Sandostatin LAR 30mg, caixa com 1 frasco-ampola com pó para suspensão de uso intramuscular + 1 seringa com 2mL de diluente + sistema de aplicação

Se você for hipersensível (alérgico) à octreotida ou a qualquer componente da formulação de Sandostatin LAR^®.

Sandostatin LAR^® sempre deve ser administrado como uma injeção no músculo das nádegas. Com a administração repetida, a nádega esquerda e direita devem ser utilizadas alternadamente.

Instruções de uso para o profissional de saúde

Somente para injeção na região intragluteal profunda.

Siga as instruções abaixo cuidadosamente para assegurar a saturação completa do pó e sua suspensão uniforme antes da injeção intramuscular.

A suspensão de Sandostatin LAR^® deve ser preparada apenas imediatamente antes da administração.

Sandostatin LAR^® deve ser administrado apenas por profissionais da saúde treinados.

Conteúdo

Sistema de aplicação contendo 1 frasco-ampola + seringa preenchida de 2,0 mL de diluente + 1 agulha estéril com protetor de segurança e adaptador de frasco.

1. Um frasco contendo Sandostatin LAR^® pó;
2. Uma seringa preenchida com diluente;
3. Um adaptador de frasco para reconstituição do produto;
4. Uma agulha com protetor de segurança.

Antes da injeção intraguteal profunda, siga cuidadosamente as instruções, a seguir, para assegurar reconstituição apropriada de Sandostatin LAR^®.

Há 3 ações críticas na reconstituição de Sandostatin LAR^®. Deixar de segui-los poderá resultar na falha da entrega do fármaco apropriadamente.

• O kit de injeção deve atingir a temperatura ambiente. Remover o kit de injeção da refrigeração e manter em temperatura ambiente por pelo menos 30 minutos antes da reconstituição, mas não ultrapassar 24 horas.
• Depois de adicionar a solução diluente, assegurar que o pó está completamente saturado, mantendo o frasco em descanso durante 5 minutos.
• Após a saturação, agitar o frasco moderadamente no sentido horizontal por no mínimo 30 segundos até obter uma suspensão uniforme. A suspensão de Sandostatin LAR^® só deve ser preparada imediatamente antes da administração. Sandostatin LAR^® só deve ser administrado por profissional da saúde treinado.

Passo 1

Retire da refrigeração o kit de injeção de Sandostatin LAR^®.

Atenção: é necessário que seja iniciado o processo de reconstituição somente após o kit de injeção atingir a temperatura ambiente. Deixe o kit atingir a temperatura ambiente por no mínimo 30 minutos antes da reconstituição, mas não ultrapassar 24 horas.

Observação: o kit de injeção pode ser refrigerado novamente, caso necessário.

Passo 2

1. Remova a tampa plástica do frasco e limpe a borracha do frasco com um pedaço de algodão embebido em álcool;
   
2. Remova o filme do suporte contendo o adaptador de frasco. Não retire o adaptador do suporte;
3. Segurando o suporte, posicione o adaptador no topo do frasco e empurre-o totalmente para baixo para que ele se encaixe no frasco, confirmado por um “clique” audível;
   
4. Segure o suporte pelo topo e com um movimento vertical retire o suporte do adaptador de frasco.
   

Passo 3

1. Retire a tampa da seringa preenchida contendo o diluente e ajuste a seringa no adaptador de frasco;
   
2. Empurre lentamente o êmbolo até o fim para transferir todo o diluente para dentro do frasco.
   

Passo 4

1. Atenção: é necessário deixar o frasco em descanso por 5 minutos para assegurar que o diluente tenha saturado completamente o pó;
   
2. Obs. É normal se o êmbolo se mover para cima, pois pode haver uma ligeira sobrepressão no frasco;
3. Neste momento, prepare o paciente para a aplicação.

Passo 5

1. Após o período de umidificação, certifique-se de que o êmbolo tenha sido empurrado totalmente através da seringa;
2. Atenção: mantenha o êmbolo pressionado e agite o frasco moderadamente na direção horizontal por pelo menos 30 segundos. Verifique visualmente se o pó está complemente suspenso no diluente (suspensão leitosa uniforme). Repita a agitação moderada por mais 30 segundos se o pó não estiver completamente suspenso.
   

Passo 6

1. Faça a desinfecção do local da injeção com um algodão embebido em álcool;
2. Vire a seringa e o frasco verticalmente, puxe o êmbolo vagarosamente e retire todo o conteúdo do frasco para dentro da seringa;
   
3. Retire a seringa do adaptador do frasco.
   

Passo 7

1. Encaixe a agulha com protetor de segurança na seringa;
   
2. Gentilmente agite novamente a seringa para assegurar uma suspensão leitosa uniforme;
3. Retire a tampa de proteção da agulha em linha reta;
4. Bata suavemente na seringa para remover bolhas visíveis e expulsá-las da seringa. Verifique se o local da injeção não foi contaminado;
   
5. Prossiga imediatamente ao Passo 8 para administração ao paciente. Qualquer atraso pode resultar em sedimentação.

Passo 8

1. O Sandostatin LAR^® deve ser administrado apenas na região glútea profunda. Nunca por via intravenosa;
2. Insira a agulha completamente no lado direito ou esquerdo do glúteo em um ângulo de 90º da pele;
   
3. Aspire lentamente para verificar se algum vaso sanguíneo não foi atingido, caso tenha sido mude a posição da agulha;
4. Aplicando uma pressão contínua no êmbolo até que a seringa esvazie. Retire a agulha e ative a proteção de segurança conforme figura do Passo 9.

Passo 9

• Ative a proteção de segurança sobre a agulha utilizando técnica de mão única:
  • Pressionando a parte articulada da proteção de segurança sobre uma superfície rígida, p.ex. uma mesa (Figura A).
  • Ou empurrando para frente a parte articulada com o dedo indicador, mantendo sempre todos os dedos atrás da ponta da agulha (Figura B).
    

