Onglyza 2,5mg, caixa com 28 comprimidos revestidos

Onglyza é contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade grave (reação alérgica), como anafilaxia ou angioedema, a qualquer inibidor da enzima DPP-4 (Onglyza e outros medicamentos da mesma classe).

Os sintomas de reação alérgica grave podem incluir: erupções cutâneas (irritação na pele), aumento de manchas vermelhas na pele (urticária), inchaço na face, lábios, língua e garganta, podendo causar dificuldade em respirar ou engolir.

Onglyza é contraindicado para pacientes com reações alérgicas a qualquer um dos seus componentes.

Os comprimidos de Onglyza não devem ser partidos ou cortados. Onglyza deve ser administrado por via oral com ou sem alimentos.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Posologia do Onglyza

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Monoterapia e terapia combinada

A dose recomendada de Onglyza é de 2,5 mg ou 5 mg uma vez ao dia como monoterapia ou em terapia combinada com outros medicamentos.

Insuficiência renal

Recomenda-se que a função renal seja avaliada antes do início do tratamento com Onglyza e posteriormente de maneira periódica.

Insuficiência renal leve

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve [taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) 60-89 mL/min/1,73 m² (pela fórmula MDRD, da sigla em inglês Modification of Diet in Renal Disease ou Modificação da Dieta na Doença Renal)].

Insuficiência renal moderada

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com TFGe ≥ 45 mL/min/1,73 m².

Para pacientes com insuficiência renal moderada, com TFGe < 45 mL/min/1,73 m², a dose é de 2,5 mg uma vez ao dia.

Insuficiência renal grave

Para pacientes com insuficiência renal grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m² ), ou com doença renal em estágio terminal que requeiram hemodiálise, a dose é de 2,5 mg uma vez ao dia. Onglyza deve ser administrado após hemodiálise.

Onglyza não foi estudado em pacientes submetidos à diálise peritoneal.

Medicamentos considerados fortes inibidores de uma enzima (CYP3A4/5)

A dose recomendada de Onglyza é de 2,5 mg em dose única diária quando coadministrada com fortes inibidores do citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5) (por exemplo, cetoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina).

Insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose de Onglyza para pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave.

Pacientes pediátricos

Não foram conduzidos estudos de eficácia e segurança com Onglyza em pacientes pediátricos.

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste da dose de Onglyza com base na idade. Pacientes idosos, normalmente, apresentam diminuição na função dos rins, portanto deve-se ter cuidado na seleção da dose em pacientes idosos, com base na função dos rins.

Para segurança e eficácia desta apresentação, Onglyza não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via oral.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso você se esqueça de tomar Onglyza no horário planejado, tome assim que lembrar. Se já estiver próximo do horário da próxima dose, tome apenas a dose seguinte, no horário habitual. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo, a não ser sob orientação do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Uso com medicamentos que podem causar hipoglicemia (nível baixo de açúcar no sangue)

Quando Onglyza foi administrado em combinação com uma sulfonilureia ou com insulina, houve maior incidência de hipoglicemia confirmada. Portanto, pode ser necessária a administração de uma dose menor de sulfonilureia ou insulina para diminuir o risco de hipoglicemia quando utilizados em combinação com Onglyza.

Em períodos de estresse corporal, como febre, trauma, infecção ou cirurgia, entre em contato com seu médico para que o mesmo o oriente sobre a conduta medicamentosa adequada.

Reações de hipersensibilidade

As seguintes reações adversas foram relatadas com o uso de saxagliptina:

Reações de hipersensibilidade grave, incluindo anafilaxia e angioedema. Se houver suspeita de reação de hipersensibilidade grave à saxagliptina, você deve interromper o tratamento e procurar seu médico.

Pancreatite

Houve relatos espontâneos de pancreatite aguda como reação adversa.

Os pacientes devem ser informados sobre o sintoma característico de pancreatite aguda:

• Dor abdominal intensa e persistente.

Se houver suspeita de pancreatite, você deve interromper o tratamento com Onglyza e procurar seu médico imediatamente.

Uso em pacientes com deficiência nos rins

Para pacientes com deficiência moderada ou grave nos rins ou com deficiência nos rins em estágio terminal e que realizam hemodiálise é necessário adequar a dose única diária deste medicamento, para isso é recomendado que seja realizado um exame para avaliar a função dos rins antes e durante o tratamento com Onglyza.

Gravidez e Amamentação

Informe ao seu médico se você está grávida ou se pretende engravidar.

Não se sabe se a saxagliptina é secretada no leite humano. Se você estiver amamentando, informe ao seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Onglyza em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso em idosos

Pacientes idosos normalmente apresentam diminuição na função dos rins, portanto deve-se ter cuidado na seleção da dose para pacientes idosos, com base no funcionamento dos rins.

Insuficiência Cardíaca

Onglyza deve ser utilizado com cautela em pacientes com fatores de risco conhecidos para hospitalização por insuficiência cardíaca, tais como históricos de insuficiência cardíaca (coração dilatado) ou insuficiência renal moderada a grave. Portanto, informe seu médico se você já teve problemas cardíacos ou se você apresenta algum problema nos seus rins.

Contate o seu médico imediatamente caso apresente algum dos sintomas a seguir:

• Respiração curta e acelerada ou dificuldade para respirar, especialmente quando se deitar;
• Aumento de peso corporal rápido e fora do comum;
• Inchaço nos pés, tornozelos e pernas.

Estes podem ser sintomas de insuficiência cardíaca.

Artralgia

Dor nas articulações, que pode ser grave, foi relatada na experiência pós-comercialização para inibidores da enzima DPP4 (Onglyza e outros medicamentos da mesma classe). Os pacientes tiveram alívio dos sintomas após descontinuação da medicação e alguns tiveram recorrência dos sintomas com a reintrodução da terapia com o mesmo ou outro inibidor da enzima DPP-4. O início dos sintomas, após o início da terapia, pode ser rápido ou ocorrer após longo período de tratamento. Se você apresentar dor de forte intensidade nas articulações, a terapia deverá ser avaliada pelo seu médico.

Penfigoide bolhoso

Casos de penfigoide bolhoso (doença autoimune que provoca bolhas na pele) foram relatados na experiência pós-comercialização com o uso de medicamentos da classe do Onglyza. Se você desenvolver bolhas ou feridas após o uso de Onglyza informe o seu médico imediatamente.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foi realizado nenhum estudo para verificar a capacidade de dirigir e de operar máquinas. Entretanto, considerar o risco de tontura com o uso de Onglyza.

As seguintes reações adversas foram relatadas em pacientes que receberam Onglyza em estudos clínicos:

Reações Comuns (ocorreram entre 1% e 10% dos pacientes)

• Infecção do trato respiratório superior (como gripes e resfriados), infecção do trato urinário (popularmente chamada “cistite”), dor de cabeça, sinusite, dor abdominal, gastroenterite (infecção do sistema gastrointestinal), vômito, edema periférico (inchaço dos tornozelos, pés ou pernas), nasofaringite (infecção da nasofaringe, parte nasal da faringe, que é uma região posterior à cavidade nasal), hipoglicemia (baixo nível de glicose no sangue), eventos relacionados a alergias (tais como, urticária e inchaço da face), linfopenia (diminuição dos linfócitos no sangue).

A hipoglicemia (baixos níveis de açúcar no sangue) pode agravar-se em pessoas que estejam fazendo outro tratamento para diabetes, tais como uso de sulfonilureias. Hipoglicemia também pode ocorrer em caso de uso de Onglyza com dapagliflozina e metformina. Informe seu médico se estiver tomando outros medicamentos para diabetes. Se você tiver sintomas de hipoglicemia, procure seu médico. Os sintomas de hipoglicemia incluem: agitação, sudorese, batimento cardíaco rápido, mudança na visão, fome, dor de cabeça e mudança no humor.

Inchaço ou retenção de líquidos nas mãos, pés ou tornozelos (edema periférico) pode agravar em pessoas que também estiverem fazendo uso de tiazolidinediona para tratar a diabetes. Se você não souber se faz uso deste tipo de medicação, pergunte ao seu médico.

Reações de hipersensibilidade

Eventos relacionados à hipersensibilidade (alergia), tais como urticária e edema facial foram relatados nos estudos. Nenhum desses eventos em pacientes que receberam Onglyza necessitou de internação ou foram relatados como risco de vida por parte dos investigadores. Um paciente tratado no estudo com saxagliptina interrompeu o tratamento devido à urticária generalizada e edema facial.

