metformina e 55% no grupo de modificação intensiva de estilo de vida. As taxas brutas de diabetes são de 7,0, 5,7 e 5,2 casos por 100 pessoas-ano entre participantes dos grupos placebo, Cloridrato de Metformina e modificação intensiva de estilo de vida intensivo, respectivamente. As reduções no risco de diabetes foram de 18% (taxa de risco 0,82, IC 95% 0,72-0,93, p = 0,001) para o grupo Cloridrato de Metformina e 27% (HR 0,73; IC 95% 0,65-0,83; p <0,0001) para o grupo com modificação intensiva de estilo de vida, quando comparados com o grupo placebo.

Em relação ao desfecho microvascular agregado de nefropatia, retinopatia e neuropatia, o resultado não foi significativamente diferente entre os grupos de tratamento, porém entre os participantes que não desenvolveram diabetes durante DPP/DPPOS, a prevalência do resultado microvascular agregado foi 28% menor quando comparado com aqueles que desenvolveram diabetes (taxa de risco 0,72; IC 95% 0,63-0,83; p <0,0001). Não foram disponibilizados dados prospectivos comparativos para o Cloridrato de Metformina sobre os resultados macrovasculares em pacientes com IGT e/ou IFG e/ou aumento da HbA1C. 

Os fatores de risco publicados para o diabetes tipo 2 incluem:

Antecedentes étnicos asiáticos ou negros, idade acima de 40 anos, dislipidemia, hipertensão, obesidade ou sobrepeso, idade, história familiar de diabetes de 1° grau, história de diabetes mellitus gestacional e síndrome dos ovários policísticos (SOP) (ADA, 2013; ADA, 2015; Ferrannini et al., 2014, Alberti et al, 2007). 

Referências Bibliográficas:UK Prospective diabetes study (UKPDS) group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patient with type 2 diabetes mellitus (UKPDS 34). Lancet 1998; 52:854-865.
DPP (Diabetes Prevention Program Research Group). Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403.
DPP (Diabetes Prevention Program Research Group). Effects of withdrawal from metformin on the development of diabetes in the Diabetes Prevention Program. Diabetes Care 2003a; 26:977-80.
DPP (Diabetes Prevention Program Research Group). Long-term effects of lifestyle intervention or metformin on diabetes development and microvascular complications over 15year follow-up: The Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet 2015; http:77dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(15) 00291-0.

Características Farmacológicas

Comprimido Revestido

Propriedades farmacodinâmicas

O Cloridrato de Metformina é um fármaco antidiabético da família das biguanidas com efeitos antihiperglicêmicos, reduzindo a glicose plasmática pós-prandial e basal. O Cloridrato de Metformina não estimula a secreção de insulina, não tendo, por isso, ação hipoglicemiante em pessoas não diabéticas. Em diabéticos, o Cloridrato de Metformina reduz a hiperglicemia, sem o risco de causar hipoglicemia, exceto em caso de jejum ou de associação com insulina ou sulfonilureias.

O Cloridrato de Metformina pode agir através de três mecanismos:

• Na redução da produção da glicose hepática através da inibição da gliconeogênese e glicogenólise;
• No músculo, através do aumento da sensibilidade à insulina, melhorando a captação e utilização da glicose periférica;
• No retardo da absorção intestinal da glicose. 

O Cloridrato de Metformina estimula a síntese de glicogênio intracelular atuando na síntese de glicogênio e aumenta a capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de glicose de membrana (GLUTs) conhecidos até hoje.

Em humanos, independentemente de sua ação na glicemia, o Cloridrato de Metformina exerce efeito favorável sobre o metabolismo lipídico. Tal efeito tem sido demonstrado com doses terapêuticas em estudos clínicos controlados de média a longa duração, com o Cloridrato de Metformina reduzindo os níveis de colesterol total, LDL e triglicerídeos.

De acordo com o United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), estudo multicêntrico, randomizado, que acompanhou per cerca de 10 anos mais de 7.000 pacientes submetidos a diversos tratamentos para controle do diabetes tipo 2, o Cloridrato de Metformina reduziu, de maneira significativa, as complicações e mortalidade associadas com a doença. 

Estudos clínicos controlados realizados numa população pediátrica limitada, com faixa etária de 10-16 anos, tratada durante um ano, evidenciaram uma resposta idêntica no controle da glicemia àquela observada em adultos. 

Tem sido demonstrada uma redução de complicações diabéticas em pacientes adultos com diabetes tipo 2, tratados com Cloridrato de Metformina como terapia de primeira linha após a dietoterapia. Em estudos clínicos, o uso de Cloridrato de Metformina está associado à estabilização do peso corporal ou a uma modesta perda de peso.

