Myltol 6mg/mL, caixa com 10 frascos-ampolas com 5mL de solução de uso intravenoso (embalagem hospitalar)

Caso você apresente histórico de reações graves de hipersensibilidade ao paclitaxel ou a qualquer componente da formulação, você não deve utilizar este medicamento.

Myltol não deve ser administrado em pacientes com tumores sólidos que apresentem as seguintes alterações nos exames laboratoriais:

Contagem de neutrófilos basal < 1.500 células/mm³ ou pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS com contagem de neutrófilos basal ou subsequente < 1.000 células/mm³.

Pelo fato deste produto ser de uso restrito em ambiente hospitalar ou em ambulatório especializado, com indicação específica e manipulação apenas por pessoal treinado.

Posologia do Myltol

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Antes da administração de Myltol (paclitaxel PCF você será pré-medicado para diminuir o risco da ocorrência de reações graves de hipersensibilidade.

Carcinoma de Ovário

Na terapia combinada, para pacientes que não receberam tratamento anterior, o regime posológico recomendado a cada 3 semanas é a administração intravenosa de 175 mg/m² de Myltol por 3 horas, seguida pela administração de um composto de platina. Alternativamente, Myltol pode também ser administrado intravenosamente com uma dose de 135 mg/m² por 24 horas, seguida por um composto de platina, a cada 3 semanas.

Na monoterapia, em pacientes anteriormente tratados com quimioterapia, o esquema recomendado corresponde a 175 mg/m² de Myltol administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas.

Câncer de Mama

Na terapia adjuvante, 175 mg/m² de Myltol administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas por 4 ciclos em sequência à terapia-padrão combinada.

Monoterapia, terapia de primeira linha após recidiva dentro de um período de 6 meses da terapia adjuvante, 175 mg/m² de Myltol administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas.

Terapia de primeira linha em câncer avançado ou metastático de mama, em combinação com trastuzumabe, a dose recomendada de Myltol é 175 mg/m² administrados intravenosamente por 3 horas, com um intervalo de três semanas entre os ciclos. A infusão de Myltol deve ser iniciada no dia seguinte da primeira dose de trastuzumabe ou imediatamente após as doses subsequentes de trastuzumabe, caso a dose precedente de trastuzumabe tenha sido bem tolerada.

Monoterapia, terapia de segunda linha após falha da quimioterapia combinada para doença metastática, 175 mg/m² de Myltol administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas.

Câncer de Não-Pequenas Células do Pulmão

Terapia combinada

Para pacientes não tratados anteriormente, a dose de Myltol recomendada com 3 semanas de intervalo entre os ciclos é de 175 mg/m² administrados intravenosamente por 3 horas, seguida por um composto de platina.

Alternativamente, Myltol pode ser administrado intravenosamente com uma dose de 135 mg/m² por 24 horas, seguido por um composto de platina, com intervalo de 3 semanas entre os ciclos.

Monoterapia

Myltol 175 – 225 mg/m² administrado intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas.

Sarcoma de Kaposi Relacionado à AIDS

Terapia de segunda linha

A dose de Myltol recomendada é de 135 mg/m² administrados intravenosamente por 3 horas, com intervalos de 3 semanas entre os ciclos, ou 100 mg/m² administrados intravenosamente por 3 horas, com intervalos de 2 semanas entre os ciclos (intensidade da dose 45 – 50 mg/m² /semana).

Myltol também pode ser administrado em uma dose de 80 mg/m² semanalmente para tratamento de câncer de ovário, câncer de mama e sarcoma de Kaposi, como terapia de segunda linha, levando-se sempre em conta que todos os pacientes devem ser pré-medicados antes da administração de Myltol. Esta posologia parece estar associada a uma menor mielotoxicidade com eficácia terapêutica similar à administração a cada 21 dias.

Insuficiência do fígado

Pacientes com insuficiência do fígado podem apresentar risco de toxicidade aumentado. O ajuste de dose é recomendado. Os pacientes devem ser bem monitorados quanto ao desenvolvimento de depressão profunda da medula óssea.

Condições de manuseio e dispensação

Procedimentos para manuseio, dispensação e descarte adequado de drogas antineoplásicas devem ser considerados.

Risco de uso por via não recomendada

Para segurança e eficácia desta apresentação, Myltol não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via intravenosa.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Este tipo de medicamento pode fazer com que você tenha sangramentos ou infecções com maior frequência. É Myltol deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de agentes quimioterápicos.

Anafilaxia (reações alérgicas) e Reações Graves de Hipersensibilidade

Você poderá apresentar anafilaxia e reações graves de hipersensibilidade que são caracterizadas por falta de ar, hipotensão (diminuição da pressão arterial), angioedema ou urticária generalizada.

Raras reações fatais ocorreram em alguns pacientes, apesar do pré-tratamento.

Como pré-tratamento, o seu médico poderá indicar difenidramina, medicamentos corticosteroides e da classe dos antagonistas H2. Em caso de reação de hipersensibilidade grave, a infusão de Myltol deve ser descontinuada imediatamente e o paciente não deve receber novo tratamento com Myltol.

Mielodepressão (diminuição da atividade da medula óssea)

A principal toxicidade dependente da dose e do esquema posológico durante tratamento com Myltol é a diminuição da atividade da medula óssea, principalmente a neutropenia, que é diminuição das células brancas do sangue.

Seu médico poderá solicitar a monitorização frequente do hemograma (exame sanguíneo) durante o tratamento com Myltol.

Cardiovasculares

Você poderá apresentar diminuição da pressão arterial, aumento da pressão arterial e diminuição dos batimentos cardíacos durante a administração de Myltol.

Os pacientes geralmente permanecem sem sintomas e não requerem tratamento.

Já em casos graves, poderá ser necessária a interrupção ou a descontinuação das infusões de Myltol de acordo com a avaliação do seu médico.

Sistema Nervoso

Você poderá apresentar neuropatia periférica, que é uma doença do sistema nervoso, e normalmente não é grave. Seu médico poderá recomendar redução da dose de Myltol nos ciclos subsequentes.

