Bula do Suavicid One

Cápsula

Tretinoína é indicado para indução da remissão em leucemia promielocítica aguda (LPA; classificação FAB LMA-M3).

Pacientes não tratados anteriormente, bem como pacientes que apresentaram recidiva após quimioterapia padrão (antraciclina e citosina arabinosídeo ou tratamentos equivalentes) ou pacientes refratários a qualquer quimioterapia podem ser tratados com ácido all-trans-retinoico.

A associação de quimioterapia ao ácido all-trans-retinoico aumenta a duração da sobrevida e reduz o risco de recidiva, comparada à quimioterapia isolada. O tratamento de manutenção ainda está sendo pesquisado, mas foi relatada a perda da capacidade de resposta ao ácido all-trans-retinoico em pacientes mantidos somente com ácido all-trans-retinoico.

Creme / Gel

Tretinoína é indicado somente para uso tópico, em adultos e pacientes acima de 12 anos.

Tretinoína é indicado para o tratamento do fotoenvelhecimento cutâneo, proporcionando a melhora de alguns sinais associados a essa condição.

É indicado também no tratamento da acne vulgar, em que predominam comedões, pápulas e pústulas.

Cápsula

Tretinoína é contraindicado para pacientes com conhecida hipersensibilidade ao ácido all-trans-retinoico ou a qualquer um dos seus componentes.

O uso de tretinoína em combinação com vitamina A é contraindicado.

Não há contraindicação relativa às faixas etárias.

Lactação

Este medicamento é contraindicado para uso por lactantes. A lactação deve ser interrompida se o tratamento com o ácido all-trans-retinoico for iniciado.

Gestação

Categoria de risco na gravidez: X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Todas as medidas abaixo relacionadas devem ser consideradas em relação à gravidade da doença e à urgência do tratamento.

O ácido all-trans-retinoico é teratogênico. Seu uso é contraindicado para mulheres grávidas e para mulheres que possam vir a engravidar durante ou até um mês após o término do tratamento, a menos que, devido à gravidade das condições da paciente e urgência do tratamento, o benefício do tratamento com ácido all-trans-retinoico prevaleça sobre o risco de anormalidades fetais. Para qualquer feto exposto, existe um risco extremamente alto de nascimento de uma criança deformada no caso de gravidez durante a administração do ácido all-trans-retinoico, independente da dosagem ou do tempo de tratamento.

O tratamento com o ácido all-trans-retinoico somente deve ser iniciado em mulheres com potencial para engravidar se forem seguidas todas as seguintes recomendações:

• A paciente deve ser informada por seu médico sobre o perigo de engravidar durante e após um mês do término do tratamento com o ácido all-trans-retinoico;
• A paciente deseja aderir e cumprir as medidas anticoncepcionais obrigatórias. É absolutamente essencial que toda mulher com potencial para engravidar que esteja prestes a iniciar o uso do ácido all-trans-retinoico, utilize um método de contracepção eficaz durante o tratamento e por até um mês após a interrupção do tratamento;
• Testes de gravidez devem ser realizados mensalmente durante o tratamento.

Apesar dessas precauções, caso ocorra gravidez na vigência do tratamento com o ácido all-trans-retinoico ou em até um mês após a sua interrupção, há um grande risco de malformação grave do feto, particularmente se o ácido all-transretinoico foi administrado durante o primeiro trimestre da gravidez.

Atenção: risco para mulheres grávidas. Causa graves defeitos na face, nas orelhas, no coração e no sistema nervoso do feto.

Creme / Gel

O produto não deve ser usado por pacientes hipersensíveis à tretinoína ou aos outros componentes da fórmula. Também não deve ser usado quando houver escarificações e processos cutâneos inflamatórios ou infecções de outras origens.

Não deve ser administrado a pacientes com queimaduras cutâneas, eczema ou qualquer outra doença cutânea crônica.

Cápsula

Tretinoína é uma cápsula e deve ser administrado por via oral. O efeito da ingestão de alimentos na biodisponibilidade do ácido all-trans-retinoico não foi caracterizado. Uma vez que, sabidamente, a biodisponibilidade dos retinoides, como classe, aumenta na presença de alimentos, recomenda-se que a tretinoína seja administrada durante ou logo após uma refeição.

Creme / Gel

Tretinoína é somente para uso tópico. Lavar e secar cuidadosamente as áreas afetadas, à noite, de preferência antes de dormir; aplicar uma fina camada de Tretinoína, massageando levemente em círculos.

Pela manhã, ao acordar, lavar suavemente as áreas nas quais se aplicou o produto e secar com toalha limpa, sem esfregar.

No tratamento da acne, pode-se observar a ação terapêutica do produto após a segunda ou terceira semana de uso, tornando-se mais evidente a partir da quinta e sexta semanas. Já no fotoenvelhecimento, o resultado do tratamento é evidenciado após 24 semanas de uso. Em ambos os casos, após a obtenção de resultados satisfatórios, continuar o tratamento com aplicações menos frequentes.

A periodicidade das aplicações pode variar de paciente para paciente, dependendo da tolerância de cada tipo de pele, e deve ser determinada pelo médico.

Os pacientes devem ser informados de que a aplicação excessiva não melhorará a eficácia, mas poderá aumentar o risco de irritação da pele.

