Sacfer 20mg/mL, caixa com 5 ampolas com 5mL de solução de uso injetável

Homogeneizar antes do uso.

Após a homogeneização as ampolas devem ser visualmente inspecionadas quanto à presença de partículas estranhas. Não utilizar o produto, caso o aspecto esteja diferente do preconizado.

Sacarato de Hidróxido Férrico deve ser administrado por via intravenosa (injeção lenta ou infusão).

Sacarato de Hidróxido Férrico deve ser diluído somente com solução de cloreto de sódio estéril 0,9% p/v. Não devem ser usadas outras soluções de diluição intravenosa ou medicamentos, uma vez que há potencial para precipitação e/ou interação. A compatibilidade com recipientes que não vidro, polietileno e PVC não é conhecida.

Sacarato de Hidróxido Férrico deve ser administrado por via intravenosa e nunca por via intramuscular, pois, em função de seu elevado pH, pode ocorrer necrose do tecido muscular. Pode-se administrar a solução por infusão gota a gota, por injeção intravenosa lenta ou diretamente na linha do dialisador.

Sacarato de Hidróxido Férrico não é adequado para dose total de infusão (TDI), em que a dose total de ferro necessária, correspondendo à deficiência total de ferro do paciente, é administrada em uma infusão completa.

Antes da administração da primeira dose de Sacarato de Hidróxido Férrico, deve-se administrar uma dose teste. Se alguma reação alérgica ou intolerância ocorrer durante a administração, a terapia deve ser imediatamente interrompida.

Infusão intravenosa

Sacarato de Hidróxido Férrico deve preferencialmente ser administrado por infusão gota a gota, a fim de reduzir o risco de episódios hipotensivos e injeção paravenosa.

O diluente deve ser exclusivamente soro fisiológico estéril, em uma diluição de 1 mL de Sacarato de Hidróxido Férrico (20 mg de ferro) em no máximo 20 mL de solução de cloreto de sódio estéril 0,9% p/v [5 mL (100 mg de ferro) em, no máximo, 100 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% p/v até 25 mL (500 mg de ferro) em, no máximo, 500 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% p/v].

A diluição deve ser feita imediatamente antes da infusão e a solução deve ser administrada como segue:

Concentração de ferro	100 mg	200 mg	300 mg	400 mg	500 mg
Velocidade mínima de infusão	15 minutos	30 minutos	1,5 hora	2,5 horas	3,5 horas

Para administração da dose única máxima tolerada de 7 mg de ferro/kg de peso corpóreo, o tempo de infusão de no mínimo três horas e meia deve ser respeitado, independentemente da dose total.

Antes da administração da primeira dose de Sacarato de Hidróxido Férrico em pacientes que estejam recebendo a medicação pela primeira vez, deve-se administrar uma dose teste durante 15 minutos, de 1 mL (20 mg de ferro). É muito importante a disponibilidade de suporte para reversão de uma eventual parada cardiorrespiratória. Se não ocorrer reações adversas, a porção restante da infusão poderá ser administrada na velocidade recomendada.

Injeção intravenosa

Sacarato de Hidróxido Férrico pode ser administrado não diluído, por injeção intravenosa lenta a uma velocidade máxima de 1 mL por minuto (uma ampola de 5 mL em 5 minutos), não excedendo a dose de 10 mL (200 mg de ferro) por injeção. Após a aplicação, estender o braço do paciente.

Antes da administração da primeira dose de Sacarato de Hidróxido Férrico em pacientes que estejam recebendo a medicação pela primeira vez, deve-se administrar uma dose teste durante 1 a 2 minutos, de 1 mL (20 mg de ferro). É muito importante a disponibilidade de suporte para reversão de uma eventual parada cardiorrespiratória. Se não ocorrer reações adversas em um período de 15 minutos, a porção restante da infusão poderá ser administrada na velocidade recomendada.

Deve-se ter cautela com o extravasamento paravenoso.

Injeção direta no dialisador

Sacarato de Hidróxido Férrico pode ser administrado diretamente na linha do dialisador, seguindo as mesmas recomendações para injeção intravenosa ou infusão intravenosa.

