Bula do Rivaroxabana Biosintética - Aché

Comprimido 10 mg

A rivaroxabana é usada para prevenir a formação de coágulos de sangue nas suas veias após cirurgia de substituição da articulação em seus joelhos ou quadril. Seu médico lhe prescreveu este medicamento porque após uma operação você tem risco aumentado de ter um coágulo de sangue.

A rivaroxabana é indicada para o tratamento de trombose nas veias profundas e prevenção de trombose nas veias profundas e embolia pulmonar recorrentes, em adultos.

A rivaroxabana é indicada para o tratamento de embolia pulmonar e para prevenção de embolia pulmonar e trombose nas veias profundas recorrentes, em adultos.

Comprimido 15 mg e 20 mg

A rivaroxabana é indicada para prevenção de derrame (AVC) e de formação de coágulo em outros vasossanguíneos (embolia sistêmica) em pacientes adultos com arritmia do coração (fibrilação atrial não valvular) que apresente um ou mais fatores de risco, como insuficiência cardíaca congestiva, pressão alta, 75 anos de idade ou mais, diabetes mellitus, derrame ou ataque isquêmico transitório anteriores.

A rivaroxabana é indicada para o tratamento de trombose nas veias profundas e prevenção de trombose nas veias profundas e embolia pulmonar recorrentes após trombose aguda nas veias profundas, em adultos.

A rivaroxabana é indicada para o tratamento de embolia pulmonar e para prevenção de embolia pulmonar e trombose nas veias profundas recorrentes, em adultos.

A rivaroxabana é indicada para o tratamento de tromboembolismo nas veias e prevenção de tromboembolismo nas veias recorrente, em crianças e adolescentes com menos de 18 anos com peso igual ou superior a 30 kg após o início do tratamento padrão de anticoagulação.

A substância ativa deste medicamento é a rivaroxabana, que pertence a um grupo de medicamentos chamados de agentes antitrombóticos, os quais impedem a formação do trombo, ou seja, impedem a coagulação do sangue no interior do vaso sanguíneo. A rivaroxabana age inibindo a ação do fator de coagulação Xa (elemento necessário para a formação do coágulo) e reduz assim a tendência do sangue a formar coágulos.

Você não deve utilizar rivaroxabana:

• Se você for alérgico (hipersensível) a rivaroxabana ou a qualquer outro componente de rivaroxabana. Os componentes do produto estão listados no início da bula;
• Se você está com sangramento que requer cuidados especiais (por exemplo, sangramentointracraniano, sangramento gastrintestinal);
• Se você está grávida ou amamentando;
• Exclusivo Comprimido 10 mg: Se você tem doença hepática grave que leva a um aumento de risco de sangramento;
• Exclusivo Comprimido 15 mg e 20 mg: Se você tem doença do fígado associada à coagulação deficiente e risco de sangramento clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child-Pugh B e C.

Não use rivaroxabana e fale com seu médico se qualquer um dos eventos acima se aplicar a você.

Comprimido 10 mg

Uso oral.

Sempre use rivaroxabana exatamente como informado por seu médico.

Ingerir o comprimido preferencialmente com água. O comprimido pode ser ingerido com ou sem alimentos.

Se você apresentar dificuldades para engolir o comprimido inteiro, converse com seu médico sobre outras formas de tomar rivaroxabana. O comprimido de rivaroxabana pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral.

Se necessário, seu médico poderá administrar rivaroxabana por uma sonda gástrica.

Prevenção de formação de coágulos de sangue nas suas veias após cirurgia de substituição da articulação em seus joelhos ou quadril

A dose usual é de um comprimido (10 mg) uma vez ao dia.

Tome o primeiro comprimido 6 a 10 horas após a cirurgia. Então tome um comprimido por dia até que seu médico lhe oriente a parar.

Procure ingerir o comprimido mais ou menos no mesmo horário a cada dia. Isso irá ajudá-lo a se lembrar de tomar o medicamento corretamente.

Se você passou por uma cirurgia de grande porte do quadril, você normalmente deverá tomar os comprimidos por 5 semanas.

Se você passou por uma cirurgia de grande porte do joelho, você normalmente deverá tomar os comprimidos por 2 semanas.

Converse com seu médico caso você tenha alguma dúvida sobre o uso do produto.

Tratamento de coágulo nas veias das pernas (trombose venosa profunda) e embolia pulmonar (EP), e para prevenção do reaparecimento destes coágulos

A dose recomendada para o tratamento inicial da TVP (trombose venosa profunda) e embolia pulmonar (EP) agudas é de 15 mg de rivaroxabana duas vezes ao dia para as três primeiras semanas, seguida por 20 mg uma vez ao dia para a continuação do tratamento e para a prevenção da TVP e da EP recorrentes.

Após a conclusão de pelo menos 6 meses de tratamento, o seu médico pode decidir continuar o tratamento com um comprimido de 10 mg uma vez ao dia ou um comprimido de 20 mg uma vez ao dia, com base em uma avaliação de risco individual de TVP ou EP recorrente em relação ao risco de sangramento.

-	Esquema de dose	Dose diária total
Dia 1 - 21	15 mg duas vezes ao dia	30 mg
Dia 22 em diante	20 mg uma vez ao dia	20 mg
Após a conclusão de pelo menos 6 meses de tratamento para TVP ou EP	10 mg uma vez ao dia ou 20 mg uma vez ao dia, com base na avaliação risco- benefício do médico	10 mg ou 20 mg

Duração do tratamento

Para o tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP), seu médico irá realizar uma cuidadosa avaliação risco-benefício. A terapia de curta duração (3 meses) deve ser considerada em pacientes com TVP ou EP provocada pelos principais fatores de risco temporários (por exemplo, cirurgia importante recente ou trauma).

A terapia de longa duração deve ser considerada em pacientes com TVP ou EP provocada por fatores de risco permanentes, TVP ou EP não provocada, ou história de TVP ou EP recorrente.

Populações especiais de pacientes

Crianças e adolescentes (do nascimento aos 18 anos)

A rivaroxabana não é recomendada para pessoas com menos de 18 anos. Não existe informação suficiente sobre o uso deste medicamento em crianças e adolescentes.

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste de dose de rivaroxabana com base na idade.

Pacientes com insuficiência hepática

A rivaroxabana é contraindicada em pacientes com doença hepática com problemas de coagulação, que levam a um aumento de risco de sangramento.

Não é necessário ajuste de dose de rivaroxabana em pacientes com outras doenças hepáticas.

Pacientes com insuficiência renal

Para a prevenção de formação de coágulos de sangue nas suas veias após cirurgia de substituição da articulação em seus joelhos ou quadril não é necessário ajuste de dose se a rivaroxabana for administrada em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.

Para o tratamento de coágulo nas veias das pernas (trombose venosa profunda) e embolia pulmonar (EP), e para prevenção do reaparecimento destes coágulos não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve.

O tratamento para pacientes com insuficiência renal moderada ou grave deve ser 15 mg duas vezes ao dia, durante as três primeiras semanas. Após esse período, é recomendada uma dose de15 mg uma vez ao dia.

Quando a dose recomendada é de 10 mg uma vez por dia, não é necessário ajuste de dose.

A rivaroxabana deve ser utilizada com cautela em pacientes com insuficiência renal grave. O uso de rivaroxabana não é recomendado para pacientes com ClCr < 15mL/min.

Peso corporal, grupos étnicos e gênero

Não é necessário ajustar a dose de rivaroxabana com base no peso corporal, grupo étnico ou sexo do paciente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Comprimido 15 mg e 20 mg

Uso oral.

Sempre use rivaroxabana exatamente como informado por seu médico.

A rivaroxabana 15 mg e rivaroxabana 20 mg devem ser tomados junto com alimentos.A rivaroxabana 10 mg pode ser tomado com ou sem alimento.

Os comprimidos de rivaroxabana devem ser ingeridos preferencialmente com água.

Se você apresentar dificuldade para engolir o comprimido inteiro, converse com seu médico sobre outras formas de tomar rivaroxabana. O comprimido de rivaroxabana pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização.

Uma vez que você tenha ingerido a mistura do comprimido, você deve se alimentar logo em seguida.

Se necessário, seu médico poderá administrar o comprimido triturado de rivaroxabana por uma sonda gástrica.

Converse com seu médico caso você tenha alguma dúvida sobre o uso do produto.

Tome os comprimidos mais ou menos na mesma hora do dia. Isso irá ajudá-lo a se lembrar. Seu médico irá decidir por quanto tempo você irá continuar o tratamento.

Prevenção de coágulo no cérebro (derrame) e outros vasos sanguíneos do corpo, em adultos

A dose usual é de um comprimido de 20 mg uma vez ao dia.

Se seus rins não estão funcionando normalmente, a dose pode ser reduzida para um comprimido de 15 mg uma vez ao dia.

A dose máxima recomendada diariamente é 20 mg.

Duração do tratamento

A terapia deve ser continuada enquanto os fatores de risco para derrame (AVC) e embolia sistêmica persistirem. Seu médico irá lhe orientar.

Populações especiais de pacientes

Crianças e adolescentes

Não existe informação sobre o uso deste medicamento em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste de dose de rivaroxabana em idosos.

Pacientes com insuficiência hepática

A rivaroxabana é contraindicada em pacientes com doença hepática com problemas de coagulação e risco de sangramento clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child-Pugh B e C.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve. Para pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, a dose recomendada é de 15 mg uma vez ao dia.

A rivaroxabana deve ser utilizada com precaução em pacientes com insuficiência renal grave. O uso de rivaroxabana não é recomendado em pacientes com ClCr <15 mL/min.

Diferenças étnicas, peso corporal e sexo

Não é necessário ajuste de dose de rivaroxabana com base no peso corporal, grupo étnico ou sexo do paciente.

• Se você precisar de um procedimento para tratar os vasos sanguíneos obstruídos em seu coração (chamado de intervenção coronariana percutânea – ICP, com colocação de stent), a dose deve ser reduzida para um comprimido de 15 mg uma vez ao dia (ou para um comprimido de 10 mg uma vez ao dia, no caso de seus rins não estarem funcionando corretamente), associado a um medicamento antiplaquetário, como clopidogrel.