Propriedades farmacocinéticas 

Absorção

Após uma dose administrada por via oral o C_máx é atingido em 2,5 horas (T_máx) entre 1,5 e 3,5. A biodisponibilidade absoluta de um comprimido de Cloridrato de Metformina 500 mg ou 850 mg é de aproximadamente 50-60% em indivíduos saudáveis. Após uma dose oral, a fração não absorvida recuperada nas fezes foi de 20-30%. Após administração oral, a absorção de Cloridrato de Metformina é saturável e incompleta. É assumido que a farmacocinética da absorção de Cloridrato de Metformina é não-linear. Nas doses e esquemas posológicos recomendados, as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Metformina em estado estacionário são atingidas no prazo de 24 a 48 horas, sendo geralmente inferiores a 1 micrograma/mL. Em estudos clínicos controlados, os níveis plasmáticos máximos de Cloridrato de Metformina (C_máx) não excederam 5 microgramas/mL, inclusive nas doses mais elevadas. A ingestão de alimentos reduz a quantidade de Cloridrato de Metformina absorvida e retardam ligeiramente sua absorção. Após administração de uma dose de 850 mg observou-se concentração plasmática máxima 40% menor, redução de 25% na AUC (área sob a curva) e um prolongamento de 35 minutos no tempo para atingir a concentração plasmática máxima. Desconhece-se a importância clínica destas reduções. 

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é negligenciável. O Cloridrato de Metformina é distribuída pelos eritrócitos. A concentração máxima sanguínea é mais baixa do que a concentração máxima plasmática, ocorrendo aproximadamente ao mesmo tempo. Os glóbulos vermelhos representam, provavelmente, um compartimento secundário de distribuição. O volume de distribuição médio (Vd) encontra-se na faixa 63-2761.

Metabolismo

O Cloridrato de Metformina é excretada na urina sob forma inalterada. Não foram identificados metabólitos em humanos. 

Eliminação

A depuração renal (clearance) do Cloridrato de Metformina é superior a 400 mL/min, o que indica que a eliminação se dá por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a meia-vida de eliminação terminal aparente é de aproximadamente 6,5 horas. Quando a função renal estiver prejudicada, a depuração renal diminui proporcionalmente à depuração da creatinina e, assim, a meia-vida de eliminação é prolongada, levando ao aumento dos níveis plasmáticos de Cloridrato de Metformina. 

Estudos de interação medicamentosa

Nifedipino

Estudo de interação em dose único Cloridrato de Metformina-nifedipino em voluntários sadios normais demonstrou que a coadministração destes dois fármacos aumentou o C_máx e a AUC do Cloridrato de Metformina no plasma em 20% e 9% respectivamente, e aumentou a quantidade de Cloridrato de Metformina excretada na urina. T_máx e a meia-vida de Cloridrato de Metformina não foram afetadas. O nifedipino parece aumentar a absorção de Cloridrato de Metformina. O Cloridrato de Metformina acarretou efeitos mínimos sobre a farmacocinética do nifedipino. 

Furosemida

Estudo de interação em dose único Cloridrato de Metformina-furosemida em indivíduos sadios demonstrou que os parâmetros farmacocinéticos de ambos os fármacos foram afetados pela coadministração. A furosemida aumentou o C_máx do Cloridrato de Metformina no plasma e no sangue em 22% e a AUC no sangue em 15%, sem nenhuma alteração significativa na depuração renal do Cloridrato de Metformina. Quando administrada com Cloridrato de Metformina, a furosemida apresentou C_máx e AUC respectivamente 31% e 12% menores do que quando administrada isoladamente, sendo que a meia-vida terminal foi reduzida em 32%, sem nenhuma alteração significativa na depuração renal da furosemida. Não existem informações disponíveis a respeito da interação entre Cloridrato de Metformina e furosemida quando administradas de forma crônica. 

Antagonistas da vitamina K

Em um estudo de interação farmacocinética, o Cloridrato de Metformina aumentou a taxa de eliminação da varfarina. 

Fármacos catiônicos

Além da interação com substratos/inibidores/indutores de OCT, outros fármacos catiônicos (como amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triantereno, trimetoprima ou vancomicina) que são eliminados por secreção tubular renal possuem teoricamente potencial para interagir com o Cloridrato de Metformina por meio da competição pelos sistemas comuns de transporte tubular renal.

Propranolol

Em voluntários sadios, as farmacocinéticas do Cloridrato de Metformina e do propranolol não foram afetadas quando em coadministração em um estudo de interação com dose única. 