Se uma irritação indevida (eritema, descamação ou desconforto intensos) ocorrer, os pacientes devem usar um hidratante se necessário, e reduzir a frequência de aplicação ou interromper temporariamente o tratamento. A frequência normal de aplicação deve ser reiniciada assim que a irritação cessar. O tratamento deve ser descontinuado se a irritação persistir.

Posologia do Tretinoína

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Cápsula

Recomenda-se uma dose diária total de 45 mg/m² de superfície corpórea dividida em duas doses iguais, por via oral, para pacientes portadores de leucemia promielocítica aguda. Isto corresponde a aproximadamente 8 cápsulas diárias para um adulto.

O tratamento deve ser mantido durante 30 a 90 dias, até que se obtenha remissão completa.

Após remissão completa, deve ser iniciado imediatamente um esquema de quimioterapia de consolidação, incluindo antraciclina e citosina arabinosídeo, por exemplo, três séries em intervalos de 5 a 6 semanas.

Se houver remissão com ácido all-trans-retinoico isolado, não é necessário modificar as doses da tretinoína se ela for utilizada em associação com quimioterapia.

Pacientes idosos

Não há recomendações especiais para pacientes com idade ≥65 anos. Pacientes idosos devem ser tratados com a mesma dose recomendada para adultos mais jovens [45 mg/m² ].

Pacientes pediátricos

Pacientes pediátricos devem ser tratados com a mesma dose recomendada para adultos [45 mg/m²], a menos que apresentem sinais de toxicidade grave. A redução da dose deve ser particularmente considerada para crianças que apresentarem cefaleia intratável.

Pacientes com insuficiência hepática ou renal

O ácido all-trans-retinoico é metabolizado pelo sistema hepático P-450, e a eliminação dos metabólitos é realizada predominantemente por via renal. Porém, a necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática ou renal não foi pesquisada. Como medida de precaução, a dose deverá ser diminuída para 25 mg/m² /dia.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Creme / Gel

A concentração da formulação deve ser selecionada e ajustada de acordo com a tolerância do paciente.

Populações especiais

Crianças

A segurança e a eficácia da tretinoína tópica em crianças antes da puberdade não foram estabelecidas; portanto, a tretinoína não é recomendada para uso nessa população.

Idosos

Não há nenhuma recomendação específica para uso em idosos.

Comprometimento renal e / ou hepático

Nenhum ajuste da dosagem é necessário.

Não se espera que o comprometimento renal e/ ou hepático resultem em exposição sistêmica de significância clínica. Isso porque ocorre uma absorção percutânea insignificante da tretinoína após a aplicação tópica.

Exclusivo Gel: Devido à natureza inflamável de Tretinoína gel, os pacientes devem evitar fumar ou permanecer próximos à chama enquanto aplicam o produto e imediatamente após seu uso.

Cápsula

Durante os estudos clínicos observou-se frequentemente hiperleucocitose (75%), algumas vezes associada à “Síndrome do Ácido Retinoico” (SAR). A SAR foi relatada em muitos pacientes portadores de leucemia promielocítica aguda (até 25% em alguns estudos clínicos) tratados com o ácido all-trans-retinoico.

Essa síndrome é caracterizada por febre, dispneia, desconforto respiratório agudo, infiltrados pulmonares, hipotensão, derrame pleural e pericárdico, edema, aumento do peso, insuficiência hepática, insuficiência renal e falência de múltiplos órgãos. Essa síndrome está frequentemente associada à hiperleucocitose e pode ser fatal.

Para pacientes cursando com hiperleucocitose durante o uso de ácido all-trans-retinoico isolado, a SAR pode ser evitada pela adição de quimioterapia com antraciclina em dose plena ao regime com ácido all-transretinoico, baseado no número de leucócitos.

As atuais recomendações terapêuticas são:

• Tratamento imediato dos pacientes que apresentem, ao diagnóstico ou a qualquer tempo, contagem de leucócitos >5 x 109 /L com uma combinação de ácido all-trans-retinoico e quimioterapia;
• Adição de quimioterapia em doses plenas à terapia com ácido all-trans-retinoico em pacientes com contagem de leucócitos <5 x 109 /L no dia 0 (zero) do tratamento com ácido all-trans-retinoico e se ocorrer aumento na contagem de leucócitos:
  • ≥ 6 x 109 /L a qualquer momento do dia 1 ao dia 6 do tratamento;
  • E/ ou ≥10 x 109 /L a qualquer momento do dia 7 ao dia 10 do tratamento;
  • E/ ou ≥15 x 109 /L a qualquer momento do dia 11 ao dia 28 do tratamento.
• Tratamento com dexametasona (10 mg a cada 12 horas por no máximo três dias ou até a resolução dos sintomas), se o paciente apresentar sinais clínicos precoces da síndrome. Em caso de Síndrome do Ácido Retinoico moderada a grave, a interrupção temporária do tratamento com ácido all-trans-retinoico deve ser considerada.

Há risco de trombose (venosa e arterial) que pode envolver qualquer órgão ou sistema, durante o primeiro mês de tratamento. Portanto, deve-se ter cautela no tratamento de pacientes com combinação de Tretinoína e agentes antifibrinolíticos, como ácido tranexâmico, ácido aminocaproico ou aprotinina.