Instruções para abertura da ampola

A ampola de Sacarato de Hidróxido Férrico apresenta o local de ruptura com uma micro incisão, o que facilita sua abertura. A ampola apresenta em sua haste um ponto de ruptura.

Portanto, para a correta abertura da ampola siga as instruções a seguir:

1. Segure a ampola com uma das mãos, deixando o ponto de ruptura voltado para fora. Deve-se ter cautela para que o produto não entre em contato com a roupa, pois causa manchas.
2. Quebre a ampola pressionando com o polegar da outra mão aparte superior da ampola e fazendo uma flexão para trás com o dedo indicador.

Posologia do Sacarato de Hidróxido Férrico 

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A posologia de Sacarato de Hidróxido Férrico deverá ser determinada individualmente e conforme a necessidade total de ferro, levando-se em conta três fatores:

• Grau de deficiência de ferro (em mg), déficit total de ferro em mg;
• Peso do paciente em kg;
• Reserva necessária de ferro.

Pode-se encontrar a dose total (em mL) para um tratamento completo com Sacarato de Hidróxido Férrico, utilizando-se as seguintes fórmulas:

Deficiência total de Fe(mg) = [peso(kg) x DHb (g/dL) x 2,4] + reservas de Fe(mg).

Total em mL de Sacarato de Hidróxido Férrico a ser aplicado = Deficiência total de Fe (mg) / 20 mg/mL.

Onde:

DHb = diferença entre a hemoglobina ideal para o sexo e idade do paciente e a hemoglobina encontrada no exame laboratorial do paciente em g/dL.

2,4 = 0,34% (porcentagem de ferro presente em cada molécula de hemoglobina) x 7% (volume percentual aproximado de sangue no organismo).

Valores desejados normais de hemoglobina (Hb) e reservas de ferro para os seguintes pesos aproximados:

Peso corporal	Valores médios desejados de hemoglobina	Reservas de ferros desejadas
Até 35 kg	13,0 g/dL	15 mg/kg
Acima de 35 kg	15,0 g/dL	500 mg/kg

Para a determinação fácil e rápida do total de mL ou de ampolas de 5 mL necessárias, pode-se usar a seguinte tabela:

Hemoglobina atual do paciente	6,0 g/dL		7,5 g/dL		9,0 g/dL		10,5 g/dL
Peso em kg	mL	Nº de ampolas de 5 mL	mL	Nº de ampolas de 5 mL	mL	Nº de ampolas de 5 mL	mL	Nº de ampolas de 5 mL
25	40	8	35	7	31	6	26	5,5
30	48	9,5	42	8,5	37	7,5	32	6,5
35	63	12,5	57	11,5	50	10	44	9
40	68	13,5	61	12	54	11	47	9,5
45	74	15	66	13	57	11,5	49	10
50	79	16	70	14	61	12	52	10,5
55	84	17	75	15	65	13	55	11
60	90	18	79	16	68	13,5	57	11,5
65	95	19	84	16,5	72	14,5	60	12
70	101	20	88	17,5	75	15	63	12,5
75	106	21	94	18,5	79	16	66	13
80	111	22,5	97	19,5	83	16,5	68	13,5
85	117	23,5	102	20,5	86	17	71	14
90	122	24,5	106	21,5	90	18	74	14,5

Se a dose total necessária exceder a dose única máxima permitida, a administração deve ser dividida. A dose total administrada não deve exceder a dose calculada. Se não se observar nenhuma resposta nos parâmetros hematológicos após 1 a 2 semanas de tratamento, isto é, um aumento da hemoglobina de aproximadamente 0,1 g/ dL no sangue por dia e, aproximadamente 1 – 2 g/dL, no total, o diagnóstico original deve ser reconsiderado e deve-se excluir a perda de sangue.

Cálculo da posologia para reposição de ferro secundária à perda de sangue e para compensar a doação de sangue autóloga.

A dose de Sacarato de Hidróxido Férrico requerida para compensar a deficiência de ferro é calculada seguindo as fórmulas:

Se a quantidade de sangue perdido for conhecida

Administração intravenosa de 200 mg de ferro (= 10 mL de Sacarato de Hidróxido Férrico) resulta em um aumento do nível de hemoglobina que é equivalente a uma unidade de sangue (= 400 mL com índice 150 g/L de Hemoglobina).