Infecções

Na base de dados de estudos de saxagliptina, houve até o momento 6 relatos de tuberculose. A causalidade não foi estabelecida e até o momento existem muito poucos casos para se determinar se a tuberculose está relacionada ao uso de saxagliptina.

Achados Laboratoriais

Nos estudos clínicos, foi verificada uma diminuição na contagem de linfócitos (células de defesa do sangue), que não foi associada com outros problemas importantes.

Experiência pós-comercialização

Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes reações adversas foram relatadas com o uso de saxagliptina:

Pancreatite aguda, artralgia (dor nas articulações), penfigoide bolhoso (doença autoimune que provoca bolhas na pele) e reações de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia, angioedema, erupções cutâneas e urticária. Como estas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar a sua frequência com confiança.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos 2,5 mg e 5 mg

Embalagem com 28 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de Onglyza 2,5 mg contém:

2,79 mg de cloridrato de saxagliptina (anidra) equivalente a 2,5 mg de saxagliptina.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinílico, polietilenoglicol, dióxido de titânio, talco e óxidos de ferro.

Cada comprimido revestido de Onglyza 5 mg contém:

5,58 mg de cloridrato de saxagliptina (anidra) equivalente a 5 mg de saxagliptina.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinílico, polietilenoglicol, dióxido de titânio, talco e óxidos de ferro.

Se você acredita que ingeriu uma quantidade muito grande de Onglyza entre em contato com seu médico ou com o Centro de Toxicologia mais próximo.

Caso ocorra um evento de superdosagem, tratamento de suporte apropriado deve ser iniciado conforme o estado clínico do paciente. A saxagliptina e seu metabólito ativo são removidos através de hemodiálise (23% da dose após quatro horas).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Pode haver interação de Onglyza com outros medicamentos e também, outros medicamentos podem afetar a ação de Onglyza. Contate o médico se você irá iniciar ou interromper o uso de medicamentos, como antibióticos, antifúngicos ou medicamentos para o HIV/AIDS, pois pode ser necessário um ajuste da dose de Onglyza.

Efeitos de outros medicamentos na ação da saxagliptina

A ação da saxagliptina não foi significativamente alterada por metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, sinvastatina, diltiazem, cetoconazol, rifampicina, omeprazol, hidróxido de alumínio + hidróxido de magnésio + simeticona em combinação ou famotidina.

Efeitos da saxagliptina na ação de outros medicamentos

A saxagliptina não altera significativamente a ação da metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, sinvastatina, diltiazem, cetoconazol ou contraceptivos orais combinados de estrógeno/progestina.

Onglyza pode ser administrado com ou sem alimentos.

Achados Laboratoriais

Vide "Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Onglyza?"- Achados Laboratoriais.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) pode ser administrado com ou sem alimentos.

Resultados de eficácia

Melhora no controle da glicemia

Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) foi estudado como monoterapia e em combinação com metformina, glibenclamida e tiazolidinedionas (pioglitazona e rosiglitazona) e insulina.

Um total de 4148 pacientes com diabetes tipo 2 foi randomizado em seis estudos duplo-cegos conduzidos para avaliar a segurança e a eficácia glicêmica de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento). Um total de 3021 indivíduos desses estudos foi tratado com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento). Nestes estudos, a média de idade dos pacientes foi de 54 anos e, 71% dos pacientes eram brancos, 16% eram asiáticos, 4% eram negros e 9% eram de outros grupos raciais. Um adicional de 423 pacientes, incluindo 315 que receberam Saxagliptina (substância ativa deste medicamento), participou de um estudo placebo-controlado, variando a dose de 6 a 12 semanas de duração.

Nestes seis estudos duplo-cegos, Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) foi avaliado em doses de 2,5 mg e 5 mg uma vez ao dia. Em três desses estudos também foi avaliada a dose única de 10 mg ao dia. A dose diária de 10 mg de saxagliptina não forneceu maior eficácia do que a dose diária de 5 mg. O tratamento com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) produziu em todas as doses melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa na hemoglobina A1c (A1C), na glicemia de jejum (GJ), e na glicemia pós-prandial (GPP), GPP de 2 horas do teste de tolerância glicêmica oral (TTGO), comparado ao grupo controle. Redução em A1c foi observada através dos subgrupos que incluíram o gênero, a idade, a raça e o índice de massa corporal (IMC) basal.

Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) não foi associado a grandes alterações no peso ou índice de lipídeos no plasma no jejum quando comparado ao placebo.

Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) foi avaliado em quatro estudos adicionais em pacientes com diabetes tipo 2: um estudo ativocontrolado comparando terapia combinada com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) versus glipizida em 858 pacientes inadequadamente controlados com metformina isolada, um estudo placebo-controlado com insulina em 455 pacientes inadequadamente controlados com insulina isolada ou com insulina em combinação com metformina, um estudo controlado comparando Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) a placebo em 257 pacientes inadequadamente controlados com metformina mais uma sulfonilureia e um estudo placebo-controlado em 170 pacientes com controle glicêmico inadequado e insuficiência renal leve, moderada ou doença renal em estágio terminal (ESRD, sigla em inglês).

Melhora no controle da glicemia - Monoterapia

Um total de 766 pacientes com diabetes tipo 2, virgens de tratamento e inadequadamente controlados com dieta e exercícios (A1c ≥7% a ≤10%) participou de dois estudos duplo-cegos, controlados com placebo de 24 semanas de duração para avaliar a eficácia e a segurança da monoterapia com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento).

No primeiro estudo, depois de um estudo único-cego de 2 semanas, de dieta, exercício e um período inicial com placebo, os 401 pacientes foram randomizados para os grupos de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg ou placebo. Os pacientes que não conseguiram cumprir metas glicêmicas específicas durante o estudo foram tratados com a terapia de resgate com metformina, adicionada ao grupo placebo ou ao grupo Saxagliptina (substância ativa deste medicamento). A eficácia foi avaliada na última medição antes da terapia de resgate para os pacientes que precisaram desta. A titulação de dose de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) não foi permitida neste estudo.

O tratamento com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg e 5 mg por dia, proporcionou melhora significativa na A1c, GJ, e GPP em comparação com o placebo (Tabela 1). A proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento por falta de controle glicêmico ou que receberam terapia de resgate para obter a glicemia pré-especificada foi 16% no grupo Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg, 20% no grupo Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg e 26% no grupo placebo.

Tabela 1: Parâmetros glicêmicos na 24ª semana, em um estudo controlado com placebo de monoterapia de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) em pacientes com diabetes tipo 2*.

* População com intenção de tratar usando última observação no estudo ou última observação antes do tratamento de resgate com a metformina.
^† Média dos mínimos quadrados do valor basal ajustado.
^‡ p <0,0001 comparado ao placebo.
^§ p =0,05 comparado ao placebo.

A significância não foi testada para GPP de 2 horas para a dose de 2,5 mg de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento).

Um segundo estudo de 24 semanas de monoterapia foi realizado para avaliar uma escala de regimes posológicos de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento). Os pacientes virgens de tratamento com diabetes inadequadamente controlada (≥ 7% ≤10% de A1c) submeteram-se a um estudo único-cego de 2 semanas, de dieta e exercícios em um período inicial com placebo. Um total de 365 pacientes foram randomizados para receber as dosagens de 2,5 mg todas as manhãs, 5 mg todas as manhãs, 2,5 mg todas as manhãs com possibilidade de titulação de dose para 5 mg todas as manhãs, 5 mg todas as noites ou placebo. Pacientes que não obtiveram a glicemia desejada foram tratados com terapia de resgate com metformina adicionados ao placebo ou Saxagliptina (substância ativa deste medicamento), o número de pacientes randomizados por grupo de tratamento variou de 71 a 74.

O tratamento com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg a cada manhã ou 5 mg a cada noite forneceu melhora significativa em A1c em relação ao placebo (redução média placebo-corrigida de - 0,4% e -0,3%, respectivamente). O tratamento com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg a cada manhã também forneceu melhora significativa em A1c comparado ao placebo (redução média placebo-corrigida de - 0,4%).