Ibuprofeno

Em voluntários sadios, as farmacocinéticas do Cloridrato de Metformina e do ibuprofeno não foram afetadas quando em coadministração em um estudo de interação com dose única. 

Dados de segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos não evidenciaram nenhum risco especial em humanos, com base em estudos convencionais de segurança, farmacologia, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução.

Farmacocinética em populações especiais

Estudos com dose única

Após doses únicas de 500 mg de Cloridrato de Metformina, pacientes pediátricos apresentaram perfil farmacocinético similar ao observado em adultos saudáveis. 

Estudos com dose múltipla

Os dados são restritos a um estudo. Após doses repetidas de 500 mg de Cloridrato de Metformina duas vezes ao dia durante sete dias em pacientes pediátricos, a concentração plasmática máxima (C_máx) e a exposição sistêmica (AUC0-t) foram reduzidas aproximadamente em 33% e 40 % respectivamente, em comparação com pacientes adultos que receberam doses repetidas de 500 mg duas vezes ao dia durante 14 dias. Isso apresenta relevância clínica limitada, uma vez que a dose é titulada individualmente com base no controle glicêmico. 

Comprimido de Ação Prolongada

Propriedades farmacodinâmicas

O Cloridrato de Metformina é um fármaco antidiabético da família das biguanidas com efeitos antihiperglicêmicos, reduzindo a glicose plasmática pós-prandial e basal. O Cloridrato de Metformina não estimula a secreção de insulina, não tendo, por isso, ação hipoglicemiante em pessoas não diabéticas. Em diabéticos, o Cloridrato de Metformina reduz a hiperglicemia, sem o risco de causar hipoglicemia, exceto em caso de jejum ou de associação com insulina ou sulfonilureias.

O Cloridrato de Metformina pode agir através de três mecanismos:

• Na redução da produção da glicose hepática através da inibição da gliconeogênese e glicogenólise;
• No músculo, através do aumento da sensibilidade à insulina, melhorando a captação e utilização da glicose periférica;
• No retardo da absorção intestinal da glicose. 

O Cloridrato de Metformina estimula a síntese de glicogênio intracelular atuando na síntese de glicogênio e aumenta a capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de glicose de membrana (GLUTs) conhecidos até hoje.

Em estudos clínicos, o uso de Cloridrato de Metformina foi associado à estabilização do peso corporal ou a uma modesta perda de peso.

Em humanos, independentemente de sua ação na glicemia, o Cloridrato de Metformina exerce efeito favorável sobre o metabolismo lipídico. Tal efeito tem sido demonstrado com doses terapêuticas em estudos clínicos controlados de média a longa duração, com o Cloridrato de Metformina reduzindo os níveis de colesterol total, LDL e triglicerídeos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após uma dose oral de Cloridrato de Metformina 500 mg, a absorção da Cloridrato de Metformina é significativamente retardada (T_máx de 7h) em comparação com o comprimido de liberação imediata (T_máx de 2,5h). Na sequência de uma administração oral única de 1.500 mg de Cloridrato de Metformina 750 mg, uma concentração média de pico plasmático de 1.193 ng/mL é alcançada em uma média de 5h, dentro de uma faixa de 4 a 12h. Cloridrato de Metformina 750 mg mostrou-se bioequivalente ao Cloridrato de Metformina 500 mg em uma dose de 1.500 mg, com respeito ao C_máx e à AUC, em indivíduos saudáveis, alimentados e em jejum. No estado estacionário, similar àquele da formulação de liberação imediata, C_máx e AUC não são proporcionalmente aumentadas com a dose administrada. A AUC após administração oral única de 2.000 mg de Cloridrato de Metformina de liberação prolongada é similar àquela observada após administração de 1.000 mg duas vezes ao dia de Cloridrato de Metformina de liberação imediata. A variabilidade intraindividual de C_máx e AUC da Cloridrato de Metformina de liberação prolongada é comparável àquela observada com a Cloridrato de Metformina de liberação imediata. Quando dois comprimidos de Cloridrato de Metformina de liberação prolongada de 500 mg são administrados em condições de alimentação, a AUC é aumentada em aproximadamente 70% (tanto C_máx quanto T_máx são somente ligeiramente aumentados). A absorção da Cloridrato de Metformina a partir da formulação de liberação prolongada não é alterada pela composição da refeição. Nenhum acúmulo é observado após administração repetida de até 2.000 mg de Cloridrato de Metformina de liberação prolongada.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é negligenciável. O Cloridrato de Metformina é distribuída pelos eritrócitos. A concentração máxima sanguínea é mais baixa do que a concentração máxima plasmática, ocorrendo aproximadamente ao mesmo tempo. Os glóbulos vermelhos representam, provavelmente, um compartimento secundário de distribuição. O volume de distribuição médio (Vd) encontra-se na faixa 63-2761.