Ferro a ser reposto [mg] = número de unidades de sangue perdido x 200 ou quantidade de Sacarato de Hidróxido Férrico necessária [mL] = número de unidades de sangue perdido x 10.

Se o nível de Hemoglobina for reduzido: usar a fórmula anterior considerando que a reserva de ferro não precisa ser restaurada.

Ferro a ser reposto [mg] = peso corporal [kg] x 0,24 x (Hemoglobina ideal – Hemoglobina real) [g/L].

Por exemplo: peso corporal de 60 kg e déficit de Hemoglobina de 10 g/L = ferro a ser reposto = 150 mg = 7,5 mL de Sacarato de Hidróxido Férrico necessário.

Posologia média recomendada

Adultos e pacientes idosos

5 – 10 mL de Sacarato de Hidróxido Férrico (100 a 200 mg de ferro) uma a três vezes por semana, dependendo do nível de hemoglobina.

Dose única máxima tolerada

Adultos e pacientes idosos

Injeção

10 mL de Sacarato de Hidróxido Férrico (200 mg de ferro) administrados em, no mínimo, 10 minutos.

Infusão

Quando a situação clínica exigiu doses de até 500 mg foram administradas. A dose única máxima tolerada é de 7 mg de ferro por kg de peso corporal administrada uma vez por semana, mas não excedendo 25 mL de Sacarato de Hidróxido Férrico (500 mg de ferro) diluídos em 500 mL de solução fisiológica estéril, administrados em no mínimo 3,5 horas.

Uma incidência mais elevada de reações adversas (em particular, hipotensão), que pode ser também mais grave, é associada às doses mais elevadas. Consequentemente, os tempos de infusão recomendados nesse item devem ser estritamente seguidos até mesmo se o paciente não receber a dose única máxima tolerada.

Uma vez que a excreção de ferro é limitada e o excesso de ferro tecidual pode ser perigoso, é recomendada cautela para suspensão da administração de ferro se houver evidência de sobrecarga de ferro tecidual. Pacientes recebendo Sacarato de Hidróxido Férrico requerem monitoramento periódico de parâmetros hematológicos e hematimétricos (hemoglogina, hematócrito, ferritina sérica e saturação de transferrina). A terapia deve ser suspensa em pacientes com evidência de sobrecarga de ferro. Os valores de saturação de transferrina aumentam rapidamente após a administração intravenosa de sacarose férrica, portanto, os níveis de ferro sérico podem ser obtidos com maior confiabilidade após 48 horas da administração IV.

Reações de hipersensibilidade

Reações graves de hipersensibilidade foram raramente reportadas em pacientes recebendo Sacarato de Hidróxido Férrico. Não foram observadas reações de hipersensibilidade com potencial risco de morte nos estudos clínicos descritos em RESULTADOS DE EFICÁCIA e em dois estudos de pós-comercialização. Diversos casos de reações de hipersensibilidade leves a moderadas foram observadas nestes estudos. Um total de 83 reações anafilactoides, incluindo reações graves ou com potencial risco de morte, foram reportadas em relatos espontâneos no pós-comercialização no mundo entre 1992 e 2002 com base no uso estimado em mais de 2 milhões de pacientes.

Hipotensão

Hipotensão foi reportada frequentemente em pacientes em hemodiálise, recebendo ferro intravenoso. A hipotensão após a administração de Sacarato de Hidróxido Férrico pode estar relacionada à taxa de administração e dose total administrada. Deve se ter cautela para a administração de Sacarato de Hidróxido Férrico, de acordo com as diretrizes recomendadas.

Devido a sua natureza física, Sacarato de Hidróxido Férrico pode comprometer o funcionamento de fístulas arteriovenosas. Por isso, não é recomendada a administração de Sacarato de Hidróxido Férrico diretamente em fístulas arteriovenosas.