Myltol contém álcool desidratado. Devem ser considerados os possíveis efeitos do álcool no sistema nervoso central e seus outros efeitos, em todos os pacientes. Crianças podem ser mais sensíveis aos efeitos do álcool que os adultos.

Reação no Local da Injeção

Seu médico deverá monitorar de perto o local da infusão quanto a uma possível infiltração durante a administração da droga.

Uso em crianças

A segurança e a eficácia de Myltol em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Em um estudo clínico conduzido com crianças, ocorreram casos de toxicidade do sistema nervoso central (SNC).

Uso em idosos

Pacientes idosos podem apresentar com maior frequência eventos cardíacos, neuropatia e diminuição da função da medula óssea.

Insuficiência Hepática

Pacientes com insuficiência no fígado podem apresentar maior risco de toxicidade. O ajuste de dose poderá ser recomendado e seu médico poderá recomendar monitoração quanto ao desenvolvimento de supressão profunda da medula óssea.

Gravidez

Myltol poderá causar danos ao feto quando administrado durante a gestação.

Mulheres em idade reprodutiva devem evitar a gravidez durante a terapia com o paclitaxel.

Se Myltol for utilizado durante a gestação ou se a paciente ficar grávida enquanto em tratamento com a droga, a paciente deverá ser informada sobre os perigos potenciais.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação – mulheres que estejam amamentando

Recomenda-se a interrupção da amamentação enquanto durar a terapia com Myltol.

Fertilidade

O Myltol pode ter um efeito mutagênico, portanto pacientes homens e mulheres tratados com Myltol devem utilizar métodos contraceptivos efetivos para não terem filhos durante ou em até 6 meses após o tratamento. Como Myltol pode diminuir a fertilidade masculina, seu médico deve considerar a preservação do esperma para posterior paternidade.

Vacinas

Como o sistema imune, responsável pelas defesas do organismo, pode estar com sua ação diminuída por Myltol, a vacinação com vírus vivos de pacientes em tratamento com Myltol pode resultar em infecção grave.

A resposta dos anticorpos a vacinas pode estar diminuída. O uso de vacinas vivas deve ser evitado e o conselho de um especialista deve ser considerado.

A frequência e a gravidade dos eventos adversos são geralmente similares entre os pacientes que receberam Myltol para o tratamento do câncer de ovário, mama, carcinoma de não-pequenas células de pulmão ou sarcoma de Kaposi. Entretanto, pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS podem sofrer com maior frequência e gravidade toxicidade hematológica, infecções (incluindo infecções oportunistas) e neutropenia febril. Estes pacientes necessitam de menor intensidade de dose e de cuidados de suporte.

Nos estudos clínicos, pacientes tratados com Myltol apresentaram reações de hipersensibilidade, alterações cardiovasculares (como, diminuição da frequência cardíaca, diminuição da pressão arterial e alterações no eletrocardiograma), neuropatia (doença do sistema nervoso), sintomas gastrointestinais (como náuseas, vômitos, diarreia e mucosite), dores musculares, dores articulares, queda de cabelo, alterações no fígado, reações no local da injeção e reações adversas relacionadas à medula óssea, como alterações das células brancas do sangue, trombocitopenia, anemia, infecções e hemorragia.

Como resultado da reação de hipersensibilidade, você poderá apresentar alterações transitórias na pele e ou edema, e em uma menor frequência poderá apresentar alterações nas unhas.

Raramente, você poderá apresentar reações pulmonares e anormalidades cutâneas, como erupção, prurido e síndrome de Stevens-Johnson.

A frequência dos eventos adversos listada abaixo é definida usando o seguinte:

• Muito comum (≥ 10%);
• Comum (≥ 1%, < 10%);
• Incomum (≥ 0,1%, < 1%);
• Raro (≥ 0,01%, < 0,1%);
• Muito raro (< 0,01%),
• Não conhecido (não pode ser estimado com base nos dados disponíveis).

Infecções e infestações

• Muito comum: infecção.
• Incomum: choque séptico.
• Raro: pneumonia, sepse.

Desordens do sangue e do sistema linfático

• Muito comum: mielossupressão, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, febre, sangramento.
• Raro: neutropenia febril.
• Muito raro: leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásica

Desordens do sistema imunológico

• Muito comum: reações menores de hipersensibilidade (principalmente vermelhidão e erupção cutânea).
• Incomum: reações significantes de hipersensibilidade requerendo tratamento (exemplo: hipotensão, edema angioneurótico, desconforto respiratório, urticária generalizada, edema, dor nas costas, calafrios).
• Raro: reações anafiláticas (seguida de morte).
• Muito raro: choque anafilático.

Desordens no metabolismo e nutrição

• Muito raro: anorexia.
• Não conhecido: síndrome de lise tumoral.

Desordens psiquiátricas

• Muito raro: estado de confusão.

Desordens do sistema nervoso

• Muito comum: neurotoxicidade (principalmente: neuropatia periférica).
• Raro: neuropatia motora (com fraqueza menor distal resultante).
• Muito raro: neuropatia autonômica (resultando em íleo paralítico e hipotensão ortostática), epilepsia do tipo grande mal, convulsões, encefalopatia, tontura, dor de cabeça, ataxia.

Desordens nos olhos

• Muito raro: distúrbios reversíveis do nervo óptico e/ou visuais (escotomas cintilantes) particularmente em pacientes que tenham recebido doses maiores que as recomendadas, fotopsia, embaçamento visual.
• Não conhecido: edema macular.

Desordens no ouvido e labirinto

• Muito raro: perda da audição, tinitus vertigem, ototoxicidade.

Desordens cardíacas

• Muito comum: ECG anormal.
• Comum: bradicardia.
• Incomum: cardiomiopatia, taquicardia ventricular assintomática, taquicardia com bigeminismo, bloqueio AV e síncope, infarto do miocárdio.
• Muito raro: fibrilação atrial, taquicardia supraventricular

Desordens vasculares

• Muito comum: hipotensão.
• Incomum: hipertensão, trombose, tromboflebite.
• Muito raro: choque.

