Sioconazol

Devido ao risco de toxicidade hepática grave Cetoconazol deve ser utilizado apenas se os benefícios potenciais forem considerados superiores aos potenciais riscos, considerando outras terapias antifúngicas eficazes.

Cetoconazol está indicado para o tratamento das seguintes infecções fúngicas sistêmicas:

• Blastomicose, coccidioidomicose, histoplasmose, cromomicose, e paracoccidioidomicose, em pacientes que apresentaram falha ou intolerância a outras terapias.

Cetoconazol não deve ser utilizado em casos de meningite fúngica devido a sua baixa penetração no liquido cerebroespinhal.

Informações além da bula: Cetoconazol

Cetoconazol é contraindicado nas seguintes situações:

• Em pacientes com hipersensibilidade ao Cetoconazol ou aos excipientes da formulação;
• Em pacientes com doença hepática aguda ou crônica;
• A coadministração de um número de substratos do CYP3A4 é contraindicada com Cetoconazol. O aumento na concentração plasmática desses medicamentos, causado pela coadministração com Cetoconazol, pode aumentar ou prolongar ambos os efeitos terapêuticos e adversos a tal extensão, que pode ocorrer uma situação potencialmente grave. Por exemplo, concentrações plasmáticas aumentadas de algum desses medicamentos pode levar a um prolongamento do intervalo QT e a taquiarritmias ventriculares, incluindo ocorrências de “Torsades de Pointes”, uma arritmia potencialmente fatal.

Este medicamento é contraindicado para o uso por pacientes com doença hepática aguda ou crônica.

Antes da administração de Cetoconazol, recomenda-se comprovações clínicas e laboratoriais da infecção fúngica a ser tratada. O tempo habitual de tratamento de infecção sistêmica é de 6 meses. O tratamento deve ser continuado até remissão da atividade fúngica ativa.

Cetoconazol deve ser administrado por via oral durante uma das refeições diárias, para absorção máxima. Quando a acidez gástrica está reduzida, a absorção do Cetoconazol dos comprimidos de Cetoconazol é reduzida. Em pacientes com acidez gástrica diminuída, seja por doença (por exemplo, pacientes com acloridria) ou por medicação concomitante (por exemplo, pacientes fazendo uso de medicamentos que reduzem a acidez gástrica), é aconselhável administrar Cetoconazol com uma bebida ácida. A atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de Cetoconazol aumentada, se necessário.

Adultos

• Um comprimido (200 mg) uma vez ao dia, junto com uma refeição. Quando a resposta clínica for insuficiente com esta dose, a dose de Cetoconazol pode ser aumentada para 2 comprimidos (400 mg), uma vez ao dia.

Crianças

Crianças que pesam mais que 30 kg

• Geralmente necessitam de 1 comprimido (200 mg) uma vez ao dia. Algumas vezes, essa dose pode ser aumentada para 2 comprimidos (400 mg), de uma só vez, diariamente.

Crianças com peso entre 15 e 30 kg

• Necessitam da metade de um comprimido (100 mg) por dia durante uma refeição.

Cetoconazol não é recomendado para crianças com peso inferior a 15 kg e abaixo dos 2 anos de idade.

O tratamento deve ser interrompido imediatamente e a função hepática avaliada quando sinais e sintomas indicativos de hepatite, tais como anorexia, náusea, vômito, fadiga, icterícia, dor abdominal ou urina escura ocorrerem.

O uso de Cetoconazol não foi estudado em crianças abaixo de 2 anos de idade.

Uso em pacientes com insuficiência hepática

Este medicamento é contraindicado para o uso por pacientes com doença hepática aguda ou crônica.

Devido ao risco de hepatotoxicidade grave, Cetoconazol deve ser usado somente quando os potenciais benefícios forem considerados maiores que os potenciais riscos, levando em consideração a disponibilidade de outras terapias antifúngicas.

Avaliar a função hepática antes do tratamento para excluir casos de doença hepática aguda ou crônica, e monitorar com frequência e regularidade durante o tratamento e aos primeiros sinais e sintomas de uma possível hepatotoxicidade.

Medidas gerais de higiene devem ser observadas para controlar fontes de infecção e de reinfecção.

Hepatotoxicidade

Casos de hepatotoxicidade grave, incluindo casos fatais ou que necessitaram de transplante hepático, ocorreram com o uso de Cetoconazol oral.

Alguns pacientes não apresentavam fator de risco para distúrbio hepático. Há relatos de ocorrência dentro de um mês de tratamento, incluindo alguns na primeira semana.