1. Um “clique” audível confirma a ativação apropriada do mecanismo de segurança;
   
2. Descarte imediatamente o frasco e a seringa com a agulha em um recipiente para perfurocortantes ou outro recipiente fechado rígido.

Sandostatin LAR^® deve ser administrado somente por injeção intramuscular na região glútea, nunca por via intravenosa. Se um vaso sanguíneo for atingido, insira uma nova agulha e selecione um outro local de injeção.

A dose inicial é normalmente de 20 mg de Sandostatin LAR^®, que é dada em intervalos de 4 semanas. Após os 3 primeiros meses de tratamento com Sandostatin LAR^®, seu médico provavelmente vai querer reavaliar o seu tratamento. Isto pode envolver a medida dos níveis de hormônio de crescimento ou outros hormônios no sangue. Dependendo destes resultados, e de como você estiver se sentindo, a dose de Sandostatin LAR^® pode necessitar de alteração. A dose administrada em cada injeção pode ser reduzida para 10 mg, ou, se o tratamento não for totalmente eficaz, pode ser aumentada para 30 mg.

Depois que a dose mais adequada para você tenha sido encontrada, seu médico provavelmente vai solicitar uma reavaliação do seu tratamento a cada 6 meses.

Se você receber Sandostatin LAR^® para o tratamento de tumores neuroendócrinos localizados no intestino, a dose habitual é de 30 mg, com intervalos de 4 semanas. O seu médico decidirá durante quanto tempo deve ser tratado com Sandostatin LAR^®.

Se você estava previamente sendo tratado com Sandostatin^® por via subcutânea, você pode iniciar o tratamento com Sandostatin LAR^® no dia após a última dose de Sandostatin^® por via subcutânea. Se você não foi tratado previamente com Sandostatin^® por via subcutânea, então você pode começar com um curto período de tratamento por via subcutânea para avaliar como você responde, antes de mudar para Sandostatin LAR^®.

Entretanto, dependendo do problema específico para o qual Sandostatin LAR^® está sendo administrado, pode ser necessário que você continue usando Sandostatin^® por via subcutânea durante cerca de 2 semanas após a primeira injeção de Sandostatin LAR^®.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se esquecer de administrar a injeção, administre uma dose logo que se lembrar e continue como de costume. Não haverá mal nenhum se você atrasar uma dose por poucos dias, mas alguns sintomas temporários poderão reaparecer até que você retome os intervalos regularmente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga cuidadosamente todas as instruções dadas pelo seu médico. Elas podem diferir das informações contidas nesta bula.

Leia todas as seguintes explicações antes de usar Sandostatin LAR^®.

• Pacientes tratados com Sandostatin LAR^® devem ser controlados, pois pode ocorrer uma expansão dos tumores secretores de hormônio de crescimento;
• Se você tem cálculos biliares, ou já teve no passado, ou sofre complicações como febre, calafrios, dor abdominal ou amarelamento da pele ou dos olhos, informe ao seu médico, já que o uso prolongado de Sandostatin LAR^® pode resultar na formação de cálculos biliares. Seu médico pode querer verificar sua vesícula biliar periodicamente;
• Se você tem histórico de privação de vitamina B12, seu médico pode querer verificar o seu nível de vitamina B12 periodicamente;
• Se você está sob tratamento prolongado com Sandostatin LAR^®, seu médico pode querer verificar periodicamente a função da sua tireoide.
• Informe seu médico se você tem diabetes, pois Sandostatin LAR^® pode afetar os níveis de açúcar no sangue. Se você é diabético, seus níveis de açúcar devem ser verificados regularmente;
• Informe ao seu médico se estiver tomando medicamentos para controlar a pressão arterial (betabloqueadores ou bloqueadores de canais de cálcio) ou agentes que controlam o equilíbrio hídrico e eletrolítico. Ajustes de dose podem ser necessários.

Crianças e adolescentes (abaixo de 18 anos)

Existe pouca experiência com o uso de Sandostatin LAR^® em crianças.

Idosos (com 65 anos ou mais)

A experiência com Sandostatin LAR^® tem mostrado que não há requisitos especiais para pacientes de 65 anos ou mais.

Gravidez

Sandostatin LAR^® só deve ser utilizado durante a gravidez se necessário.

Informe ao seu médico se estiver grávida, ou pretende engravidar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Mulheres em idade fértil

Mulheres em idade fértil devem usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento.

Amamentação

Não se sabe se Sandostatin LAR^® passa para o leite materno. Não existe experiência com Sandostatin LAR^® em mulheres amamentando. Você não deve amamentar seu filho enquanto estiver usando Sandostatin LAR^®.

Como com todos os medicamentos, pacientes tratados com Sandostatin LAR^® podem experimentar reações adversas, embora nem todos os pacientes possam manifestá-las. Se você apresentar qualquer uma destas reações, informe ao seu médico.

Algumas reações adversas podem ser graves e podem precisar de cuidados médicos imediatos

Algumas são muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Cálculos biliares, levando ao aparecimento súbito de dor nas costas;
• Aumento do açúcar no sangue.

Algumas são comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Diminuição da atividade da tireoide (hipotireoidismo), provocando alterações no ritmo cardíaco, no apetite ou no peso, cansaço, sensação de frio, ou inchaço na parte frontal do pescoço;
• Alterações nos testes da função da tireoide;
• Inflamação da vesícula biliar (colecistite);
• Grande redução do açúcar no sangue;
• Tolerância à glicose prejudicada;
• Batimento cardíaco lento.

Algumas são incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sede, baixa produção de urina, urina escura, pele seca e corada;
• Batimento cardíaco rápido.