Desordens respiratórias, torácicas e do mediastino

• Raro: dispneia, efusão pleural, insuficiência respiratória, pneumonia intersticial, fibrose pulmonar, embolia pulmonar.
• Muito raro: tosse.

Desordens gastrointestinais

• Muito comum: náusea, vômito, diarreia, inflamação mucosal.
• Raro: obstrução intestinal, perfuração intestinal, colite isquêmica, pancreatite.
• Muito raro: trombose mesentérica, colite pseudomembranosa, esofagite, constipação, ascite (barriga d’água).

Desordens hepato-biliares

• Muito raro: necrose hepática (seguida de morte), encefalopatia hepática (seguida de morte).

Desordens do tecido subcutâneo e da pele

• Muito comum: alopecia.
• Comum: alterações transientes e leves na pele e unhas.
• Raro: prurido, erupção cutânea, eritema, flebite, celulite, esfoliação da pele, necrose e fibrose, radiation recall.
• Muito raro: Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, urticária, onicólise (pacientes em tratamento devem usar protetor solar nas mãos e nos pés).
• Não conhecido: esclerodermia, lúpus eritematoso cutâneo.

Desordens musculoesqueléticas, nos ossos e tecidos de conexão

• Muito comum: artralgia, mialgia.
• Não conhecido: lúpus eritematoso sistêmico.

Desordens gerais e condições do local da administração

• Comum: reações no local da injeção (incluindo edema, dor, eritema, endurecimento localizados, o extravasamento pode resultar em celulite).
• Raro: astenia, mal estar, pirexia, desidratação, edema.

Investigações

• Comum: elevação grave no AST (SGOT), elevação grave na fosfatase alcalina.
• Incomum: elevação grave na bilirrubina.
• Raro: aumento da creatinina no sangue.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Myltol (paclitaxel) é apresentado na forma farmacêutica de solução injetável. Cada frasco-ampola de 5 mL ou 16,7 mL ou 50 mL, contém 30 mg, 100 mg ou 300 mg de paclitaxel, respectivamente. Cada mL da solução, estéril e não-pirogênica, contém 6 mg de paclitaxel.

É apresentado em embalagem contendo 1 ou 20 frascos-ampola.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada mL da solução, estéril e não-pirogênica, contém:

Paclitaxel	6 mg
Excipiente q.s.p	1 mL

Excipientes: ácido cítrico anidro, álcool desidratado, óleo de rícino polyoxyl 35.

Cada frasco-ampola de 5 mL ou 16,7 mL ou 50 mL contém 30 mg, 100 mg ou 300 mg de paclitaxel, respectivamente.

Não existe antídoto conhecido que possa ser utilizado em caso de superdose. As complicações principais de uma superdose consistem em depressão da medula óssea, toxicidade neurológica e inflamação da mucosa. A superdosagem em pacientes pediátricos pode estar associada com a toxicidade aguda ao álcool.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Myltol possui interações com cisplatina, medicamentos indutores e inibidores hepáticos e com doxorrubicina.

Vacinas

Há um risco aumentado de doença sistêmica que leve ao óbito com o uso combinado de Myltol com vacinas vivas. Vacinas vivas não são recomendadas em pacientes imunodeprimidos (com comprometimento do sistema imune).

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use o medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Carcinoma de ovário

Terapia de primeira linha

A segurança e eficácia do Paclitaxel acompanhado por cisplatina em pacientes com carcinoma de ovário avançado e sem quimioterapia prévia foram avaliadas em 2 estudos FASE III multicêntricos, randomizados e controlados. Em um estudo do Intergrupo conduzido pela Organização Europeia de Pesquisa e Tratamento de Câncer que envolve o Grupo Escandinavo NOCOVA, o Instituto Nacional de Câncer do Canadá e o Grupo Escocês, 680 pacientes com estágio da doença IIB–C, III, ou IV (ressecção ampla ótima ou não ótima) receberam infusão de Paclitaxel 175 mg/m² em um período de 3 horas seguida por cisplatina 75 mg/m² (Tc) ou ciclofosfamida 750 mg/m² seguidos por cisplatina 75 mg/m² (Cc) por uma mediana de seis ciclos.

Embora o protocolo permitisse uma terapia adicional, somente 15% dos pacientes receberam ambas as drogas por nove ou mais ciclos. Em um estudo conduzido pelo Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG), 410 pacientes com Estágio III ou IV da doença (> 1 cm de doença residual após laparotomia para estadiamento ou metástase à distância) receberam infusão de Paclitaxel 135 mg/m² num período de 24 horas seguido por cisplatina 75 mg/m² ou, senão ciclofosfamida 750 mg/m² seguido por cisplatina 75 mg/m² por 6 ciclos.

Em ambos os estudos, pacientes tratados com Paclitaxel em combinação com cisplatina tiveram um taxa de resposta significativamente maior, um tempo maior para progressão e um tempo de sobrevida maior, comparado com a terapia padrão. Estas diferenças também foram significativas para o subgrupo de pacientes no estudo do Intergrupo com doença não otimamente ressecada, embora o estudo não tenha sido totalmente capacitado para análise de subgrupo (Tabelas 1 e 2).

Tabela 1 - Eficácia em Estudo Fase 3 em Terapia de Primeira Linha para Carcinoma de Ovário

-	Intergrupo		GOG-111
	Subgrupo de Pacientes com ressecção ampla não ótima
	T175/3a c75 (n= 218)	C750a c75 (n= 227)	T135/24a c75 (n= 196)	C750a c75 (n= 214)
Resposta Clínicab	(n= 153)	(n= 153)	(n= 113)	(n= 127)
Taxa (percentual)	58	43	62	48
Valor de pc	0,016		0,04
Tempo de Progressão
Mediana (meses)	13,2	9,9	16,6	13,0
Valor de pc	0,0060		0,0008
Razão de risco (HR)c	0,76		0,70
95% ICc	0,62-0,92		0,56-0,86
Sobrevida
Mediana (meses)	29,5	21,9	35,5	24,2
Valor de pc	0,0057		0,0002
Razão de risco (HR)c	0,73		0,64
95% ICc	0,58-0,91		0,50-0,81

^a Dose de Paclitaxel em mg/m²/duração da infusão em horas; Doses de ciclofosfamida e cisplatina em mg/m².
^b Pacientes apenas com doenças mensuráveis.
^c Não estratificado para o Estudo do Intergrupo, Estratificado para Estudo GOG-111.