Tratamento de coágulo nas veias das pernas (trombose venosa profunda) e embolia pulmonar (EP), e para prevenção do reaparecimento destes coágulos, em adultos

A dose recomendada para o tratamento inicial da TVP (trombose venosa profunda) e embolia pulmonar (EP) agudas é de 15 mg de rivaroxabana duas vezes ao dia para as três primeiras semanas, seguida por 20 mg uma vez ao dia para a continuação do tratamento e para a prevenção da TVP e da EP recorrentes. Após a conclusão de pelo menos 6 meses de tratamento, o seu médico pode decidir continuar o tratamento com um comprimido de 10 mg uma vez ao dia ou um comprimido de 20 mg uma vez ao dia, com base em uma avaliação de risco individual de TVP ou EP recorrente em relação ao risco de sangramento.

-	Esquema de dose	Dose diária total
Dia 1 - 21	15 mg duas vezes ao dia	30 mg
Dia 22 em diante	20 mg uma vez ao dia	20 mg
Após a conclusão de pelo menos 6 meses de tratamento para TVP ou EP	10 mg uma vez ao dia ou 20 mg uma vez ao dia, com base na avaliação risco- benefício do médico	10 mg ou 20 mg

 Duração do tratamento

Para o tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP), seu médico irá realizar uma cuidadosa avaliação risco-benefício. A terapia de curta duração (3 meses) deve ser considerada em pacientes com TVP ou EP provocada pelos principais fatores de risco temporários (por exemplo, cirurgia importante recente ou trauma).

A terapia de longa duração deve ser considerada em pacientes com TVP ou EP provocada por fatores de risco permanentes, TVP ou EP não provocada, ou história de TVP ou EP recorrente.

Populações especiais de pacientes

Crianças e adolescentes

A rivaroxabana 15 mg e 20 mg comprimidos revestidos não é recomendada para uso em crianças com menos de 18 anos de idade em outras indicações que não para o tratamento de TEV e prevenção de TEV recorrente.

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste de dose de rivaroxabana em idosos.

Pacientes com insuficiência hepática

A rivaroxabana é contraindicada em pacientes com doença hepática com problemas de coagulação e risco de sangramento clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child-Pugh B e C.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve.

O tratamento para pacientes com insuficiência renal moderada ou grave deve ser 15 mg duas vezes ao dia durante as três primeiras semanas. Após esse período, é recomendada uma dose de 15 mg uma vez ao dia. Quando a dose recomendada é de 10 mg uma vez por dia, não é necessário ajuste de dose. A rivaroxabana deve ser utilizada com precaução em pacientes com insuficiência renal grave.

O uso de rivaroxabana não é recomendado para pacientes com ClCr < 15 mL/min.

Diferenças étnicas, peso corporal e sexo

Não é necessário ajuste de dose de rivaroxabana com base no peso corporal, grupo étnico ou sexo do paciente.

Tratamento de trombose nas veias e prevenção de trombose nas veias recorrente, em crianças e adolescentes com menos de 18 anos com peso igual ou superior a 30 kg após o início do tratamento padrão de anticoagulação

O tratamento com a rivaroxabana para crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade deve ser iniciado seguido de pelo menos 5 dias de tratamento inicial de anticoagulação com heparinas parenterais. A rivaroxabana é administrada com base no peso corporal utilizando a formulação mais adequada.

• Peso corporal de 30 a 50 kg: uma dose diária de 15 mg de rivaroxabana é recomendada. Esta é a dose diária máxima.
• Peso corporal igual ou superior a 50 kg: uma dose diária de 20 mg de rivaroxabana é recomendada. Esta é a dose diária máxima.

Forma farmacêutica	Peso corporal (kg)		Regime [mg]	Dose diária total [mg]
Comprimidos	30	<50	15 mg	15 mg
	≥ 50	-	20 mg	20 mg

 É importante que as doses da rivaroxabana sejam ajustadas apenas pelo médico, nunca por você mesmo. Não troque entre comprimido de 15 mg ou comprimido de 20 mg sem primeiro falar com o médico, farmacêutico ou enfermeiro.

O peso das crianças deve ser monitorado e a dosagem revisada regularmente. Isso é para garantir que uma dose terapêutica seja mantida.

A rivaroxabana 15 mg ou 20 mg comprimidos deve ser tomada com alimentos. Deve ser tomada com intervalo de aproximadamente 24 horas.

Cada dose da rivaroxabana deve ser imediatamente seguida pela ingestão de uma porção típica de líquido. Esta porção típica pode incluir o volume de líquido usado na alimentação.

Caso o paciente cuspa a dose imediatamente ou vomite 30 minutos após recebê-la a dose, uma nova dose deve ser administrada. No entanto, se o paciente vomitar mais de 30 minutos após a dose, esta dose não deve ser administrada novamente e a próxima dose deve ser tomada conforme programado.

Entre em contato com o médico se a criança cuspir repetidamente a dose ou vomitar depois de tomar a rivaroxabana.

O comprimido não deve ser dividido na tentativa de fornecer uma fração da dose do comprimido.

Para crianças que não conseguem engolir comprimidos inteiros, quando forem prescritas doses da rivaroxabana de 15 mg ou 20 mg, elas podem ser fornecidas triturando o comprimido de 15 mg ou 20 mg e misturando-os com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrados por via oral.

A rivaroxabana comprimido triturada pode ser administrada por sonda nasogástrica ou gástrica. O comprimido triturado deve ser administrado em uma pequena quantidade de água através de uma sonda nasogástrica ou gástrica.

Deve-se confirmar o posicionamento da sonda gástrica antes de administrar a rivaroxabana. Evite a administração de rivaroxabana distal ao estômago. Após a administração, a sonda de alimentação deve ser lavada com água. Isso deve ser imediatamente seguido por alimentação nasogástrica ou gástrica.

Duração do tratamento

A terapia com a rivaroxabana deve ser continuada por pelo menos 3 meses em crianças e adolescentes. O tratamento pode ser estendido por até 12 meses, quando clinicamente necessário. O risco- benefício da terapia continuada após 3 meses deve ser avaliado individualmente, levando em consideração o risco de trombose recorrente versus o risco potencial de sangramento.

Populações especiais de pacientes

Pacientes com insuficiência hepática

Não há dados clínicos disponíveis em crianças com insuficiência hepática.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose para crianças e adolescentes com insuficiência renal leve (taxa de filtração glomerular: 50-< 80 mL/min/1,73 m²), com base em dados em adultos e dados limitados em pacientes pediátricos.

A rivaroxabana não é recomendada em crianças e adolescentes com insuficiência renal moderada ou grave (taxa de filtração glomerular: < 50 mL/min /1,73 m²), uma vez que não há dados clínicos disponíveis.

Diferenças étnicas, peso corporal e sexo

Não é necessário ajuste de dose da rivaroxabana com base no peso corporal, grupo étnico ou sexo do paciente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Comprimido 10 mg

Se você esquecer de tomar um comprimido de rivaroxabana, deverá tomá-lo assim que se lembrar e, no dia seguinte, continuar tomando o comprimido uma vez ao dia, no seu horário normal/habitual.

Não dobre a dose para compensar um comprimido esquecido.

Não descontinue o uso de rivaroxabana sem conversar antes com seu médico, pois rivaroxabana previne o aparecimento de complicações ao seu estado de saúde que podem ser muito graves.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Comprimido 15 mg e 20 mg

Adultos

Se você está tomando um comprimido de 10 mg, um comprimido de 15 mg ou um comprimido de 20 mg uma vez ao dia e se esqueceu de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. Não tome mais que um comprimido por dia para compensar uma dose esquecida. Tome o próximo comprimido no dia seguinte e continue tomando um comprimido por dia.

Se você está tomando um comprimido de 15 mg duas vezes ao dia e se esqueceu de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. Não tome mais que dois comprimidos de 15 mg no mesmo dia. Se você se esquecer de tomar uma dose, você pode tomar 2 comprimidos de 15 mg ao mesmo tempo para garantir a dose de 30 mg por dia. No dia seguinte, você deve continuar tomando um comprimido de 15 mg duas vezes ao dia.

Crianças e adolescentes

Uma dose esquecida deve ser tomada o mais rápido possível após ser percebida, mas apenas no mesmo dia. Se isso não for possível, o paciente deve pular a dose e continuar com a próxima dose conforme prescrito. O paciente não deve tomar duas doses para compensar uma dose esquecida.

Não descontinue o uso de rivaroxabana sem conversar antes com seu médico, pois rivaroxabana previne o aparecimento de complicações ao seu estado de saúde que podem ser muito graves.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Comprimido 10 mg e Comprimido 15 mg e 20 mg

Deve-se ter cuidado especial na administração de rivaroxabana:

• Se você tem doença renal grave ou moderada;
• Se você tem risco aumentado de sangramento, tais como:
  • Distúrbios hemorrágicos;
  • Pressão arterial muito alta, não controlada por tratamento médico;
  • Úlcera ativa ou recente no estômago ou no intestino;
  • Problemas nos vasos sanguíneos da parte de trás de seus olhos (retinopatia);
  • Sangramento recente em seu cérebro (hemorragia intracraniana ou intracerebral);
  • Problemas nos vasos sanguíneos do cérebro ou da medula espinhal;
  • Operação recente em seu cérebro, medula espinhal ou olhos;
  • Bronquiectasia (doença pulmonar onde os brônquios estão dilatados e com pus) ou histórico de sangramento nos pulmões.
• Se você tem prótese de válvula cardíaca;
• Se o médico falar que você tem uma forma grave de síndrome antifosfolípide, uma doença que pode causar coágulos sanguíneos.

Também deve-se ter cuidado se tiver um câncer ativo - isso também pode significar que você tem umrisco aumentado de sangramento. Um câncer ativo significa que nos últimos 6 meses você:

• Foi diagnosticado com câncer;
• Teve uma recidiva do câncer;
• Estava sendo tratado para câncer.

Se alguma das condições acima se aplicar a você, converse com seu médico antes de usar rivaroxabana. Seu médico poderá decidir mantê-lo sob cuidadosa observação.

A rivaroxabana não é recomendada caso seu médico determine que a sua pressão arterial esteja instável ou outro tratamento ou procedimento cirúrgico para remover coágulo sanguíneo do seu pulmão esteja planejado.