O acúmulo de doses do tratamento é considerado um fator de risco para hepatotoxicidade grave.

Monitorar a função hepática em todos os pacientes em tratamento com Cetoconazol.

Os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente sinais e sintomas indicativos de hepatite como anorexia, náusea, vômito, fadiga, icterícia, dor abdominal ou urina escura. Nestes pacientes o tratamento deve ser interrompido imediatamente e um teste de função hepática deve ser realizado.

Monitoramento da função hepática

Monitorar a função hepática (tais como GGT, fosfatase alcalina, TGO, TGP e bilirrubina) em todos os pacientes em tratamento com Cetoconazol. Monitorar a função hepática antes do tratamento para excluir casos de doença hepática aguda ou crônica, e em intervalos frequentes e regulares durante o tratamento, e aos primeiros sinais e sintomas de possível hepatotoxicidade. Quando o teste de função hepática indicar dano, o tratamento deve ser interrompido imediatamente.

Em pacientes com enzimas hepáticas elevadas ou que desenvolveram toxicidade hepática com outros medicamentos, o tratamento não deve ser iniciado a menos que os benefícios esperados superem o risco de lesão hepática. Nestes casos, é necessário monitorar as enzimas hepáticas.

Monitoramento da função da suprarrenal

Em voluntários tratados com doses diárias iguais ou superiores a 400 mg, o Cetoconazol foi capaz de reduzir a resposta de cortisol à estimulação por ACTH. Sendo assim, a função da suprarrenal deve ser monitorada em pacientes com insuficiência da suprarrenal ou no limite da normalidade, além dos pacientes em períodos prolongados de estresse (grande cirurgia, tratamento intensivo, etc) e em pacientes sob terapia prolongada que apresentem sinais e sintomas sugerindo insuficiência da suprarrenal.

Efeito sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas

Não foram observados efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez (Categoria C)

Há informações limitadas sobre o uso de Cetoconazol comprimidos durante a gravidez. Em estudos sobre reprodução em ratos com doses altas, tóxicas para as fêmeas (≥ 80 mg/kg/dia), o Cetoconazol produziu efeitos embriotóxicos e teratogênicos (oligodactilia e sindactilia) nos filhotes. O risco potencial em humanos é desconhecido. Portanto, Cetoconazol comprimidos não deve ser usado durante a gravidez, a menos que os benefícios para a mãe superem a possibilidade de risco para o feto.

Lactação

Como o Cetoconazol é excretado no leite, mulheres que estão sob tratamento não devem amamentar.

Fertilidade

Em estudos sobre reprodução em ratos com doses altas, tóxicas para as fêmeas (≥ 80 mg/kg/dia), o Cetoconazol prejudicou a fertilidade das fêmeas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso em populações especiais

Uso pediátrico

O uso documentado de Cetoconazol comprimidos em crianças com peso inferior a 15 kg é muito limitado. Portanto, o uso de Cetoconazol em crianças pequenas não é recomendado.

Cetoconazol não foi suficientemente estudado em crianças de qualquer idade, não havendo informações disponíveis em crianças abaixo de 2 anos de idade. Cetoconazol não deve ser utilizado em pacientes pediátricos a menos que os benefícios compensar os potenciais riscos.

Acidez gástrica diminuída

Quando a acidez gástrica está reduzida, a absorção do Cetoconazol dos comprimidos de Cetoconazol é reduzida.

Em pacientes com acidez gástrica diminuída, seja por doença (por exemplo, pacientes com acloridria) ou por medicação concomitante (por exemplo, pacientes fazendo uso de medicamentos que reduzem a acidez gástrica) é aconselhável administrar Cetoconazol com uma bebida ácida (tal como refrigerante de cola não dietético). A atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de Cetoconazol aumentada, se necessário.

Informações pré-clinicas

O Cetoconazol foi testado em uma bateria padrão de estudos pré-clínicos de segurança.

Efeitos de hepatotoxicidade foram observados em um estudo de dose repetida de 12 meses em cães. Alterações ligeiramente patológicas no rim, glândulas suprarrenais e ovários foram observadas em um estudo de dose repetida de 18 meses em ratos. Além disso, as ratas apresentaram aumento da fragilidade óssea. O Nível de Efeito Não Observado (NOAEL) foi 10 mg/kg/dia em ambos os estudos.

Estudos eletrofisiológicos mostraram que o Cetoconazol inibe o componente de ativação rápida da corrente tardia retificadora de potássio cardíaca, prolonga a duração do potencial de ação e pode prolongar o intervalo QT.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

O Cetoconazol não é carcinogênico ou genotóxico.