O ácido all-trans-retinoico só deve ser utilizado em pacientes portadores de leucemia promielocítica aguda (LPA) sob a supervisão cuidadosa de um médico com experiência no tratamento de doenças hematológicas/oncológicas.

Durante o tratamento com tretinoína deve ser mantido tratamento de suporte apropriado para os pacientes com leucemia promielocítica aguda (LPA), como por exemplo, profilaxia do sangramento e tratamento imediato para infecções. O perfil hematológico e de coagulação do paciente, bem como resultados dos testes de função hepática, níveis de triglicérides e colesterol devem ser monitorados frequentemente.

O ácido all-trans-retinoico pode causar hipertensão intracraniana/pseudotumor cerebral. A administração concomitante de outros agentes que sabidamente causam hipertensão intracraninana/pseudotumor cerebral, como as tetraciclinas, pode aumentar o risco de ocorrência desta condição.

Preparações com baixa dosagem de progesterona (“mini-pílulas”) podem ser um método inadequado de contracepção durante o tratamento com ácido all-trans-retinoico.

Distúrbios psiquiátricos

Depressão, depressão agravada, ansiedade e alterações de humor foram relatadas em pacientes tratados com retinoides sistêmicos, incluindo o ácido all-trans retinóico. Um cuidado especial deve ser tomado em pacientes com histórico de depressão. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais de depressão e encaminhados para tratamento apropriado, se necessário. A consciência da família ou dos amigos pode ser útil para detectar a deterioração da saúde mental.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

A habilidade de dirigir ou operar máquinas pode estar prejudicada em pacientes tratados com ácido all-trans-retinoico, particularmente se eles apresentarem tonturas ou cefaleia intensa. Portanto, durante o tratamento o paciente não deve dirigir ou operar máquinas.

Até o momento, não há informações de que Tretinoína possa causar doping.

Creme / Gel

A tretinoína deve ser usada com cautela em pacientes com um histórico de reações locais de tolerabilidade, fotoalergia ou hipersensibilidade local.

A tretinoína deve ser usada com cautela em pacientes com um histórico familiar ou pessoal de câncer de pele, devido à potencialização da fotosensibilidade resultando num alto risco de queimadura solar. O contato com a boca, os olhos, lábios, outras membranas mucosas ou áreas da pele lesionada deve ser evitado. Em caso de contato acidental, enxague bem com água.

Deve-se ter cuidado para não deixar que o medicamento se acumule em áreas de dobra da pele e nas dobras nasolabiais.

Em razão da natureza irritante da tretinoína, deve-se agir com cautela ao realizar a aplicação em áreas sensíveis da pele, como o pescoço, pele lesionada ou eczematosa, ou ao tratar pacientes com condições inflamatórias na pele que podem coexistir com a acne, como por exemplo rosácea ou dermatite perioral.

Uma terapia tópica concomitante para acne deve ser usada com cautela porque pode ocorrer um efeito irritante cumulativo. Se irritação ou dermatite ocorrer, reduza a frequência de aplicação ou interrompa temporariamente o tratamento e reinicie-o assim que a irritação cessar. O tratamento deve ser descontinuado se a irritação persistir.

Em pacientes cuja a pele foi submetida a procedimentos, tais como depilação, tratamento químico no cabelo, peelings químicos, dermoabrasão ou resurfacing com laser, deve-se aguardar a recuperação da pele antes do tratamento ser iniciado.

Cosméticos que causam um forte ressecamento, incluindo produtos com elevadas concentrações de álcool e/ou adstringentes, ou que tenham um potencial efeito de irritação na pele devem ser usados com cautela, pois pode ocorrer um efeito irritante cumulativo.

Crianças

A segurança e a eficácia da tretinoína tópica em crianças antes da puberdade não foram estabelecidas; portanto, a tretinoína não é recomendada para uso nessa população.

Sensibilidade à luz solar

Uma vez que a tretinoína pode causar sensibilidade maior à luz solar, lâmpadas de luz ultravioleta não devem ser usadas, e exposição deliberada ou prolongada à luz solar deve ser evitada ou minimizada. Quando a exposição à luz solar intensa não puder ser evitada, os pacientes devem ser aconselhados a usar um produto com filtro solar de amplo espectro (que proteja contra os raios UVA e UVB) e vestir roupas protetoras.

Se um paciente apresentar queimadura de sol, essa queimadura deve ser completamente tratada antes do uso da tretinoína.

Climas extremos, como vento ou frio pode ser mais irritante para a pele dos pacientes que estejam usando produtos contendo tretinoína.

Gravidez e Lactação

Fertilidade

Não há nenhum dado em relação ao efeito da tretinoína tópica sobre a fertilidade em humanos, mas a isotretinoína, um isômero da tretinoína, em dosagens terapêuticas orais, não afeta o número, a motilidade e a morfologia do esperma.

Gravidez

Categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Tretinoína tópica não é recomenda durante a gravidez ou em mulheres com potencial para engravidar que não estejam usando corretamente um método contraceptivo eficaz.