Outras reações adversas graves

Se você tiver qualquer um destes, informe ao seu médico imediatamente:

• Hipersensibilidade (alergia), incluindo vermelhidão cutânea;
• Um tipo de reação alérgica (anafilaxia), que pode causar dificuldade de deglutição ou respiração, inchaço e formigamento, possivelmente com queda de pressão arterial, tontura ou perda de consciência;
• Inflamação do pâncreas (pancreatite);
• Inflamação do fígado (hepatite), os sintomas podem incluir amarelamento da pele e dos olhos (icterícia), náuseas, vômitos, perda de apetite, sensação geral de mal-estar, coceira, urina de cor escura;
• Batimento cardíaco irregular;

Outros efeitos colaterais

Os efeitos secundários listados abaixo são geralmente leves e tendem a desaparecer no decorrer do tratamento:

Alguns são muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Diarreia;
• Dor abdominal;
• Náuseas;
• Constipação;
• Flatulência;
• Dor de cabeça;
• Dor no local da injeção.

Alguns são comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Desconforto gástrico após a refeição (dispepsia);
• Vômitos;
• Sensação de saciedade no estômago;
• Fezes gordurosas;
• Perda de fezes;
• Descoloração das fezes;
• Tonturas;
• Perda de apetite;
• Alteração nos testes da função hepática;
• Perda de cabelo;
• Falta de ar;
• Fraqueza.

Se você apresentar qualquer outra reação adversa não mencionada na bula, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Pó para suspensão injetável 10 mg, 20 mg e 30 mg

Embalagens contendo 1 frasco-ampola de pó para suspensão injetável + 1 seringa preenchida com 2,0 mL de diluente + 1 sistema de aplicação contendo 1 agulha estéril com protetor de segurança e 1 adaptador de frasco.

Via intramuscular.

Uso adulto

Cada frasco-ampola de Sandostatin LAR^® 10 mg contém:

10 mg de octreotida (equivalente a 11,20 mg de acetato de octreotida).

Excipientes: poli (DL-lactídeo-co-glicolídio), manitol estéril.
Diluente: Cada seringa preenchida contém carmelose sódica, manitol, poloxâmer e água para injetáveis.
Sistema de aplicação: Contém 1 agulha estéril com protetor de segurança e 1 adaptador de frasco.

Cada frasco-ampola de Sandostatin LAR^® 20 mg contém:

20 mg de octreotida (equivalente a 22,40 mg de acetato de octreotida).

Excipientes: poli (DL-lactídeo-co-glicolídio), manitol estéril.
Diluente: Cada seringa preenchida contém carmelose sódica, manitol, poloxâmer e água para injetáveis.
Sistema de aplicação: Contém 1 agulha estéril com protetor de segurança e 1 adaptador de frasco.

Cada frasco-ampola de Sandostatin LAR^® 30 mg contém:

30 mg de octreotida (equivalente a 33,60 mg de acetato de octreotida).

Excipientes: poli (DL-lactídeo-co-glicolídio), manitol estéril.
Diluente: Cada seringa preenchida contém carmelose sódica, manitol, poloxâmer e água para injetáveis.
Sistema de aplicação: Contém 1 agulha estéril com protetor de segurança e 1 adaptador de frasco.

Nenhuma reação com risco de vida foi relatada após uma superdose de Sandostatin LAR^®.

Os sintomas de superdose:

• Calor, micção frequente, cansaço, depressão, ansiedade e falta de concentração. Se você acha que ocorreu uma superdose e sentir estes sintomas, procure seu médico.

Se você acha que ocorreu uma superdose e sentir estes sintomas, procure seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver tomando, ou tenha tomado recentemente qualquer medicamento. Isto inclui qualquer medicamento que você tenha comprado sem receita médica. Geralmente você pode continuar tomando outros medicamentos enquanto usa Sandostatin LAR^®. No entanto, certos medicamentos, como a cimetidina, ciclosporina, bromocriptina, quinidina e terfenadina podem ser afetados por Sandostatin LAR^®. Se você é diabético, informe ao seu médico, pois seu tratamento antidiabético pode sofrer ajuste de dose.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Solução Injetável

Em animais, a octreotida é um inibidor mais potente que a somatostatina da liberação de hormônio do crescimento, glucagon e insulina, com maior seletividade para a supressão de GH e glucagon.

Em indivíduos sadios Octreotida inibe:

• A liberação de hormônio do crescimento (GH) estimulada por arginina e hipoglicemia induzida por exercício e insulina;
• A liberação pós-prandial de insulina, glucagon, gastrina e outros peptídeos do sistema GEP e a liberação de insulina e glucagon estimulada pela arginina;
• A liberação do hormônio de estimulação da tireoide (TSH), estimulada pelo hormônio de liberação da tirotrofina (TRH).

Ao contrário da somatostatina, a octreotida inibe a secreção de GH preferencialmente à insulina e a administração de octreotida não é seguida por uma reação de hipersecreção de hormônios (isto é, GH em pacientes acromegálicos).

Em pacientes acromegálicos, Octreotida reduz os níveis plasmáticos do hormônio de crescimento (GH) e IGF-1. A redução em mais de 50% do valor do GH sérico ocorre em até 90% dos pacientes, e a redução do GH sérico para < 5 ng/mL pode ser atingida em cerca da metade dos casos. Este atinge índice de redução < 5 ng/mL na metade dos casos. Na maioria dos pacientes, Octreotida reduz acentuadamente os sintomas clínicos da doença, tais como cefaleia, edema da pele e tecidos moles, hiper-hidrose, artralgia e parestesia. Em pacientes com grande adenoma hipofisário, o tratamento com Octreotida pode resultar em alguma diminuição da massa tumoral.

Em pacientes com tumores funcionais do sistema endócrino gastroenteropancreático, Octreotida, por seus diferentes efeitos endócrinos, modifica diversas características clínicas. Ocorre melhora clínica e benefício sintomático em pacientes que ainda apresentam sintomas relacionados aos seus tumores, apesar das terapias anteriores, que podem incluir cirurgia, embolização da artéria hepática e vários quimioterápicos, por exemplo, estreptozotocina e 5- fluorouracil.