Melhora no controle da glicemia - terapia combinada

Terapia combinada em adição à metformina

Um total de 743 pacientes com diabetes tipo 2 participou de estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de duração de 24 semanas, para avaliar a eficácia e segurança de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) em combinação com metformina em pacientes com controle glicêmico inadequado (A1c ≥7% e ≤10%) com metformina sozinha. Como critério de inclusão no estudo, foi exigido que os pacientes estivessem utilizando uma dose estável de metformina (1500 mg a 2550 mg diariamente) durante pelo menos 8 semanas.

Pacientes que atendiam aos critérios de elegibilidade foram incluídos em um período único-cego, de duas semanas, com dieta e exercício e, início com placebo durante o qual os pacientes receberam metformina na dose de pré-estudo deles, até 2500 mg diariamente. Após o período inicial, os pacientes elegíveis foram randomizados a 2,5 mg, 5 mg, ou 10 mg de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) ou placebo, em adição à dose atual de metformina aberta. Pacientes que não obtiveram a glicemia desejada durante o estudo foram tratados com pioglitazona como terapia de resgate, adicionada às medicações do estudo. Titulações de dose de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) e de metformina não foram permitidas neste estudo.

Em combinação com a metformina, Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg e 5 mg promoveu melhora significativa em A1c, GJ, e GPP comparados com o grupo placebo mais metformina (Tabela 2). Alterações médias desde o início para A1c ao longo do tempo e na avaliação são mostrados na Figura 1. A proporção de pacientes que interropeu o tratamento por falta de controle glicêmico, ou que foram tratados com terapia de resgate para atender os critérios glicêmicos pré-especificados foi de 15% para a dose de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg adicionada à metformina, 13% para o grupo de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg adicionada à metformina, e 27% no grupo placebo adicionada à metformina.

Tabela 2: Parâmetros glicêmicos na 24ª semana em um estudo placebo-controlado de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) em adição à metformina*.

* População com intenção de tratar usando última observação no estudo ou última observação antes do tratamento de resgate com pioglitazona.
^† Média dos mínimos quadrados do valor basal ajustado.
^‡ p <0,0001 comparado ao placebo + metformina.
^§ p <0,05 comparado ao placebo + metformina.

Figura 1- Alteração média do valor basal em A1c em um Estudo Placebo-controlado de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) em adição à metformina*.

*Incluídos pacientes com valor basal e de 24 semanas.

Os valores da 24ª semana incluem população com intenção de tratar usando última observação no estudo antes do tratamento de resgate com pioglitazona. Alteração média do valor basal é ajustada para o valor basal.

Terapia combinada em adição a tiazolidinediona

Um total de 565 pacientes com diabetes tipo 2 participou deste estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado de duração de 24 semanas, para avaliar a eficácia e segurança de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) em combinação com uma tiazolidinediona (TZD) em pacientes com controle glicêmico inadequado (A1c ≥7% a ≤10.5%) com TZD sozinha. Foi exigido que os pacientes estivessem fazendo uso de uma dose estável de pioglitazona (30 mg-45 mg uma vez ao dia) ou rosiglitazona (4 mg uma vez ao dia ou 8 mg uma vez ao dia ou em duas doses divididas de 4 mg) durante pelo menos 12 semanas para, então serem incluídos neste estudo.

Pacientes que atenderam aos critérios de elegibilidade foram incluídos em um período único-cego, de duas semanas, com dieta e exercício e início com placebo, durante o qual os pacientes receberam TZD na dose de pré-estudo deles. Após o período inicial, os pacientes elegíveis foram randomizados para Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg, 5 mg ou placebo, em adição à dose atual de TZD. Pacientes que não obtiveram a glicemia desejada durante o estudo foram tratados com metformina como terapia de resgate, adicionados ao placebo ou Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) mais TZD. Titulações de dose de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) e de TZD não foram permitidas neste estudo. Uma mudança no regime terapêutico de TZD de rosiglitazona para pioglitazona com doses terapêuticas equivalentes e especificadas foram permitidas à discrição do investigador caso o mesmo acreditasse ser clinicamente apropriado.

Em adição à TZD, Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg e 5 mg promoveu melhora significativa em A1c, GJ, e GPP comparados com o grupo placebo em adição à TZD (Tabela 3). A proporção de pacientes que descontinuaram por falta de controle glicêmico ou que receberam tratamento de resgate para atingir os critérios de glicemia pré-especificados foi de 10% para o grupo de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg em adição à TZD, 6% para o grupo de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg em adição à TZD e de 10% para o grupo placebo em adição à TZD.

Tabela 3: Parâmetros glicêmicos na 24ª semana em um estudo placebo-controlado de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) em adição à TZD.

* População com intenção de tratar usando última observação no estudo ou última observação antes do tratamento de resgate com metformina.
^† Média dos mínimos quadrados do valor basal ajustado.
^‡ p <0,0001 comparado ao placebo + TZD.
^§ p <0,05 comparado ao placebo + TZD.

Terapia combinada em adição à sulfonilureia

Um total de 768 pacientes com diabetes tipo 2 participou deste estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado de duração de 24 semanas, para avaliar a eficácia e segurança de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) em combinação com uma sulfonilureia (SU) em pacientes com controle glicêmico inadequado no recrutamento (A1c ≥7,5% a ≤10%) com a dose submáxima de SU sozinha. Para inclusão no estudo, foi exigido que os pacientes estivessem fazendo uso de uma dose de SU por dois meses ou mais. Neste estudo, uma combinação em dose fixa de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) e uma dose intermediária de SU foi comparada à titulação com uma maior dose de SU.

Pacientes que atendiam aos critérios de elegibilidade foram incluídos em um período único-cego, de quatro semanas, de dieta e exercício, e início com placebo durante o qual os pacientes receberam glibenclamida 7,5 mg uma vez ao dia. Após o período inicial, os pacientes elegíveis com A1c ≥7% a ≤10% foram randomizados para 2,5 mg ou 5 mg de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) mais 7,5 mg de glibenclamida ou placebo mais 10 mg de dose total diária de glibenclamida. Pacientes que receberam placebo foram elegíveis para receberem glibenclamida em titulação de aumento de dose até uma dose diária total de 15 mg. Titulações de aumento de glibenclamida não foram permitidas para pacientes que receberam Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg ou 5 mg.

A diminuição de dose de glibenclamida foi permitida em qualquer grupo de tratamento durante o período de 24 semanas do estudo caso houvesse hipoglicemia, conforme julgado pelo investigador. Aproximadamente 92% dos pacientes do grupo placebo mais glibenclamida tiveram a dose titulada para uma dose total diária de 15 mg durante as primeiras 4 semanas do período de estudo. Pacientes que não obtiveram as metas de glicemia específicas foram tratados com metformina de resgate, e adicionados à medicação do estudo já em andamento. A titulação de dose de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) não foi permitida durante o estudo.

Em combinação com a glibenclamida, Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg e 5 mg promoveram melhora significativa em A1c, GJ, e GPP quando comparados ao grupo placebo mais glibenclamida titulada (Tabela 4). A proporção de pacientes que descontinuaram por falta de controle glicêmico ou que receberam tratamento de resgate para atingir os critérios de glicemia pré-especificados foi de 18% no grupo de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg mais glibenclamida, 17% no grupo de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg mais glibenclamida e 30% no grupo placebo mais glibenclamida.

Tabela 4: Parâmetros glicêmicos na 24ª semana em um estudo placebo-controlado de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) em combinação com glibenclamida.*

* População com intenção de tratar usando última observação no estudo ou última observação antes do tratamento de resgate com metformina.
^† Média dos mínimos quadrados do valor basal ajustado.
^‡ p <0,0001 comparado ao placebo + aumento de dose de glibenclamida.
^§ p <0,05 comparado ao placebo + aumento de dose de glibenclamida.

Combinação com a metformina em pacientes virgens de tratamento

Um total de 1306 pacientes virgens de tratamento com diabetes tipo 2 participou deste estudo randomizado, duplo-cego, ativo-controlado de duração de 24 semanas, para avaliar a eficácia e segurança de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) em combinação com metformina em pacientes com controle glicêmico inadequado (A1c ≥8% a ≤12%) com dieta e exercício apenas. Foi exigido que os pacientes fossem virgens de tratamento para então serem incluídos neste estudo.