Uma série de estudos observacionais de diversos tamanhos de amostra envolvendo um total de 1535 mulheres expostas à tretinoína tópica no início da gravidez não forneceram evidências de risco elevado de anomalias congênitas, incluindo embriopatia por ácido retinoico ou defeitos estruturais importantes em geral.

Um pequeno número de anomalias congênitas temporalmente associadas foi relatado durante o uso clínico da tretinoína tópica.

Embora nenhum padrão definido de teratogenicidade e nenhuma associação causal tenham sido estabelecidos a partir desses casos, eles incluem relatórios da categoria rara de defeitos de nascença, holoprosencefalia (defeitos associados ao desenvolvimento incompleto da linha média do prosencéfalo). O significado desses relatórios em termos do risco para o feto é incerto, uma vez que esses efeitos não foram reproduzidos.

Retinoides administrados por via oral foram associados a anomalias congênitas. Quando usada de acordo com as informações prescritas, há uma baixa absorção sistêmica da tretinoína administrada por via tópica.

No entanto, o risco não pode ser excluído, uma vez que podem haver outros fatores que contribuem para uma exposição sistêmica elevada, por exemplo:

• Quantidade usada;
• Integridade da barreira da pele;
• Uso concomitante com outros produtos;
• Consumo alimentar ou ingestão de suplementos que contêm vitamina A.

Nenhuma precaução contraceptiva específica é necessária para homens que usarem a tretinoína tópica.

Lactação

Não há informações suficientes sobre a excreção da tretinoína aplicada por via tópica no leite materno.

O risco para os recém-nascidos / lactentes não pode ser excluído.

Deve-se tomar uma decisão quanto à descontinuação da amamentação ou à descontinuação / abstenção da terapia com tretinoína, considerando-se o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mulher.

Capacidade de realizar tarefas que exigem habilidades de raciocínio, motoras ou cognitivas

Uma vez que a absorção percutânea da tretinoína é apenas insignificante a partir de preparações tópicas, não se prevê nenhum efeito prejudicial sobre essas atividades a partir do perfil de reações adversas da tretinoína tópica.

Carcinogênese / Mutagênese

Testes de carcinogenicidade não foram realizados com a tretinoína em nenhuma espécie.

Estudos em camundongos glabros sugerem que a exposição dérmica concomitante à isotretinoína com uma dose de 100 mg/kg pode intensificar o potencial tumorigênico da irradiação UV. A relevância desse achado para humanos é desconhecida.

A tretinoína foi negativa no ensaio de Ames com 2.000 µg/placa, com e sem ativação metabólica S9.

Toxicologia reprodutiva

Fertilidade

Em um estudo dérmico de fertilidade e reprodutivo geral da tretinoína em ratos, diminuições leves, mas não estatisticamente significativas, na contagem e na motilidade do esperma, foram observadas com 0,5 mg/kg/dia, e leves aumentos no número e no percentual de embriões não viáveis foram observados em fêmeas tratadas com 0,25 mg/kg/dia.

Gravidez

A aplicação tópica de doses elevadas de tretinoína induz toxicidade materna, o que limita a dose máxima a um nível potencialmente abaixo daquele associado a alterações embrionárias / fetais por outras vias de administração.

Em um estudo, doses tópicas de uma solução de etanol a 0,1%, administradas a ratos Wistar nos dias de gestação (DGs) 6 a 16, não foram toleradas com 10 mg/kg/dia, causando uma toxicidade materna local e sistêmica grave. A prole de fêmeas com cria que receberam 5 mg/kg apresentou pesos significativamente menores que aqueles dos controles. A toxicidade materna (ganho de peso e consumo de alimentos reduzidos) também foi evidente com doses de 2,5 mg/kg/dia ou mais. Aumento significativo na ocorrência de costelas excedentes foi observado com essa dose, um resultado que se acredita ser não específico ou mediado pela mãe.

A administração tópica de tretinoína a uma dose de 10,5 mg/kg/dia por três dias na pele intacta de hamsters nos DGs 7, 8 e 9 resultou em eritema e / ou hiperplasia epidérmica no local da aplicação, mas não causou resposta teratogênica significativa.

A administração tópica de 5 g de tretinoína pomada a 0,05% (correspondente a uma dose de aproximadamente 10 mg/kg) nas costas raspadas de ratos fêmeas prenhas no DG 12 resultou em certos padrões de anomalias específicos de retinoides (úmero curto, 9%; rádio curvado, 6%; costelas onduladas, 80%). Essa dose foi aproximadamente 100 vezes maior que aquela esperada em humanos.

Estudos de reprodução conduzidos em coelhos usando isotretinoína gel (a isotretinoína é um isômero da tretinoína) aplicada por via tópica com uma dose até 60 vezes maior do que a dose em humanos não revelaram nenhum dano ao feto.

Até o momento, não há informações de que a tretinoína possa causar doping.

Cápsula

Em pacientes tratados com as doses diárias recomendadas do ácido all-trans-retinoico os efeitos adversos mais frequentes consistem de sinais e sintomas da síndrome da hipervitaminose A, que o ácido all-trans-retinoico compartilha com outros retinoides.