Como este medicamento contém lactose, informe ao seu médico se você tem problemas hereditários raros de intolerância à lactose ou à galactose (por exemplo, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose).

A rivaroxabana comprimidos contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, isto quer dizer que é essencialmente “livre de sódio”.

Gravidez e lactação

Se você está grávida ou amamentando, não use rivaroxabana. Caso exista uma possibilidade de você ficar grávida, use um método contraceptivo eficaz enquanto estiver usando rivaroxabana. Se você engravidar enquanto estiver usando rivaroxabana, fale imediatamente com seu médico. Ele irá decidir como você deverá ser tratada.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

A rivaroxabana pode ocasionar efeitos tais como tontura (reação adversa comum) ou desmaio (reação adversa incomum).

Você não deve dirigir ou operar máquinas se apresentar esses sintomas.

Exclusivo Comprimido 10 mg

Se você precisar de alguma operação é muito importante usar rivaroxabana antes e após a operação, exatamente nos horários informados por seu médico.

Se sua operação envolver um cateter ou uma injeção na sua medula espinhal (por exemplo, para anestesia epidural ou espinhal ou para redução da dor):

• É muito importante usar rivaroxabana antes e após a inserção ou remoção do cateter, exatamente nos horários informados por seu médico;
• Fale imediatamente para seu médico se você sentir formigamento ou fraqueza nas suas pernas ou problemas com seu intestino ou bexiga após o final da anestesia, pois medidas urgentes podem ser necessárias.

Exclusivo Comprimido 15 mg e 20 mg

Caso seu médico determine que você apresenta risco aumentado de desenvolver úlcera no estômago ou intestino, ele pode decidir fazer um tratamento profilático.

Seu médico irá orientá-lo quanto ao uso de rivaroxabana caso um procedimento ou uma intervenção cirúrgica urgentes sejam necessários. Nestas situações poderá ser necessário interromper o medicamento antes da intervenção e reiniciar seu uso assim que possível.

Seu médico irá orientá-lo quanto ao uso de rivaroxabana caso um procedimento cirúrgico envolvendo um cateter ou injeção em sua coluna vertebral seja necessário (por exemplo, para anestesia epidural ou espinhal ou para redução da dor). Informe ao seu médico se você sentir dormência ou fraqueza nas pernas ou problemas com seu intestino ou bexiga após o final da anestesia, pois medidas urgentes podem ser necessárias.

A rivaroxabana não foi estudada em pacientes com próteses de válvula cardíaca.

Comprimido 10 mg

Como todos os medicamentos, rivaroxabana pode ocasionar reações desagradáveis, embora nem todas as pessoas apresentem estas reações.

Assim como outros medicamentos com ação semelhante (agentes antitrombóticos), a rivaroxabana pode causar sangramentos, que podem ser potencialmente fatais. O sangramento excessivo pode levar a uma anemia e a uma queda brusca da pressão arterial (choque). Em alguns casos esses sangramentos podem não ser perceptíveis. Os sinais, sintomas e gravidade irão variar de acordo com a localização e o grau ou extensão do sangramento e/ou anemia.

O risco de sangramento pode ser aumentado em certos grupos de pacientes como por exemplo:

• Pacientes com hipertensão não controlada e/ou administração concomitante de medicamentos que afetem a hemostasia.

Fale com seu médico imediatamente, se você sentir ou observar qualquer uma das reações adversas a seguir:

Possíveis reações adversas que podem ser um sinal de sangramento.

• Sangramento prolongado ou volumoso;
• Fraqueza anormal, fadiga, palidez, tontura, dor de cabeça ou inchaço sem explicação, dificuldade de respiração, choque inexplicável e dor no peito (angina pectoris);
• Pressão aumentada nos músculos das pernas ou braços após sangramento, que causa dor, inchaço, sensação alterada, formigamento ou paralisia (síndrome compartimental após um sangramento);
• Diminuição da urina, inchaço dos membros, falta de ar e fadiga após sangramento grave (mau funcionamento dos rins).

Se você tiver qualquer reação adversa grave ou se você notar qualquer reação não mencionada nesta bula, informe ao seu médico.

Seu médico poderá decidir mantê-lo sob cuidadosa observação ou mudar o seu tratamento.

As seguintes reações adversas foram relatadas com rivaroxabana:

Reações adversas comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas)

• Pele pálida, fraqueza e falta de ar devido a uma redução das células vermelhas do sangue (anemia);
• Sangramento nos olhos (incluindo sangramento do branco dos olhos);
• Sangramento gengival;
• Sangramento no trato gastrintestinal (incluindo sangramento retal);
• Dores abdominais e gastrintestinais;
• Indigestão;
• Náusea;
• Constipação (intestino preso), diarreia, vômito;
• Aumento da temperatura do corpo (febre);
• Inchaço nos membros (edema periférico);
• Fraqueza e cansaço (diminuição generalizada da força e energia);
• Sangramento pós-operatório (incluindo anemia pós-operatória e sangramento no local do corte da cirurgia);
• Contusões (lesão);
• Os exames de sangue podem mostrar um aumento em algumas enzimas hepáticas;
• Dores nas extremidades;
• Tontura e dor de cabeça;
• Sangue na urina (sangramento urogenital), período menstrual prolongado ou intensificado (sangramento menstrual);
• Mau funcionamento dos rins (incluindo aumento de creatinina e ureia no sangue);
• Sangramento do nariz (epistaxe);
• Coceira na pele (incluindo casos incomuns de coceira generalizada), vermelhidão/descamação (rash), aparecimento de manchas ou pápulas vermelhas na pele (equimose);
• Pressão baixa (os sintomas podem ser sensação de tontura ou desmaio ao se levantar ([hipotensão]);
• Sangramento no tecido ou profundamente (em uma cavidade) no corpo (hematomas);
• Sangramento cutâneo ou subcutâneo;
• Tosse com sangue (hemoptise).

Reações adversas incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas)

• Trombocitose (aumento das plaquetas no sangue, células responsáveis pela coagulação);
• Boca seca;
• Indisposição (incluindo mal-estar);
• Funcionamento anormal do fígado (pode ser visualizado em testes feitos por seu médico);
• Reações alérgicas (hipersensibilidade);
• Reação alérgica na pele;
• Secreção no local do corte da cirurgia;
• Exame de sangue com aumento de bilirrubina e de algumas enzimas do pâncreas ou do fígado;
• Sangramento dentro das articulações causando dor e inchaço (hemartrose);
• Sangramento cerebral e intracraniano;
• Coceira, erupção cutânea elevada (urticária);
• Batimentos cardíacos aumentados (taquicardia);
• Desmaio.

Reações adversas raras (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas)

• Amarelamento da pele e olhos (icterícia);
• Edema em uma área particular;
• Exames de sangue com aumento de bilirrubina conjugada com ou sem aumento concomitante de ALT;
• Sangramento intramuscular;
• Formação de hematoma resultado de uma complicação de um procedimento cardíaco envolvendo a inserção de um cateter para tratar estreitamento de artérias coronárias (pseudoaneurisma).

As seguintes reações adversas foram reportadas pós-comercialização:

• Reação alérgica causando inchaço da face, lábios, boca, língua ou garganta (angioedema e edema alérgico);
• Diarreia, gases presos, cãibras estomacais, perda de peso causada por fluxo biliar bloqueado (colestase), lado direito do abdômen inchado ou sensível, inflamação do fígado, incluindo lesão do fígado (hepatite);
• Baixo número de plaquetas, que são as células que ajudam a coagular o sangue (trombocitopenia);
• Acúmulo de eosinófilos, um tipo de glóbulos brancos granulocíticos que causam inflamação no pulmão (pneumonia eosinofílica).

Se você tiver qualquer reação adversa grave ou se você notar o aparecimento de qualquer reação não mencionada nesta bula, informe ao seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe ao seu médico.

Comprimido 15 mg e 20 mg

Como todos os medicamentos, rivaroxabana pode ocasionar reações desagradáveis, embora nem todasas pessoas apresentem estas reações.

Assim como outros medicamentos com ação semelhante (agentes antitrombóticos), rivaroxabana pode causar sangramentos, que podem ser potencialmente fatais. O sangramento excessivo pode levar a uma anemia e a uma queda brusca da pressão arterial (choque). Em alguns casos esses sangramentos podem não ser perceptíveis. Os sinais, sintomas e gravidade irão variar de acordo com a localização e o grau ou extensão do sangramento e/ou anemia.

Fale com seu médico imediatamente, se você sentir ou observar qualquer uma das reações adversas a seguir:

Possíveis reações adversas que podem ser um sinal de sangramento.

• Sangramento prolongado ou volumoso;
• Sangramento menstrual intensificado e/ou prolongado;
• Anemia.

Outros sinais, embora sejam menos específicos, também podem ser indicadores de sangramento, e devem ser comunicados ao médico, tais como:

• Fraqueza anormal, cansaço, palidez, tontura;
• Dor de cabeça ou inchaço sem explicação;
• Dificuldade de respiração, choque inexplicável, dor no peito (angina);
• Pressão aumentada nos músculos das pernas ou braços após sangramento, que causa dor, inchaço, sensação alterada, formigamento ou paralisia (síndrome compartimental após sangramento);
• Diminuição da urina, inchaço dos membros, falta de ar e fadiga após sangramento (mau funcionamento dos rins).

Seu médico poderá decidir mantê-lo sob cuidadosa observação ou mudar o seu tratamento.