Toxicologia reprodutiva

Em estudos sobre reprodução, em doses muito altas, tóxicas para a mãe (≥ 80 mg/kg/dia), o Cetoconazol prejudicou a fertilidade da rata e produziu efeitos embriotóxicos e teratogênicos (oligodactilia e sindactilia) nos filhotes. Em ratos e coelhos, o Cetoconazol não apresentou embriotoxicidade, teratogenicidade e efeitos na fertilidade na dose de 40 mg/kg. Não foram observados efeitos teratogênicos em camundongos em nenhum nível de dose testado até o máximo de 160 mg/kg.

Não existem estudos adequados e bem controlados em gestantes. Cetoconazol deveria ser utilizado durante a gestação somente se os potenciais benefícios justificar o risco ao feto.

Reações adversas são eventos adversos que foram considerados como razoavelmente associados ao uso do Cetoconazol baseado na avaliação abrangente da informação disponível sobre eventos adversos. Uma relação causal com o Cetoconazol não pode ser estabelecida com segurança em casos individuais. Além disso, como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Dados de estudos clínicos

A segurança de Cetoconazol comprimidos foi avaliada em 4735 indivíduos em 92 estudos clínicos nos quais os comprimidos de Cetoconazol foram administrados para tratar infecção fúngica ou em voluntários sadios.

As reações adversas que foram relatadas por ≥ 1% dos pacientes tratados com Cetoconazol comprimidos estão apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1. Reações Adversas relatadas por ≥1 % de 4735 indivíduos tratados com Cetoconazol comprimidos em 92 estudos clínicos

Outras reações adversas que ocorreram em < 1% dos indivíduos tratados com Cetoconazol comprimidos no conjunto de dados clínicos estão apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2. Reações Adversas apresentadas por <1% de 4735 indivíduos tratados com Cetoconazol comprimidos em 92 estudos clínicos

Dados de experiência pós-comercialização

Além das reações adversas relatadas durante os estudos clínicos e mencionadas anteriormente, as reações adversas a seguir foram relatadas durante a experiência pós-comercialização com Cetoconazol comprimidos e são apresentadas por categoria de frequência com base nas taxas de relato espontâneo.

Reação muito rara (<1/10000, incluindo relatos isolados)

• Distúrbios do Sistema Sanguíneo e Linfático: trombocitopenia;
• Distúrbios do Sistema Imunológico: condições alérgicas, incluindo choque anafilático, reação anafilática e edema angioneurótico;
• Distúrbios Endócrinos: insuficiência adrenocortical;
• Distúrbios do Sistema Nervoso: aumento reversível da pressão intracraniana (ex papiledema, fontanela protuberante em lactentes);
• Distúrbios Hepatobiliares: hepatotoxicidade grave incluindo hepatite colestática, necrose hepática confirmada por biópsia, cirrose, falência hepática incluindo casos resultando em transplante ou morte;
• Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo: pustulose exantemática aguda generalizada, fotosensibilidade;
• Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo: artralgia;
• Distúrbios do Sistema Reprodutivo e Mamas: disfunção erétil, azoospermia com doses maiores que a dose terapêutica diária recomendada de 200 mg ou 400 mg.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - Vigimed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

O Cetoconazol é metabolizado principalmente através do CYP3A4. Outras substâncias que também dividem essa via metabólica ou que modificam a atividade de CYP3A4 podem influenciar a farmacocinética de Cetoconazol.

De forma semelhante, o Cetoconazol pode modificar a farmacocinética de outras substâncias que dividem a mesma via metabólica.

O Cetoconazol é um potente inibidor do CYP3A4 e um inibidor da glicoproteína-P.

Quando usar outra medicação concomitante, a bula correspondente deve ser consultada para informação sobre a rota de metabolismo e sobre a possível necessidade de ajuste de doses.

Estudos de interação foram realizados apenas em adultos. A relevância dos resultados desses estudos em pacientes pediátricos é desconhecida.

Medicamentos que podem diminuir as concentrações plasmáticas de Cetoconazol

Medicamentos que reduzem a acidez gástrica (por exemplo, medicamentos que neutralizam a acidez, tais como hidróxido de alumínio, ou supressores da secreção ácida, tais como antagonistas do receptor-H2 e inibidores da bomba de próton) prejudicam a absorção de Cetoconazol dos comprimidos de Cetoconazol. Esses medicamentos devem ser usados com cautela quando coadministrados com comprimidos de Cetoconazol.