• Pele: xerodermia, eritema, exantema, prurido, sudorese e perda de cabelo. Ulceração genital e Síndrome de Sweet foram relatadas infrequentemente. Eritema nodoso foi relatado raramente;
• Membranas mucosas: queilite, xerostomia, secura do nariz, conjuntiva e outras membranas mucosas com ou sem sintomas inflamatórios;
• Sistema nervoso central: cefaleia, hipertensão intracraniana/pseudotumor cerebral (principalmente em crianças), febre, tremores, tontura, confusão, ansiedade, depressão, parestesias, insônia e mal-estar;
  • Distúrbios psiquiátricos: Estado de confusão mental, ansiedade, depressão, insônia;
• Sistema neuro-sensorial: distúrbios da visão e audição;
• Sistema músculo-esquelético: dor óssea e torácica. Miosite foi relatada raramente;
• Trato gastrintestinal: náusea, vômito, dor abdominal, constipação, diarreia, apetite diminuído e pancreatite;
• Disfunções metabólicas, hepáticas e renais: elevação de triglicérides, colesterol, transaminases (ALT, AST) e creatinina séricos. Foram relatados casos ocasionais de hipercalcemia;
• Sistema respiratório: dispneia, insuficiência respiratória, derrame pleural e síndrome semelhante à asma;
• Sistema cardiovascular: arritmias, ruborização e edema. Alguns casos de trombose (venosa e arterial) envolvendo vários locais (por exemplo: acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e infarto renal) foram relatados infrequentemente;
• Hematológico: trombocitose foi relatada raramente. Basofilia acentuada com ou sem hiper-histaminemia sintomática foi relatada raramente, principalmente em pacientes com uma variação rara de LPA associada com diferenciação basofílica;
• Outros: Vasculite, predominantemente envolvendo a pele, foi relatada raramente;
  A decisão de interromper ou continuar o tratamento deve se basear na avaliação do benefício do tratamento em relação à gravidade dos efeitos colaterais.
• "Síndrome do Ácido Retinoico" em pacientes com leucemia promielocítica aguda: os sinais, sintomas e manifestações dessa síndrome potencialmente fatal, assim como a sua prevenção e tratamento foram descritos anteriormente;
• *Corpo como um todo: hemorragia (60%), infecção (58%), coagulação intravascular disseminada (26%), mialgia (14%), dor no flanco (9%), celulite (8%), desequilíbrio hídrico (6%), palidez (6%), distúrbios linfáticos (6%), acidose (3%), hiponatremia (3%) e ascite (3%);
• *Disfunções do sistema urinário: insuficiência renal (11%), falência renal aguda (3%), disúria (9%), aumento da frequência de micção (3%), necrose tubular renal (3%) e hiperplasia prostática (3%);
• *Sistema cardiovascular: hipotensão (14%), hipertensão (11%), flebite (11%), insuficiência cardíaca (6%) e, para 3% dos pacientes, ocorreram parada cardíaca, cardiomegalia, sopro cardíaco, isquemia, acidente vascular cerebral, miocardite, pericardite, hipertensão pulmonar e cardiomiopatia secundária;
• *Sistema nervoso central e periférico: hemorragia cerebral (9%), agitação (9%), alucinações (6%) e, para 3% dos pacientes, ocorreram alteração na marcha, agnósia, afasia, flapping, edema cerebelar, desordens cerebelares, convulsões, coma, depressão do sistema nervoso central, disartria, encefalopatia, paralisia facial, hemiplegia, hiporreflexia, hipotaxia, ausência de reflexo à luz, reações neurológicas, distúrbios da medula espinhal, fraqueza nas pernas, inconsciência, demência, esquecimento, sonolência e fala lentificada;
• *Sistema neuro-sensorial: desordens oculares (diminuição da acuidade visual, defeitos no campo visual), otalgia foi reportada por 23% dos pacientes e perda auditiva (inclusive perda irreversível da audição em menos de 1% dos casos);
• *Sistema respiratório: distúrbios do trato respiratório superior (63%), pneumonia (14%), estertores (14%), sibilância expiratória (14%), infiltração pulmonar (6%), edema pulmonar (3%), edema de laringe (3%) e doença pulmonar não especificada (3%);
• *Trato gastrintestinal: hemorragia gastrointestinal (34%), dispepsia (14%), distensão abdominal (11%), hepatoesplenomegalia (9%), hepatite (3%), úlcera (3%) e desordens hepáticas não especificadas (3%).

*Tais reações adversas foram inseridas mediante solicitação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, utilizando como referência texto de bula emitido pela empresa Barr Laboratories Inc. disponível no DailyMed. Há informações limitadas sobre a segurança do uso da tretinoína em crianças. Existem alguns relatos de aumento da toxicidade em crianças tratadas com tretinoína, particularmente aumento da incidência de pseudotumor cerebral.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Creme / Gel

A seguinte convenção é utilizada para classificar a frequência de uma reação adversa, com base nas diretrizes CIOMS:

• Muito comum: ≥ 1/10;
• Comum: ≥ 1/100 a < 1/10;
• Incomum: ≥ 1/1.000 a < 1/100;
• Rara: ≥ 1/10.000 a < 1/1.000;
• Muito rara: < 1/10.000;
• Não conhecida*: Não pode ser estimada com base nos dados disponíveis.