Tabela 2 - Eficácia em Estudo Intergrupo de Fase III em Terapia de Primeira Linha para Carcinoma de Ovário

-	T175/3a c75 (n= 342)	C750a c75 (n= 338)
Resposta Clínicab	(n= 162)	(n= 161)
Taxa (percentual)	59	45
Valor de pc	0,014
Tempo de Progressão
Mediana (meses)	15,3	11,5
Valor de pc	0,0005
Razão de risco (HR)c	0,74
95% ICc	0,63-0,88
Sobrevida
Mediana (meses)	35,6	25,9
Valor de pc	0,0016
Razão de riscoc	0,73
95% ICc	0,60-0,89

^a Dose de Paclitaxel em mg/m²/duração da infusão em horas; doses de ciclofosfamida e cisplatina em mg/m².
^b Pacientes apenas com doenças mensuráveis.
^c Não-estratificado.

O perfil de eventos adversos para os pacientes que receberam Paclitaxel, em combinação com cisplatina nestes estudos, foi qualitativamente consistente com o que foi observado na análise dos dados dos 812 pacientes tratados unicamente com Paclitaxel em 10 estudos clínicos.

Terapia de segunda linha

Dados de cinco estudos clínicos fase I e II (189 pacientes), um estudo de FASE III multicêntrico, randomizado (407 pacientes), assim como a análise dos dados de mais de 300 pacientes envolvidos em um programa de tratamento de um centro de referência foram usados para sustentar o uso de Paclitaxel nos pacientes que tiveram falha inicial ou subsequente da quimioterapia para carcinoma de ovário metastático. Dois dos estudos FASE II (92 pacientes) utilizaram uma dose inicial de 135 a 170 mg/m² na maioria dos pacientes (> 90%), que receberam infusão contínua num período de 24 horas. As taxas de resposta destes dois estudos foram 22% (lC de 95%: 11 a 37%) e 30% (lC de 95%: 18 a 46%) com um total de 6 respostas completas e 18 parciais em 92 pacientes. A duração mediana da resposta global nestes dois estudos medidos no primeiro dia do tratamento foi de 7,2 meses (faixa: 3,5-15,8 meses) e 7,5 meses (faixa: 5,3-17,4 meses), respectivamente. A sobrevida mediana foi de 8,1 meses (faixa: 0,2- 36,7 meses) e 15,9 meses (faixa: 1,8-34,5+ meses).

O estudo de FASE III teve um desenho bi-fatorial e comparou a eficácia e segurança do Paclitaxel, administrado em 2 diferentes doses (135 ou 175 mg/m²) e programações (3 ou 24 horas de infusão). A taxa de resposta global para 407 pacientes foi 16,2% (95% lC: 12,8 a 20,2%), com 6 respostas completas e 60 respostas parciais. A duração da resposta medida no primeiro dia de tratamento foi de 8,3 meses (faixa: 3,2-21,6 meses). O tempo mediano da progressão foi de 3,7 meses (faixa: 0,1+- 25,1+ meses). A sobrevida mediana foi de 11,5 meses (faixa: 0,2-26,3+ meses). As taxas de resposta, a sobrevida mediana e o tempo mediano de progressão para os 4 braços estão na tabela a seguir.

Tabela 3 - Eficácia em Estudo Fase 3 em Terapia de Segunda Linha para Carcinoma de Ovário

-	175/3	175/24	135/3	135/24
	(n= 96)	(n= 106)	(n= 99)	(n= 106)
Resposta
Taxa (percentual)	14,6	21,7	15,2	13,2
95% IC	(8,5-23,6)	(14,5-31,0)	(9,0-24,1)	(7,7-21,5)
Tempo de Progressão
Mediana (meses)	4,4	4,2	3,4	2,8
95% IC	(3,0-5,6)	(3,5-5,1)	(2,8-4,2)	(1,9-4,0)
Sobrevida
Mediana (meses)	11,5	11,8	13,1	10,7
95% IC	(8,4-14,4)	(8,9-14,6)	(9,1-14,6)	(8,1-13,6)

Análises foram realizadas conforme planejado no desenho do estudo bi-fatorial descrito no protocolo, comparando as duas doses (135 ou 175 mg/m²), independentemente do esquema (3 ou 24 horas) e os dois esquemas independentemente da dose. Os pacientes que receberam a dose de 175 mg/m² tiveram uma taxa de resposta similar aos que receberam a dose de 135 mg/m² 18% vs. 14% (p=0,28). Não foi detectada nenhuma diferença na taxa de resposta quando comparado o período de infusão de 3 horas com o período de 24 horas: 15% vs. 17% (p=0,50). Pacientes que receberam a dose de 175 mg/m² de Paclitaxel tiveram um maior tempo de progressão do que aqueles que receberam a dose de 135 mg/m² de Paclitaxel: mediana de 4,2 contra 3,1 meses (p= 0,03). O tempo mediano de progressão para os pacientes que receberam infusão de 3 horas contra 24 horas foi de 4,0 meses contra 3,7 meses, respectivamente. A sobrevida mediana foi de 11,6 meses em pacientes que receberam dose de 175 mg/m² de Paclitaxel e 11,0 meses em pacientes que receberam a dose de 135 mg/m² (p=0,92). A sobrevida mediana foi de 11,7 meses em pacientes que receberam infusão de Paclitaxel em um período de 3 horas de infusão e 11,2 meses em pacientes que receberam infusão em um período de 24 horas (p=0,91). Estas análises estatísticas devem ser vistas com cautela devido às múltiplas comparações realizadas.

