Ralxfem 60mg, caixa com 28 comprimidos revestidos

Cloridrato de Raloxifeno é indicado para prevenção e tratamento da osteoporose em mulheres após a menopausa e também para a redução do risco de câncer de mama em mulheres na pós-menopausa com osteoporose.

A incidência de fraturas vertebrais foi significantemente reduzida. Embora a redução na incidência de fraturas não vertebrais não seja significante, o risco de fraturas não vertebrais diminui com o aumento da exposição ao Cloridrato de Raloxifeno. No momento de escolher entre o tratamento com Cloridrato de Raloxifeno ou com outras terapias para mulher após a menopausa, devem-se levar em conta os sintomas da menopausa, os efeitos sobre os tecidos mamário e uterino e os riscos e benefícios cardiovasculares.

Cloridrato de Raloxifeno é contraindicado em mulheres que estejam ou possam ficar grávidas. A terapia com Cloridrato de Raloxifeno durante a gestação pode ser associada a um risco elevado de defeitos congênitos no feto.

Gravidez Categoria X: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Cloridrato de Raloxifeno é contraindicado em pacientes com história atual ou pregressa de episódios tromboembólicos venosos, incluindo trombose venosa profunda, embolia pulmonar e trombose de veia retineana.

Cloridrato de Raloxifeno é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao Raloxifeno ou aos excipientes do comprimido.

A posologia recomendada é um comprimido de Cloridrato de Raloxifeno uma vez ao dia, administrado por via oral, podendo ser tomado a qualquer hora do dia, independente das refeições. Não é necessário o ajuste de dose para pacientes idosos.

Em mulheres com uma dieta baixa em cálcio e vitamina D, recomenda-se administrar suplementos dessas substâncias.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Acidente vascular cerebral (AVC)

O equilíbrio risco/benefício no uso de Cloridrato de Raloxifeno em mulheres na pós-menopausa com histórico de acidente vascular cerebral (AVC) ou outros fatores de risco significantes de AVC, como acidente isquêmico transitório ou fibrilação atrial, deve ser considerado quando Cloridrato de Raloxifeno for prescrito. Em um estudo com mulheres na pósmenopausa com histórico de doença cardíaca coronariana ou com alto risco de eventos coronarianos fazendo uso de Cloridrato de Raloxifeno, a incidência de AVC, infarto do miocárdio, hospitalização por síndrome coronariana aguda (SCA), mortalidade por causa cardiovascular ou todas as mortalidades foram comparáveis ao placebo. Entretanto, houve um aumento na mortalidade devido ao AVC. A incidência de mortalidade por AVC foi de 1,5/1.000 mulheres por ano para o grupo recebendo placebo versus 2,2/1.000 mulheres por ano para o grupo recebendo Cloridrato de Raloxifeno.

Eventos tromboembólicos venosos

Cloridrato de Raloxifeno está associado a um risco maior de desenvolver evento tromboembólico venoso, que é semelhante ao risco relacionado com a terapia de reposição hormonal. Deve-se levar em conta a relação risco/benefício em todas as pacientes com risco de eventos tromboembólicos venosos de qualquer etiologia. O tratamento com Cloridrato de Raloxifeno deve ser interrompido no caso de doença ou condição que leve a um período prolongado de imobilização. A magnitude do risco parece ser semelhante ao risco relatado associado à utilização da terapia de reposição hormonal. A interrupção do tratamento deve ser feita o mais rápido possível no caso de doença ou 3 dias antes da imobilização ocorrer. A terapia não deve ser reiniciada até que a condição inicial tenha sido resolvida e a paciente esteja plenamente móvel.

Insuficiência hepática

VISTA é metabolizado primariamente no fígado. A eficácia de Cloridrato de Raloxifeno não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática. Cloridrato de Raloxifeno foi estudado em dose única em pacientes com cirrose (Child-Pugh Classe A), com bilirrubina sérica variando na faixa de 0,6 a 2,0 mg/dL. As concentrações plasmáticas de Raloxifeno foram aproximadamente 2,5 vezes mais altas do que o grupo controle e relacionadas à concentração total de bilirrubina.