Dados de estudos clínicos

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

• Muito comuns: eritema no local da aplicação, esfoliação da pele, dor na pele, prurido no local da aplicação, irritação da pele, sensibilidade na pele, sensação de ardência na pele, sensação de picadas no local da aplicação e pele ressecada.

As reações adversas citadas ocorrem com mais frequência na utilização da concentração mais alta de 0,1% da formulação creme, são geralmente moderados e normalmente cessam com a continuação do tratamento.

Dados pós-comercialização

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

• Raras: hiperpigmentação da pele, hipopigmentação da pele, reação de fotossensibilidade, erupção cutânea no local da aplicação, edema/inchaço no local da aplicação, reação alérgica, atrofia da pele.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Cápsula

Em caso de superdose com ácido all-trans-retinoico, podem aparecer sinais reversíveis de hipervitaminose A (cefaleia, náusea, vômito, alterações nas mucosas e na pele). A dose recomendada em leucemia promielocítica aguda é de um quarto da dose máxima tolerada em pacientes portadores de tumores sólidos e abaixo da dose máxima tolerada em crianças. Não há tratamento específico no caso de superdose. No entanto, é importante que o paciente seja tratado em clínica especializada.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Creme / Gel

O uso excessivo e não orientado pelo médico poderá irritar a pele.

A ingestão oral de um tubo de 30 g de tretinoína tópica poderia resultar em exposição menor que a alcançada com a dose recomendada de tretinoína oral. Consequentemente, a teórica ocorrência de sintomas de superdosagem (por exemplo hipervitaminose A) é altamente improvável.

Não se espera que os ingredientes de Tretinoína sejam prejudiciais se ingeridos nas pequenas quantidades normalmente aplicadas na face. Se o paciente acidentalmente deixar Tretinoína entrar na boca, deverá lavá-la imediatamente com água em abundância.

Caso o paciente ingira grande quantidade, deverá procurar aconselhamento médico.

Tratamento

Medidas sintomáticas apropriadas devem ser tomadas para aliviar a irritação devido a aplicação tópica excessiva.

A ingestão acidental deve ser tratada conforme clinicamente indicado ou conforme recomendado pelo Centro Nacional de Intoxicação, quando disponível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Cápsula

Como o ácido all-trans-retinoico é metabolizado pelo sistema P450 hepático, existe potencial para alteração dos parâmetros farmacocinéticos durante a administração concomitante de medicamentos que são também indutores ou inibidores desse sistema. Os medicamentos que geralmente induzem as enzimas hepáticas P450 incluem a rifampicina, glicocorticoides, fenobarbital e pentobarbital. Os medicamentos que geralmente inibem as enzimas hepáticas P450 são cetoconazol, cimetidina, eritromicina, verapamil, diltiazem e ciclosporina. Não há dados que sugiram que administração concomitante desses medicamentos aumente ou diminua a eficácia ou toxicidade do ácido all-trans-retinoico.

Não há dados sobre uma possível interação farmacocinética entre o ácido all-trans-retinoico e daunorrubicina e AraC.

Agentes antifibrinolíticos como o ácido tranexâmico, ácido aminocaproico e aprotinina

Casos de complicações trombóticas fatais foram relatados raramente em pacientes tratados concomitantemente com o ácido all-trans-retinoico e agentes antifibrinolíticos. Portanto, deve-se ter cautela ao administrar o ácido alltrans-retinoico em conjunto com esses agentes.

Agentes conhecidos por causar hipertensão intracraniana/pseudotumor cerebral, tais como as tetraciclinas

O ácido all-trans-retinoico pode causar hipertensão intracraniana/pseudotumor cerebral. A administração concomitante de outros agentes que sabidamente causam hipertensão intracraninana/pseudotumor cerebral, como as tetraciclinas, pode aumentar o risco de ocorrência desta condição.

Associações medicamentosas contraindicadas

Vitamina A

Assim como ocorre com os outros retinoides, o ácido all-trans-retinoico não deve ser administrado em combinação com Vitamina A, uma vez que os sintomas de hipervitaminose A podem se agravar.

Creme / Gel

Durante o tratamento com Tretinoína, deve-se evitar o uso de medicação tópica simultânea, por causa da possível interação com a tretinoína. Cuidado especial deve ser tomado ao se usar preparações que contenham substâncias esfoliantes (ácido salicílico, peróxido de benzoíla, resorcinol). Recomenda-se, também, cuidado com o uso de sabonetes e xampus abrasivos, sabonetes e cosméticos com forte efeito secativo e produtos com altas concentrações de álcool e adstringentes.

A aplicação concomitante de agentes oxidantes, como peróxido de benzoíla, deve ser evitada, uma vez que eles podem reduzir a eficácia da tretinoína tópica. Se uma terapia de combinação for exigida, os produtos devem ser aplicados em diferentes momentos do dia (por exemplo, um pela manhã e outro pela noite).

Tretinoína não deve ser administrado a pacientes que fazem uso de drogas potencialmente fotossensibilizantes, tais como tiazidas, tetraciclinas, fluorquinonas, fenotiazinas e sulfonamidas, por causa da possibilidade de aumento da fototoxicidade.