Metabolismo

O Cloridrato de Metformina é excretada na urina sob forma inalterada. Não foram identificados metabólitos em humanos. 

Eliminação

A depuração renal (clearance) do Cloridrato de Metformina é superior a 400 mL/min, o que indica que a eliminação se dá por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a meia-vida de eliminação terminal aparente é de aproximadamente 6,5 horas. Quando a função renal estiver prejudicada, a depuração renal diminui proporcionalmente à depuração da creatinina e, assim, a meia-vida de eliminação é prolongada, levando ao aumento dos níveis plasmáticos de Cloridrato de Metformina. 

Estudos de interação medicamentosa

Nifedipino

Estudo de interação em dose único Cloridrato de Metformina-nifedipino em voluntários sadios normais demonstrou que a coadministração destes dois fármacos aumentou o C_máx e a AUC do Cloridrato de Metformina no plasma em 20% e 9% respectivamente, e aumentou a quantidade de Cloridrato de Metformina excretada na urina. T_máx e a meia-vida de Cloridrato de Metformina não foram afetadas. O nifedipino parece aumentar a absorção de Cloridrato de Metformina. O Cloridrato de Metformina acarretou efeitos mínimos sobre a farmacocinética do nifedipino. 

Furosemida

Estudo de interação em dose único Cloridrato de Metformina-furosemida em indivíduos sadios demonstrou que os parâmetros farmacocinéticos de ambos os fármacos foram afetados pela coadministração. A furosemida aumentou o C_máx do Cloridrato de Metformina no plasma e no sangue em 22% e a AUC no sangue em 15%, sem nenhuma alteração significativa na depuração renal do Cloridrato de Metformina. Quando administrada com Cloridrato de Metformina, a furosemida apresentou C_máx e AUC respectivamente 31% e 12% menores do que quando administrada isoladamente, sendo que a meia-vida terminal foi reduzida em 32%, sem nenhuma alteração significativa na depuração renal da furosemida. Não existem informações disponíveis a respeito da interação entre Cloridrato de Metformina e furosemida quando administradas de forma crônica. 

Antagonistas da vitamina K

Em um estudo de interação farmacocinética, o Cloridrato de Metformina aumentou a taxa de eliminação da varfarina. 

Fármacos catiônicos

Além da interação com substratos/inibidores/indutores de OCT, outros fármacos catiônicos (como amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triantereno, trimetoprima ou vancomicina) que são eliminados por secreção tubular renal possuem teoricamente potencial para interagir com o Cloridrato de Metformina por meio da competição pelos sistemas comuns de transporte tubular renal.

Propranolol

Em voluntários sadios, as farmacocinéticas do Cloridrato de Metformina e do propranolol não foram afetadas quando em coadministração em um estudo de interação com dose única. 

Ibuprofeno

Em voluntários sadios, as farmacocinéticas do Cloridrato de Metformina e do ibuprofeno não foram afetadas quando em coadministração em um estudo de interação com dose única. 

Dados de segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos não evidenciaram nenhum risco especial em humanos, com base em estudos convencionais de segurança, farmacologia, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução.

Conservar o produto em temperatura ambiente (15º - 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: Vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Kombiglyze XR 5 mg/500 mg:

Comprimido revestido marrom claro a marrom, biconvexo, com 5/500 impresso de um lado e 4221 no outro lado, em tinta azul.

Kombiglyze XR 5 mg/1000 mg:

Comprimido revestido rosa, biconvexo, com 5/1000 impresso de um lado e 4223 no outro lado, em tinta azul.

Kombiglyze XR 2,5 mg/1000 mg:

Comprimido revestido amarelo pálido a amarelo claro, biconvexos, com 2,5/1000 impresso de um lado e 4222 no outro lado, em tinta azul. 

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. 

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS – 1.1618.0264

Responsável Técnico:
Mauricio Rivas Marante
CRF-SP nº 28.847

Fabricado por:
AstraZeneca Pharmaceuticals LP - 4601 Highway 62 East
Mount Vernon (Indiana)
Estados Unidos

Importado por:
AstraZeneca do Brasil Ltda.
Rod. Raposo Tavares, km 26,9
Cotia - SP - CEP 06707-000
CNPJ 60.318.797/0001-00

Sac:
0800 014 5578

Venda sob prescrição médica.