Pacientes que atendiam aos critérios de elegibilidade foram incluídos em um período único-cego, de uma semana, com dieta e exercício e início com placebo. Os pacientes foram randomizados um dos quatro braços de tratamento: Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg + metformina 500 mg, Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 10 mg + metformina 500 mg, Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 10 mg + placebo ou metformina 500 mg + placebo. Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) foi administrado uma vez ao dia. Nos 3 grupos de tratamento usando metformina, a metformina foi titulada semanalmente em incrementos de 500 mg por dia, quando tolerável,para um máximo de 2000 mg por dia, baseado no GJ. Pacientes que não obtiveram as metas de glicemia específicas foram tratados com pioglitazona como terapia de resgate adicional.

A administração concomitante de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg em combinação com a metformina promoveu melhora significativa em A1c, GJ, e GPP comparados com o grupo de placebo mais metformina (Tabela 5).

Tabela 5: Parâmetros glicêmicos na 24ª semana em um estudo placebo controlado de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) em combinação com metformina em pacientes virgens de tratamento.*

Parâmetros de Eficácia	Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg + metformina N=320	Placebo + metformina N=328
Hemoglobina A1c (%)	N=306	N=313
Valor basal (média)	9,4	9,4
Variação a partir do valor basal (média ajustada† )	−2,5	−2,0
Diferença em relação ao placebo (média ajustada† )	−0,5‡	-
Intervalo de Confiança de 95%	−0,7, −0,4)	-
Porcentagem de pacientes com A1c <7%	60%§ (185/307)	41% (129/314)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N=315	N=320
Valor basal (média)	199	199
Variação a partir do valor basal (média ajustada† )	−60	−47
Diferença em relação ao placebo (média ajustada† )	−13§	-
Intervalo de Confiança de 95%	(−19, −6)	-
Glicemia pós-prandial de 2 horas AUC (mg/dL)	N=146	N=141
Valor basal (média)	340	355
Variação a partir do valor basal (média ajustada† )	−138	−97
Diferença em relação ao placebo (média ajustada† )	−41§	-
Intervalo de Confiança de 95%	(−57, −25)	-

* População com intenção de tratar usando última observação no estudo ou última observação levada adiante no estudo antes do tratamento de resgate com pioglitazona.
^† Média dos mínimos quadrados do valor basal ajustado.
^‡ p <0,0001 comparado ao placebo + metformina.
^§ p <0,05 comparado ao placebo + metformina.

Terapia combinada em adição à metformina versus terapia combinada em adição de glipizida à metformina

Um total de 858 pacientes com diabetes tipo 2 participou do estudo ativo-controlado, de 52 semanas, randomizado, duplo-cego para avaliar a eficácia e segurança de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) em combinação com metformina comparado com sulfonilureia em combinação com metformina em pacientes com controle glicêmico inadequado (A1c> 6,5% e ≤ 10%) apenas com metformina. Era necessário que os pacientes estivessem com dose estável de metformina (pelo menos 1500 mg/dia) por pelo menos 8 semanas para serem inscritos no presente estudo.

Os pacientes que atenderam aos critérios de elegibilidade iniciaram um período de preparação de duas semanas, mono-cego, sob dieta, exercício e placebo no qual receberam metformina (1500-3000 mg com base na dose pré-estudo) ao longo do estudo. Na sequência do período introdutório, os pacientes elegíveis foram randomizados para Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg ou glipizida 5 mg associado às suas atuais doses prescritas de metformina. Pacientes no grupo de glipizida com metformina receberam titulação cega da dose de glipizida durante as primeiras 18 semanas do estudo até uma dose máxima de glipizida de 20 mg/dia. A titulação objetivou atingir o efeito ótimo (GJ < 110mg/mL ou a maior dose tolerada de glipizida. Cinquenta por cento (50%) dos pacientes tratados com glipizida foram titulados até a dose de 20 mg/dia; 21% dos pacientes tratados com glipizida tiveram uma dose final de glipizida de 5 mg ou menos. A dose média diária final de glipizida foi 15 mg.

Após 52 semanas de tratamento, Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) e glipizida resultaram em reduções médias semelhantes do valor basal de A1c quando adicionada à terapia com metformina (Tabela 6). Esta conclusão pode se limitar a pacientes com valores basais de A1c comparáveis aos do estudo (91% dos pacientes tinham valores basais de A1c < 9%).

De um peso corporal inicial médio de 89 kg, houve uma redução média estatisticamente significativa de 1,1 kg em pacientes tratados com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) comparado a um ganho de peso médio de 1,1 kg em pacientes tratados com glipizida (p <0,0001).

Tabela 6: Parâmetros glicêmicos na 52ª semana em um estudo ativo-controlado de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) versus glipizida em combinação com metformina*

Parâmetro de Eficácia	Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg + metformina N=428	Glipizida titulada + metformina N=430
Hemoglobina A1c (%)	N=423	N=423
Valor basal (médio)	7,7	7,6
Variação a partir valor basal (média ajustada† )	−0,6	−0,7
Diferença em relação à glipizida + metformina (média ajustada† )	0,1	-
Intervalo de Confiança de 95%	(−0,02, 0,2)‡	-
Glicose plasmática de jejum (mg/dL)	N=420	N=420
Valor basal (médio)	162	161
Variação a partir valor basal (média ajustada† )	−9	−16
Diferença em relação à glipizida + metformina (média ajustada† )	6	-
Intervalo de Confiança de 95%	(2, 11)§	-

* Intenção de tratamento da população usando a última observação do estudo.
^† Média dos mínimos quadrados ajustada para o valor basal.
^‡ saxagliptina + metformina é considerada não-inferior a glipizida + metformina, devido ao limite superior deste intervalo de confiança ser menor que a margem de não-inferioridade pré-especificada de 0,35%.
^§ Significância não testada.

Extensão do estudo controlado de longo prazo

Os pacientes que completaram o período inicial de 52 semanas do estudo foram elegíveis para entrar em uma extensão do estudo controlado de longo prazo de 52 semanas. Os pacientes mantiveram a mesma dose de 5 mg de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) ou de glipizida na extensão de longo prazo. Na semana 104 alterações nos valores de A1c em relação ao valor basal foram de -0,4% para Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg (N = 184) adicionada à metformina e -0,3% para a glipizida (N = 160) adicionada à metformina.

O tratamento com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg mais metformina resultou em uma menor proporção de pacientes com eventos hipoglicêmicos, 3,5% (24 eventos em 15 pacientes) versus 38,4% (896 eventos em 165 pacientes) para o tratamento com glipizida mais metformina. O tratamento com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg mais metformina resultou em uma redução no peso corpóreo médio em comparação com os valores basais (-1,5 kg), enquanto que o tratamento com glipizida mais metformina resultou em um aumento no peso corpóreo médio em comparação com os valores basais (+ 1,3 kg) na semana 104. O perfil de segurança global de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg versus glipizida no período de tratamento a longo prazo foi consistente com o anteriormente observado no período de tratamento inicial de 52 semanas.

Terapia combinada em adição à insulina (com ou sem metformina)

Um total de 455 pacientes com diabetes tipo 2 participou deste estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, com 24 semanas de duração, para avaliar a eficácia e segurança de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) em combinação com insulina em pacientes com glicemia inadequadamente controlada (A1c ≥ 7,5 e ≤ 11%) com insulina isolada (N = 141) ou com insulina em combinação com uma dose estável de metformina (N = 314). Os pacientes deveriam estar com uma dose estável de insulina (≥ 30 unidades a ≤ 150 unidades/dia) com variação ≤ 20% da dose diária total para ≥ 8 semanas antes do exame com ou sem metformina. Os pacientes estavam sob uso de insulina (basal) de ação intermediária ou longa, ou insulina pré-misturada. Pacientes usando insulinas de curta ação foram excluídos, a menos que a insulina de curta ação tenha sido administrada como parte de uma insulina pré-misturada.

Os pacientes que atenderam aos critérios de elegibilidade passaram por um período preliminar monocego, de 4 semanas, com dieta, exercícios e placebo, no qual receberam insulina (e metformina, se aplicável) na suas doses pré-estudo. Após esse período preliminar, os pacientes elegíveis foram randomizados com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg ou placebo, em adição à suas doses correntes de insulina (e metformina, se aplicável). Os pacientes mantiveram uma dose estável de insulina, quando possível. Os pacientes que não conseguiram atingir metas específicas para a glicemia ou que tiveram aumento superior a 20% de sua dose de insulina foram resgatados e posteriormente mudaram para um regime de insulina dose-flexível. Titulações de doses de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) e metformina (se aplicável) não foram autorizadas neste estudo.

Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg em adição com insulina, com ou sem metformina, proporcionou melhora significativa na A1c e GPP em comparação com placebo em adição a insulina, com ou sem metformina (Tabela 7). Reduções semelhantes em A1c versus placebo foram alcançadas para pacientes usando Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg em adição com insulina isolada e Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg em adição com insulina em combinação com metformina (-0,4% e -0,4%, respectivamente). A proporção de pacientes descontinuados por falta de controle glicêmico, ou que foram resgatados, foi de 23% no grupo com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg em adição a insulina e 32% no grupo com placebo em adição a insulina.

Tabela 7: Parâmetros glicêmicos na 24ª semana, em um estudo placebo-controlado de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) como terapia combinada em adição a insulina.*

Parâmetro de Eficácia	Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg + insulina (± metformina) N= 304	Placebo + insulina (± metformina) N= 151
Hemoglobina A1c (%)	N=103	N=92
Valor basal (média)	8,7	8,7
Variação a partir do valor basal (média ajustada† )	−0,7	−0,3
Diferença em relação ao placebo (média ajustada† )	−0,4‡	-
Intervalo de Confiança de 95%	(−0,6, −0,2)	-
Porcentagem de pacientes com A1c <7%	17%§ (52/300)	7% (10/149)
Glicemia pós-prandial de 2 horas (mg/dL)	N=262	N=129
Valor basal (média)	251	255
Variação a partir do valor basal (média ajustada† )	−27	−4
Diferença em relação ao placebo (média ajustada† )	−23¶	-
Intervalo de Confiança de 95%	(−37, −9)	-
Glicemia plasmática de jejum (mg/dL)	N=300	N=149
Valor basal (média)	173	173
Variação a partir do valor basal (média ajustada† )	−10	−6
Diferença em relação ao placebo (média ajustada† )	−4#	-
Intervalo de Confiança de 95%	(−13, 5)	-
Dose diária total média de insulina (unidade)	N=299	N=151
Valor basal (média)	53	55
Variação a partir do valor basal (média ajustada† )	2	5
Diferença em relação ao placebo (média ajustada† )	−3§	-
Intervalo de Confiança de 95%	(−6, −1)	-

* População com intenção de tratar usando última observação no estudo ou última observação antes do tratamento de resgate com insulina, para pacientes precisando de resgate.
^† Média dos mínimos quadrados do valor basal ajustado e uso de metformina no valor basal.
^‡ p <0,0001 comparado ao placebo + insulina. § Significância não testada.
^¶ p <0,05 comparado ao placebo + insulina.
^# Não relevante estatisticamente.

Extensão do estudo controlado de longo prazo

Os pacientes que completaram todas as visitas durante o período do estudo inicial de 24 semanas foram elegíveis para entrar em uma extensão de estudo controlado de longo prazo. Os pacientes que receberam Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) no período inicial de 24 semanas de estudo mantiveram a mesma dose de na extensão de longo prazo, mas os pacientes que completaram o período de estudo de 24 semanas com uma dose de insulina estável tiveram seu tratamento alterado para um regime de dose de insulina flexível para o período extensão. Todas as análises de eficácia foram baseadas em dados independentemente da dose de insulina. O tratamento com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg em adição à insulina com ou sem metformina foi associado com uma redução maior na A1c do que o placebo em adição à insulina com ou sem metformina, e o efeito em relação ao placebo foi sustentado até a semana 52. A alteração de A1c para Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg mais insulina (N = 244) em comparação com placebo mais insulina (N = 124) foi de -0,4% na semana 52.

Terapia combinada de adição com metformina mais sulfonilureia

Um total de 257 pacientes com diabetes tipo 2 participou deste estudo de 24 semanas, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, para avaliar a eficácia e a segurança de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) em combinação com metformina mais uma sulfonilureia em pacientes com controle glicêmico inadequado (HbA1c ≥ 7% e ≤ 10%). Os pacientes estavam em uma dose estável combinada de metformina de liberação prolongada ou de liberação imediata (na dose máxima tolerada, com a dose mínima para a inclusão no estudo sendo 1500 mg) e sulfonilureia (na dose máxima tolerada, com a dose mínima para a inclusão no estudo sendo≥ 50% da dose máxima recomendada) durante pelo menos oito semanas antes do recrutamento.

Os pacientes que atenderam aos critérios de elegibilidade foram incluídos em um período de recrutamento de 2 semanas para permitir a avaliação dos critérios de inclusão/exclusão. Após o período de recrutamento de 2 semanas, os pacientes elegíveis foram randomizados para Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) duplo-cego (5 mg uma vez ao dia) ou placebo duplo-cego durante 24 semanas. Durante o período de 24 semanas em tratamento duplo cego, os pacientes estavam recebendo metformina e sulfonilureia com a mesma dose constante verificada durante o recrutamento. A dose de sulfonilureia poderia ser diminuída uma vez no caso de um evento hipoglicêmico grave ou eventos hipoglicêmicos recorrentes não graves. Na ausência de hipoglicemia, foi proibida a titulação (aumento ou diminuição) da medicação em estudo durante o período de tratamento.

Saxagliptina (substância ativa deste medicamento), em combinação com metformina mais uma sulfonilureia, proporcionou melhora significativa na A1c e GPP em comparação ao placebo em combinação com metformina mais uma sulfonilureia (Tabela 8).

Tabela 8: Parâmetros glicêmicos na semana 24 em um estudo de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) controlado com placebo como terapia combinada de adição com metformina mais sulfonilureia*.

Parâmetro de Eficácia	Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg + metformina mais sulfonilureia N=129	Placebo + metformina mais sulfonilureia N=128
Hemoglobina A1c (%)	N=127	N=127
Valor basal (média)	8,4	8,2
Variação a partir do valor basal (média ajustada† )	−0,7	−0,1
Diferença em relação ao placebo (média ajustada† )	−0,7‡
Intervalo de Confiança de 95%	(−0,9, −0,5)	9% (12/127)
Porcentagem de pacientes que atingiram A1c < 7%	31%§ (39/127)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N=121	N=123
Valor basal (média)	162	155
Variação a partir do valor basal (média ajustada† )	−5	3
Diferença em relação ao placebo (média ajustada† )	−8¶
Intervalo de Confiança de 95%	(−17, 1)
Glicemia pós-prandial de 2 horas (mg/dL)	N=115	N=113
Valor basal (média)	268	262
Variação a partir do valor basal (média ajustada† )	−12	5
Diferença em relação ao placebo (média ajustada† )	−17#
Intervalo de Confiança de 95%	(−32, −2)

* População com intenção de tratar usando última observação antes da interrupção do tratamento.
^† Média dos mínimos quadrados do valor basal ajustado.
^‡ p <0,0001 comparado ao placebo + metfomina mais sulfonilureia.
^§ Significância não testada.
^¶ Não relevante estatisticamente.
^# Valor de p < 0,05 comparado ao placebo + metfomina mais sulfonilureia.

Insuficiência Renal

Um total de 170 pacientes participou de um estudo de 12 semanas, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo conduzido para avaliar a eficácia e segurança de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg uma vez ao dia em comparação com placebo em pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência renal moderada (n=90) ou grave (n=41), ou doença renal em estágio terminal (n=39). Neste estudo, 98% dos pacientes estavam em uso de medicamentos antidiabéticos de fundo (75% faziam uso de insulina e 31% faziam uso de medicamentos antidiabéticos orais, a maioria sulfonilureias).

Após 12 semanas de tratamento, Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg melhorou significativamente a A1c comparado ao placebo (Tabela 9). No subgrupo de pacientes com doença renal em estágio terminal (ESRD), Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) e placebo resultaram em reduções comparáveis em A1c dos valores basais na semana 12. Este resultado é inconclusivo, pois o estudo não foi devidamente desenhado para demonstrar a eficácia em subgrupos específicos de insuficiência renal.

Após 12 semanas de tratamento, a alteração média na glicose plasmática de jejum (GJ) foi de -12 mg/dL com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg e -13 mg/dL com placebo. Comparado com placebo, a alteração média na GJ com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) foi de -12 mg/dL no subgrupo de pacientes com insuficiência renal moderada, -4 mg/dL no subgrupo de pacientes com insuficiência renal grave, e +44 mg/dL no subgrupo de pacientes com doença renal em estágio terminal. Estes resultados são inconclusivos, pois o estudo não foi adequadamente desenhado para demonstrar a eficácia dentro de subgrupos específicos de insuficiência renal.