As seguintes reações adversas foram relatadas com rivaroxabana:

Reações adversas comuns (pode afetar até 1 em 10 pessoas)

• Pele pálida, fraqueza e falta de ar devido a uma redução das células vermelhas do sangue (anemia);
• Sangramento em seu estômago, intestino (incluindo sangramento retal) ou gengiva;
• Dores abdominais ou gastrintestinais;
• Indigestão, náusea, constipação, diarreia, vômito;
• Aumento da temperatura do corpo (febre), inchaço nos membros (edema periférico);
• Fraqueza e cansaço (diminuição generalizada da força e da energia);
• Sangramento pós-operatório (incluindo anemia pós-operatória e sangramento no local do corte da cirurgia);
• Contusões (lesão);
• Sangramento no tecido ou profundamente (em uma cavidade) no corpo (hematomas);
• Exames de sangue com aumento de algumas enzimas hepáticas;
• Dores nas extremidades;
• Dor de cabeça, tontura;
• Sangue na urina (sangramento urogenital), período menstrual prolongado ou intensificado (sangramento menstrual);
• Sangramento no nariz (epistaxe);
• Coceira na pele (incluindo casos incomuns de coceira generalizada), aparecimento de manchas ou pápulas vermelhas na pele (equimose);
• Sangramento nos olhos (incluindo sangramento no branco dos olhos);
• Pressão baixa (os sintomas podem ser sensação de tontura ou desmaio ao se levantar [hipotensão]);
• Mau funcionamento dos rins (incluindo aumento de creatinina e ureia no sangue);
• Sangramento cutâneo ou subcutâneo;
• Tosse com sangue (hemoptise).

Reações adversas incomuns (pode afetar até 1 em 100 pessoas)

• Boca seca;
• Indisposição (incluindo mal-estar);
• Reações alérgicas (hipersensibilidade);
• Reação alérgica na pele;
• Exames de sangue com aumento de bilirrubina e de algumas enzimas do pâncreas;
• Sangramento dentro das articulações causando dor e inchaço (hemartrose);
• Trombocitose (aumento das plaquetas no sangue, células responsáveis pela coagulação);
• Secreção no local do corte da cirurgia;
• Coceira, erupção cutânea elevada (urticária);
• Funcionamento anormal do fígado (pode ser visualizado em testes feitos por seu médico);
• Sangramento cerebral e intracranial;
• Batimentos cardíacos aumentados (taquicardia);
• Desmaio.

Reações adversas raras (pode afetar até 1 em 1.000 pessoas)

• Amarelamento da pele e olhos (icterícia);
• Exames de sangue com aumento de bilirrubina conjugada;
• Sangramento intramuscular;
• Edema em uma área particular;
• Formação de hematoma resultado de uma complicação de um procedimento cardíaco envolvendo a inserção de um cateter para tratar estreitamento de artérias coronárias (pseudoaneurisma vascular após intervenção percutânea).

As seguintes reações adversas foram reportadas pós-comercialização:

• Reação alérgica causando inchaço da face, lábios, boca, língua ou garganta (angioedema e edema alérgico);
• Diarreia, gases presos, cãibras estomacais, perda de peso causada por fluxo biliar bloqueado (colestase), lado direito do abdômen inchado ou sensível, inflamação do fígado, incluindo lesão do fígado (hepatite);
• Baixo número de plaquetas, que são as células que ajudam a coagular o sangue (trombocitopenia);
• Acúmulo de eosinófilos, um tipo de glóbulos brancos granulocíticos que causam inflamação no pulmão (pneumonia eosinofílica).

Crianças e adolescentes

Em geral, as reações adversas observadas em crianças e adolescentes tratados com a rivaroxabana foram semelhantes em tipo às observadas em adultos, e foram principalmente de gravidade leve a moderada.

Reações adversas observadas com maior frequência em crianças e adolescentes

Muito comuns: podem afetar mais que 1 em 10 crianças

• Dor de cabeça, febre, sangramento nasal, vômitos.

Comuns: podem afetar até 1 em 10 crianças

• Batimento cardíaco aumentado, exames de sangue podem mostrar um aumento na bilirrubina;
• Trombocitopenia (baixo número de plaquetas, que são células que ajudam o sangue a coagular);
• Sangramento menstrual intenso observado em meninas.

Incomuns: pode afetar até 1 em 100 crianças

• Os exames de sangue podem mostrar um aumento em uma subcategoria de bilirrubina (bilirrubina direta).

Se você tiver qualquer reação adversa grave ou se você notar o aparecimento de qualquer reação não mencionada nesta bula, informe ao seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu ao médico.

Medicamento Genérico Lei nº 9.787, de 1999.

Comprimidos revestidos 10 mg

Em embalagem com blíster contendo 30 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Comprimidos revestidos 15 mg e 20 mg

Em embalagem com blíster contendo 28 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico com peso igual ou superior a 30 kg.

Cada comprimido revestido de 10 mg contém:

10 mg de rivaroxabana.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, hipromelose, laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio, óxido de ferro vermelho, macrogol e dióxido de titânio.

Cada comprimido revestido de 15 mg contém:

15 mg de rivaroxabana.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, hipromelose, laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio, óxido de ferro vermelho, macrogol e dióxido de titânio.

Cada comprimido revestido de 20 mg contém:

20 mg de rivaroxabana.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, hipromelose, laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio, óxido de ferro vermelho, macrogol, dióxido de titânio e talco.

Informe ao seu médico imediatamente em caso de ingestão de grande quantidade de rivaroxabana, pois isso aumenta o risco de sangramento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico se você está usando ou se usou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos de venda sem prescrição médica.

Informe ao seu médico antes de usar rivaroxabana caso você esteja usando:

• Medicamentos para infecções fúngicas (por exemplo, cetoconazol), a menos que seja apenas para aplicação sobre a pele;
• Medicamentos antivirais para síndrome da imunodeficiência adquirida HIV/aids (por exemplo, ritonavir);
• Anti-inflamatórios e medicamentos para alívio da dor (por exemplo, naproxeno ou ácido acetilsalicílico);
• Medicamentos para tratar a depressão (inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) ou inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSNs).

Estes medicamentos podem aumentar o efeito de rivaroxabana e aumentar o risco de sangramentos. Seu médico poderá então decidir mantê-lo sob cuidadosa observação.

Fale com seu médico se você está usando outros medicamentos para reduzir a coagulação sanguínea (por exemplo, enoxaparina, clopidogrel ou antagonistas de vitamina K como varfarina e acenocoumarol).

Fale com seu médico se você está usando algum dos medicamentos listados abaixo antes de iniciar o uso de rivaroxabana:

Pois o efeito de rivaroxabana pode estar reduzido. Seu médico irá então decidir se você deve ser tratado com rivaroxabana e se deve ser mantido sob cuidadosa observação.

• Medicamentos para o tratamento de epilepsia/convulsão (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital);
• Erva-de-são-joão, um produto natural para depressão;
• Rifampicina, um antibiótico.

Caso realize algum exame, informe ao laboratório que está tomando rivaroxabana, pois alguns examessão afetados por este medicamento.

A rivaroxabana 10 mg pode ser administrado com ou sem alimento.

A rivaroxabana 15 mg e rivaroxabana 20 mg devem ser administradas com alimentos.

Exclusivo Comprimido 10 mg: Caso seu médico determine que você apresenta risco aumentado de desenvolver úlcera no seu estômagoou intestino, ele pode decidir iniciar um tratamento para prevenção da úlcera.

Exclusivo Comprimido 15 mg e 20 mg: A coadministração com dronedarona, um antiarrítmico, deve ser evitada.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Comprimido 10mg

Rivaroxabana 10 mg pode ser administrado com ou sem alimentos.

Comprimido 15mg / 20mg

Rivaroxabana 15 mg e Rivaroxabana 20 mg devem ser administrados com alimentos.

Resultados de Eficácia

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Comprimido 10mg / 15mg / 20mg

Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) e prevenção de TVP e EP recorrentes

O programa clínico de Rivaroxabana foi desenhado para demonstrar a eficácia do medicamento no tratamento inicial e continuado de trombose venosa profunda (TVP) aguda e embolia pulmonar (EP) e na prevenção de TVP e de EP recorrentes.

Mais de 12.800 pacientes foram estudados em quatro estudos clínicos de fase III, randomizados, controlados (Einstein TVP, Einstein EP, Einstein Extension e Einstein Choice) e adicionalmente foi realizada uma análise combinada predefinida dos estudos Einstein TVP e Einstein EP (veja Tabela 4: Resultados de eficácia e segurança dos estudos de fase III Einstein TVP e EINTEIN EP). A duração total do tratamento combinado em todos os estudos foi de até 21 meses.

No estudo Einstein TVP, 3.449 pacientes com TVP aguda foram estudados para o tratamento de TVP e prevenção de TVP e de EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo do julgamento clínico do investigador.

Para as três semanas iniciais de tratamento da TVP aguda, uma dose de 15 mg de Rivaroxabana foi administrada duas vezes ao dia. Isto foi seguido por uma dose de 20 mg de Rivaroxabana uma vez ao dia.

No estudo Einstein EP, 4.832 pacientes com EP aguda foram estudados para o tratamento de EP e prevenção de TVP e EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo do julgamento clínico do investigador.

Para o tratamento inicial de EP aguda, uma dose de 15 mg de rivaroxabana foi administrada duas vezes ao dia por três semanas. Isso foi seguido por uma dose de 20 mg de rivaroxabana uma vez ao dia.

Em ambos os estudos Einstein TVP e Einstein EP, o regime de tratamento comparador consistiu em administrar enoxaparina por pelo menos cinco dias em combinação com antagonista da vitamina K até que o valor de TP/RNI atingisse a faixa terapêutica (> 2,0). O tratamento foi continuado com o antagonista da vitamina K com dose ajustada para manter os valores de TP/RNI dentro da faixa terapêutica de 2,0 a 3,0.

No estudo Einstein Extension, 1.197 pacientes com TVP ou EP foram estudados para a prevenção de TVP e de EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses, dependendo do julgamento clínico do investigador. Rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia foi comparado com placebo.

Os estudos Einstein TVP, EP e Extension usaram os mesmos desfechos primário e secundário de eficácia predefinidos. O desfecho primário de eficácia foi TEV recorrente sintomático, definido como o composto de TVP recorrente ou EP fatal ou não fatal. O desfecho secundário de eficácia foi definido como o composto de TVP recorrente, EP não fatal e mortalidade por todas as causas.

No estudo Einstein Choice, 3.396 pacientes com TVP e/ou EP sintomática confirmada que completaram 6-12 meses de tratamento anticoagulante foram estudados para a prevenção de EP fatal ou TVP ou EP recorrente sintomática não fatal. Os pacientes com indicação de anticoagulação com dose terapêutica continuada foram excluídos do estudo. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo da data de randomização individual (mediana: 351 dias). Rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia e Rivaroxabana 10 mg uma vez ao dia foram comparados com 100 mg de ácido acetilsalicílico uma vez ao dia.