De acordo com os dados obtidos a partir de eventos adversos reportados na vigilância pós-comercialização, observou-se que quanto maior o tempo de infusão, menor é a incidência de eventos adversos.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

É improvável que Sacarato de Hidróxido Férrico tenha alguma influência na capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Uso durante a gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Estudos para avaliar a teratologia foram realizados em ratos em doses IV até 13 mg ferro/kg/dia (cerca de 0,5 vez a dose humana máxima recomendada com base na superfície corpórea) e em coelhos em doses IV até 13 mg ferro/kg/dia (dose humana máxima recomendada com base na superfície corpórea) e não revelaram evidências de prejuízo à fertilidade ou dano fetal devido à Sacarato de Hidróxido Férrico. Não há, entretanto, estudos controlados com mulheres grávidas.

Sacarato de Hidróxido Férrico é excretado no leite de ratas. Não se sabe se Sacarato de Hidróxido Férrico é excretado no leite materno, porém, uma vez que muitos fármacos são excretados no leite humano recomenda-se cautela quando Sacarato de Hidróxido Férrico é administrado a lactantes.

Uso por populações especiais

Uso geriátrico

Os estudos clínicos apresentados em Resultados de Eficácia não incluíram número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais, de modo a determinar se a resposta nesta população é diferente da observada em pacientes mais jovens.

Dos 1051 pacientes em dois estudos de segurança pós-comercialização, 40% dos indivíduos tinham 65 anos ou mais. Nestes estudos, de forma geral, não foram observadas diferenças em relação à segurança entre idosos e os pacientes mais jovens, porém, a maior sensibilidade de sujeitos mais velhos não pode ser desconsiderada.

As reações adversas mais frequentemente reportadas nos estudos clínicos realizados com Sacarato de Hidróxido Férrico foram:

Deturpação temporária do paladar, hipotensão, febre e calafrios, reações no local da injeção e náusea, ocorrendo em 0,5% a 1,5% dos pacientes. Reações anafilactoides não graves ocorreram raramente.

De modo geral, reações anafilactoides são, potencialmente, as reações adversas mais graves que podem ocorrer.

Nos estudos clínicos, as seguintes reações adversas medicamentosas foram reportadas com relação temporal à administração de Sacarato de Hidróxido Férrico, tendo pelo menos uma relação causal possível.

Distúrbios do sistema nervoso central

Reações comuns (> 1/100 e < 1/10)

Deturpação temporária do paladar (em particular, gosto metálico).

Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100)

Dor de cabeça, tontura.

Reações raras (> 1/10.000 e < 1.000)

Parestesia, síncope, perda de consciência, sensação de queimação.

Distúrbios cardiovasculares

Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100)

Hipotensão e colapso, taquicardia e palpitações.

Reações raras (> 1/10.000 e < 1.000)

Hipertensão.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100)

Broncoespasmo, dispneia.

Distúrbios gastrointestinais

Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100)

Náusea, vômitos, dor abdominal e diarreia.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100)

Prurido, urticária, rash, exantema e eritema.

Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conectivo e ósseos

Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100)

Câimbras musculares, mialgia.

Distúrbios gerais e no local da administração

Reações incomuns (> 1/1.000 e < 1/100)

Febre, calafrios, rubor, dor e aperto no peito, flebite superficial, queimação e inchaço.

Reações raras (> 1/10.000 e < 1.000)

Artralgia, edema periférico, fadiga, astenia, mal estar, sensação de calor, edema.

Distúrbios do sistema imune

Reações raras (> 1/10.000 e < 1.000)

Reações anafilactoides.

Além destes, em relatos espontâneos, as seguintes reações adversas foram reportadas em casos isolados:

Nível de consciência reduzido, tontura, confusão, angioedema, inchaço de articulações, hiperidrose, dor nas costas, bradicardia e cromatúria.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - Notivisa, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Sacarato de Hidróxido Férrico não deve ser administrado concomitantemente a preparações orais de ferro, pois a absorção oral é reduzida.

Resultados de Eficácia

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Três estudos clínicos foram conduzidos para avaliar a eficácia e segurança de Sacarato de Hidróxido Férrico. Dois estudos foram realizados nos Estados Unidos (100 pacientes) e um na África do Sul (131 pacientes).

