Bula do Ribomustin

Ribomustin^® é um medicamento indicado para o tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica (câncer do sangue causado por um tipo de célula branca chamada linfócito B, a qual se multiplica desordenadamente no sangue e/ou nos linfonodos) que não receberam terapia anterior e não são elegíveis para terapia à base de fludarabina.

A bendamustina, princípio ativo do Ribomustin^®, é um agente antineoplásico (substância que inibe ou impede a proliferação do câncer) e citocida (substância que destrói as células cancerígenas), que causa a morte das células. O mecanismo de ação exato da bendamustina não é conhecido.

• Hipersensibilidade (alergia) à substância ativa ou a qualquer componente da fórmula; 
• Durante período de amamentação; 
• Insuficiência hepática moderada e grave (problema no fígado); 
• Pacientes com depuração de creatinina < 40 mL/min (problema nos rins); 
• Icterícia (coloração amarelada da pele e mucosas devido ao acúmulo de bilirrubina); 
• Supressão grave da medula óssea e alterações no exame de sangue; 
• Cirurgia de grande porte menos de 30 dias antes do início do tratamento; 
• Infecções; 
• Vacinação contra a febre amarela 6 meses antes ou 6 meses após o tratamento com Ribomustin^®.

Converse com seu médico caso você apresente alguma(s) destas contraindicações.

Ribomustin^® é um medicamento injetável utilizado sob orientação e supervisão médica. Assim, o medicamento deve ser preparado cuidadosamente, utilizando técnicas de segurança pela equipe médica e administrado no paciente endovenosamente (pela veia) em 30 a 60 minutos.

Reconstituição

• Cada frasco-ampola de Ribomustin^® contendo 25 mg de cloridrato de bendamustina será reconstituído com 10 mL de água para injetáveis.
• Cada frasco-ampola de Ribomustin^® contendo 100 mg de cloridrato de bendamustina será reconstituído com 40 mL de água para injetáveis.

O pó liofilizado reconstituído contém 2,5 mg de cloridrato de bendamustina por mL e é uma solução incolor límpida.

Diluição

Assim que uma solução límpida for obtida (em geral depois de 5-10 minutos), a dose total recomendada de Ribomustin^® será imediatamente diluída em solução de cloreto de sódio 0,9% para produzir um volume final de aproximadamente de 500 mL.

Ribomustin^® deve ser diluído somente em cloreto de sódio 0,9%. Nenhuma outra solução injetável para diluir o medicamento deve ser utilizada.

Administração

• A solução é administrada por infusão intravenosa durante 30 a 60 minutos.
• Os frascos-ampola são de uso único.
• O produto não utilizado ou a sobra do produto deve ser descartado de acordo com os requisitos apropriados.

Posologia do Ribomustin

A dose de Ribomustin^® poderá ser modificada ou sua administração poderá ser interrompida ou adiada a critério do médico, em função dos resultados do seu exame de sangue ou devido à ocorrência de reação adversa (efeito colateral).

Pacientes com insuficiência hepática (problemas do fígado)

• Não é necessário mudar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dL).
• Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática grave (bilirrubina sérica > 3,0 mg/dL).
• Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática leve e Ribomustin^® não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave.

Pacientes com insuficiência renal (problema dos rins)

• A experiência em pacientes com insuficiência renal grave é limitada. Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência renal leve a moderada.
• Ribomustin^® não deve ser usado em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 40 mL/min).

Pacientes idosos

• Não há evidências de que ajustes de dose sejam necessários em pacientes idosos.
• Foram observadas diferenças nas taxas de resposta entre pacientes com menos de 65 anos e mais de 65 anos.

Pacientes pediátricos

• Como há dados limitados, a segurança e eficácia da bendamustina em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Ribomustin^® é um medicamento injetável utilizado sob orientação e supervisão médica. Assim, todas as ações tomadas em relação ao esquecimento de dose dependerão da adequada avaliação do médico. Caso você não possa comparecer na data programada para receber o medicamento, converse com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Durante o tratamento pode ocorrer diminuição das células do sangue, como glóbulos brancos (leucócitos, incluindo os neutrófilos), plaquetas e glóbulos vermelhos. Portanto, estes parâmetros deverão ser monitorados por exames de sangue frequentes e reavaliados antes do início do próximo ciclo de tratamento. Informe ao seu médico se você apresentar sinais ou sintomas de infecção, incluindo febre ou sintomas respiratórios.