O desfecho primário de eficácia foi a TEV recorrente sintomático, definido como o composto de TVP recorrente ou EP fatal ou não fatal. O desfecho secundário de eficácia foi o composto do desfecho primário de eficácia, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico ou embolia sistêmica não sistema nervoso central.

No estudo Einstein TVP (veja Tabela 2: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III Einstein TVP), Rivaroxabana demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK para o desfecho primário.

O benefício clínico líquido (NCB – Net Clinical Benefit) pré-especificado (desfecho primário de eficácia e eventos de sangramento importante) foi reportado com HR de 0,67 ((IC 95% = 0,47 - 0,95), valor nominal p = 0,027) a favor da rivaroxabana.

As taxas de incidência para o desfecho principal de segurança (eventos de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante) assim como o desfecho secundário de segurança (eventos de sangramento importante), foram semelhantes para ambos os grupos de tratamento.

No estudo Einstein EP (veja Tabela 3: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III Einstein EP) Rivaroxabana demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK para o desfecho primário (p= 0,0026 (teste para nãoinferioridade); hazard ratio: 1,12 (0,75 – 1,68)).

O benefício clínico global pré-especificado (desfecho primário de eficácia e eventos de sangramento importante) foi reportado com um HR de 0,85 ((IC 95% = 0,63 – 1,14), valor nominal p= 0,275)).

Foi conduzida uma análise agrupada pré-especificada do resultado dos estudos Einstein TVP e Einstein EP (veja Tabela 4: Resultados de eficácia e segurança dos estudos de fase III Einstein TVP e EINTEIN EP).

No estudo Einstein Extension (veja Tabela 5: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III Einstein Extension), Rivaroxabana foi superior ao placebo para os desfechos primário e secundário de eficácia. Para o desfecho principal de segurança (eventos de sangramento importante) houve uma taxa de incidência mais alta, numericamente não significativa, para pacientes tratados com Rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia comparado com placebo. O desfecho de segurança secundário (eventos de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante) demonstrou taxas mais altas para pacientes tratados com Rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia comparado com placebo.

No estudo Einstein Choice, Rivaroxabana 20 mg e 10 mg foram ambos superiores a 100 mg de ácido acetilsalicílico para o desfecho primário de eficácia. O desfecho secundário de eficácia foi significativamente reduzido quando comparado com Rivaroxabana 20 mg ou 10 mg vs. 100 mg ácido acetilsalicílico. O desfecho principal de segurança (eventos de sangramento importantes) foi semelhante nos pacientes tratados com Rivaroxabana 20 mg e 10 mg 1x/dia, em comparação com 100 mg de ácido acetilsalicílico. O desfecho secundário de segurança (sangramento não importante associado à interupção do tratamento por mais de 14 dias) foi semelhante quando comparado Rivaroxabana 20 mg ou 10 mg vs. 100 mg de ácido acetilsalicílico.

Os resultados foram consistentes entre os pacientes com TEV provocado e não provocado (ver Tabela 6: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III Einstein Choice). Em uma análise pré-especificada do benefício clínico líquido (NCB – Net Clinical Benefit) (desfecho primário de eficácia mais eventos de sangramento importantes) do Einstein Choice, foram relatados uma HR de 0,44 (IC 95% 0,27 - 0,71; p = 0,0009) para Rivaroxabana 20 mg 1x/dia vs. 100 mg de ácido acetilsalicílico 1x/dia e uma HR de 0,32 (IC 95% 0,18 - 0,55; p <0,0001) para Rivaroxabana 10 mg 1x/dia vs. 100 mg de ácido acetilsalicílico 1x/dia.

Tabela 2: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III Einstein TVP

População do Estudo	3.449 pacientes com trombose venosa profunda aguda sintomática
Dose e Duração do Tratamento	Rivaroxabana 15 mg 2x/dia por 3 semanas seguido por 20 mg 1x/dia 3, 6 ou 12 meses N=1.731	Enoxaparina por 5 dias seguido de AVK 3, 6 ou 12 meses N=1.718
TEV recorrente sintomático*	36 (2,1%)	51 (3,0%)
EP recorrente sintomática	20 (1,2%)	18 (1,0%)
TVP recorrente sintomática	14 (0,8%)	28 (1,6%)
TVP e EP sintomáticas	1 (0,1%)	0
EP fatal / morte na qual EP não pode ser excluída	4 (0,2%)	6 (0,3%)
Eventos de sangramento importante	14 (0,8%)	20 (1,2%)

*p: < 0,0001 (não inferioridade), 0,076 (superioridade); HR: 0,68 (0,44 – 1,04).

Tabela 3: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III Einstein EP

População do Estudo	4.832 pacientes com embolia pulmonar aguda sintomática
Dose e Duração do Tratamento	Rivaroxabana 15 mg 2x/dia por 3 semanas seguido por 20 mg 1x/dia 3, 6 ou 12 meses N=2.419	Enoxaparina por 5 dias seguido de AVK 3, 6 ou 12 meses N=2.413
TEV recorrente sintomático*	50 (2,1%)	44 (1,8%)
EP recorrente sintomática	23 (1,0%)	20 (0,8%)
TVP recorrente sintomática	18 (0,7%)	17 (0,7%)
TVP e EP sintomáticas	0	2 (< 0,1%)
EP fatal / morte na qual EP não pode ser excluída	11 (0,5%)	7 (0,3%)
Eventos de sangramento importante	26 (1,1%)	52 (2,2%)

*p: < 0,0026 (não inferioridade); HR: 1,12 (0,75 – 1,68).

Tabela 4: Resultados de eficácia e segurança dos estudos de fase III Einstein TVP e EINTEIN EP

População do Estudo	8.281 pacientes com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar agudas sintomáticas
Dose e Duração do Tratamento	Rivaroxabana 15 mg 2x/dia por 3 semanas seguido por 20 mg 1x/dia 3, 6 ou 12 meses N=4.150	Enoxaparina por 5 dias seguido de AVK 3, 6 ou 12 meses N=4.131
TEV recorrente sintomático*	86 (2,1%)	95 (2,3%)
EP recorrente sintomática	43 (1,0%)	38 (0,9%)
TVP recorrente sintomática	32 (0,8%)	45 (1,1%)
TVP e EP sintomáticas	1 (<0,1%)	2 (<0,1%)
EP fatal / morte na qual EP não pode ser excluída	15 (0,4%)	13 (0,3%)
Eventos de sangramento importante	40 (1,0%)	72 (1,7%)

*p: < 0,001 (não inferioridade); HR: 0,89 (0,66 – 1,19).

Tabela 5: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III Einstein Extension

População do Estudo	3.449 pacientes com trombose venosa profunda aguda sintomática
Dose e Duração do Tratamento	Rivaroxabana 20 mg 1 x/dia 6 ou 12 meses N=602	Placebo 6 ou 12 meses N=594
TEV recorrente sintomático*	8 (1,3%)	42 (7,1%)
EP recorrente sintomática	2 (0,3%)	13 (2,2%)
TVP recorrente sintomática	5 (0,8%)	31 (5,2%)
EP fatal / morte na qual EP não pode ser excluída	1 (0,2%)	1 (0,2%)
Eventos de sangramento importante	4 (0,7%)	0 (0,0%)

* p: < 0,0001 (superioridade); HR: 0,19 (0,09 - 0,39).

Tabela 6: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III Einstein Choice

População do Estudo	3.396 pacientes em prevenção continuada de tromboembolismo venoso recorrente
Dose do Tratamento	Rivaroxabana 20 mg 1 x/dia N=1.107	Rivaroxabana 10 mg 1 x/dia N=1.127	AAS 100 mg 1 x/dia N=1.131
Mediana da Duração do Tratamento [intervalo interquartil]	349 [189-362] dias	353 [190-362] dias	350 [186-362] dias
TEV recorrente sintomático	17 (1,5%)*	13 (1,2%)**	50 (4,4%)
EP recorrente sintomática	6 (0,5%)	6 (0,5%)	19 (1,7%)
TVP recorrente sintomática	9 (0,8%)	8 (0,7%)	30 (2,7%)
EP fatal / morte na qual EP não pode ser excluída	2 (0,2%)	0	2 (0,2%)
Eventos de sangramento importante	6 (0,5%)	5 (0,4%)	3 (0,3%)

* p: < 0,001 (superioridade) Rivaroxabana 20 mg 1x/dia vs. AAS 100 mg 1x/dia; HR: 0,34 (0,20 - 0,59).
** p: < 0,001 (superioridade); Rivaroxabana 10 mg 1x/dia vs. AAS 100 mg 1x/dia; HR: 0,26 (0,14 - 0,47)

Além do programa Einstein de fase III, foi realizado um estudo de coorte aberto, prospectivo, não intervencionista (XALIA) com adjudicação central de desfecho, incluindo TEV recorrente, sangramento importante e morte. Foram incluídos 5.142 pacientes com TVP aguda para investigar a segurança a longo prazo de rivaroxabana em comparação com a terapia de anticoagulação padrão em condições de mundo real. As taxas de sangramento importante, TEV recorrente e mortalidade por todas as causas de rivaroxabana foram de 0,7%, 1,4% e 0,5%, respectivamente. Foram ajustados os “hazard ratios” comparando rivaroxabana e padrão de cuidados para levar em conta as diferenças nas características basais do paciente. Os “hazard ratios” ajustados para sangramento importante, TEV recorrente e mortalidade por todas as causas foram 0,77 (IC 95% 0,40-1,50), 0,91 (IC 95% 0,54-1,54) e 0,51 (IC 95% 0,24-1,07), respectivamente.

A rivaroxabana mostrou segurança e eficácia semelhantes em comparação com a anticoagulação padrão. Estes resultados em pacientes que foram observados na prática clínica de rotina são consistentes com aqueles observados no estudo Einstein TVP.

Exclusivo Comprimido 10mg

Prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV)

Prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV) em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores.