Paclitaxel permaneceu eficaz em pacientes que desenvolveram resistência à terapia com platina (definido como tumor progressivo ou reincidência do tumor dentro de 6 meses após conclusão de terapia com platina), com taxas de respostas de 14% na FASE III e 31% nas Fases I e II dos estudos clínicos.

O perfil dos eventos adversos neste estudo FASE III foi consistente com aquele observado na análise de dados dos 812 pacientes tratados em 10 estudos clínicos. Os resultados deste estudo randomizado suportam o uso de Paclitaxel nas doses de 135 a 175 mg/m², administrados por infusão intravenosa num período de 3 horas. Estas doses administradas por infusão num período de 24 horas demonstraram maior toxicidade. Entretanto, o estudo não tinha poder suficiente para determinar se uma determinada dose e esquema produziram eficácia superior.

Câncer de mama

Terapia Adjuvante

Um estudo Intergrupo de FASE III (Cancer and Leukemia Group B [CALGB], Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], North Central Cancer Treatment Group [NCCTG] e o Southwest Oncology Group [SWOG]) randomizou 3170 pacientes com carcinoma de mama linfonodo positivo para terapia adjuvante com Paclitaxel ou sem quimioterapia adicional após quatro ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida (AC). Este estudo multicêntrico foi conduzido em mulheres com linfonodos histologicamente positivos após mastectomia ou mastectomia segmentada e dissecação linfonodal O estudo fatorial 3 x 2 foi projetado para avaliar a eficácia e segurança de três níveis diferentes de doses de doxorrubicina (A) e para avaliar o efeito da adição de Paclitaxel administrado após o término da terapia (AC).

Após estratificação do número de linfonodos positivos (1-3, 4-9, ou 10+), os pacientes foram randomizados para receber 600 mg/m² de ciclofosfamida e doxorrubicina na dose de 60 mg/m² (no dia 1), 75 mg/m² (em duas doses divididas nos dias 1 e 2) ou 90 mg/m² (em duas doses divididas nos dias 1 e 2 com suporte profilático de G-CSF e ciprofloxacina) a cada 3 semanas por quatro ciclos e Paclitaxel 175 mg/m² com infusão de 3 horas a cada 3 semanas por quatro ciclos adicionais ou sem quimioterapia adicional. Os pacientes com tumores positivos para receptores hormonais receberam tratamento subsequente com tamoxifeno (20 mg por dia por 5 anos); pacientes que passaram por mastectomia segmentada antes do início do estudo, receberam tratamento radioterápico na mama após a recuperação das toxicidades relacionadas ao tratamento.

Por ocasião desta análise, o acompanhamento mediano foi de 30,1 meses. Dos 2066 pacientes com receptor hormonal positivo, 93% receberam tamoxifeno. As análises primárias de sobrevida livre de doença e sobrevida global empregaram modelos Cox multivariados, nos quais incluíram os seguintes fatores: administração de Paclitaxel, dose de doxorrubicina, número de linfonodos positivos, tamanho do tumor, menopausa e presença de receptores de estrogênio. Baseado no modelo de sobrevida livre de doença, os pacientes que receberam tratamento AC seguido por Paclitaxel e tiveram uma redução de 22% no risco de recorrência da doença comparado aos pacientes randomizados com apenas o tratamento AC (Razão de risco [HR] = 0,78, 95% IC 0,67-0,91, p=0,0022). Os pacientes também tiveram uma redução de 26% no risco de morte (HR = 0,74, 95% IC 0,60-0,92, p=0,0065). Para sobrevida livre de doença e sobrevida global, os valores de p não foram ajustados para análises intermediárias. O aumento da dose de doxorrubicina acima de 60 mg/m² não alterou o efeito na sobrevida livre de doença ou na sobrevida global.

Análise dos subgrupos:

Os subgrupos foram definidos através de variáveis de importância prognóstica conhecida no carcinoma de mama, incluindo número de linfonodos positivos, tamanho do tumor, status dos receptores hormonais e status da menopausa. Estas análises devem ser interpretadas com cuidado, uma vez que o achado mais seguro é o resultado do estudo global.

Em geral, uma redução do risco similar à redução global foi observada com Paclitaxel, tanto para a sobrevida livre de doença quanto para a sobrevida global em todos os maiores subgrupos com apenas uma exceção, pacientes com tumores com receptores hormonais positivos apresentaram uma menor redução no risco (HR = 0,92) para sobrevida livre de doença com Paclitaxel do que outros grupos. Os resultados de análises do subgrupo estão demonstrados na tabela a seguir.

Tabela 4 - Análises dos Subgrupos - Estudo Adjuvante no Carcinoma mamário

-		Sobrevida Livre de Doença		Sobrevida Global
Subgrupo Paciente	N.º de Pacientes	Nº de Recorrências	Razão de Risco (95% lC)	N.º de Mortes	Razão de Risco (95% lC)
N.º de Linfonodos Positivos
1-3	1449	221	0,72 (0,55-0,94)	107	(0,52-1,12)
4-9	1310	274	0,78 (0,61-0,99)	148	(0,47-0,91)
10+	360	129	0,93 (0,66-1,31)	87	(0,59-1,36)
Tamanho do Tumor (cm)
< 2	1096	153	0,79 (0,57-1,08)	67	(0,45-1,18)
> 2 e < 5	1611	358	0,79 (0,64-0,97)	201	(0,56-0,98)
> 5	397	111	0,75 (0,51-1,08)	72	0,73 (0,46-1,16)
Menopausa
Pré	1929	374	0,83 (0,67-1,01)	187	0,72 (0,54-0,97)
Pós	1183	250	0,73 (0,57-0,93)	155	0,77 (0,56-1,06)
Receptor
Positivoa	2066	293	0,92 (0,73-1,16)	126	0,83 (0,59-1,18)
Negativo / Desconhecidob	1055	331	0,68 (0,55-0,85)	216	0,71 (0,54-0,93)

^a Positivo para receptores de estrogênio ou progesterona.
^b Negativo ou não analisado para receptores de estrogênio ou progesterona (ausência de ambos: n = 15 pacientes).