Resultados de Eficácia

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Cápsula

A análise conjunta de três estudos clínicos mostrou que o número de pacientes que atingiram remissão completa após tratamento com Tretinoína nas doses recomendadas de 45mg/m2 /dia na maioria dos casos [25 mg/m2 /dia em alguns casos], isoladamente ou em combinação com quimioterapia, tanto para pacientes tratados pela primeira vez quanto para pacientes que apresentavam recidiva da doença após quimioterapia prévia, variou entre 62% e 90%. Estes índices foram considerados dentro da faixa esperada após quimioterapia, relatada como sendo da ordem de 60% a 80%, e são compatíveis com outras informações da literatura. Além disso, a literatura refere que a duração da remissão completa com o tratamento combinado, pode variar entre 6 e 24 meses.

Referências bibliográficas:

1. Fenaux P., Castaigne S, Dombrei H., et al. All-trans retinoic acid followed by intensive chemotherapy gives a high complete remission rate and may prolong remission in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia: a pilot study on 26 cases. Blood 80:2176-2181, 1992.
2. Fenaux P. and Degos L. Treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans retinoic acid. Leukemia Res. 15:655-657, 1991.
3. Warrell RP. Frankel SR., Miller WH., et al. All-trans retinoic acid for remission induction of acute promyelocytic leukemia (APL). Results of The New York Study. Abstract from the American Cancer Society of Hematology, pp1430, 1992.
4. Wiley JS. and Firkin FC. A phase I study of all-trans retinoic acid (ATRA) for remission induction of poor risk acute promyelocytic leukemia (APL). Abstract from the American Cancer Society of Hematology, Proceedings 1992, pp 436a.
5. Ohno R. et al. All-trans retinoic acid (ATRA) as a differentiation therapy for refractory acute promyelocytic leukemia (APL). Proc Am Assoc Cancer Res 33:234, 1992.
6. Zhang F, Wu L., Li X., et al. Comparison of clinical observations between patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-transretinoic acid and chemotherapy. J Shanghai Second Med Univ. 6:83-87, 1992.
7. Mulvey K., Dahut W., Frane J and Phares J. All-trans retinoic acid is effective induction therapy in de novo chemo-resistant acute promyelocytic leukemia. Abstract from the American Society of Hematology. Proc. 1992. pp108a, 1992.
8. Degos L. All-trans retinoic acid (Ro 01-5488) / Acute Promyelocytic Leukemia. Expert Research Report nº B-159’764 Dated 28 May 93. Data on file F.Hoffman La Roche Ltd. - Basiléia – Suíça.
9. Fenaux P., Robert M-C., Castaigne S., et al. A multicenter, randomized trial evaluating the effects of all-trans retinoic acid in newly-diagnosed acute promyelocytic leukemia. Data on file F.Hoffman La Roche Ltd. - Basileia – Suíça.

Creme / Gel

Acne é uma doença extremamente comum, com uma prevalência de 80-85% entre os indivíduos na puberdade (Thielitz et al, 2008).

Embora seja geralmente considerada uma doença da adolescência, a acne também pode continuar na idade adulta (> 20 anos de idade) (Collier et al, 2008).

A tretinoína foi primeiramente usada no início da década de sessenta por Stüttgen e Beer. Sua eficácia clínica foi demonstrada na monoterapia em pacientes com acne comedoniana leve a moderada (N = 257) ou acne inflamatória (N = 61). Em um estudo de bioquivalência publicado recentemente, duas preparações diferentes de tretinoína, em diferentes formulações e concentrações, foram eficazes contra acne inflamatória moderada a severa quando comparadas ao placebo (N = 1642). Além disso, a tretinoína é eficaz contra microcomedões com uma redução significativa de 50% após seis semanas e de 80% após doze semanas de tratamento com 0,1% de tretinoína creme (N = 15)(Thielitz, 2008).

Na acne vulgar, a aplicação a longo prazo de gel de tretinoína a 0,025% obteve a remissão completa confirmada por um estudo que envolveu 74 pacientes por um período de 12 semanas. A mensuração da eficácia foi determinada por diminuição na contagem de comedões e lesões inflamatórias nos dias 7, 14, 28, 56 e 84 (Lucky et al, 1998).

No fotoenvelhecimento, em um estudo monocêntrico randomizado, três grupos totalizando cerca de cem participantes foram tratados com creme de tretinoína a 0,1%, 0,025% ou veículo. Os resultados indicaram que o tratamento seja com as concetrações de 0,1% ou 0,025% induziu uma melhoria estatisticamente significativa nos efeitos do fotoenvelhecimento em comparação com o veículo. Não foram encontradas diferenças significativas na eficácia clínica geral do tratamento com concentrações de 0,1% contra 0,025% de tretinoína (Kang, 1998).