Tabela 9: A1c na 12ª semana em um estudo placebo-controlado de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) em pacientes com insuficiência renal*.

Parâmetro de Eficácia	Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg N=85	Placebo N=85
Hemoglobina A1c (%)	N=81	N=83
Valor basal (médio)	8,4	8,1
Variação a partir valor basal (média ajustada† )	−0,9	−0,4
Diferença em relação ao placebo (média ajustada† )	0,4 ‡	-
Intervalo de Confiança de 95%	(−0,7;0,1)	-

* Intenção de tratamento da população usando a última observação do estudo.
^† Média dos mínimos quadrados ajustada para o valor basal.
^‡ Valor de p < 0.01 comparado com placebo.

Extensão de estudo de longo prazo controlado

Os pacientes que completaram o período inicial de 12 semanas do estudo foram elegíveis a participar de uma extensão de longo prazo do estudo controlado, por 40 semanas. Pacientes que receberam saxagliptina no período inicial de 12 semanas de estudo mantiveram a mesma dose de saxagliptina na extensão de longo prazo. A maioria dos indivíduos (76%) em ambos os grupos de tratamento recebendo insulina ou outros medicamentos anti-hiperglicêmicos não teve nenhuma mudança na dose ou no tipo de medicação durante o período de tratamento de 52 semanas. Para os indivíduos que tiveram uma mudança significativa no tipo e dose de insulina (mais de ± 20%) ou antidiabéticos de uso oral, os dados de eficácia foram posteriormente excluídos da análise.

O tratamento com saxagliptina 2,5 mg proporcionou uma melhora sustentada em A1c versus placebo (redução média do valor basal na 52ª semana, de -1,4% para o grupo de saxagliptina e -0,5% para o grupo do placebo).

O perfil de segurança da saxagliptina no período de tratamento a longo prazo foi consistente com o previamente observado na experiência clínica e o observado no período de tratamento de curta duração (12 semanas) deste estudo.

Segurança cardiovascular

No estudo para avaliação da saxagliptina em desfechos vasculares registrados em pacientes com diabetes mellitus-trombólise no infarto do miocárdio (SAVOR), o efeito de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) (saxagliptina) na ocorrência de eventos de doença cardiovascular (DCV) grave foi avaliado em 16492 pacientes adultos com diabetes tipo 2 que tinham DCV estabelecida ou múltiplos fatores de risco para doença vascular, incluindo pacientes com insuficiência renal moderada ou grave. Os pacientes com > 40 anos de idade, diagnosticados com diabetes tipo 2, com A1c > 6,5% e ainda com DCV estabelecida ou múltiplos fatores de risco cardiovasculares foram selecionados.

Os pacientes foram randomizados para placebo (n=8212) ou saxagliptina (5mg ou 2,5mg para pacientes com insuficiência renal moderada ou grave) uma vez ao dia (n=8280). A randomização para o grupo saxagliptina e placebo foi estratificada por risco CV com 3533 pacientes (21,4%) com fatores de risco CV somente e 12959 pacientes (78,6%) com DCV estabelecida e por insuficiência renal, incluindo 13.916 indivíduos (84,4%) com função renal normal ou insuficiência renal leve, 2240 indivíduos (13,6%) com insuficiência renal moderada e 336 indivíduos (2,0%) com insuficiência renal grave. Os pacientes com DCV estabelecida foram definidos pelo histórico de doença cardíaca isquêmica, doença vascular periférica ou acidente vascular cerebral isquêmico. Os pacientes com fatores de risco CV somente tinham a idade como fator de risco CV (homens ≥ 55 anos e mulheres ≥ 60 anos) adicionado de pelo menos um dos fatores de risco adicional, dislipidemia, hipertensão ou tabagismo.

As características demográficas e basais dos indivíduos foram balanceadas entre os grupos saxagliptina e placebo. A população do estudo era 67% masculina e 33% feminina com idade média randomizada de 65 anos de idade. De 16492 pacientes randomizados, 8561 (52%) tinham 65 anos de idade ou mais e 2330 (14%) tinham 75 anos de idade ou mais.

Todos os indivíduos do estudo tinham DM2 em média por 12 anos (mediana = 10,3) e o nível médio da A1c de 8,0 % (mediana = 7,6%). Do total, 25% dos indivíduos tinham níveis basais de A1c < 7%. Os indivíduos foram acompanhados por um período médio de 2 anos (mediana = 2,0).

O uso concomitante de medicação foi similar para os dois grupos de tratamento. Em geral, o uso de medicamentos para diabetes foi consistente com a prática de tratamento local e o programa clínico da saxagliptina (metformina 69%, insulina 41%, sulfonilureia 40% e TZDs 6%). O uso de medicamentos para DCV também foi consistente com a prática de tratamento local (inibidor ECA ou BRAs 79%, estatinas 78%, ácido acetilsalicílico 75%, betabloqueador 62% e medicamentos antiplaquetários excluindo ácido acetilsalicílico 24%).

Aproximadamente 6% dos indivíduos foram tratados somente com dieta e exercício como tratamento basal. A administração de medicação concomitante foi gerenciada ao longo do estudo pelas diretrizes de controle glicêmico alvo e redução do risco cardiovascular para minimizar as diferenças entre os dois grupos de tratamento, particularmente para o controle da glicemia.

O desfecho primário de segurança e eficácia foi um desfecho composto, consistindo do tempo para primeira ocorrência de qualquer um dos eventos adversos CV graves (MACE, sigla em inglês): morte CV, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular isquêmico cerebral não fatal.

O objetivo primário de segurança do estudo foi estabelecer que o limite superior do IC bi-caudal de 95% para a razão do risco estimado, comparando a incidência do desfecho composto por morte CV, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral isquêmico não fatal, observado no grupo saxagliptina daquele observado no grupo placebo foi < 1,3.

O objetivo primário de eficácia foi determinar, como avaliação de superioridade, se o tratamento com a saxagliptina comparado ao placebo, quando adicionado à terapia basal atual, resultou em redução significativa no desfecho de eficácia primário MACE.

O primeiro desfecho secundário de eficácia foi um desfecho composto que consistia do tempo para primeira ocorrência de MACE adicionado de hospitalização por insuficiência cardíaca, angina pectoris instável ou revascularização coronária (MACE adicional), O próximo desfecho secundário de eficácia foi determinar se o tratamento com saxagliptina comparado ao placebo, quando adicionado à terapia basal, em indivíduos com DM2 deveria resultar em redução da mortalidade por todas as causas.

A segurança cardiovascular da saxagliptina foi avaliada no estudo SAVOR, o qual estabeleceu que a saxagliptina não aumenta o risco cardiovascular (morte CV, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral isquêmico não fatal) em pacientes com DM2 comparada ao placebo quando adicionados à terapia basal atual (HR 1.00; 95% IC: 0,89, 1,12; P<0.001 para não inferioridade).

O desfecho de eficácia primário não demonstrou diferença estatisticamente significativa em eventos adversos coronários graves para a saxagliptina comparada ao placebo, quando adicionado à terapia basal atual em pacientes com DM2.

Tabela 10: Desfecho primário e secundário de eficácia por grupo de tratamento no estudo SAVOR *

* Intenção de tratamento da população.
^† Taxa de risco relativo ajustada para categoria de função renal basal e categoria de risco DCV basal.
^‡ Valor de P <0,001 para não inferioridade (baseado em Taxa de risco relativo <1,3) comparado ao placebo.
^§ Valor de P = 0,99 para superioridade (baseado em Taxa de risco relativo <1,0) comparado ao placebo.
^¶ Significância não testada.

Figura 2: Percentual cumulativo de tempo para o primeiro evento cardiovascular para o desfecho primário composto*

* População avaliada por intenção de tratar.

Os eventos acumulados de forma consistente ao longo do tempo e a taxa de eventos para Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) e placebo não tiveram divergência significativa ao longo do tempo.