Este medicamento pode causar reações alérgicas leves a graves, como erupções na pele (lesões vermelhas na pele) e exantema bolhoso (erupção cutânea com bolhas). No caso de reações graves na pele, o tratamento deve ser interrompido. Informe imediatamente ao seu médico se você apresentar erupções na pele, coceira, inchaço do rosto ou dificuldade de respirar durante ou logo após a administração do medicamento. Pacientes com reações cutâneas devem ser monitorados de perto.

Se você apresentar distúrbios cardíacos (alterações no coração), seu médico deverá monitorar alguns exames de sangue (como a concentração de potássio no seu sangue) e realizar avaliações por eletrocardiograma (exame para avaliar a atividade elétrica do coração).

Você poderá apresentar náusea e vômito durante o tratamento. Seu médico poderá receitar medicamentos para aliviar estes sintomas.

Casos de síndrome da lise tumoral (complicações metabólicas incluindo aumento do potássio, fósforo, ácido úrico e diminuição do cálcio e que podem levar à insuficiência renal e são decorrentes da destruição das células cancerígenas pelo tratamento) foram relatados durante o tratamento com Ribomustin^®. A síndrome de lise tumoral é devido a níveis não usuais de substâncias químicas no sangue causadas pela rápida morte de células cancerosas, e aconteceram durante o tratamento de câncer e às vezes mesmo sem tratamento. Aumento do potássio, fósforo, ácido úrico e diminuição do cálcio, foram relatados durante o tratamento com Ribomustin^®. Isto pode levar a alterações na função dos rins, batimentos cardíacos anormais ou convulsões. Seu médico ou outro profissional de saúde pode realizar testes de sangue para checar a síndrome de lise tumoral.

Podem ocorrer reações decorrentes da infusão do cloridrato de bendamustina, em geral febre, calafrios, coceira e erupções na pele, e raramente reações anafiláticas e anafilactoides (reações alérgicas graves). Seu médico deverá acompanhá-lo(a) adequadamente para evitar reações graves nas administrações.

Caso ocorra extravasamento (saída do medicamento para fora da veia), a administração deve ser interrompida imediatamente. A agulha deve ser removida depois de uma pequena aspiração. Depois disso, a área afetada da pele deve ser resfriada e o braço deve ser elevado. Tratamentos adicionais, como o uso de corticosteroides, não apresentam benefício claro.

Câncer de pele não melanoma

Observou-se um maior risco de câncer de pele não melanoma em pacientes tratados com terapias contendo bendamustina. Recomenda-se exame periódico da pele para todos os pacientes, especialmente aqueles com fatores de risco para câncer de pele.

Outras neoplasias

Há relatos de surgimento de outros tipos de câncer, incluindo síndrome mielodisplásica e distúrbios mieloproliferativos (grupo de doenças que afeta a produção da célula sanguínea normal na medula óssea), leucemia mieloide aguda (tipo de câncer nas células do sangue) e carcinomas brônquicos (cancer nas células dos brônquios, nos pulmões). A associação destas doenças com a terapia com Ribomustin^® não foi determinada.

Reativação de Hepatite B

A reativação da hepatite B em pacientes que são portadores crônicos deste vírus ocorreu depois que esses pacientes receberam cloridrato de bendamustina. Alguns casos resultaram em insuficiência hepática aguda ou desfecho fatal. Você deve ser testado para infecção por Hepatite B antes de iniciar o tratamento com cloridrato de bendamustina. Os portadores de Hepatite B que necessitem de tratamento com cloridrato de bendamustina devem ser monitorados de perto para sinais e sintomas de infecção ativa da Hepatite B durante a terapia e por vários meses após o término da terapia.

Leucoencefalopatia Múltipla Progressiva (LMP)

Leucoencefalopatia multifocal progressiva é uma doença causada por um vírus que pode acometer o cérebro em pessoas em tratamento com bendamustina, principalmente em tratamento combinado com rituximabe ou obinutuzumabe. Em casos de suspeita de LMP, o médico fará as avaliações necessárias e o tratamento será suspenso até que LMP seja excluída.

Insuficiência hepática (problemas do fígado)

Insuficiência hepática é quando as funções do fígado se encontram alteradas, ocasionando dificuldades do órgão em desempenhar suas funções normais. Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve. Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática grave (bilirrubina sérica > 3,0 mg/dL). Portanto, recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática leve e Ribomustin^® não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave.