O programa clínico da rivaroxabana foi elaborado para demonstrar a eficácia de Rivaroxabana para a prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV), por exemplo, trombose venosa profunda (TVP) proximal e distal e embolia pulmonar (EP) em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores. Mais de 9.500 pacientes (7.050 em cirurgia de artroplastia total do quadril e 2.531 em cirurgia de artroplastia total do joelho) foram estudados em estudos clínicos de fase III controlados, duplo-cegos, randomizados, o programa Record.

Rivaroxabana, em dose de 10 mg uma vez ao dia, iniciada no mínimo 6 horas após a cirurgia, foi comparada a 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia, iniciada em 12 horas antes da cirurgia.

Em três estudos de fase III (ver Tabela 1), a rivaroxabana reduziu significativamente a taxa de TEV total (qualquer TVP venograficamente detectada ou sintomática, EP não-fatal ou morte) e de TEV maior (TVP proximal, EP não-fatal e morte relacionada ao TEV), os desfechos finais (“endpoints”) de eficácia primária e secundária maior pré-especificados.

Além disso, em todos os três estudos, a taxa de TEV sintomático (TVP sintomática, EP não-fatal, morte relacionada a um TEV) foi menor nos pacientes tratados com Rivaroxabana, em comparação aos pacientes tratados com enoxaparina.

O objetivo final principal de segurança, sangramento importante, mostrou taxas comparáveis para pacientes tratados com 10 mg de Rivaroxabana, em comparação a 40 mg de enoxaparina.

Tabela 1: Resultados de eficácia e segurança dos estudos clínicos de fase III

-	Record 1			Record 2			Record 3
População do Estudo	4.541 pacientes submetidos a cirurgia de artroplastia total do quadril			2.509 pacientes submetidos a cirurgia de artroplastia total do quadril			2.531 pacientes submetidos a cirurgia de artroplastia total do joelho
Dosagem e Duração Do Tratamento	Rivaroxabana 10 mg 1x/d 35 + 4 dias	Enoxaparina 40 mg 1x/d 35 + 4 dias	p	Rivaroxabana 10 mg 1x/d 35 + 4 dias	Enoxaparina 40 mg 1x/d 12 + 2 dias	p	Rivaroxabana 10 mg 1x/d 12 + 2 dias	Enoxaparina 40 mg 1x/d 12 + 2 dias	p
TEVs totais	18 (1,1%)	58 (3,7%)	<0,001	17 (2,0%)	81 (9,3%)	<0,001	79 (9,6%)	166 (18,9%)	<0,001
Taxa de TEVs importantes	4 (0,2%)	33 (2,0%)	<0,001	6 (0,6%)	49 (5,1%)	<0,001	9 (1,0%)	24 (2,6%)	0,01
TEVs sintomáticos	6 (0,4%)	11 (0,7%)	-	3 (0,4%)	15 (1,7%)	-	8 (1,0%)	24 (2,7%)	-
Sangramentos importantes	6 (0,3%)	2 (0,1%)	-	1 (0,1%)	1 (0,1%)	-	7 (0,6%)	6 (0,5%)	-

A análise dos resultados agrupados dos ensaios clínicos de fase III corroborou os dados obtidos nos estudos individuais referentes à redução de TEVs totais, de TEVs importantes e de TEVs sintomáticos com 10 mg de Rivaroxabana uma vez ao dia, em comparação a 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia.

Exclusivo Comprimido 15mg / 20mg

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não-valvular

O programa clínico de Rivaroxabana foi desenhado para demonstrar a eficácia de Rivaroxabana na prevenção de AVC e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não-valvular (FA).

No estudo pivotal duplo-cego Rocket AF, 14.264 pacientes receberam 20 mg de Rivaroxabana via oral uma vez ao dia (15 mg via oral uma vez ao dia em pacientes com insuficiência renal moderada (ClCr: <50-30 mL/min)) ou varfarina titulada tendo como alvo RNI de 2,5 (faixa terapêutica 2,0 a 3,0). O tempo mediano do tratamento foi 19 meses e a duração total do tratamento foi de até 41 meses.

34,9% dos pacientes estavam usando ácido acetilsalicílico e 11,4% antiarrítmicos classe III incluindo amiodarona.

Em relação à varfarina, Rivaroxabana reduziu significativamente o desfecho primário combinado de AVC e embolia sistêmica fora do SNC. Adicionalmente, desfechos secundários importantes (combinação de acidente vascular cerebral, embolia sistêmica fora do SNC e morte vascular e a combinação de AVC, embolia sistêmica fora do SNC, infarto do miocárdio e morte vascular) também foram reduzidos de forma significativa (veja Tabela 1: Resultados de eficácia dos estudos de fase III Rocket AF). As taxas de incidência para o desfecho de segurança principal (eventos de sangramento importante e não importante clinicamente relevante) foram semelhantes nos dois grupos de tratamento (veja Tabela 2: Resultados de segurança dos estudos de fase III Rocket AF).

Tabela 1: Resultados de eficácia dos estudos de fase III Rocket AF

População em estudo	Pacientes com fibrilação atrial não-valvular a)
Dose do tratamento	Rivaroxabana 20 mg via oral 1x/dia (15 mg via oral 1x/dia em pacientes com ClCr: < 50 - 30 mL/min) N=7.061 Taxa de evento (100 pacientes-ano)	Varfarina titulada para RNI alvo de 2,5 (faixa terapêutica 2,0 a 3,0) N=7.082 Taxa de evento (100 pacientes-ano)	Hazard Ratio (IC 95%) Valor de p
AVC e embolia sistêmica fora do SNC*	189 (1,70)	243 (2,15)	0,79 (0,65 – 0,95) 0,015
AVC, embolia sistêmica fora do SNC e morte vascular*	346 (3,11)	410 (3,63)	0,86 (0,74 - 0,99) 0,034
AVC, embolia sistêmica fora do SNC, morte vascular e infarto do miocárdio*	433 (3,91)	519 (4,62)	0,85 (0,74 - 0,96) 0,010
AVC	184 (1,65)	221 (1,96)	0,85 (0,70 - 1,03) 0,092
Embolia sistêmica fora do SNC**	5 (0,04)	22 (0,19)	0,23 (0,09 - 0,61) 0,003

^a) População de segurança, em tratamento.
*Estatisticamente superior.
**Nominalmente significativo.

Tabela 2: Resultados de segurança dos estudos de fase III Rocket AF

População em estudo	Pacientes com fibrilação atrial não-valvular a)
Dose do tratamento	Rivaroxabana 20 mg via oral 1x/dia (15 mg via oral 1x/dia em pacientes com ClCr: < 50 - 30 mL/min) N=7.111 Taxa de evento (100 pacientes-ano)	Varfarina titulada para RNI alvo de 2,5 (faixa terapêutica 2,0 a 3,0) N=7.125 Taxa de evento (100 pacientes-ano)	Hazard Ratio (IC 95%) Valor de p
Eventos de sangramento importante e não importante clinicamente relevante	1.475 (14,91)	1.449 (14,52)	1,03 (0,96 - 1,11) 0,442
Eventos de sangramento importante	395 (3,60)	386 (3,45)	1,04 (0,90 - 1,20) 0,576
Morte por sangramento**	27 (0,24)	55 (0,48)	0,50 (0,31 – 0,79) 0,003
Sangramento em órgão crítico**	91 (0,82)	133 (1,18)	0,69 (0,53 – 0,91) 0,007
Hemorragia intracraniana **	55 (0,49)	84 (0,74)	0,67 (0,47 – 0,93) 0,019
Queda de Hemoglobina **	305 (2,77)	254 (2,26)	1,22 (1,03 - 1,44) 0,019
Transfusão de duas ou mais unidades (concentrado de hemácias ou sangue total) **	183 (1,65)	149 (1,32)	1,25 (1,01 - 1,55) 0,044
Evento de sangramento não importante clinicamente relevante	1.185 (11,80)	1.151 (11,37)	1,04 (0,96 – 1,13) 0,345

^a) População de segurança, em tratamento.
**Nominalmente significativo.

Além do estudo de fase III Rocket AF, foi conduzido um estudo coorte aberto, prospectivo, braço único, pós-comercialização, não intervencionista (Xantus) com adjudicação central de desfecho, incluindo eventos tromboembólicos e sangramento importante. Foram incluídos 6.785 pacientes com fibrilação atrial não-valvular para prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica não sistema nervoso central em condições de mundo real. O escore médio CHADS2 foi de 2,0 comparado com o escore médio CHADS2 de 3,5 no Rocket AF. Ocorreram sangramentos importantes em 2,1 por 100 pacientes/ano. Foi reportada hemorragia fatal em 0,2 por 100 pacientes/ano e hemorragia intracraniana em 0,4 por 100 pacientes/ano. Acidente vascular cerebral ou embolia sistêmica não sistema nervoso central foram reportados em 0,8 por 100 pacientes/ano. Estas observações da prática clínica de rotina são consistentes com os resultados observados no estudo Rocket AF.

Pacientes submetidos a Intervenção Coronária Percutânea (ICP) com colocação de stent

Um estudo randomizado, aberto, multicêntrico (PIONEER AF-PCI) foi realizado em 2.124 pacientes com fibrilação atrial não-valvular submetidos à ICP com colocação de stent para doença aterosclerótica primária para comparar a segurança de dois regimes de rivaroxabana e um regime de antagonista da vitamina K (AVK). Os pacientes foram randomizados na proporção de 1: 1: 1 para uma terapia total de 12 meses.

O grupo 1 recebeu rivaroxabana 15 mg uma vez ao dia (10 mg uma vez ao dia em pacientes com ClCr: 30 a <50 ml / min) mais inibidor de P2Y12 (antiplaquetário). O grupo 2 recebeu rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia mais DAPT (terapia antiplaquetária dupla, clopidogrel 75 mg [ou inibidor P2Y12 alternativo] mais ácido acetilsalicílico em baixa dose [AAS]) durante 1, 6 ou 12 meses seguido de rivaroxabana 15 mg (ou 10 mg para indivíduos com ClCr: 30 a <50 mL / min) uma vez ao dia mais baixas doses de AAS. O grupo 3 recebeu AVK em dose-ajustada mais DAPT durante 1, 6 ou 12 meses seguido por AVK em dose-ajustada mais AAS em baixa dose.