Um componente do desfecho secundário de eficácia composto, hospitalização por insuficiência cardíaca, ocorreu numa taxa maior no grupo saxagliptina (3,5%), comparado ao grupo placebo (2,8%) com significância estatística nominal (ex.: sem ajuste para teste de múltiplos desfechos) favorecendo placebo [HR = 1.27; (95% de IC 1.07, 1.51); P = 0.007]. Os fatores clinicamente relevantes preditivos de risco relativo aumentado no tratamento com a saxagliptina não puderam ser definitivamente identificados. Os indivíduos com alto risco de hospitalização por insuficiência cardíaca, independente do tratamento designado, puderam ser identificados pelos fatores de risco conhecidos para insuficiência cardíaca como histórico de insuficiência cardíaca ou comprometimento da função renal basal. Entretanto, os indivíduos tratados com saxagliptina com histórico de insuficiência cardíaca ou função renal basal comprometida não tiveram risco relativo aumentado comparado ao placebo para os desfechos de eficácia compostos primários e secundários ou todas as causas de mortalidade.

Não foi observado aumento no risco para o desfecho primário de eficácia entre saxagliptina e placebo em nenhum dos subgrupos: DCV, fatores de risco múltiplos para DCV, insuficiência renal leve, moderada ou grave, idade, gênero, raça, região, duração da diabetes tipo 2, histórico de insuficiência cardíaca, A1c basal, razão albumina/creatinina, medicação antidiabética basal ou uso de estatina, ácido acetilsalicílico, inibidores ECA, BRAs, beta-bloqueadores ou medicamentos antiplaquetários.

Apesar do gerenciamento ativo de terapias antidiabéticas concomitantes em ambos os braços do estudo, níveis médios de A1c foram mais baixos no grupo saxagliptina comparado ao grupo placebo no ano 1 (7.6% versus 7.9%, diferença de -0.35% [95% de IC: -0.38, -0.31]) e no ano 2 (7.6% versus 7.9%, diferença de -0.30% [95% de IC: -0.34, -0.26]). A proporção de indivíduos com A1c<7% no grupo saxagliptina comparado ao placebo foi de 38% versus 27% no ano 1 e 38% versus 29 % no ano 2.

A saxagliptina resultou em menor necessidade de inicio novos tratamentos ou aumento da terapia antidiabética oral atual ou insulina quando comparada ao placebo. A melhora na A1c e a proporção de indivíduos que alcançaram a A1c alvo entre os indivíduos tratados com saxagliptina foi observada, apesar da baixa taxa de ajuste para aumento da medicação ou inicio de novo medicamento antidiabéticos ou insulina quando comparada ao placebo.

Características farmacológicas

Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) é um inibidor ativo por via oral da enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-4). A saxagliptina monoidratada é descrita quimicamente como: (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3- hidroxitriciclo [3.3.1.13,7] dec-1-il) acetil1]-2-azabiciclo [3.1.0] hexano-3-carbonitrila monohidratada ou (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxi-1-adamantan-1-il)acetil]-2-azabiciclo [3.1.0] hexano-3- carbonitrila hidratada. A fórmula empírica é C18H25N3O2•H2O e o peso molecular é 333,43. A fórmula estrutural é:

A saxagliptina monoidratada é um pó cristalino branco a amarelo claro ou marrom claro, não higroscópico. É pouco solúvel em água à temperatura de 24^oC ± 3^oC, altamente solúvel em acetato de etila e solúvel em metanol, etanol, álcool isopropílico, acetonitrila, acetona e polietilenoglicol 400 (PEG 400).

Mecanismo de ação

Em resposta a uma refeição, maior concentraçãodos hormônios incretinícos como os peptídeos-1 semelhantes ao glucagon (GLP-1) e os polipeptídeos insulinotrópicos dependentes de glicose (GIP) são liberados pelo intestino na corrente sanguínea. Esses hormônios causam a liberação de insulina das células pancreáticas beta de modo glicose-dependente, mas são inativados pelas enzimas DPP-4 dentro de minutos. Além disso, o GLP-1 também diminui a secreção de glucagon pelas células pancreáticas alfa reduzindo a produção hepática de glicose. Em pacientes com diabetes tipo 2, as concentrações de GLP-1 são reduzidas, mas a resposta da insulina ao GLP-1 é preservada. A saxagliptina é um inibidor competitivo da DPP-4 que diminui a inativação dos hormônios incretinícos, aumentando a concentração destes na circulação sanguínea e reduzindo a concentração de glicose em jejum e pós-prandial de modo glicose-dependente em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

Propriedades Farmacodinâmicas

Melhora do controle da glicemia

Nos pacientes com diabetes do tipo 2, a administração de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) levou a inibição da atividade da enzima DPP-4 durante um período de 24 horas. Após uma carga oral de glicose ou uma refeição, esta inibição da DDP-4 resultou em um aumento de 2 a 3 vezes os níveis de circulação dos ativos GLP1 e GIP, diminuiu as concentrações de glucagon e aumentou a secreção de insulina glicose- dependente das células beta pancreáticas. O aumento da insulina e a diminuição do glucagon foram associados a uma menor concentração de glicose em jejum e reduziram a excursão da glicose na sequência de uma carga oral de glicose ou uma refeição.

O tratamento com saxagliptina 5 mg e metformina de liberação prolongada administrados uma vez por dia com a refeição da noite por 4 semanas promoveu reduções significativas na concentração média de glicose durante o intervalo de 24 horas (definido como área sob a curva de glicose ao longo de 24 horas dividido por 24 horas), quando comparado com o placebo + metformina de liberação prolongada (redução média corrigida por placebo de -16,8 mg/dL, p = 0,0001), com melhora consistente nos valores de glicemia medidos ao longo do intervalo posológico de 24 horas (Figuras 2 e 3). Reduções significativas na glicose pós-prandial de 2 horas e média de glicemia de jejum de 2 dias foram observadas (redução média corrigida por placebo de -35,4 mg/dL, p = 0,0010 e -15,3 mg/dL, p = 0,0002, respectivamente).

Figura 3 – Perfil de Glicose de 24 horas – Valor basal

Figura 4 – Perfil de Glicose de 24 horas – 4ª Semana

Eletrofisiologia cardíaca

Em um ensaio randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, cruzado de 4 braços, com comparador de ativo usando moxifloxacino em 40 indivíduos saudáveis Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) não foi associado com prolongamento clinicamente significativo do intervalo QTc ou frequência cardíaca em doses de até 40 mg (8 vezes a máxima dose recomendada para humanos - MDRH).

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética da saxagliptina e de seu metabólito ativo, 5-hidroxi-saxagliptina, foram similares em indivíduos saudáveis e em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Os valores de concentração plasmática máxima (C_máx) e área sob a curva (AUC) da saxagliptina e de seu metabolito ativo aumentaram proporcionalmente no intervalo de dose de 2,5 mg a 400 mg. Após uma dose oral única de 5 mg de saxagliptina em indivíduos saudáveis, os valores de ASC plasmático médio para a saxagliptina e o seu metabólito ativo foram 78 ng·h/mL e 214 ng·h/mL, respectivamente. Os valores plasmáticos correspondentes de C_máx foram 24 ng/mL e 47 ng/mL, respectivamente. A variação média (CV%) para a AUC e C_máx para ambos, saxagliptina e seu metabólito ativo, foi inferior a 25%. Nenhum acúmulo apreciável foi observado da saxagliptina e de seu metabólito ativo com repetidas doses únicas diárias em qualquer nível de dose. Nenhuma dependência de dose e de tempo foi observada no clearance da saxagliptina e de seu metabólito ativo durante 14 dias, administrando doses diárias de saxagliptina que variaram entre 2,5 mg e 400 mg.

Absorção

O tempo médio para a concentração máxima (T_max) após a administração de uma dose oral de 5 mg uma vez ao dia foi de 2 horas para saxagliptina e 4 horas para o seu metabolito ativo. A quantidade de saxagliptina absorvida após uma dose oral é de pelo menos 75%. A alimentação teve efeitos relativamente modestos na farmacocinética da saxagliptina em pacientes saudáveis. A administração com uma refeição rica em gorduras resultou em um aumento no T_max da saxagliptina de aproximadamente 20 minutos em relação ao jejum. Houve um aumento de 27% na AUC da saxagliptina quando administrada com uma refeição, em comparação com condições de jejum. Essas alterações foram consideradas sem significância clínica. Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas in vitro da saxagliptina e do seu metabólito ativo no soro humano está abaixo dos níveis mensuráveis. Por isso, não é esperado que se altere a disposição da saxagliptina com mudanças nos níveis de proteínas sanguíneas em vários estados da doença (por exemplo, insuficiência renal ou hepática).