Insuficiência renal (problema dos rins)

A experiência em pacientes com insuficiência renal grave é limitada. Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Ribomustin^® não deve ser usado em pacientes com depuração de creatinina < 40 mL/min (insuficiência renal grave).

Pacientes pediátricos

Como há dados limitados, a segurança e eficácia da bendamustina em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Pacientes idosos

Não há evidências de que ajustes da dose sejam necessários em pacientes idosos.

Foram observadas diferenças nas taxas de resposta entre pacientes com menos de 65 anos e mais de 65 anos.

Gravidez e amamentação

Gravidez

Ribomustin^® pode causar dano ao feto. Portanto, as mulheres em idade fértil devem realizar teste para descartar gravidez antes do tratamento e usar métodos anticoncepcionais para evitar a gravidez durante e até 6 meses após o tratamento com Ribomustin^®. Aquelas que utilizam métodos hormonais de controle de natalidade (por exemplo, pílula anticoncepcional) devem adicionar um método de barreira (por exemplo, preservativo). Não existem estudos de interação de Ribomustin^® com contraceptivos hormonais.

Os pacientes do sexo masculino não devem engravidar suas parceiras durante e até 6 meses após o tratamento.

Recomenda-se procurar orientação para a conservação do sêmen antes do tratamento com o cloridrato de bendamustina devido à possibilidade de infertilidade irreversível.

Ribomustin^® não deve ser usado durante a gravidez exceto se o benefício supera os riscos. A mãe deve ser informada sobre o risco para o feto. Se o tratamento com Ribomustin^® for absolutamente necessário durante a gravidez, ou se você ficar grávida durante o tratamento, você deve ser informada sobre os riscos para o feto e ser acompanhada com cuidado.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

Não se sabe se a bendamustina é excretada no leite. Portanto, Ribomustin^® é contraindicado durante a amamentação. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Ribomustin^®.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos da bendamustina sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, ataxia (falta de coordenação dos movimentos musculares e do equilíbrio do corpo), neuropatia periférica (disfunção de nervos periféricos, com alteração da sensibilidade e/ou força muscular) e sonolência foram relatadas durante o tratamento com Ribomustin^®. Você deve evitar realizar tarefas potencialmente perigosas, como dirigir e operar máquinas, caso apresente estes sintomas.

Como todos os medicamentos, o Ribomustin^® poderá apresentar efeitos colaterais que, no entanto, não deverão se manifestar necessariamente em todos os casos.

Após a injeção acidental no tecido (pele) ao invés de um vaso sanguíneo (injeção extravascular), foram observadas alterações de tecido (necroses) muito raramente. A ardência no local de punção da agulha de infusão poderá representar um sinal de uma administração fora do vaso sanguíneo. As consequências de uma administração deste tipo poderão ser dor e lesões cutâneas (na pele) de difícil cicatrização.

Havendo uma interferência na função da medula óssea (diminuição da produção do sangue), a dosagem do Ribomustin^® será calculada novamente pelo médico. Em geral, a função da medula óssea se normaliza novamente após o tratamento. A função da medula óssea prejudicada pode aumentar o risco de infecções.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecções e infestações: infecções, infecção por herpes zoster/simplex, infecção pulmonar e do trato respiratório superior;
• Distúrbios cardiovasculares: respiração curta (dispneia);
• Distúrbios gastrointestinais: náusea, vômitos;
• Distúrbios do sangue e do sistema linfático: redução das células brancas do sangue (leucopenia), incluindo linfócitos, CD4; redução das células vermelhas do sangue (anemia), redução das plaquetas no sangue (trombocitopenia), neutropenia febril (redução significativa no número de neutrófilos acompanhada de febre);
• Laboratorial: redução da hemoglobina no sangue, aumento da concentração de creatinina no sangue, aumento da concentração de ureia no sangue;
• Distúrbios gerais e condições no local de administração: febre, fadiga (cansaço), inflamação de mucosa.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecções e infestações: pneumonia, infecção do trato urinário, infecção por citomegalovírus;
• Distúrbios cardiovasculares: distúrbios do ritmo cardíaco (arritmia, palpitações, dor no peito, fibrilação atrial), pressão baixa (hipotensão), pressão alta (hipertensão), distúrbios da função cardíaca (insuficiência cardíaca), rubor, dor no peito;
• Distúrbios gastrointestinais: diarreia, constipação, estomatite (inflamação da mucosa da boca);
• Distúrbios do metabolismo e da nutrição: redução do apetite (anorexia), nível baixo de potássio no sangue (hipocalemia), desidratação;
• Distúrbios do sistema musculoesquelético: dores;
• Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: dermatite (reação alérgica na pele), urticária (reação na pele que causa coceira), alterações cutâneas, queda de cabelo;
• Distúrbios psiquiátricos: insônia;
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: distúrbio da função pulmonar, tosse;
• Distúrbios do sistema reprodutivo: ausência de menstruação (amenorreia);
• Distúrbios do sangue e do sistema linfático: número reduzido de células vermelhas do sangue (anemia), redução do número de neutrófilos (neutropenia), hemorragias, aumento do número de eosinófilos (eosinofilia);
• Distúrbios gerais e condições no local de administração: dor, calafrios, edema;
• Distúrbios do metabolismo e nutrição: síndrome de lise tumoral (complicações metabólicas incluindo aumento do potássio, fósforo, ácido úrico e diminuição do cálcio e que podem levar à insuficiência renal e são decorrentes da destruição das células cancerígenas pelo tratamento);
• Laboratorial: aumento de determinadas enzimas do fígado (alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase), aumento da enzima fosfatase alcalina no sangue, aumento do pigmento biliar (bilirrubina) no sangue, hipocalemia.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Acúmulo de líquidos no pericárdio (derrame pericárdico).