Estudo A

Estudo multicêntrico, aberto e controlado por histórico com 101 pacientes em hemodiálise (77 pacientes em tratamento com Sacarato de Hidróxido Férrico e 24 no grupo controle histórico) com anemia ferropriva. Os critérios de elegibilidade para tratamento incluíram: hemodiálise crônica (vigente, 3 vezes por semana), recebendo eritropoietina, concentração de hemoglobina superior a 8,0 e inferior a 11,0 g/dL por pelo menos duas semanas consecutivas, saturação de transferrina < 20% e ferritina sérica < 300 ng/mL. A idade média dos pacientes no grupo de tratamento foi de 65 anos com faixa de 31 a 85 anos. A dose de eritropoietina foi mantida constante durante o estudo. O protocolo não requereu administração de uma dose teste, entretanto, alguns pacientes a receberam a critério do médico. Os critérios de exclusão incluíram: doença de base significativa, asma, doença inflamatória ativa ou infecção bacteriana ou viral. Sacarato de Hidróxido Férrico 5 mL (uma ampola) contendo 100 mg de ferro elementar foi administrada através da linha de diálise em cada uma das sessões de diálise com uma dose cumulativa de 1000 mg de ferro elementar. Um máximo de 3 ampolas foi administrado por semana. Não foram permitidas preparações adicionais até após o 57º dia de avaliação. A alteração média de hemoglobina em relação ao basal no dia 24 (término do tratamento), dia 36 e dia 57 foi analisada.

A população de controle histórico consistiu de 24 pacientes com níveis de ferritina similares aos dos pacientes tratados, aos quais não foi realizada administração intravenosa de ferro por pelo menos 2 semanas e que haviam recebido terapia de eritropoietina com hematócrito variando entre 31 – 36 por pelo menos 2 meses antes da inclusão no estudo. A idade média dos pacientes no grupo controle histórico foi de 56 anos, com idades entre 29 a 80 anos. As idades e níveis de ferritina sérica foram similares entre os dois grupos. Dos 77 pacientes no grupo de tratamento, 44 (57%) eram homens e 33 (43%) mulheres. Os níveis basais médios de hemoglobina e de hematócrito foram maiores e a dose de eritropoietina foi menor na população de controle histórico que na população tratada com Sacarato de Hidróxido Férrico. Nesta, observou-se um maior aumento, estatisticamente significativo, em hemoglobina e hematócrito, em relação ao grupo de controle histórico. Vide Tabela 1.

Tabela 1. Alterações em relação ao basal (hemoglobina e hematócrito)

Parâmetros de eficácia	Término do tratamento		Acompanhamento de 2 semanas		Acompanhamento de 5 semanas
-	Sacarato de Hidróxido Férrico (n = 69)	Controle histórico (n = 18)	Sacarato de Hidróxido Férrico (n = 73)	Controle histórico (n = 18)	Sacarato de Hidróxido Férrico (n = 71)	Controle histórico (n = 15)
Hemoglobina (g/dL)	1,0±0,12**	0,0±0,21	1,31±0,14**	- 0,6±0,24	1,2±0,17*	- 0,1±0,23
Hematócrito (%)	3,1±0,37**	- 0,3±0,65	3,6±0,44**	- 1,21±0,76	3,3±0,54	0,2±0,86

**p<0,01 e *p<0,05 comparado ao controle histórico a partir de análise Ancova com hemoglobina e ferritina sérica basais e dose de eritropoietina como co-variáveis.

A ferritina sérica aumentou significativamente (p=0,0001) no desfecho do estudo a partir do basal na população tratada com Sacarato de Hidróxido Férrico (165,3±24,2 ng/mL), comparada ao grupo controle (- 27,6±9,5 ng/mL). A saturação de transferrina também aumentou de forma significativa (p=0,0016) no desfecho do estudo a partir do basal na população tratada com Sacarato de Hidróxido Férrico (8,8±1,6%), comparada ao grupo controle (- 5,1±4,3%).

Estudo B

Estudo multicêntrico, aberto, em 23 pacientes com deficiência de ferro e em hemodiálise, que haviam descontinuado o tratamento com ferro dextrana devido à intolerância. Os critérios de elegibilidade e a administração de Sacarato de Hidróxido Férrico foram idênticos às do Estudo A. A idade média dos pacientes neste estudo foi de 53 anos, variando entre 21 e 79 anos. Dos 23 pacientes arrolados, 10 (44%) eram homens e 13 (56%) mulheres. A divisão étnica dos pacientes incluídos no estudo foi a seguinte: caucasianos (8, 35%), negros (8, 35%), asiáticos (1, 4%), hispânicos (6, 26%). A alteração média a partir do basal ao final do tratamento (dia 24) nos parâmetros de hemoglobina, hematócrito e ferro sérico foi analisada.