O desfecho primário de segurança, eventos de sangramento clinicamente significativos, ocorreram em 109 (15,7%), 117 (16,6%) e 167 (24,0%) pacientes no grupo 1, grupo 2 e grupo 3, respectivamente (HR 0,59; IC 95% 0,47-0,76; p <0,001 e HR 0,63; IC 95% 0,50- 0,80; p <0,001; respectivamente). O desfecho secundário (composto de eventos cardiovasculares, morte cardiovascular (CV) , infarto do miócardio (IM) ou AVC) ocorreu em 41 (5,9%), 36 (5,1%) e 36 (5,2%) indivíduos no grupo 1, grupo 2 e grupo 3, respectivamente. Cada um dos regimes de rivaroxabana mostrou uma redução significativa nos eventos de sangramento clinicamente significativo em comparação com o regime AVK em pacientes com fibrilação atrial não-valvular que foram submetidos a uma ICP com colocação de stent.

Características Farmacológicas

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Comprimido 10mg / 15mg / 20mg

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A rivaroxabana é um inibidor direto altamente seletivo do fator Xa com biodisponibilidade oral.

A ativação do fator X a fator Xa (FXa) por meio das vias intrínseca e extrínseca desempenha um papel central na cascata da coagulação sanguínea. O FXa converte diretamente a protrombina em trombina por meio do complexo de protrombinase e, finalmente, esta reação leva à formação do coágulo de fibrina e à ativação das plaquetas pela trombina. Uma molécula de FXa é capaz de gerar mais de 1.000 moléculas de trombina devido à natureza amplificadora da cascata da coagulação. Além disso, a taxa de reação do FXa ligado à protrombinase aumenta 300.000 vezes, em comparação à do FXa livre, e causa uma descarga explosiva de geração de trombina. Os inibidores seletivos de FXa podem encerrar a descarga amplificada de geração de trombina. Consequentemente, diversos testes de coagulação específicos e globais são afetados pela rivaroxabana.

Efeitos farmacodinâmicos

Foi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa em humanos.

O tempo de protrombina (TP) é influenciado pela rivaroxabana de um modo dosedependente com uma correlação estreita com as concentrações plasmáticas (o valor de r é igual a 0,98) se for usado o reagente Neoplastin^® (tromboplastina liofilizada obtida a partir de cérebro de coelho) para a realização deste ensaio.

Outros reagentes proporcionariam resultados diferentes. A leitura do TP deve ser feita em segundos porque a RNI (Razão Normalizada Internacional) é calibrada e validada somente para cumarínicos e não pode ser usada para qualquer outro anticoagulante.

Em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica de grande porte, os percentis 5/95 para TP (Neoplastin^®) 2-4 horas depois da ingestão do comprimido (por exemplo, no momento de efeito máximo) variaram de 13 a 25 segundos para 10mg, 17 a 32 segundos para 15 mg duas vezes ao dia ou de 15 a 30 segundos para 20 mg uma vez ao dia, respectivamente.

O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e o HepTest^® também se prolongam dependendo da dose; entretanto, não são recomendados para avaliar o efeito farmacodinâmico da rivaroxabana. A atividade anti-fator Xa também é influenciada pela rivaroxabana; todavia, não existe padrão para calibração.

Não há necessidade de monitorar os parâmetros de coagulação durante o tratamento clínico de rotina com Rivaroxabana.

Exclusivo Comprimido 15mg / 20mg

Em pacientes com fibrilação atrial não-valvular recebendo rivaroxabana para a prevenção de AVC e embolia sistêmica, os percentis 5/95 para o TP (Neoplastin^®) 1-4 horas após a ingestão do comprimido (ou seja, no momento de efeito máximo) variaram de 14 a 40 segundos em pacientes tratados com 20 mg uma vez ao dia e de 10 a 50 segundos em pacientes com insuficiência renal moderada tratados com 15 mg uma vez ao dia.

Populações especiais de pacientes

Pacientes com próteses valvulares cardíacas submetidos recentemente a TAVR

No estudo randomizado, aberto, controlado por ativo, orientado por evento, multicêntrico de Fase III Galileo, 1644 pacientes foram randomizados, tanto para uma estratégia baseada em rivaroxabana quanto para uma estratégia baseada em antiagregante plaquetário, de 1 a 7 dias após uma sucedida substituição da válvula aórtica transcateter. Pacientes com fibrilação atrial prévia ou com indicação para anticoagulantes orais em curso foram excluídos.

O principal objetivo foi avaliar a eficácia e a segurança da estratégia de tratamento baseada em rivaroxabana (10 mg de rivaroxabana, uma vez ao dia, mais 75-100 mg de ácido acetilsalicílico (AAS), uma vez ao dia, por 90 dias seguido por rivaroxabana 10 mg uma vez ao dia) comparado ao tratamento padrão (75 mg de clopidogrel uma vez ao dia mais 75-100 mg de ácido acetilsalicílico, uma vez ao dia, por 90 dias seguido por ácido acetilsalicílico, uma vez ao dia). O estudo foi encerrado precocemente devido a um desequilíbrio em eventos tromboembólicos e óbito.

Na análise de intenção de tratar (ITT), o desfecho primário de eficácia, por exemplo eventos tromboembólicos e óbito, ocorreu em 105 pacientes (9,8 por 100 pacientes-ano) no braço rivaroxabana e em 78 pacientes (7,21 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário. A razão de risco (HR) foi de 1,35 (IC 95%: 1,01; 1,81). Na análise durante o tratamento, o desfecho primário de eficácia ocorreu em 68 pacientes (8,11 por 100 pacientes-ano) no braço rivaroxabana comparado com 63 pacientes (6,6 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário; a razão de risco (HR) foi 1,21 (IC 95%: 0,86; 1,70).

Na análise de intenção de tratar (ITT), o desfecho primário de segurança, por exemplo composto de risco de vida, incapacitanteou sangramento maior, ocorreu em 46 pacientes (4,29 por 100 pacientes-ano) no braço de rivaroxabana em comparação com 31 pacientes (2,83 por 100 pacientes-ano) no braço de antiagregante plaquetário; a razão de risco (HR) foi 1,50 (IC 95% 0,95; 2,37).

Pacientes com síndrome antifosfolípide triplo positivo de alto risco

Em um estudo patrocinado pelo investigador multicêntrico randomizado, aberto, com o desfecho de adjudicação cego, a rivaroxabana foi comparada à varfarina em pacientes com histórico de trombose, com diagnóstico de síndrome antifosfolípide e com alto risco de eventos tromboembólicos (positivo para todos os três testes antifosfolípides: anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti-beta 2-glicoproteína I). O estudo foi encerrado prematuramente após a inclusão de 120 pacientes devido a um excesso de eventos dentre os pacientes no braço da rivaroxabana. O seguimento médio foi de 569 dias.

Cinquenta e nove pacientes foram randomizados para 20 mg de rivaroxabana (15 mg para pacientes com clearance de creatinina <50 mL / min) e 61 para varfarina (INR 2,0-3,0). Eventos tromboembólicos ocorreram em 12% dos pacientes randomizados para rivaroxabana (4 AVCs isquêmico e 3 infartos do miocárdio). Nenhum evento foi relatado em pacientes randomizados para varfarina. Sangramento importante ocorreu em 4 pacientes (7%) do grupo rivaroxabana e 2 pacientes (3%) do grupo varfarina.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção e biodisponibilidade

A rivaroxabana é rapidamente absorvida, atingindo concentrações máximas (C_máx) 2 a 4 horas após a ingestão do comprimido.

A absorção oral da rivaroxabana é quase completa e a biodisponibilidade oral é alta (80– 100%) para dose de 2,5 mg e 10 mg, independente das condições de jejum/alimentação. A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou a Cmáx da rivaroxabana na dose de 10 mg. O comprimido de 10 mg de Rivaroxabana pode ser tomado com ou sem alimento.

A variabilidade da farmacocinética da rivaroxabana é moderada, com variabilidade interindividual (CV%) de 30% a 40%.

A absorção da rivaroxabana é dependente do local de liberação do princípio ativo no trato gastrintestinal. Foi relatada uma diminuição de 29% e 56% na AUC e C_máx quando o granulado de rivaroxabana é liberado no intestino delgado proximal em comparação com o comprimido. A exposição é ainda mais reduzida quando o princípio ativo é liberado no intestino delgado distal, ou no cólon ascendente. Deve-se evitar a administração da rivaroxabana distante ao estômago que pode resultar em redução da absorção e da exposição ao princípio ativo.

A biodisponibilidade (AUC e C_máx) foi comparável entre 20 mg de rivaroxabana administrados por via oral como comprimido triturado misturado a purê de maçã, ou suspensão em água e administrada por sonda gástrica seguido por uma refeição líquida, comparada a um comprimido inteiro. Como o perfil farmacocinético da rivaroxabana é previsível e dose-proporcional, os resultados de biodisponibilidade desse estudo são provavelmente aplicáveis para as doses mais baixas de rivaroxabana.

Exclusivo Comprimido 15mg / 20mg

Devido ao grau reduzido de absorção, uma biodisponibilidade oral de 66% foi determinada para o comprimido de 20 mg sob condições de jejum. Quando Rivaroxabana 20 mg comprimidos é tomado junto com alimentos, aumentos na AUC média ao redor de 39% foram observados quando comparados a ingestão sob condições de jejum, indicando absorção quase completa e elevada biodisponibilidade oral. Rivaroxabana 15 mg e 20 mg devem ser tomados com alimentos. Sob condições de alimentação, Rivaroxabana 10 mg, 15 mg e 20 mg comprimidos demonstraram proporcionalidade de dose.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é alta, aproximadamente de 92% a 95%, sendo a albumina sérica o principal componente de ligação. O volume de distribuição é moderado, sendo Vss de aproximadamente 50 L.

Metabolismo e eliminação

Aproximadamente 2/3 da dose administrada de rivaroxabana, sofrem degradação metabólica, com metade sendo eliminada via renal e a outra metade, via fecal. Os demais 1/3 da dose administrada são diretamente excretados pelos rins como fármaco inalterado na urina, principalmente por secreção renal ativa.

A rivaroxabana é metabolizada por meio de CYP3A4, CYP2J2 e de mecanismos independentes do CYP. A degradação oxidativa da fração morfolinona e a hidrólise das ligações amida são os principais locais de biotransformação.