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecções e infestações: septicemia (infecção generalizada grave);
• Distúrbios do sistema imunológico: reação de hipersensibilidade alérgica grave (reação anafilática), sintomas similares aos da reação anafilática (reação anafilactoide);
• Distúrbios da pele e do tecido cutâneo: vermelhidão da pele (eritema), inflamação da pele (dermatite), coceira (prurido), erupção de pele (exantema maculopapular), transpiração excessiva (hiperidrose);
• Distúrbios do sistema nervoso: sonolência; perda da voz (afonia);
• Distúrbios vasculares: choque circulatório.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios do sistema reprodutivo: infertilidade;
• Infecções e infestações: inflamação pulmonar atípica primária (pneumonia atípica);
• Distúrbios gastrointestinais: hemorragias estomacais ou intestinais, inflamação hemorrágica do esôfago (esofagite hemorrágica);
• Distúrbios do sistema cardiovascular: batimentos acelerados do coração (taquicardia), infarto do miocárdio, dor torácica, insuficiência cardíaca, inflamação das veias (flebite);
• Distúrbios do sistema imunológico: choque anafilático (reação alérgica grave);
• Distúrbios do sistema nervoso: distúrbios do paladar (disgeusia), dormência (parestesia), dores nos nervos dos membros (neuropatia periférica), doença do sistema nervoso (síndrome anticolinérgica), distúrbios neurológicos, distúrbios da coordenação (ataxia), encefalite (inflamação do encéfalo);
• Distúrbios do sistema reprodutivo: infertilidade;
• Distúrbios do sistema respiratório: formação de tecido nos pulmões (fibrose pulmonar);
• Distúrbios do sangue e do sistema linfático: decomposição dos glóbulos vermelhos (hemólise);
• Distúrbios gerais e condições no local de administração: insuficiência múltipla de órgãos.

Desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis)

• Distúrbios gastrointestinais: hemorragias estomacais ou intestinais, inflamação hemorrágica do esôfago (esofagite hemorrágica).

Há relatos de surgimento de outros tipos de câncer, incluindo síndrome mielodisplásica e distúrbios mieloproliferativos (grupo de doenças que afeta a produção da célula sanguínea normal na medula óssea), leucemia mieloide aguda (tipo de câncer nas células do sangue) e carcinomas brônquicos (câncer nas células dos brônquios, nos pulmões) após o tratamento com Ribomustin^®. A associação destas doenças com a terapia com Ribomustin^® não foi determinada.

Em um número pequeno de casos, relatou-se reações cutâneas graves (Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica). Não foi esclarecido se existe uma correlação com o Ribomustin^®.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pó liofilizado para solução injetável para infusão 25 mg ou 100 mg

Embalagem contendo 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola de 25 mg contém:

25 mg de cloridrato de bendamustina, que correspondem a 22,7 mg de bendamustina.

Excipiente: manitol.

Cada frasco-ampola de 100 mg contém:

100 mg de cloridrato de bendamustina, que correspondem a 90,8 mg de bendamustina.

Excipiente: manitol.

Não há antídoto específico em caso de administração de dose maior que a recomendada de Ribomustin^®.