O uso de Cloridrato de Raloxifeno não é recomendado nesta população de pacientes. Bilirrubina sérica total, gama-glutamil transferase, fosfatase alcalina, TGO e TGP devem ser monitoradas durante o tratamento se forem observados valores elevados.

Insuficiência renal

Não é recomendado o uso de Cloridrato de Raloxifeno em pacientes com insuficiência renal grave. Em pacientes com insuficiência renal moderada e leve, seu uso deve ser feito com cautela.

Uso na pré-menopausa

Não há indicação para o uso de Cloridrato de Raloxifeno na pré-menopausa.

Uso concomitante com terapia hormonal sistêmica

Informação de segurança sobre o uso concomitante de Cloridrato de Raloxifeno e terapia hormonal sistêmica (estrógeno com ou sem progestina) é limitada e, consequentemente, o uso concomitante de Cloridrato de Raloxifeno com estrógeno sistêmico não é recomendado.

Endométrio

Cloridrato de Raloxifeno não está relacionado com proliferação endometrial. Qualquer sangramento uterino/vaginal inesperado durante a terapia com Cloridrato de Raloxifeno deve ser bem investigado.

Hipertrigliceridemia induzida por estrógeno

Em pacientes com uma história de hipertrigliceridemia induzida por estrógeno oral (> 5,6 mmol/L) Cloridrato de Raloxifeno pode estar associado a um aumento nos triglicérides séricos. Pacientes com esta história médica devem ser monitoradas quanto aos triglicérides séricos quando estiverem usando Cloridrato de Raloxifeno.

Limitações na redução do risco de câncer de mama

Não há dados disponíveis sobre os efeitos de Cloridrato de Raloxifeno na incidência de câncer de mama invasivo em mulheres com mutações hereditárias (BRCA1, BRCA2) que justifiquem a indicação e a eficácia nestes casos. Cloridrato de Raloxifeno também não é indicado para redução do câncer de mama não invasivo, tratamento do câncer de mama invasivo ou redução do risco de recorrência.

Vasodilatação

Cloridrato de Raloxifeno não é eficaz na redução de vasodilatação (ondas de calor) ou outros sintomas da menopausa associados com deficiência de estrógeno.

Carcinogênese, mutagênese, danos à fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratas, foi observado um aumento na incidência de tumores ovarianos de origem nas células teca-granulosas de fêmeas que receberam 279 mg/Kg/dia. A exposição sistêmica (AUC) de Raloxifeno nesse grupo foi aproximadamente 400 vezes maior do que as mulheres na pósmenopausa que receberam uma dose de 60 mg. Em um estudo de carcinogenicidade de 21 meses em camundongos, houve um aumento na incidência de tumores das células intersticiais testiculares, de adenomas e de adenocarcinomas prostáticos nos machos que receberam 41 ou 210 mg/Kg, e leiomioblastoma prostático nos machos que receberam 210 mg/Kg. Em ratas que receberam de 9 a 242 mg/Kg (0,3 a 32 vezes a AUC em humanos), houve um aumento na incidência de tumores ovarianos benignos e malignos derivados das células teca-granulosas e tumores benignos de origem nas células epiteliais. Os roedores fêmeas nesses estudos foram tratadas durante o seu ciclo reprodutivo quando os ovários estavam ativos e altamente responsivos à estimulação hormonal. Ao contrário dos ovários altamente responsivos neste modelo de roedores, o ovário humano após a menopausa é relativamente não responsivo à estimulação de hormônios reprodutores.

O Raloxifeno não foi genotóxico em nenhum dos sistemas de testes convencionais de rotina in vivo ou in vitro.

Não ocorreram gestações quando Raloxifeno (> 5 mg/Kg) foi administrado a ratos machos e fêmeas antes e durante o acasalamento. Nas ratas fêmeas, em doses administradas de 0,1 a 10 mg/Kg/dia, Raloxifeno interrompeu o ciclo estral durante o tratamento, mas os acasalamentos férteis não foram retardados após o término do tratamento, apesar de ter ocorrido redução marginal no tamanho da ninhada, aumento na duração da gestação e alteração no tempo de desenvolvimento neonatal. O tratamento durante o período de pré-implantação de ratas fêmeas acasaladas retardou e/ou interrompeu a implantação embrionária, resultando em gestação prolongada e redução no tamanho da ninhada, mas o desenvolvimento da ninhada até o desmame não foi afetado. Estes efeitos reprodutivos são consistentes com o perfil farmacológico de Cloridrato de Raloxifeno.