• Cetoconazol deve ser administrado com uma bebida ácida (tal como refrigerante de cola não dietético) quando em cotratamento com medicamentos que reduzem a acidez gástrica;
• Medicamentos que neutralizam a acidez (por exemplo, hidróxido de alumínio) devem ser administrados, pelo menos, 1 hora antes ou 2 horas após a ingestão de Cetoconazol;
• Quando em coadministração, a atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de Cetoconazol aumentada, quando necessário.

A coadministração de Cetoconazol com indutores potentes da enzima CYP3A4 pode diminuir a biodisponibilidade de Cetoconazol a tal extensão que a eficácia pode ser reduzida. Exemplos incluem:

• Antibacterianos: isoniazida, rifabutina, rifampicina;
• Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenitoína;
• Antivirais: efavirenz, nevirapina.

Portanto, a administração de indutores potentes da enzima CYP3A4 com Cetoconazol não é recomendada. O uso desses medicamentos deve ser evitado a partir de 2 semanas antes e durante o tratamento com Cetoconazol, a menos que os benefícios superem o risco da eficácia potencialmente reduzida de Cetoconazol. Quando em coadministração, a atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de Cetoconazol aumentada, se necessário.

Medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de Cetoconazol

Inibidores potentes de CYP3A4 (por exemplo, antivirais tais como ritonavir, darunavir com reforço de ritonavir e fosamprenavir com reforço de ritonavir) podem aumentar a biodisponibilidade de Cetoconazol. Esses medicamentos devem ser usados com cautela quando coadministrados com comprimidos de Cetoconazol.

Pacientes que devem tomar Cetoconazol concomitantemente a inibidores potentes de CYP3A4 devem ser monitorados com cautela para sinais ou sintomas de efeitos farmacológicos aumentados ou prolongados de Cetoconazol, e a dose de Cetoconazol deve ser reduzida, se necessário. Quando apropriado, as concentrações plasmáticas de Cetoconazol devem ser avaliadas.

Medicamentos que podem ter suas concentrações plasmáticas aumentadas por Cetoconazol

O Cetoconazol pode inibir o metabolismo de medicamentos metabolizados por CYP3A4 e pode inibir o transporte de medicamentos pela glicoproteína-P, que pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas desses medicamentos e/ou de seu(s) metabólito(s) ativo(s) quando administrados com Cetoconazol. Essas concentrações plasmáticas elevadas podem aumentar ou prolongar ambos os efeitos terapêuticos e adversos desses medicamentos. Medicamentos metabolizados por CYP3A4 conhecidos por prolongar o intervalo QT podem ser contraindicados com Cetoconazol, pois essa combinação pode levar a taquiarritmias ventriculares, incluindo ocorrências de “Torsade de Pointes”, uma arritmia potencialmente fatal.

Os medicamentos que interagem são caracterizados como segue:

• “Contraindicados”: Sob nenhuma circunstância o medicamento deve ser coadministrado com Cetoconazol, e até uma semana após a descontinuação do tratamento com Cetoconazol;
• Não recomendados”: O uso do medicamento deve ser evitado durante e até uma semana após a descontinuação do tratamento com Cetoconazol, a menos que os benefícios superem os riscos potencialmente aumentados de efeitos colaterais. Se a coadministração não pode ser evitada, monitoramento clínico para sinais e sintomas de efeitos aumentados ou prolongados ou efeitos colaterais dos medicamentos que interagem é recomendado, e sua dosagem deve ser reduzida ou interrompida, se necessário. Quando apropriado, concentrações plasmáticas devem ser avaliadas;
• “Use com cautela”: É recomendado um monitoramento cuidadoso quando o medicamento é coadministrado com Cetoconazol. Quando em coadministração, pacientes devem ser monitorados de perto para sinais ou sintomas de efeitos aumentados ou prolongados ou efeitos colaterais de medicamentos que interagem, e sua dosagem deve ser reduzida, se necessário. Quando apropriado, as concentrações plasmáticas devem ser avaliadas.

Exemplos de medicamentos que podem ter suas concentrações plasmáticas aumentadas por Cetoconazol, apresentados por classe de medicamento com recomendação sobre a coadministração com Cetoconazol:

*Casos excepcionais têm sido relatados de reações tipo dissulfiram ao álcool, caracterizadas por rubor, erupção cutânea, edema periférico, náusea e cefaleia. Todos os sintomas se resolveram completamente dentro de poucas horas.