Transfusões (concentrado de plaquetas e de hemácias) podem ser realizadas, ou fatores de crescimento hematológico podem ser administrados como medidas efetivas para controlar os efeitos colaterais hematológicos.

O cloridrato de bendamustina e seus metabólitos são dialisáveis em pequena extensão.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram conduzidos estudos de interação in vivo (em seres vivos).

Quando Ribomustin^® é combinado com agentes mielossupressores (medicamentos que deprimem a medula óssea, reduzindo a produção de células do sangue), o efeito de Ribomustin^® e/ou dos outros medicamentos sobre a medula óssea pode ser aumentado. Qualquer tratamento que reduza o estado de desempenho do paciente ou que afete a função da medula óssea pode aumentar a toxicidade de Ribomustin^®.

Devido ao risco de infecções nos casos de imunossupressão (diminuição da imunidade do paciente) com quimioterapia, incluindo Ribomustin^®, não é recomendada a administração de vacinas de vírus vivos atenuados para pacientes tratados com Ribomustin^®.

Fale com seu médico ou profissional de saúde se você está tomando, tomou recentemente, ou possa vir a tomar algum outro medicamento. Isto inclui medicamentos isentos de prescrição médica, fitoterápicos e suplementos. Isto porque Ribomustin^® pode afetar o funcionamento de outros medicamentos. Além disso, outros medicamentos podem afetar o funcionamento de Ribomustin^®. Informe seu médico se você estiver tomando medicamentos como ciclosporina, tacrolimo, fluvoxamina, ciprofloxacino, aciclovir e cimetidina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Leucemia linfocítica crônica (LLC)

A indicação de uso em leucemia linfocítica crônica é baseada em um estudo aberto comparando a bendamustina com a clorambucila. No estudo prospectivo, multicêntrico, randomizado, foram incluídos 319 pacientes com leucemia linfocítica crônica estágio B ou C de Binet, não tratados previamente. A terapia de primeira linha com o cloridrato de bendamustina (BEN) na dose de 100 mg/m² por via intravenosa (IV) nos dias 1 e 2, foi comparada ao tratamento com 0,8 mg/kg de clorambucila (CLB) nos dias 1 e 15, por 6 ciclos em ambos os braços do estudo. Os pacientes receberam alopurinol para prevenir a síndrome de lise tumoral.

Os pacientes tratados com BEN apresentaram sobrevida livre de progressão mediana significativamente mais longa que os pacientes tratados com CLB (21,5 versus 8,3 meses, p< 0,0001 no último acompanhamento). A duração mediana da remissão é 19 meses com o tratamento com BEN e 6 meses com CLB (p< 0,0001). A sobrevida global não foi, do ponto de vista estatístico, significativamente diferente (mediana não alcançada com a bendamustina versus 65,4 meses com CLB; p= 0,16). A avaliação de segurança em ambos os braços do tratamento não revelou quaisquer eventos adversos não esperados quanto à natureza e à frequência. A dose de BEN foi reduzida em 34% dos pacientes. O tratamento com BEN foi descontinuado em 3,9% dos pacientes devido a reações alérgicas.

Referências Bibliográficas

1. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Phase III randomized study of bendamustine versus chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia. J Clin Oncol 2009:27(26):4378-84.
2. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Bendamustine in the treatment of chronic lymphocytic leukaemia - consistent superiority over chlorambucil in elderly patients and across clinically defined risk groups. American Society of Hematology, 51st Annual Meeting, New Orleans, Louisiana, 5 – 8 December 2009 [poster 2367].

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A Bendamustina é um agente antitumoral alquilante com atividade única, contendo um anel benzimidazol do tipo purina. O efeito antineoplásico e citocida da Bendamustina é baseado, essencialmente, em uma ligação cruzada das fitas simples e duplas do DNA por meio de alquilação. Como resultado, as funções da matriz do DNA e a síntese e reparação do DNA são prejudicadas. A Bendamustina é um agente ativo contra células quiescentes e em divisão.

O mecanismo de ação exato da Bendamustina permanece desconhecido.

O efeito antitumoral do cloridrato de Bendamustina foi demonstrado por vários estudos in vitro em diferentes linhagens de células tumorais humanas (câncer de mama, câncer de pulmão de pequenas e não-pequenas células, carcinoma de ovário e diferentes leucemias) e in vivo em diferentes modelos experimentais de tumor, com tumores de origem de camundongo, rato e homem (melanoma, câncer de mama, sarcoma, linfoma, leucemia e câncer de pulmão de pequenas células).