Foram realizados estudos de teratologia em coelhas e ratas. Em coelhas observaram-se abortos e um baixo índice de defeitos do septo ventricular (> 0,1 mg/Kg) e hidrocefalia (> 10 mg/Kg). Em ratas, ocorreu atraso no desenvolvimento fetal, alterações nas paredes e cavidades do rim (> 1 mg/Kg).

Cloridrato de Raloxifeno é um potente anti-estrógeno no útero das ratas e preveniu o crescimento de tumores mamários estrógeno-dependentes em camundongos fêmeas e ratas.

Uso durante a gravidez e lactação

Cloridrato de Raloxifeno não deve ser tomado por mulheres com potencial para engravidar. Cloridrato de Raloxifeno pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida.

Se essa droga for usada durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida enquanto estiver tomando esta droga, a paciente deve ser informada do dano potencial para o feto.

Cloridrato de Raloxifeno não deve ser usado por mulheres lactantes. Não se sabe se Raloxifeno é excretado no leite humano. Cloridrato de Raloxifeno pode afetar o desenvolvimento do bebê.

Uso pediátrico

A eficácia e segurança não foram estabelecidas em pacientes menores de 18 anos.

Seu uso não é indicado para homens.

Efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas

Cloridrato de Raloxifeno tem pouca ou nenhuma influência sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Este medicamento pode causar doping.

Este medicamento contém lactose. Portanto, deve ser usado com cautela em pacientes que apresentem intolerância à lactose.

Dados de estudos clínicos

Vasodilatação (ondas de calor ou fogachos) foi comumente observada em pacientes tratadas com placebo e foi moderadamente aumentada em pacientes tratadas com Cloridrato de Raloxifeno. A maioria das reações adversas que ocorreram durante os estudos clínicos foram leves e não requereram a descontinuação da terapia.

Os principais eventos adversos do Raloxifeno e suas frequências são mostrados nas duas tabelas a seguir:

Tabela 1. Frequência de tromboembolismo venoso em pacientes tratadas com Cloridrato de Raloxifeno (60 mg/dia), através de estudos placebo-controlados com no mínimo 6 meses de duração

^a Duração mediana de exposição foi de 42 meses.
^b Duração mediana de exposição foi de 61 meses.

Reação incomum (>1/1.000 e ≤1/100):

Tromboembolismo venoso (TEV), inclui trombose venosa profunda, e embolia pulmonar. Podem ocorrer também outros eventos tromboembólicos venosos.

Tabela 2. Frequência de reações adversas em estudos clínicos placebo-controlados (Cloridrato de Raloxifeno 60 mg/dia)

^a Relato de um paciente tratado com Cloridrato de Raloxifeno.
^b Nos estudos clínicos de prevenção e de tratamento da osteoporose, Cloridrato de Raloxifeno não diferenciou estatisticamente do placebo.
^c Taxas de colecistectomia para Cloridrato de Raloxifeno (2,3%) não apresentaram diferenças estatisticamente significantes do placebo (2,0%).

Eventos relatados pós-lançamento

Distúrbio do sistema linfático e sanguíneo:

• Reação incomum (>1/1.000 e ≤1/100): trombocitopenia^a.

Distúrbios do sistema nervoso:

• Reação comum (>1/100 e ≤1/10): dor de cabeça, incluindo enxaqueca^a.
• Reação incomum (>1/1.000 e ≤1/100): acidente vascular cerebral fatal.

Distúrbios vasculares:

• Reação muito comum (>1/10 ): vasodilatação (fogachos).
• Reação incomum (>1/1.000 e ≤1/100): evento tromboembólico venoso (TEV), incluindo trombose venosa profunda, embolia pulmonar, trombose da veia retineana, tromboflebite venosa superficial e reações tromboembolíticas arteriais^a.

Distúrbios gastrointestinais:

• Reação muito comum (>1/10): sintomas gastrointestinaisa tais como náusea, vômito, dor abdominal e dispepsia.