Com base em investigações in vitro, a rivaroxabana é um substrato das proteínas transportadoras gp-P (glicoproteína-P) e Bcrp (proteína de resistência ao câncer de mama).

A rivaroxabana inalterada é o composto mais importante no plasma humano, não estando presentes metabólitos maiores ou ativos circulantes. Com uma depuração sistêmica de cerca de 10 L/h, a rivaroxabana pode ser classificada como um fármaco de baixa depuração. A eliminação da rivaroxabana do plasma ocorreu com meias-vidas terminais de 5 a 9 horas em indivíduos jovens e com meias-vidas terminais de 11 a 13 horas em idosos.

Pacientes geriátricos

Pacientes idosos apresentaram concentrações plasmáticas mais altas que pacientes mais jovens, com valores médios de AUC aproximadamente 1,5 vezes maiores, devido principalmente à redução (aparente) da depuração total e renal.

Gênero

Não há diferenças clinicamente relevantes da farmacocinética entre pacientes homens e mulheres.

Peso corporal

Pesos corpóreos extremos (120 kg) tiveram apenas pequena influência nas concentrações plasmáticas de rivaroxabana (menos de 25%).

Exclusivo Comprimido 10mg

Dados agrupados obtidos dos estudos clínicos Record 1, Record 2 e Record 3 demonstraram que existe uma tendência a aumento do risco de sangramento em pacientes com peso corpóreo acima de 110 kg.

Crianças e adolescentes

A segurança e a eficácia não foram estabelecidas para crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.

Diferenças étnicas

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre pacientes caucasianos, afroamericanos, hispânicos, japoneses ou chineses em relação à farmacocinética e farmacodinâmica.

Insuficiência hepática

O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da rivaroxabana foi estudado em indivíduos categorizados de acordo com a classificação Child Pugh, um procedimento padrão no desenvolvimento clínico. O propósito original da classificação Child Pugh é avaliar o prognóstico da doença hepática crônica, principalmente cirrose. Em pacientes nos quais o uso de anticoagulantes é pretendido, o aspecto crítico da insuficiência hepática é a redução da síntese de fatores de coagulação normais no fígado. Uma vez que este aspecto é considerado em apenas uma das cinco medições clínicas/bioquímicas que compõem o sistema de classificação Child Pugh, o risco de sangramento em pacientes pode não ser claramente correlacionado com esta classificação. A decisão de tratar os pacientes com anticoagulantes deve ser, portanto, tomada independentemente da classificação Child Pugh.

Rivaroxabana é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child Pugh B e C (15mg e 20mg).

Pacientes cirróticos com insuficiência hepática leve (classificados como Child Pugh A) apresentaram apenas pequenas alterações na farmacocinética da rivaroxabana (aumento de 1,2 vezes da AUC, em média), próximas das de seu respectivo grupo controle saudável. Nenhuma diferença relevante nas propriedades farmacodinâmicas foi observada entre estes grupos.

Em pacientes cirróticos com insuficiência hepática moderada (classificados como Child Pugh B), a média da AUC da rivaroxabana foi significativamente aumentada em 2,3 vezes comparada com voluntários sadios, devido à importante insuficiência na depuração do fármaco, o que indica uma significante doença hepática. A AUC da fração não-ligada foi aumentada em 2,6 vezes. Não há dados em pacientes com insuficiência hepática grave.

A inibição da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 2,6 quando comparada a voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 2,1. O teste global de coagulação TP avalia a via extrínseca que compreende os fatores de coagulação VII, X, V, II e I que são sintetizados no fígado. Pacientes com insuficiência hepática moderada foram mais sensíveis à rivaroxabana, resultando em uma relação mais acentuada de Farmacocinética/Farmacodinâmica entre concentração e TP.

Não há dados disponíveis para pacientes Child Pugh C.

Insuficiência renal

Houve um aumento na exposição à rivaroxabana inversamente correlacionada com a diminuição da função renal, como avaliado pela medida da depuração de creatinina. Em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr ≤ 80-50 mL/min), moderada (ClCr < 50- 30 mL/min) ou grave (ClCr < 30-15 mL/min), as concentrações plasmáticas de rivaroxabana (AUC) foram 1,4; 1,5 e 1,6 vezes maiores, respectivamente, comparadas com voluntários sadios. Aumentos correspondentes nos efeitos farmacodinâmicos foram mais pronunciados.

Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada ou grave, a inibição total da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 1,5; 1,9 e 2,0, respectivamente, quando comparada com voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 1,3; 2,2 e 2,4, respectivamente. Não há dados em pacientes com ClCr < 15 mL/min.

O uso não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina < 15 mL/min. Rivaroxabana deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina 15-30 mL/min).

Devido à doença de base, pacientes com insuficiência renal grave apresentam risco aumentado de sangramento e trombose.

Administração Concomitante de Potentes Indutores da CYP3A4

Em um estudo de fase I, a coadministração de Rivaroxabana com a rifampicina, um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (glicoproteína-P), levou a uma redução de aproximadamente 50% na AUC média da rivaroxabana, com reduções paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos.

Em um estudo fase IIa, a relação PK/PD de um regime de dose adaptado de rivaroxabana adaptada (30 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguidos por 20 mg duas vezes ao dia) foi estudada em 19 pacientes tratados para TVP ou EP e que, concomitantemente foram medicados com um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gpP (rifampicina ou fenitoína). O regime de dose adaptado nesses pacientes levou a uma exposição e farmacodinâmica similares, quando comparado a pacientes tratados para TVP (15 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguido por 20 mg uma vez ao dia) sem a administração concomitante de um potente indutor da isoenzima CYP3A4.

Dados de segurança pré-clínicos

A avaliação de segurança pré-clínica em dados de estudos convencionais e apropriados de segurança farmacológica, toxicidade de dose única e de doses repetidas, genotoxicidade, fototoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade para a reprodução não revelaram riscos especiais para humanos.

Não foi observada toxicidade órgão-específica da rivaroxabana até a mais alta dose testada.

Segurança farmacológica

As funções cardiovascular, respiratória e do SNC não foram afetadas. Não se observou potencial pró-arritmogênico.

Não foram observados efeitos clinicamente relevantes na motilidade gastrintestinal, função hepática, função renal e níveis de glicose sanguínea.

Toxicidade aguda e de doses repetidas

A rivaroxabana mostrou baixa toxicidade aguda em ratos e camundongos.

A rivaroxabana foi testada em estudos de doses repetidas por até 6 meses em ratos e por até 12 meses em cães. Com base no modo de ação farmacológico, não se pôde estabelecer NOEL (Nível de efeito não observado) em razão dos efeitos sobre o tempo de coagulação. Todos os achados adversos, exceto uma discreta redução do ganho de peso corporal em ratos e cães, puderam ser relacionados a um efeito farmacológico exagerado do composto. Em cães com exposições muito altas, foram observados sangramentos importantes espontâneos. Os NOAELs (Níveis de efeitos adversos não observados) após exposição crônica são 12,5 mg/kg em ratos e 5 mg/kg em cães.

Carcinogenicidade

A rivaroxabana foi testada até 60 mg/kg/dia, atingindo níveis de exposição semelhantes aos seres humanos (camundongo) ou até 3,6 vezes maiores (ratos) do que nos seres humanos.

A rivaroxabana não apresentou potencial carcinogênico em ratos e camundongos.

Toxicologia para a reprodução

A rivaroxabana foi testada em estudos de toxicidade para o desenvolvimento em níveis de exposição de até 14 vezes (rato) e de até 33 vezes (coelho) acima da exposição terapêutica em humanos. O perfil toxicológico se caracteriza principalmente por toxicidade materna causada por efeitos farmacodinâmicos exagerados. Até a dose mais alta testada, não se identificou potencial teratogênico primário.

A radioatividade relacionada à [C¹⁴] rivaroxabana penetrou a barreira placentária em ratos. Em nenhum dos órgãos e tecidos fetais, a exposição, em termos de concentrações máximas ou AUC, excedeu a exposição sanguínea materna. A exposição média nos fetos, baseada na AUC (0-24), alcançou cerca de 20% da exposição no sangue materno. As glândulas mamárias tinham uma AUC aproximadamente equivalente à do sangue, o que indica secreção de radioatividade no leite.

A rivaroxabana não mostrou efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina até 200 mg/kg.

Lactação

Administrou-se [C¹⁴] rivaroxabana por via oral a ratas Wistar lactantes (dias 8 a 10 do pósparto) em dose oral única de 3 mg/kg de peso corporal.

A radioatividade relacionada à [C¹⁴] rivaroxabana foi secretada no leite das ratas lactantes apenas em uma pequena extensão em relação à dose administrada: a quantidade estimada de radioatividade excretada com o leite foi de 2,12% da dose materna no prazo de 32 horas após a administração.

Genotoxicidade

Não se observou genotoxicidade num teste para mutação genética em bactérias (Teste de Ames), um teste in vitro para aberrações cromossômicas ou no teste in vivo do micronúcleo.

A rivaroxabana deve ser conservada em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

• A rivaroxabana 10 mg é um comprimido rosa-claro, revestido por película, de forma redonda, biconvexo, com gravação “10” de um lado e plano do outro lado.
• Rivaroxabana 15 mg: comprimido vermelho, revestido por película, de forma redonda, biconvexo, com gravação “15” de um lado e plano do outro lado.
• Rivaroxabana 20 mg: comprimido vermelho-escuro, revestido por película, de forma redonda, biconvexo, com gravação “20” de um lado e plano do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Antes de iniciar o uso de um medicamento, é importante que você leia as informações contidas na bula, verifique o prazo de validade, o conteúdo e a integridade da embalagem. Mantenha a bula do produto sempre em mãos para qualquer consulta que se faça necessária.

MS - 1.0573.0785

Farmacêutica Responsável:
Gabriela Mallmann
CRF-SP nº 30.138

Importado por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Av. Brigadeiro Faria Lima, 201 - 20º andar
São Paulo - SP
CNPJ 60.659.463/0029-92
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Dr. Reddy’s Laboratories Ltd.
Telangana, Índia - FTO Unit II

A Biosintética é a marca de Genéricos do Aché.

Venda sob prescrição médica.