Todos os 23 pacientes arrolados foram avaliados quanto à eficácia. Aumentos estatisticamente significativos na hemoglobina média (1,1±02, g/dL), hematócrito (3,6±0,6%), ferritina sérica (266,3±30,3 ng/mL) e a saturação de transferrina (8,7±2,0%) foram observados a partir do basal ao término do tratamento.

Estudo C

Estudo multicêntrico, aberto, de 2 períodos (tratamento seguido por um período de observação), em pacientes com deficiência de ferro e em hemodiálise. Os critérios de elegibilidade para este estudo incluíram: pacientes com hemodiálise crônica com hemoglobina menor ou igual a 10 g/dL, saturação de transferrina menor ou igual a 20% e ferritina sérica menor ou igual a 200 ng/mL, que estiveram em hemodiálise 2 a 3 vezes por semana. A idade média dos pacientes arrolados neste estudo foi 41 anos, variando entre 16 e 70 anos. Dos 130 pacientes avaliados quanto à eficácia neste estudo, 68 (52%) eram homens e 62 (48%) mulheres. A divisão étnica dos pacientes incluídos foi a seguinte: caucasianos (30, 23%), negros (30, 23%), asiáticos (6, 5%) e etnias mistas (64, 49%). Quarenta e oito por cento dos pacientes foram previamente tratados com ferro oral. Os critérios de exclusão foram similares àqueles dos Estudos A e B. Sacarato de Hidróxido Férrico foi administrado em doses de 100 mg após as sessões de diálise, até que uma dose total pré-determinada (calculada) fosse administrada. Pacientes receberam Sacarato de Hidróxido Férrico em cada sessão de diálise, duas a três vezes por semana. Uma hora após o início de cada sessão, 5 mL de sacarose férrica (100 mg de ferro) em 100 mL de cloreto de sódio 0,9% foram administrados na linha de hemodiálise. Uma dose de 2,5 mL foi dada aos pacientes dentro de 2 semanas da inclusão no estudo. Pacientes foram tratados até que atingissem uma dose total de ferro individualmente calculada tendo como referência o nível basal de hemoglobina e peso corpóreo. Vinte e sete pacientes (20%) estiveram recebendo tratamento com eritropoietina no momento da entrada no estudo e estes continuaram recebendo a mesma dose de eritropoietina durante o estudo.

As alterações em relação ao basal nas semanas de observação 2 e 4 (término do estudo) foram analisadas. A população com intenção de tratar, modificada, consistiu de 131 pacientes. Aumentos significativos (p<0,0001) a partir do basal na hemoglobina média (1,7 g/dL), hematócrito (5%), ferritina sérica (434,6 ng/mL) e saturação de transferrina sérica (14%) foram verificados na semana 2 do período de observação e estes valores permaneceram significativamente elevados (p<0,0001) na semana 4 do período de observação.

Características Farmacológicas

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O ferro presente em Sacarato de Hidróxido Férrico está na forma trivalente como um complexo coloidal macromolecular de Sacarato de Hidróxido Férrico. O núcleo do hidróxido de ferro III polinuclear é superficialmente rodeado por um grande número de moléculas de sacarose ligadas não covalentemente, resultando em um complexo cuja massa molecular é aproximadamente 43 kDa, suficientemente grande para inibir a sua eliminação renal. O complexo resultante é estável e não libera íons de ferro sob condições fisiológicas. O ferro nos núcleos polinucleares está ligado a uma estrutura similar como ocorre fisiologicamente com a ferritina.

O ferro trivalente do complexo coloidal de Sacarato de Hidróxido Férrico, presente no Sacarato de Hidróxido Férrico, combina-se, sem alteração de valência, com a transferrina. Parte dele forma ferro de depósito (ferritina) e outra parte destina-se à gênese da hemoglobina, de mioglobina e de enzimas contendo ferro. A aplicação pela via intravenosa promove utilização instantânea do ferro, o que constitui um fator relevante, particularmente em casos de anemias muito pronunciadas.