Distúrbios do tecido subcutâneo e da pele:

• Reação comum (>1/100 e ≤1/10): erupção da pele^a.

Distúrbios dos tecidos conjuntivos e musculoesquelético:

• Reação comum (>1/100 e ≤1/10): cãibras nas pernas.

Distúrbios da mama e do sistema reprodutor:

• Reação muito comum (>1/100 e ≤1/10): leves sintomas das mamasa tais como dor, aumento e sensibilidade.

Distúrbios gerais e condições do local de administração:

• Reação muito comum (>1/10): síndrome da gripe.
• Reação comum (>1/100 e ≤1/10): edema periférico.

Investigação:

• Reação muito comum ( >1/10): aumento da pressão sanguínea^a.

^a Termo(s) incluído(s) baseado(s) na experiência pós-comercialização.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Cloridrato de Raloxifeno não interage in vitro com a varfarina, fenitoína ou tamoxifeno. A coadministração de Cloridrato de Raloxifeno e varfarina não altera a farmacocinética de nenhum dos compostos. Contudo, foram observadas pequenas diminuições no tempo de protrombina; portanto, se Cloridrato de Raloxifeno for administrado junto com varfarina ou outro derivado cumarínico, o tempo de protrombina deve ser monitorado. Os efeitos sobre o tempo de protrombina podem aparecer após várias semanas do início do tratamento com Cloridrato de Raloxifeno em pacientes que já estão em tratamento com anticoagulantes cumarínicos.

Cloridrato de Raloxifeno não deve ser administrado junto à colestiramina, uma resina de troca aniônica, que reduz significativamente a absorção e o ciclo entero-hepático de Cloridrato de Raloxifeno. Embora não tenha sido especificamente estudado, antecipa-se que qualquer outra resina de troca aniônica terá um efeito similar.

Cloridrato de Raloxifeno não afeta a farmacocinética da digoxina. A distribuição sistêmica de Cloridrato de Raloxifeno não é afetada pela administração simultânea de carbonato de cálcio e de antiácidos que contenham alumínio ou hidróxido de magnésio. A administração concomitante de ampicilina reduz as concentrações máximas de Cloridrato de Raloxifeno. Uma vez que a absorção total e a eliminação de Cloridrato de Raloxifeno não são afetadas, Cloridrato de Raloxifeno pode ser administrado concomitantemente com a ampicilina.

A administração crônica de Cloridrato de Raloxifeno não afeta a farmacocinética da metilprednisolona dada em dose única.

A influência da administração concomitante de outros medicamentos na concentração plasmática de Cloridrato de Raloxifeno foi avaliada nos estudos de prevenção e tratamento. As drogas frequentemente coadministradas incluíram: paracetamol, drogas anti-inflamatórias não esteroidais (tais como Aspirina®, ibuprofeno, naproxeno), antibióticos orais, antagonistas-H₁ e H₂ e benzodiazepínicos. Não foram identificados efeitos clinicamente relevantes da coadministração desses fármacos sobre as concentrações plasmáticas de Raloxifeno.

Durante o tratamento com Cloridrato de Raloxifeno comumente são observadas as seguintes alterações séricas: aumento da subfração HDL-2 do colesterol e da apolipoproteína A1 e redução do colesterol total, LDL colesterol, fibrinogênio, apolipoproteína B e lipoproteína (a). Cloridrato de Raloxifeno aumenta discretamente as concentrações de hormônios ligados às globulinas, incluindo globulinas ligadas aos esteroides sexuais (SHBG), globulinas ligadas à tiroxina e globulinas ligadas aos corticosteroides, com aumentos correspondentes na concentração hormonal total. Não há evidências que essas alterações afetam as concentrações dos hormônios livres correspondentes.

O uso concomitante de preparações vaginais estrogênicas foi permitido no programa de estudos clínicos, se necessário para tratar os sintomas de atrofia da vagina. Comparado ao placebo, não houve aumento no uso nas pacientes tratadas com Cloridrato de Raloxifeno.

Nenhum estudo clínico foi conduzido com o propósito de investigar a possível interação entre Cloridrato de Raloxifeno e fitoterápicos, nicotina, álcool e exames laboratoriais e não laboratoriais.