Em linhagens de células tumorais humanas, o cloridrato de Bendamustina mostrou um perfil de atividade diferente de outros agentes alquilantes. A substância ativa revelou resistência cruzada muito baixa ou nenhuma resistência em linhagens de células tumorais humanas com diferentes mecanismos de resistência, pelo menos em parte, devido à interação relativamente persistente com o DNA.

Adicionalmente, os estudos clínicos demonstraram que não há resistência cruzada completa da Bendamustina com antraciclinas, agentes alquilantes ou rituximabe. No entanto, o número de pacientes avaliados é pequeno.

Propriedades farmacocinéticas

Distribuição

Depois da infusão IV por 30 minutos, o volume central de distribuição foi 19,3 L. Nas condições do estado de equilíbrio depois de injeção IV em bolus, o volume de distribuição foi 15,8-20,5 L.

Mais de 95% da substância está ligada às proteínas plasmáticas (principalmente à albumina).

Metabolismo

A principal via de depuração da Bendamustina é a hidrólise para monohidroxi-bendamustina e dihidroxibendamustina. A formação de N-desmetil-bendamustina e gama-hidroxi-bendamustina por metabolismo hepático envolve a isoenzima 1A2 do citocromo P450 (CYP). Outra via importante de metabolismo da Bendamustina envolve a conjugação com glutationa.

In vitro, a Bendamustina não inibe a CYP 1A2, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 e CYP 3A4.

Eliminação

A meia-vida de eliminação, t_½ß, depois da infusão de 120 mg/m² por 30 minutos em 12 indivíduos, foi 28,2 minutos. A depuração total média para 12 sujeitos, depois de infusão IV de 120 mg/m² da área de superfície corporal durante 30 minutos, foi 639,4 mL/minuto. Cerca de 20% da dose administrada foi recuperada na urina dentro de 24 horas.

As quantidades excretadas na urina foram, na ordem:

• Monohidroxi-bendamustina > bendamustina > dihidroxi-bendamustina > metabólito oxidado > N-desmetil-bendamustina. Os metabólitos primariamente polares são eliminados na bile.

Insuficiência hepática

Em pacientes com 30-70% de acometimento tumoral do fígado e insuficiência hepática leve (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dL), o comportamento farmacocinético não foi alterado. Não houve diferença significativa para os pacientes com funções hepática e renal normais com relação à C_máx, t_máx, AUC, t_½ß, volume de distribuição e depuração. A AUC e a depuração corporal total da Bendamustina têm correlação inversa com a bilirrubina sérica.

Insuficiência renal

Em pacientes com depuração da creatinina >10 mL/min, incluindo pacientes dependentes de diálise, não foi observada diferença significativa comparados aos pacientes com funções hepática e renal normais com relação à C_máx, t_máx, AUC, t_½ß, volume de distribuição e depuração.

Pacientes idosos

Indivíduos com até 84 anos de idade foram incluídos nos estudos de farmacocinética. A idade mais avançada não influencia a farmacocinética da Bendamustina.

Ribomustin^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), protegido da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Solução para infusão

O pó liofilizado deve ser reconstituído imediatamente com água para injetáveis após a abertura do frasco-ampola. A solução reconstituída deve ser diluída imediatamente em solução de cloreto de sódio 0,9%.

Após preparo, administrar a solução para infusão imediatamente. Nos casos em que o uso imediato não for possível, manter a solução para infusão por até 3,5 horas a 25ºC, ou por até 2 dias sob refrigeração (entre 2 e 8ºC), em bolsas de polietileno.

Aspecto físico

Ribomustin^® é um pó liofilizado branco, microcristalino, para infusão após reconstituição. Após a reconstituição com água para injetáveis, o produto apresenta-se como uma solução límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

M.S - 1.1236.3413

Farm. Resp.:
Erika Diago Rufino
CRF-SP n° 57.310

Registrado por:
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda
Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 2041
São Paulo/SP
CNPJ 51.780.468/0001-87

Fabricado por:
Cenexi-Laboratoires Thissen S.A
Braine L´Alleud, Bélgica
Ou
Oncotec Pharma Produktion GmbH
Dessau-Rosslau, Alemanha

Embalado (emb. secundária) por:
Cenexi-Laboratoires Thissen S.A
Braine L´Alleud, Bélgica
Ou
Janssen Pharmaceutica N.V
Beerse, Bélgica

Importado por:
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda
Rodovia Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos – SP
CNPJ 51.780.468/0002-68

^® Marca registrada.

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.