Referências Bibliográficas

1. McGregor AM, 1992. Sandostatin (octreotide). Expert Report on Clinical Documentation. Sandostatin in the longterm treatment of patients with acromegaly. Doc No 701-321. [21] (dados em arquivo).

Pó para Suspensão Injetável

Em animais, a octreotida é um inibidor mais potente do que a somatostatina na liberação do hormônio de crescimento, do glucagon e da insulina, com maior seletividade para a supressão de GH e glucagon.

Em indivíduos sadios, a octreotida^1,2, assim como a somatostatina, inibe:

• A liberação do hormônio de crescimento (GH) estimulada pela arginina, exercício e hipoglicemia induzida pela insulina;
• A liberação pós-prandial de insulina, glucagon, gastrina, outros peptídeos do sistema GEP e a liberação de insulina e glucagon estimulada pela arginina;
• A liberação do hormônio de estimulação da tireoide (TSH) estimulada pelo hormônio de liberação da tirotrofina (TRH).

Ao contrário da somatostatina, a octreotida inibe preferencialmente o GH à insulina e a administração de octreotida não é seguida por uma hipersecreção hormonal de rebote (isto é, GH em pacientes com acromegalia)^1,2.

Em pacientes acromegálicos, Octreotida pó para suspensão injetável, uma formulação galênica de octreotida para administração repetida em intervalos de 4 semanas, fornece concentrações séricas significativas e terapêuticas de octreotida, reduzindo consistentemente o GH e normalizando o Fator de Crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) na maioria dos pacientes. Na maioria dos pacientes, Octreotida pó para suspensão injetável reduz acentuadamente os sintomas clínicos da doença, tais como cefaleia, transpiração, fadiga, osteoartralgia, parestesia e síndrome do túnel do carpo^1,5,7. Em pacientes com adenomas secretores de GH sem nenhum tratamento prévio, o uso de Octreotida pó para suspensão injetável resultou em redução maior que 20% da massa tumoral em uma proporção significante de pacientes (50%)⁸.

Referências Bibliográficas

1 - Sandostatin LAR. Expert Report on clinical documentation. Acromegaly. Sandoz Pharma Ltd. Basle, Switzerland. 01 Jun 94.
2 - Sandostatin in the long-term treatment of patients with acromegaly. Expert Report on the Clinical Documentation. Sandoz Pharma Ltd. Basle, Switzerland. 26 Oct 92.
3 - A double-blind, dose-finding, dose-proportionality study assessing the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of single doses (20 mg or 30 mg) of microencapsulated Sandostatin (Sandostatin LAR) given intramuscularly (i.m.) to acromegalic patients. Sandoz Pharma Ltd. Basle, Switzerland. 07 Jun 94.
4 - An open extension study assessing the efficacy, safety and tolerability of repeated doses of microencapsulated Octreotida (Octreotida LAR®) given intramuscularly (i.m.) to acromegalic patients. Sandoz Pharma Ltd. Basle, Switzerland. 07 Jun 94.
5 - A double-blind, dose-finding, dose-proportionality study assessing the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of microencapsulated Octreotida (Octreotida LAR®) 10, 20 and 30 mg given intramuscularly to acromegalic patients. An open extension study assessing the efficacy, safety and tolerability of repeated doses of microencapsulated Octreotida (Octreotida LAR®) given intramuscularly (i.m.) to acromegalic patients. Sandoz Pharma Ltd. Basle, Switzerland. 07 Jun 94.
6 - An open, 6-months extension study assessing the long-term efficacy, tolerability and safety of single doses (20, 30 and 40 mg) of microencapsulated Octreotida (Octreotida LAR®) given intramuscularly (i.m.) to acromegalic patients. Sandoz Pharma Ltd. Basle, Switzerland. 07 Jun 94.
7 - Supplement to the expert report on clinical documentation for Sandostatin LAR. Novartis Pharma AG. Basle, Switzerland. 04 Jul 97.
8 - Sandostatin LAR/octreotide acetate (powder and solvent for suspension for injection). Clinical Overview for Acromegaly Tumor Shrinkage. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 21 Nov 07.

Características Farmacológicas

---

Solução Injetável

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: anti-hormônio do crescimento.
Código: ATC H01CB02.

Mecanismo de ação

A octreotida é um octapeptídio sintético, derivado da somatostatina natural, com efeitos farmacológicos similares, mas com duração de ação consideravelmente prolongada. Inibe a secreção patologicamente aumentada do hormônio de crescimento (GH), de peptídeos e da serotonina produzidos dentro do sistema endócrino gastroenteropancreático (GEP).

Os efeitos de Octreotida nos diferentes tipos de tumores são os seguintes:

• Tumores carcinoides: A administração de Octreotida pode causar melhora dos sintomas, particularmente rubor e diarreia. Em muitos casos isto se acompanha de queda na serotonina plasmática e excreção urinária reduzida do ácido 5- hidroxiindol acético.
• VIPomas: A característica bioquímica desses tumores é a superprodução de peptídeo intestinal vasoativo (VIP). Na maioria dos casos, a administração de Octreotida causa alívio da diarreia secretória grave típica da afecção, com consequente melhora na qualidade de vida. Isto se acompanha de uma melhora nas anormalidades eletrolíticas associadas, p. ex., hipocalemia, permitindo que a suplementação enteral e parenteral de fluidos e eletrólitos seja retirada. Em alguns pacientes, o mapeamento por tomografia computadorizada sugere retardamento ou interrupção da progressão do tumor, ou mesmo sua diminuição, particularmente nas metástases hepáticas. A melhora clínica é em geral acompanhada por redução nos níveis plasmáticos de VIP, que podem reduzir-se a níveis dentro da faixa normal de referência.
• Glucagonomas: A administração de Octreotida, na maioria dos casos, resulta em melhora substancial do exantema migratório necrolítico, característico da afecção. O efeito de Octreotida sobre diabetes mellitus leve, que frequentemente ocorre, não é acentuado e, em geral, não reduz as necessidades de insulina ou de agentes hipoglicemiantes orais. Octreotida melhora a diarreia e, portanto, o ganho de peso nos pacientes afetados. Embora a administração de Octreotida, com frequência, cause redução imediata nos níveis plasmáticos de glucagon, esse decréscimo geralmente não se mantém durante períodos prolongados de administração, apesar da melhora sintomática mantida.
• Gastrinomas/síndrome de Zollinger-Ellison: Embora inibidores da bomba de prótons ou a terapia com agentes bloqueadores do receptor-H2 controlem a ulceração péptica recorrente resultante da hipersecreção de ácido gástrico estimulada pela gastrina, tal controle pode ser incompleto. A diarreia pode também constituir sintoma proeminente não aliviado por esta terapia. Octreotida isolado ou em associação com inibidores da bomba de prótons ou com antagonistas do receptor-H2 pode reduzir a hipersecreção de ácido gástrico e melhorar os sintomas, inclusive a diarreia. Outros sintomas, possivelmente causados pela produção de peptídeo pelo tumor, p. ex., rubor, podem também ser aliviados. Os níveis plasmáticos de gastrina diminuem em alguns pacientes.
• Insulinomas: A administração de Octreotida produz queda na insulina imunorreativa circulante, que pode, entretanto, ser de curta duração (cerca de 2 horas). Em pacientes com tumores operáveis, Octreotida pode ajudar a restaurar e manter a normoglicemia no pré-operatório. Em pacientes com tumores malignos ou benignos inoperáveis, o controle glicêmico pode ser melhorado, sem a redução concomitante dos níveis circulantes de insulina.
• GHRHomas: Estes raros tumores são caracterizados pela produção do fator de liberação do hormônio de crescimento (GHRH) isolada ou juntamente com outros peptídios ativos. Octreotida melhora as características e sintomas da acromegalia resultante. Isso provavelmente é causado pela inibição da secreção do GHRH e do hormônio de crescimento e pode ser seguido por uma redução no aumento hipofisário.

Em pacientes com diarreia refratária relacionada à síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS), Octreotida controla parcial ou completamente o débito de fezes em cerca de um terço dos pacientes com diarreia que não respondem aos agentes antidiarreicos e/ou anti-infecciosos convencionais.

Em pacientes submetidos à cirurgia pancreática, a administração peri e pós-operatória de Octreotida reduz a incidência das complicações típicas pós-operatórias (por exemplo, fístula pancreática, abscesso e sépsis subsequente e pancreatite aguda pós-operatória).

Em pacientes que apresentam varizes gastroesofágicas sangrantes decorrentes de cirrose subjacente, a administração de Octreotida, em combinação com tratamento específico (como por exemplo, escleroterapia), está associada com melhor controle do sangramento e ressangramento precoce, redução da necessidade de transfusão e melhor sobrevivência no 5º dia. Enquanto o modo preciso de ação de Octreotida não estiver totalmente elucidado, considerase que Octreotida reduza o fluxo sanguíneo esplâncnico por meio da inibição dos hormônios vasoativos (como por exemplo, VIP e glucagon).

Farmacocinética

Absorção

Após injeção subcutânea, Octreotida é rápido e completamente absorvido. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas dentro de 30 minutos.

Distribuição

O volume de distribuição é de 0,27 L/kg e o clearance (depuração) orgânico total de 160 mL/min. A ligação proteica no plasma totaliza 65%. A quantidade de Octreotida ligada às células sanguíneas é insignificante.

Eliminação

A meia-vida de eliminação após administração subcutânea é de 100 min. Após injeção i.v. a eliminação é bifásica, com meias-vidas de 10 e 90 minutos, respectivamente. A maior parte do peptídeo é eliminado pelas fezes enquanto aproximadamente 32% é excretado inalterado na urina.

População de pacientes especiais

Alterações da função renal não afetam a exposição total (AUC) da octreotida administrada por injeção subcutânea. A capacidade de eliminação pode estar reduzida em pacientes com cirrose hepática, mas não em pacientes com degeneração gordurosa do fígado.

Dados de segurança não clínicos

Toxicidade com doses repetidas

Um estudo inicial com duração de 26 semanas realizados em cães que receberam doses acima de 0,5 mg/kg duas vezes ao dia revelaram mudanças proliferativas/degenerativas nas células hipofisárias acidófilas contendo prolactina. Maiores investigações mostraram que isto está dentro do âmbito fisiológico das espécies utilizadas. Femeas Rhesus que receberam 0,5 mg/kg duas vezes ao dia por três semanas não revelaram mudanças na hipófise e não houve alterações nos níveis plasmáticos basais do hormônio do crescimento, prolactina ou glicose.

Enquanto o veículo ácido produziu inflamação e fibroplasia em repetidas injeções subcutâneas em ratos, não houve evidências de que Octreotida causasse reações de hipersensibilidade tipo tardia quando injetado intradermicamente em guinea pigs (porquinho da Índia) diluído a 0,1% em soluções salinas estéreis a 0,9%.

Genotoxicidade

A octreotida e/ou seus metabólitos foram isentos de potencial mutagênico quando investigados in vitro em sistemas celulares e bacterianos de testes validados. Em um estudo um aumento na frequência das aberrações em cromossomos de células foi observado em hamster chinês V79 in vitro apenas em altas concentrações citotóxicas. Não houve aumento de aberrações cromossômicas em linfócitos humanos incubados com Octreotida. In vivo não foi observada atividade clastogênica na medula óssea de camundongos tratados com octreotida intravenosa (teste de micronúcleos) e não foram obtidas evidências de genotoxicidade em camundongos machos usando um ensaio de reparação de DNA da cabeça de espermatozoide.