Metabolismo

O metabolismo da saxagliptina é mediado, principalmente, pelos citocromos P450 3A4/5 (CYP3A4/5). O metabólito ativo da saxagliptina também é inibidor da DPP4, apresentando a metade da potência da saxagliptina. Portanto, fortes inibidores e indutores dos CYP3A4/5 alterarão a farmacocinética da saxagliptina e de seu metabólito ativo.

Excreção

A saxagliptina é eliminada por via renal e hepática. Após uma dose única de 50 mg de 14C- saxagliptina, 24%, 36% e 75% da dose foram excretadas na urina como saxagliptina, seu metabólito ativo e radioatividade total, respectivamente. A média da clearance renal da saxagliptina (~ 230 mL/min) foi maior do que a velocidade média estimada de filtração glomerular (~ 120 mL/min), sugerindo alguma excreção renal ativa. Um total de 22% da radioatividade administrada foi recuperada nas fezes, o qual representa a fração da dose da saxagliptina excretada pela bile e/ou do fármaco não absorvido no trato gastrointestinal. Após uma dose oral única de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg a indivíduos saudáveis, a meia-vida plasmática terminal média (t1⁄2) para saxagliptina e seu metabólito ativo foi de 2,5 e 3,1 horas, respectivamente.

Populações especiais

Insuficiência Renal

Um estudo de dose única, de caráter aberto, foi conduzido para avaliar a farmacocinética da saxagliptina (10 mg/dose) em indivíduos portadores de vários níveis de insuficiência renal crônica (N=8 por grupo) comparados com indivíduos com função renal normal. O estudo incluiu pacientes com insuficiência renal classificada conforme o clearance de creatinina: leve (> 50 a ≤ 80 mL/min), moderado (30 a ≤ 50 mL/min), e grave (< 30 mL/min), assim como pacientes com insuficiência renal terminal em hemodiálise. O clearance de creatinina foi estimado da creatinina sérica baseada na fórmula Cockcroft-Gault:

O nível de comprometimento renal não afetou os valores de C_máx de saxagliptina ou de seu metabólito ativo. Em indivíduos com insuficiência renal leve o valor de AUC de saxagliptina e de seu metabólito ativo ficou entre 20% e 70% maior, respectivamente, do que os valores de AUC em indivíduos com função renal normal. Como o aumento dessa magnitude não demonstrou relevância clínica não é necessário realizar ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve. Em indivíduos com insuficiência renal moderada ou grave, os valores de AUC de saxagliptina e de seu metabólito ativo foram entre 2,1- e 4,5-vezes maior, respectivamente, que os valores AUC em pacientes com função renal normal. A dose recomendada é de 2,5 mg em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, assim como em indivíduos com insuficiência renal terminal que requeiram hemodiálise. A saxagliptina é removida pela hemodiálise.

Insuficiência hepática

Após administração de dose única de 10 mg de saxagliptina em indivíduos com insuficiência hepática (classificados por Child-Pugh em classes A, B e C), os valores médios de C_máx e AUC de saxagliptina foram de até 8% a 77% maiores, respectivamente, quando comparados a controles sadios. Os valores de C_máx e AUC correspondentes de seu metabólito ativo foram de 59% a 33% menores, respectivamente, quando comparados ao grupo controle de voluntários sadios. Essas diferenças não foram consideradas clinicamente significativas. Não é necessário realizar ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática.

Índice de massa corporal

Nenhum ajuste de dose é recomendado baseado no índice de massa corporal (IMC). IMC não foi identificado como variável significativa no clearance aparente da saxagliptina ou do seu metabólito ativo em uma análise farmacocinética populacional.

Idosos

Não há recomendação de ajuste de dose baseado apenas na idade. Indivíduos idosos (65 – 80 anos) obtiveram valores geométricos 23% e 59% maiores de C_máx e AUC médias, respectivamente, para saxagliptina do que em indivíduos jovens (18-40 anos). As diferenças observadas na farmacocinética do metabólito ativo da saxagliptina entre indivíduos idosos e jovens normalmente refletiu as diferenças ocorridas na farmacocinética da saxagliptina. A diferença entre a farmacocinética da saxagliptina e de seu metabólito ativo em indivíduos jovens e idosos provavelmente é decorrente de fatores múltiplos incluindo declínio da função renal e da capacidade metabólica conforme aumenta a idade. A idade não foi identificada como uma variante significativa no clearance aparente da saxagliptina ou do seu metabólito ativo em uma análise farmacocinética populacional.

Uso pediátrico

Estudos caracterizando a farmacocinética de saxagliptina em pacientes pediátricos não foram realizados.

Sexo

Não há recomendação de ajuste de dose baseado no sexo do paciente. Não foi observada diferença significativa na farmacocinética da saxagliptina entre homens e mulheres. Comparadas aos homens, as mulheres obtiveram valores de exposição (AUC) do metabólito ativo da saxagliptina 25% maiores do que os homens, mas é improvável que essa diferença possua relevância clínica. O sexo do paciente não foi identificado como uma variante significativa no clearance da saxagliptina ou do seu metabólito ativo em uma análise farmacocinética populacional.

Raça e etnicidade

Não há recomendação de ajuste de dose baseado na raça do paciente. Em uma análise de modelo experimental comparou-se a farmacocinética da saxagliptina e de seu metabólito ativo em 309 indivíduos brancos e 105 indivíduos de outra raça que não a branca (consistindo em um grupo de 6 raças). Não foi observada diferença significativa na farmacocinética da saxagliptina entre as duas populações.

Carcinogênese, mutagênese e problemas de fertilidade

A saxagliptina não induziu tumores em camundongos (50, 250 e 600 mg/kg) ou ratos (25, 75, 150 e 300 mg/kg) nas doses mais altas avaliadas. As doses mais altas avaliadas em camundongos foram equivalentes a aproximadamente 870 (machos) e 1165 (fêmeas) vezes a exposição em humanos, na dose humana recomendada de 5 mg/dia. Em ratos, as exposições foram aproximadamente 355 (machos) e 2217 (fêmeas) vezes a dose máxima recomendada para humanos.

A saxagliptina não se demonstrou clastogênica ou mutagênica com ou sem ativação metabólica em um ensaio bacterial de Ames in vitro, um ensaio citogenético in vitro em linfócitos humanos primários, um ensaio oral in vivo em micronúcleos em ratos, um estudo in vivo oral de reparo de DNA em ratos, e um estudo oral in vivo/in vitro citogenético em linfócitos de sangue periférico de ratos. A saxagliptina não foi mutagênica ou clastogênica baseado nestes estudos combinados. O principal metabólito não foi mutagênico em um ensaio in vitro de bacterial de Ames.

Em estudos de fertilidade em ratos, os machos foram tratados com doses orais de alimentação forçada por 2 semanas antes do acasalamento, durante o acasalamento e até o término agendado (aproximadamente o total de quatro semanas) e as fêmeas foram tratadas com doses orais de alimentação forçada por 2 semanas antes do acasalamento até o 7^o dia da gestação. Nenhum efeito adverso na fertilidade foi observado à exposição de aproximadamente 603 (machos) e 776 (fêmeas) vezes a dose recomendada para humanos. Para uma dose de toxicidade materna mais alta, foi observada reabsorção fetal aumentada (aproximadamente 2069 e 6138 vezes a dose máxima recomendada para humanos). Efeitos adicionais no ciclo relacionados à fertilidade, ovulação e implantação, foram observados em aproximadamente 6138 vezes a dose máxima recomendada para humanos.

Toxicologia animal

A saxagliptina produziu alterações na pele (escara e/ou ulceração) nas extremidades (unha, dedos, escroto e/ou nariz). As lesões cutâneas foram reversíveis com doses ≥ 20 vezes a dose máxima recomendada para humanos, mas em alguns casos eram irreversíveis e necrosante com exposições a altas doses. Alterações cutâneas adversas não foram observadas em exposições semelhantes (1 a 3 vezes) à dose máxima recomendada para humanos (5 mg). Correlação clínica a lesões de pele em macacos não foram observadas em ensaios clínicos com saxagliptina em humanos.

Conservar o produto em temperatura ambiente (15º - 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• Onglyza 2,5 mg: comprimido amarelo a amarelo claro, biconvexo e arredondado.
• Onglyza 5 mg: comprimido rosa, biconvexo e arredondado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.1618.0261

Farm. Resp.:
Mauricio Rivas Marante
CRF-SP nº 28.847

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