As análises retrospectivas dos subgrupos sugerem que o efeito benéfico do Paclitaxel foi claramente estabelecido em subgrupos receptores-negativos, mas o beneficio em pacientes receptores-positivos ainda não está claro. Em relação à menopausa, o benefício do Paclitaxel é consistente (vide Tabela 4).

O perfil dos eventos adversos para pacientes que receberam Paclitaxel após terapia AC foi consistente com o observado na análise dos dados dos 812 pacientes tratados apenas com Paclitaxel em 10 estudos clínicos.

Após falha da quimioterapia inicial

Dados de 83 pacientes avaliados em 3 estudos abertos FASE II e de 471 pacientes incluídos em um estudo randomizado FASE III foram utilizadas para sustentar o uso de Paclitaxel em pacientes com carcinoma de mama metastático.

Estudos FASE II abertos:

Dois estudos foram conduzidos com 53 pacientes previamente tratados com no máximo um regime quimioterápico anterior. Paclitaxel foi administrado nestes dois estudos com infusão de 24 horas com doses iniciais de 250 mg/m² (com suporte G-CSF) ou 200 mg/m². As taxas de respostas foram 57% (95% IC: 37 a 75%) e 52% (95% IC: 32 a 72%), respectivamente. O terceiro estudo FASE II foi conduzido em pacientes pré-tratados extensivamente que apresentaram falha na terapia com medicamentos da classe das antraciclinas que tinham recebido um mínimo de dois regimes de quimioterapia para o tratamento de doença metastática. A dose de Paclitaxel foi de 200 mg/m² com infusão de 24 horas de suporte G-CSF. Nove dos 30 pacientes apresentaram uma resposta parcial, para uma taxa de resposta de 30% (95% IC: 15 a 50%).

Estudo FASE III randomizado: Este estudo multicêntrico foi conduzido em pacientes previamente tratados com um ou dois regimes quimioterápicos. Os pacientes foram randomizados para receber Paclitaxel na dose de 175 mg/m² ou 135 mg/m² administrados num período de infusão de 3 horas. Em 471 pacientes envolvidos na pesquisa, 60% apresentaram doenças sintomáticas com estado de desempenho insuficiente por ocasião do início do estudo (performance status) e 73% pacientes apresentavam metástase visceral.

Estes pacientes apresentavam falha na quimioterapia anterior tanto no tratamento adjuvante (30%), como para a doença metastática (39%) ou a ambos (31%). Sessenta e sete por cento dos pacientes apresentavam exposição prévia a medicamentos da classe das antraciclinas e 23% deles apresentavam resistência considerável da doença à esta classe de agentes.

A taxa de resposta global para os 454 pacientes avaliáveis foi de 26% (95% IC: 22 a 30%), com 17 respostas completas e 99 respostas parciais. A duração mediana da resposta avaliada desde o primeiro dia de tratamento foi de 8,1 meses (faixa: 3,4–18,1meses). No total de 471 pacientes, o tempo mediano de progressão foi de 3,5 meses (faixa: 0,03–17,1 meses). A sobrevida mediana foi de 11,7 meses (faixa: 0-18,9 meses).

As taxas de resposta, sobrevida mediana e tempo mediano de progressão para os 2 braços do estudo estão demonstrados na tabela a seguir.

Tabela 5 - Eficácia em Câncer Mamário após falha de quimioterapia inicial ou dentro de 6 meses de quimioterapia adjuvante

-	175/3	135/3
	(n= 235)	(n= 236)
Resposta
Taxa (percentual)	28	22,0
Valor de p	0,135
Tempo de Progressão
Mediana (meses)	4,2	3,0
Valor de p	0,027
Sobrevida
Mediana (meses)	11,7	10,5
Valor de p	0,321

O perfil dos eventos adversos dos pacientes que receberam apenas Paclitaxel no estudo FASE III foi consistente com o perfil observado na análise de dados dos 812 pacientes tratados em 10 estudos clínicos.

Terapia de primeira linha em câncer avançado ou metastático de mama, em combinação com trastuzumabe, em pacientes com super expressão do HER-2 em níveis de 2+ e 3+ como determinado por imunohistoquímica

Há evidências suficientes de que a eficácia observada com a combinação de Trastuzumabe e Paclitaxel na terapia de primeira linha da doença metastática resulta de uma contribuição significativa tanto do trastuzumabe quanto do Paclitaxel. Os benefícios superam os riscos desta terapia em pacientes com câncer de mama metastático com superexpressão de HER2. Isso é demonstrado através de uma melhora significativa na eficácia em comparação ao Paclitaxel isolado e aos dados históricos sobre o agente isolado Trastuzumabe. Todos os subgrupos clinicamente estudados pareceram se beneficiar do tratamento com a associação do Trastuzumabe em termos de taxa de resposta tumoral e tempo para a progressão da doença.

Entretanto, os pacientes que têm um escore de 3+ de superexpressão de HER-2 apresentaram maior benefício que aqueles que têm um escore de 2+.

Câncer de Não-pequenas Células do Pulmão (CNPCP)

Em estudo Fase III, aberto, randomizado e conduzido pelo ECOG, 599 pacientes foram randomizados com Paclitaxel (T) na dosagem de 135 mg/m² com infusão de 24 horas em combinação com cisplatina (c) 75 mg/m², com Paclitaxel (T) na dosagem de 250 mg/m² com infusão de 24 horas em combinação com cisplatina (c) 75 mg/m² com suporte G-CSF, ou cisplatina (c) 75 mg/m² no dia 1, seguido por etoposídeo (VP) 100 mg/m² nos dias 1, 2, e 3 (controle).

As taxas de resposta, o tempo mediano para progressão, a sobrevida mediana e as taxas de 1 ano de sobrevida estão descritos na tabela a seguir. Os valores de p fornecidos não foram ajustados para múltiplas comparações. Houve diferenças estatisticamente significativas a favor de cada um dos braços de Paclitaxel + cisplatina, para a taxa de resposta e tempo de progressão da doença. Não houve diferenças estatisticamente significativas na sobrevida entre o braço Paclitaxel + cisplatina e o braço cisplatina + etoposídeo.