Carcinogenicidade/toxicidade crônica

Em ratos que receberam Octreotida em doses diárias superiores a 1,25 mg/kg de peso corpóreo foram observados fibrosarcomas, predominantemente em animais machos, no local da injeção subcutânea após 52, 104 e 113/116 semanas. Tumores locais também ocorreram em ratos controles, entretanto o desenvolvimento destes tumores foi atribuído a desordens de fibroplasia produzida pelos efeitos irritantes contínuos nos locais das injeções, agravado pelo veículo ácido láctico/manitol. Esta reação não específica do tecido pareceu ser particular aos ratos. Não foram observadas lesões neoplásicas em camundongos que receberam diariamente injeções subcutâneas de octreotida em doses superiores de 2 mg/kg por até 99 semanas, nem em cachorros tratados diariamente por 52 semanas com doses subcutâneas da droga.

O estudo de carcinogênese em ratos tratados por 116 semanas com injeções subcutâneas de octreotida também revelaram adenocarcinomas uterinos endometriais. Sua incidência só alcança significado estatístico em doses subcutâneas altas de 1,25 mg/kg por dia. Este achado foi associado ao aumento da incidência de endometrite, diminuição no número de corpos lúteos ovarianos, redução de adenomas mamários e a presença de dilatação glandular e luminal do útero, sugerindo um estado de desbalanço hormonal. As informações disponíveis indicam claramente que a descoberta de tumores mediados pelo sistema endócrino em ratos são espécie específicos e não são relevantes para o uso de drogas em humanos.

Reprodução

Estudos de reprodução foram realizados em ratos e coelhos em doses parenterais acima de 1 mg/kg do peso corpóreo por dia. O retardo do crescimento fisiológico observado em filhotes de ratas foi transitório e provavelmente atribuível a inibição de GH decorrente da excessiva atividade farmacodinâmica. Não houve evidência de teratogenicidade embrio/fetal ou outros efeitos devido à octreotida.

Pó para Suspensão Injetável

Grupo farmacoterapêutico: anti-hormônio do crescimento.
Código: ATC H01CB02.

Propriedades farmacodinâmicas

A octreotida é um derivado sintético octapeptídeo da somatostatina de ocorrência natural com efeitos farmacológicos similares, mas com duração de ação consideravelmente prolongada. Inibe a secreção patologicamente aumentada do hormônio de crescimento (GH) e dos peptídeos e serotonina produzidos pelo sistema endócrino gastroenteropancreático (GEP).

Em animais, a octreotida é um inibidor mais potente do que a somatostatina na liberação do hormônio de crescimento, do glucagon e da insulina, com maior seletividade para a supressão de GH e glucagon.

Em indivíduos sadios, a octreotida, assim como a somatostatina, inibe:

• A liberação do hormônio de crescimento (GH) estimulada pela arginina, exercício e hipoglicemia induzida pela insulina;
• A liberação pós-prandial de insulina, glucagon, gastrina, outros peptídeos do sistema GEP e a liberação de insulina e glucagon estimulada pela arginina;
• A liberação do hormônio de estimulação da tireoide (TSH) estimulada pelo hormônio de liberação da tirotrofina (TRH).

Ao contrário da somatostatina, a octreotida inibe preferencialmente o GH à insulina e a administração de octreotida não é seguida por uma reação de hipersecreção rebote de hormônios (isto é, GH em pacientes com acromegalia).

Em pacientes acromegálicos, Octreotida pó para suspensão injetável, uma formulação galênica adequada de octreotida para administração repetida em intervalos de 4 semanas, permite a liberação de concentrações séricas significativas e terapêuticas de octreotida, assim, ocorre redução clinicamente relevante do GH e pode ser alcançada normalização da concentração sérica do Fator de Crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) na maioria dos pacientes. Na maioria dos pacientes, Octreotida pó para suspensão injetável reduz acentuadamente os sintomas clínicos da doença tais como cefaleia, transpiração, parestesia, fadiga, osteoartralgia, parestesia e síndrome do túnel do carpo. Em pacientes com adenomas secretores de GH sem nenhum tratamento prévio, o uso de Octreotida pó para suspensão injetável resultou em redução maior que 20% da massa tumoral em uma proporção significante de pacientes (50%).

Em pacientes com tumores funcionais do sistema endócrino gastroenteropancreático, Octreotida pó para suspensão injetável permite um controle contínuo dos sintomas relacionados à doença subjacente.

Os efeitos da octreotida nos diferentes tipos de tumores gastroenteropancreáticos são os seguintes:

Tumores carcinoides

A administração de octreotida pode resultar em melhora dos sintomas, particularmente rubor e diarreia. Em muitos casos, isto é acompanhado de uma queda na serotonina plasmática e excreção urinária reduzida do ácido 5-hidroxi-indol acético.

VIPomas

A característica bioquímica desses tumores é a superprodução de peptídeo intestinal vasoativo (VIP). Na maioria dos casos, a administração de octreotida resulta em alívio da diarreia secretória grave típica da afecção, com consequente melhora na qualidade de vida. Isto é acompanhado de uma melhora nas anormalidades eletrolíticas associadas, p.ex.: hipocalemia, permitindo que os líquidos parenteral e enteral e a suplementação eletrolítica sejam retirados. Em alguns pacientes, o mapeamento por tomografia computadorizada sugere um retardamento ou contenção da progressão do tumor ou mesmo sua diminuição, particularmente nas metástases hepáticas. A melhora clínica é, em geral, acompanhada por redução nos níveis plasmáticos de VIP, que podem reduzir-se a níveis dentro da faixa normal de referência.

Glucagonomas

A administração de octreotida resulta, na maioria dos casos, em melhora substancial do exantema migratório necrolítico, característico da afecção. O efeito de octreotida sobre o estado de diabetes mellitus leve, que frequentemente ocorre, não é acentuado e, em geral, não resulta em redução das necessidades de insulina ou agentes hipoglicemiantes orais. A octreotida produz melhora da diarreia e, portanto, ganho de peso nos pacientes afetados. Embora a administração de octreotida, com frequência, leve a uma redução imediata nos níveis plasmáticos de glucagon, este decréscimo geralmente não é mantido durante período prolongado de administração, apesar da melhora sintomática continuada.