O ligante do complexo é a sacarose (dissacarídeo), não contendo nenhum dextrano (polissacarídeo), portanto, não ocorre nenhuma reação com o anticorpo específico para dextrano, que determinaria uma reação anafilática induzida pelo mesmo.

Propriedades Farmacodinâmicas

Após a administração intravenosa de Sacarato de Hidróxido Férrico, a sacarose férrica é dissociada pelo sistema retículo-endotelial em ferro e sacarose. Em 22 pacientes em hemodiálise, recebendo eritropoietina (recombinante humana), tratados com sacarose férrica (equivalente a 100 mg de ferro) três vezes/semana por três semanas, aumentos significativos no ferro e ferritina séricos e diminuição importante na capacidade total de ligação a ferro ocorreu após quatro semanas do início do tratamento.

Propriedades Farmacocinéticas

Em adultos saudáveis tratados com doses intravenosas de Sacarato de Hidróxido Férrico, seu componente ferro exibe cinética de primeira ordem com uma meia-vida de eliminação de 6 horas, clearance total de 1,2 L/h, volume aparente de distribuição no estado não-estacionário de 10,0 L e volume aparente de distribuição no estado estacionário de 7,9 L. Uma vez que a eliminação de ferro do soro depende da necessidade de ferro nos estoques e da sua utilização pelos tecidos, se espera que o clearance sérico de ferro seja mais rápido em pacientes com deficiência de ferro em comparação aos indivíduos saudáveis. Os efeitos de idade e gênero na farmacocinética de Sacarato de Hidróxido Férrico não foram estudados.

Sacarato de Hidróxido Férrico não é dialisável por membranas de diálise de alto fluxo, por exemplo, CA201 High Efficiency (Baxter) ou F80A (Fresenius). Em estudos in vitro, a quantidade de sacarose férrica no fluido dialisado foi inferior aos níveis de detecção no ensaio (menor que 2 partes por milhão).

Distribuição

Em adultos saudáveis recebendo doses intravenosas de Sacarato de Hidróxido Férrico, seu componente ferro parece se distribuir principalmente no sangue e, em alguma extensão, no fluido extravascular. Um estudo avaliando Sacarato de Hidróxido Férrico contendo 100 mg de ferro marcado 52Fe/59Fe em pacientes com deficiência de ferro demonstra que uma quantidade significativa do ferro administrado se distribui no fígado, baço e medula óssea e que esta é um compartimento que captura o fero e não um volume de distribuição reversível.

Metabolismo e eliminação

O componente sacarose é eliminado principalmente por excreção renal. Em um estudo avaliando uma dose intravenosa única de Sacarato de Hidróxido Férrico contendo 1,510 mg de sacarose e 100 mg de ferro em 12 adultos saudáveis (9 mulheres, 3 homens) com idades entre 32 e 52 anos, 68,3% da sacarose foi eliminada na urina em 4 horas e 75,4% em 24 horas. Parte do ferro também é eliminada na urina. Os níveis de transferrina e do seu receptor não se alteraram imediatamente após a administração da dose. Neste e em outro estudo analisando uma única dose intravenosa de sacarose férrica, contendo 500 – 700 mg de ferro em 26 pacientes com anemia em terapia com eritropoietina (23 mulheres, 3 homens; faixa de idade 16 – 60), aproximadamente 5% do ferro foi eliminado na urina em 24 horas em cada intervalo de dose.

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogenicidade, mutagenicidade e prejuízo à fertilidade.

Não foram realizados estudos de longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico de Sacarato de Hidróxido Férrico. Testes in vitro (Ames, mutação em célula de linfoma de camundongo (L5178Y/K+/-), aberração cromossômica em linfócito humano ou micronúcleos em camundongos) não mostraram potencial genotóxico.

Sacarato de Hidróxido Férrico em doses intravenosas de até 15 mg ferro/kg/dia, cerca de 1,2 vezes a dose máxima recomendada em humanos com base na superfície corpórea, não apresentou efeitos na fertilidade ou capacidade reprodutiva de ratos machos e fêmeas.