Tabela 6 - Parâmetros de eficácia em Estudo Fase III na terapia de Primeira linha no CNPCP

-	T135/24	T250/24	VP100a
	c75 (n= 198)	c75 (n= 201)	c75 (n= 200)
Resposta
Taxa (percentual)	25	23	12
Talor de pb	0,001	<0,001	-
Tempo de Progressão
Mediana (meses)	4,3	4,9	2,7
Valor de pb	0,05	0,004	-
Sobrevida
Mediana (meses)	9,3	10,0	7,4
Valor de pb	0,12	0,08	-
Um ano de sobrevida
Percentual de pacientes	36	40	32

^a Etoposídeo (VP) 100 mg/m² foi administrado IV nos dias 1, 2 e 3.
^b Comparado a cisplatina/etoposídeo.

No estudo ECOG, o questionário da Avaliação Funcional da Terapia de Câncer do Pulmão (FACT-L) teve sete sub-escalas que mediram a avaliação subjetiva do tratamento. Das sete, a sub-escala dos sintomas específicos do câncer de pulmão favoreceu o braço Paclitaxel 135 mg/m² (24 horas) + cisplatina, comparado ao braço cisplatina + etoposídeo. Para todos os outros fatores, não houve diferença entre os grupos de tratamento.

O perfil dos eventos adversos dos pacientes que receberam Paclitaxel em combinação com cisplatina no estudo em geral foi consistente com o perfil observado na análise de dados dos 812 pacientes tratados apenas com Paclitaxel, em 10 estudos clínicos realizados.

Sarcoma de Kaposi Relacionado à AIDS

Dados de dois estudos abertos FASE II suportam o uso de Paclitaxel como segunda linha de tratamento em pacientes com sarcoma de Kaposi Relacionado à AIDS. Cinquenta e nove dos 85 pacientes envolvidos nestes estudos receberam previamente terapia sistêmica, incluindo Interferon alfa (32%), DaunoXome^® (31%), DOXIL^® (2%) e quimioterapia com doxorrubicina (42%), sendo que 64% haviam recebido medicamentos da classe das antraciclinas. Oitenta e cinco por cento dos pacientes pré-tratados progrediram ou não toleraram a terapia sistêmica prévia.

No estudo CA 139-174, os pacientes receberam Paclitaxel 135 mg/m² com infusão de 3 horas a cada 3 semanas (intensidade da dose pretendida 45 mg/ m²/semana). Os pacientes receberam 155 mg/m² e 175 mg/m² em ciclos subsequentes, caso nenhuma toxicidade dose limitante fosse observada. Fatores de crescimento hematopoiético não foram utilizados inicialmente. No estudo CA 139-281 os pacientes receberam Paclitaxel 100 mg/m² com infusão de 3 horas a cada 2 semanas (intensidade da dose pretendida 50 mg/ m²/semana). Neste estudo os pacientes poderiam receber fatores de crescimento hematopoiético antes de iniciar a terapia com Paclitaxel, ou este suporte poderia ser iniciado como indicado; a dose de Paclitaxel não foi aumentada. A intensidade da dose de Paclitaxel utilizado nesta população foi menor do que a intensidade da dose recomendada para outros tumores sólidos. Todos os pacientes apresentavam doenças disseminadas e de baixo risco. Aplicando os critérios da escala (ACTG) para os pacientes submetidos à terapia sistêmica prévia, 93% eram de baixo risco em relação à extensão da doença (T1), 88% com a contagem de CD4 <200 células/mm³ (I1) e considerando respectivas doenças sistêmicas 97% apresentavam baixo risco (S1).

Todos os pacientes no estudo CA 139-174 apresentavam um status do desempenho Karnofsky de 80 ou 90 no valor basal; no estudo CA 139-281, havia 26 (46%) pacientes com um status do desempenho Karnofsky de 70 ou pior no valor basal.

Tabela 7 - Extensão da Doença no Início do Estudo - Percentual de Pacientes

Terapia Sistêmica Prévia (n= 59)
Visceral + edema + oral + cutâneo	42
Edema ou linfonodo + oral + cutâneo	41
Oral + cutâneo	10
Somente Cutâneo	7

Embora a intensidade da dose planejada em dois estudos tenha sido ligeiramente diferente (45 mg/m²/semana no estudo CA 139-174 e 50 mg/m²/semana no estudo CA 139-281), a intensidade da dose administrada foi de 38-39 mg/m²/ semana em ambos os estudos, com uma variação similar (20-24 a 51-61).

Eficácia

A eficácia do Paclitaxel foi avaliada através da análise da resposta tumoral cutânea, de acordo com os critérios da Emenda da ACTG e também através da busca de evidências de benefícios clínicos aos pacientes em 6 domínios de sintomas e/ou condições que estivessem comumente relacionadas ao sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS.

Resposta tumoral cutânea

O objetivo da taxa de resposta era de 59% (95% IC: 46% a 72%) (35 de 59 pacientes) em pacientes com terapia sistêmica prévia. As respostas cutâneas foram primariamente definidas como rebaixamento de mais de 50% das lesões previamente levantadas.

Tabela 8 - Melhor Resposta Global (Critério da Emenda ACTG) - Percentual de Pacientes

Terapia Sistêmica Inicial (n=59)
Resposta Completa	3
Resposta Parcial	56
Doença estável	29
Progressão	8
Morte precoce / Toxicidade	3

O tempo mediano de resposta foi de 8,1 semanas e a duração mediana da resposta medida no primeiro dia de tratamento foi de 10,4 meses (95% IC: 7,0 a 11,0 meses) para os pacientes que previamente receberam terapia sistêmica. O tempo mediano de progressão foi de 6,2 meses (95% lC: 4,6 a 8,7 meses).