Gastrinomas/síndrome de Zollinger-Ellison

Embora a terapia com inibidores da bomba de prótons ou agentes bloqueadores do receptor-H2 controle a ulceração péptica recorrente que resulta da hipersecreção de ácido gástrico estimulada pela gastrina, tal controle pode ser incompleto. A diarreia pode também constituir sintoma proeminente não aliviado por esta terapia. A octreotida isolada ou em associação à inibidores da bomba de prótons ou antagonistas do receptor-H2 pode reduzir a hipersecreção de ácido gástrico e melhorar os sintomas, inclusive diarreia. Outros sintomas possivelmente causados por produção de peptídeo pelo tumor, p.ex.: rubor, podem também ser aliviados. Os níveis plasmáticos de gastrina diminuem em alguns pacientes.

Insulinomas

A administração de octreotida produz queda na insulina imunorreativa circulante. Em pacientes com tumores operáveis, a octreotida pode ajudar a restaurar e manter a normoglicemia no pré-operatório. Em pacientes com tumores malignos ou benignos inoperáveis, o controle glicêmico pode ser melhorado mesmo sem uma redução mantida concomitante nos níveis circulantes de insulina.

GHRHomas

Estes raros tumores são caracterizados pela produção de fator de liberação do hormônio de crescimento (GHRH), isolada ou juntamente com outros peptídeos ativos. A octreotida produz melhora nas características e nos sintomas da acromegalia resultante. Isto provavelmente se deve à inibição da secreção do hormônio de crescimento e do GHRH, podendo ser seguido por uma redução no aumento hipofisário.

Tumores neuroendócrinos avançados de midgut ou cuja localização primária seja desconhecida

Um estudo de Fase III, placebo-controlado, duplo-cego, randomizado (PROMID) demonstrou que Octreotida pó para suspensão injetável inibe o crescimento do tumor em pacientes com tumores neuroendócrinos avançados de midgut.

Oitenta e cinco pacientes foram randomizados para receber Octreotida pó para suspensão injetável 30 mg a cada 4 semanas (n = 42) ou placebo (n = 43) por 18 meses, ou até progressão tumoral ou morte.

Os principais critérios de inclusão foram: pacientes virgens de tratamento; diagnóstico confirmado histologicamente de tumor/carcinoma neuroendócrino; funcionalmente ativo ou inativo; localmente inoperável ou metastático bemdiferenciado; com tumor primário localizado no midgut ou origem desconhecida, mas suspeito de ser de origem no midgut se um tumor primário no pâncreas, tórax ou de qualquer outro local foi excluído.

O objetivo principal foi o tempo para progressão do tumor ou morte relacionada ao tumor (TTP), com base na revisão radiológica central, utilizando os critérios da OMS.

Octreotida pó para suspensão injetável foi superior ao placebo em tempo para a progressão tumoral (TTP) com 26 progressões no grupo de Octreotida pó para suspensão injetável e 38 progressões ou mortes relacionadas ao tumor no grupo de placebo (RR = 0,36; IC de 95%, 0,21 a 0,61; valor de p = 0,0001) (vide Figura 1).

O tempo médio para progressão tumoral foi de 14,3 meses (IC 95%, 11,0 a 28,8 meses) no grupo de Octreotida pó para suspensão injetável e 5,9 meses (IC 95%, 3,7 a 9,2 meses) no grupo placebo.

Figura 1 - Estimativa de Kaplan-Meier para o tempo de progressão por grupo de tratamento (análise completa)

O valor-p é duplo lado e é significativo ao nível de 0,0122.

Log-rank e Cox são estratificados na randomização por tumor funcional, conforme documentado no CRF.

O efeito do tratamento foi similar em pacientes com tumores funcionais (RR = 0,41; IC 95%, 0,18 a 0,92) e tumores não funcionais (RR = 0,32; IC 95%, 0,15 a 0,66).

Baseado no benefício clínico significativo de Octreotida pó para suspensão injetável observado na análise interina pré-planejada, o recrutamento foi interrompido.

Após mais 4,5 anos de acompanhamento, a taxa de risco de Octreotida pó para suspensão injetável versus placebo para a sobrevida global foi de 0,86 (IC 95%: 0,46, 1,60), favorecendo Octreotida pó para suspensão injetável. Os resultados de sobrevida global devem ser interpretados com cautela, devido ao baixo número de eventos e ao grande número de pacientes no grupo placebo que receberam a terapia de acompanhamento com análogos da somatostatina.

A segurança de Octreotida pó para suspensão injetável neste estudo foi consistente com seu perfil de segurança já estabelecido.

Propriedades farmacocinéticas

Após a administração de uma única dose por injeção intramuscular de Octreotida pó para suspensão injetável, a concentração sérica de octreotida atinge um pico rápido e transitório dentro de 1 hora após a administração, seguido por decréscimo progressivo até um nível indetectável de octreotida dentro de 24 horas. Após o pico no primeiro dia, a octreotida permanece em níveis subterapêuticos por um período de 7 dias, na maioria dos pacientes. Em seguida, as concentrações de octreotida aumentam novamente, atingem um platô, ao redor do 14º dia e permanecem relativamente constantes durante 3 a 4 semanas seguintes. O nível máximo durante o 1º dia é menor que os níveis alcançados durante a fase de platô e não mais que 0,5% do total do fármaco é liberado durante o 1º dia. Após 42 dias, aproximadamente, a concentração de octreotida diminui lentamente, concomitantemente à fase terminal de degradação da matriz polimérica da formulação.

Em pacientes com acromegalia, as concentrações médias de octreotida no platô após a administração de doses únicas de 10 mg, 20 mg e 30 mg de Octreotida pó para suspensão injetável correspondem a 358 ng/L, 926 ng/L e 1.710 ng/L, respectivamente. As concentrações séricas de octreotida no estado de equilíbrio, obtidas após 3 injeções em intervalos de 4 semanas, são maiores por um fator de aproximadamente 1,6 a 1,8 e correspondem a 1.557 ng/L e a 2.384 ng/L após injeções múltiplas de 20 mg e 30 mg de Octreotida pó para suspensão injetável, respectivamente.

Em pacientes com tumores carcinoides, as concentrações séricas médias (e medianas) de octreotida no steady-state (estado de equilíbrio) após injeções múltiplas de 10 mg, 20 mg e 30 mg administradas em intervalos de 4 semanas também aumentaram linearmente com a dose e foram de 1.231 (894) ng/L, 2.620 (2.270) ng/L e 3.928 (3.010) ng/L, respectivamente.

Não há acúmulo de octreotida além daquele esperado a partir dos perfis sobrepostos de liberação ocorridos após um período superior a 28 injeções mensais de Octreotida pó para suspensão injetável.

O perfil farmacocinético da octreotida após injeção de Octreotida pó para suspensão injetável reflete o perfil de liberação da matriz polimérica e a sua biodegradação. Após a liberação no sistema circulatório, a octreotida é distribuída de acordo com suas propriedades farmacocinéticas, conforme a descrição para a administração subcutânea. O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) é 0,27 L/kg e o clearance (depuração) total é 160 mL/min. A ligação proteica no plasma totaliza 65% e a quantidade de medicamento ligado às células sanguíneas é insignificante.

Dados de segurança não clínicos

Toxicidade em doses repetidas

Em dois estudos de doses repetidas realizado em ratos através de injeção intramuscular de 2,5 mg de Octreotida pó para suspensão injetável referentes a 50 mg de microesferas, administrada em intervalos de 4 semanas por um período de 21/24 semanas, não foram obtidos achados de necrópsia relacionados ao medicamento. Os únicos achados histopatológicos considerados significativos localizaram-se no próprio sítio da injeção em animais-controle e em animais que receberam o medicamento, nos quais as microesferas provocaram uma miosite granulomatosa reversível.

Genotoxicidade

A octreotida e/ou seus metabólitos não demonstraram potencial mutagênico em estudos realizados in vitro em sistemas validados para testes com células bacterianas e de mamíferos. Em um estudo foi observado crescimento da frequência de alterações cromossômicas em células de hamsters chineses V79, apenas em altas concentrações citotóxicas. Entretanto, não houve aumento das aberrações cromossômicas em linfócitos humanos incubados com Octreotida. In vivo, não se observou atividade clastogênica na medula óssea de camundongos tratados com octreotida por via intravenosa (teste de micronúcleo) e não foi evidenciado sinal de genotoxicidade em camundongos machos através do ensaio de reparo de DNA nas cabeças de espermatozoides. As microesferas estiveram isentas de potencial mutagênico quando as mesmas foram submetidas a um teste padrão de genotoxicidade.

Carcinogenicidade/toxicidade crônica

Em estudos em ratos onde Octreotida pó para suspensão injetável foi administrado por via subcutânea em doses diárias de até 1,25 mg/kg de peso corpóreo, observou-se fibrosarcomas, predominantemente em certo número de animais machos, no local da injeção subcutânea após 52, 104 e 113/116 semanas. Os tumores localizados ocorreram também nos ratos-controle, entretanto, seu desenvolvimento foi atribuído à fibroplasia desordenada produzida por estímulos irritantes constantes nos sítios de injeção, incrementada ainda pelos veículos, manitol e ácido lático. Essa reação tecidual não específica parece ser atribuída apenas aos ratos. As lesões neoplásicas não foram observadas nem em camundongos que recebiam injeções diárias de Octreotida pó para suspensão injetável por via subcutânea em doses acima de 2 mg/kg por até 99 semanas, nem em cães tratados com doses diárias subcutâneas do medicamento por 52 semanas.

O estudo de carcinogenicidade de 116 semanas em ratos que receberam Octreotida pó para suspensão injetável por via subcutânea também demonstrou que a incidência de adenocarcinomas endometriais uterinos somente alcança níveis estatísticos significantes em doses subcutâneas maiores que a dose diária de 1,25 mg/kg. O resultado foi associado a uma maior incidência de endometrite, a um decréscimo do número de corpos lúteos ovarianos, a uma redução nos adenomas mamários e a presença de uma dilatação luminal e glandular do útero, sugerindo um estado de desequilíbrio hormonal. As informações disponíveis indicam claramente que os resultados dos tumores mediados por hormônios endócrinos em ratos são específicos da espécie e, portanto, não são relevantes para o uso do medicamento em seres humanos.

Toxicidade na reprodução

Estudos de reprodução foram realizados com Octreotida pó para suspensão injetável em ratos e coelhos com doses parenteraisde até 1 mg/kg de peso corpóreo por dia. Certo retardamento no crescimento fisiológico em filhotes de ratos foi transitório e, provavelmente, atribuído à inibição de GH ocorrida por uma excessiva atividade farmacodinâmica. Não há evidências de efeitos teratogênicos, embrio/fetal ou outros efeitos na reprodução relacionados à octreotida.

As microesferas foram desprovidas de efeitos toxicológicos reprodutivos quando testadas em estudos convencionais de toxicidade reprodutiva em ratos e coelhos.

O produto deve ser protegido da luz e conservado sob refrigeração (entre 2 e 8ºC).

Sandostatin LAR^® deve ser conservado abaixo de 25°C apenas no dia da injeção. A suspensão deverá ser preparada imediatamente antes da injeção intramuscular.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Frasco-ampola contendo pó de coloração branca a esbranquiçada e seringa preenchida contendo solução límpida e incolor, como diluente. Após a reconstituição, a suspensão apresenta aspecto uniforme.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

M.S – 1.0068.0009

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo - SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Sandoz GmbH
Langkampfen, Áustria

® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

Venda sob prescrição médica.