Benefícios Clínicos Adicionais

A maioria dos dados dos pacientes beneficiados foi avaliada retrospectivamente (planos para esta análise não foram incluídos nos protocolos dos estudos). No entanto, as descrições clínicas e fotográficas indicaram benefícios claros em alguns pacientes, incluindo melhora da função pulmonar em pacientes com comprometimento pulmonar, melhora na deambulação, resolução de úlceras e diminuição de necessidade de analgésicos em pacientes com Sarcoma de Kaposi nos pés e melhora de lesões faciais e edema em pacientes com SK na face, extremidades e genitália.

Segurança

O perfil dos eventos adversos apresentados pelos pacientes com AIDS avançada ou de baixo risco de Sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS que receberam Paclitaxel foi, em geral, semelhante ao observado na análise de dados dos 812 pacientes com tumores sólidos.

Nos pacientes imunossuprimidos, entretanto, é recomendada uma menor intensidade de dose de Paclitaxel e terapia de apoio, incluindo fatores de crescimento hematopoiético em pacientes com neutropenia grave.

Pacientes com Sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS podem apresentar toxicidade hematológica mais severa do que em pacientes com tumores sólidos.

Características Farmacológicas

---

Paclitaxel contém paclitaxel, substância que possui atividade antitumoral.

Mecanismo de ação

O paclitaxel é um novo agente antimicrotúbulo que promove a agregação dos microtúbulos a partir dos dímeros de tubulina. Ele estabiliza os microtúbulos prevenindo a despolimerização, resultando na inibição da dinâmica normal de reorganização da rede de microtúbulos essencial para as funções celulares. O paclitaxel também induz a formação anormal ou feixe de microtúbulos durante o ciclo celular e múltiplos ásteres de microtúbulos durante a mitose.

Farmacocinética

A farmacocinética do paclitaxel foi avaliada em uma série de doses, até 300 mg/m², e esquemas de infusão, variando de 3 a 24 horas e demonstrou ser não linear e saturável com um aumento desproporcionalmente grande dos valores de concentração máxima (C_máx) e área sob a curva (AUC) com o aumento da dose,

acompanhado por uma diminuição aparente, relacionada à dose, do clearance corpóreo total.

Após a administração intravenosa, o paclitaxel mostra um declínio bifásico das concentrações plasmáticas.

O declínio rápido inicial representa a distribuição para os compartimentos periféricos e a eliminação da droga. A última fase deve-se, em parte, a um efluxo relativamente lento do paclitaxel do compartimento periférico. Em pacientes tratados com doses de 135 e 175 mg/m² administrados por infusões de 3 e 24 horas, a meia-vida final média variou de 13,1 a 52,7 horas e o clearance corpóreo total variou de 12,2 a 23,8 L/h/m². O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio variou de 198 a 688 L/m², indicando uma distribuição extravascular extensa e/ou ligação do paclitaxel aos tecidos.

A variabilidade na exposição sistêmica do paclitaxel, avaliada pela AUC _(o-oo) para ciclos de tratamento sucessivos é mínima; não há evidências de acúmulo do paclitaxel quando administrado em múltiplos ciclos de tratamento.

Distribuição

Em média, 89% da droga encontra-se ligada às proteínas séricas; a presença de cimetidina, ranitidina, dexametasona ou difenidramina não altera a taxa de ligação protéica do paclitaxel.

Metabolismo

Estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos e pedaços de tecidos demonstraram que o paclitaxel é metabolizado fundamentalmente ao 6α hidroxipaclitaxel pelo citocromo P450 isoenzima CYP2C8; e a dois metabólitos menores, o 3-p-hidroxipaclitaxel e o 6α,3'-p-diidroxipaclitaxel pelo CYP3A4. In vitro, o metabolismo do paclitaxel a 6α-hidroxipaclitaxel foi inibido por vários agentes. O efeito da disfunção renal sobre a disposição do paclitaxel não foi estudado.

Excreção

Após administração intravenosa de doses de 15 a 275 mg/m² de Paclitaxel por 1, 6 ou 24 horas de infusão, os valores médios de recuperação urinária cumulativa da droga inalterada variaram de 1,3% a 12,6% da dose. Isto indica um clearance não renal extenso de paclitaxel. Em 5 pacientes que receberam doses radiomarcadas de 225 ou 250 mg/m² de Paclitaxel por infusão de 3 horas, 14% da radioatividade foi recuperada na urina e 71% foi excretada nas fezes em 120 horas. A recuperação total da radioatividade variou de 56% a 101% da dose. O paclitaxel representou uma média de 5% da radioatividade administrada recuperada nas fezes, enquanto que os metabólitos, principalmente o 6α-hidroxipaclitaxel, responderam pelo restante.

Insuficiência Hepática

A disposição e toxicidade da infusão de 3 horas de paclitaxel foram avaliadas em 35 pacientes com variados graus de função hepática. Em comparação com os pacientes com bilirrubina normal, a exposição plasmática ao paclitaxel em pacientes com nível de bilirrubina sérica anormal menor ou igual a 2 vezes o limite superior da normalidade (LSN), que receberam 175 mg/m², foi aumentada, mas não com aumento aparente na frequência ou severidade da toxicidade. Em cinco pacientes com nível de bilirrubina sérica total maior que 2 vezes LSN, houve uma incidência maior estatisticamente não significativa de mielossupressão grave, mesmo com dose reduzida (110 mg/m²), mas não foi observado aumento na exposição plasmática.

Referências:

1. Niosh Alert: Preventing occupational exposures to antineoplastic and other hazardous drugs in healthcare settings. 2004. U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for Disease Control and Prevention, National Institute for Occupational Safety and Health, DHHS (NIOSH) Publication No. 2004-165.
2. Osha Technical Manual, TED 1-0.15A, Section VI: Chapter 2. Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs. OSHA, 1999. Available at: http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html.
3. American Society of Health-System Pharmacists. ASHP guidelines on handling hazardous drugs. Am
J Health-Syst Pharm. 2006;63:1172-1193.
4. Polovich M, White JM, Kelleher LO, eds. 2005. Chemotherapy and biotherapy guidelines and recommendations for practice. 2nd ed. Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society.

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