A eficácia e irritação de duas concentrações de tretinoína creme, 0,1% e 0,025%, foram comparadas. Quando utilizada uma vez por dia ao longo de 48 semanas, não houve diferença significativa entre as duas concentrações na melhora global da pele fotoenvelhecida, mas a concentração mais elevada (0,1%) de tretinoína foi significativamente mais irritante. Dois grandes estudos multicêntricos conduzidos nos Estados Unidos confirmaram a observação de que a tretinoína é um tratamento eficaz para pele fotoenvelhecida. Estes estudos recrutaram um total de 547 indivíduos, dos quais 393 utilizaram tretinoína creme uma vez por dia em concentrações que variavam entre 0,001% a 0,05%. A partir dos seus resultados, os investigadores concluíram que aplicações uma vez ao dia, por 6 meses de um creme emoliente de tretinoína a 0,05% especificamente formulado para o tratamento da pele fotoenvelhecida é uma terapia eficaz para a melhoria de rugas finas, hiperpigmentação, e aspereza da pele associada com a exposição ao sol crônica. Demonstrou-se que a aplicação de creme emoliente de tretinoína a 0,05% três vezes por semana mantém a melhoria obtida, no entanto cessar a terapia resultou em alguma deterioração clínica e, em parte, a reversão para o estado prétratamento(Singh, 2006).

Referências bibliográficas:

1. COLLIER, C. N. et al. The prevalence of acne in adults 20 years and older. J Am Acad Dermatol. 2008. v. 58. p. 56-59.
2. LUCKY, A. et al. Comparative efficacy and safety of two 0.025% tretinoin gels: results from a multicenter, doubleblind, parallel study. J Am Acad Dermatol, 1998. v. 38. p. S17-S23.
3. THIELITZ, A.; ABDEL-NASER, M. B.; FLUHR, J. W. et al. Topical retinoids in acne – an evidence-based overview. Journal of the German Society of Dermatology (JDDG), 2008. vol. 6. p. 1023-1031.
4. KANG, S.; VOORHEES, J.J.; ARBOR, A. Photoaging therapy with topical tretinoin: an evidence-based analysis. Journal of the American Academy of Dermatology, 1998. p. S55-S61.
5. SINGH, M.; GRIFFITHS, C. E. M. The use of retinoids in the treatment of photoaging. Dermatologic Therapy, 2006. v. 19, p. 297–305.

Características Farmacológicas

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Cápsula

Farmacodinâmica

O ácido all-trans-retinoico é um metabólito endógeno do retinol e pertence à classe dos retinoides, que compreende análogos naturais e sintéticos. Estudos com o ácido all-trans-retinoico in vitro demonstraram indução de diferenciação e inibição de proliferação celular em linhagens de células hematopoiéticas transformadas, incluindo as linhagens de células leucêmicas mieloides humanas.

O mecanismo de ação na leucemia promielocítica aguda (LPA) não é conhecido, podendo ser devido a uma alteração na ligação do ácido all-trans-retinoico a um receptor de ácido retinoico (RAR) no núcleo celular, uma vez que o receptor do ácido retinoico é alterado pela fusão com a proteína chamada LPM.

Farmocinética

O ácido all-trans-retinoico é um metabólito endógeno da vitamina A e se encontra normalmente presente no plasma.

Doses orais do ácido all-trans-retinoico são bem absorvidas e concentrações plasmáticas máximas em voluntários saudáveis são obtidas após 3 horas. Ocorre ampla variação no próprio indivíduo e de paciente para paciente na absorção do ácido all-trans-retinoico. No plasma, o ácido all-trans-retinoico liga-se extensamente às proteínas plasmáticas. Após atingir o pico, as concentrações plasmáticas decrescem com uma meia-vida de eliminação média de 0,7 horas. Após dose única de 40 mg as concentrações plasmáticas retornam aos níveis endógenos após 7 a 12 horas.

Não se observou acúmulo após doses múltiplas. O ácido all-trans-retinoico não se acumula nos tecidos. A excreção renal de metabólitos formados por oxidação e glucuronização é a principal via de eliminação (60%). O ácido all-trans-retinoico é isomerizado para ácido 13-cis-retinoico e oxidado para metabólitos 4-oxo.

Esses metabólitos apresentam meia-vida mais longa que a do ácido all-trans-retinoico e pode ocorrer algum acúmulo.

Durante o tratamento contínuo pode ocorrer diminuição acentuada na concentração plasmática, possivelmente devida à indução enzimática pelo citocromo P450, que aumenta a depuração e diminui a biodisponibilidade após doses orais.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

A necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal ou hepática não foi pesquisada. Como medida de precaução, a dose deverá ser diminuída para 25 mg/m²/dia.

Creme / Gel

Mecanismo de ação na acne

A tretinoína é um metabólito conhecido da vitamina A, que regula o crescimento e a diferenciação de células epiteliais.

Acredita-se que a tretinoína aplicada por via tópica na acne atue:

• Estimulando a mitose na epiderme;
• Reduzindo a coesão intercelular no estrato córneo;
• Atenuando a hiperceratose característica da acne vulgar;
• Auxiliando a descamação, prevenindo a formação de lesões;
• Mediando um aumento da produção de células epidérmicas sebáceas menos coesas, o que parece promover a expulsão inicial de comedões e a sua subsequente prevenção.

A tretinoína apresenta ações anti-inflamatórias tópicas, que são mediadas pela inibição da migração de leucócitos polimorfonucleares induzida pelo leucotrieno B4. Uma fraca inibição é apresentada pela tretinoína tópica. O efeito mais fraco de tretinoína comparado a isotretinoína pode explicar o maior efeito rebote visto com a tretinoína tópica quando comparada com a isotretinoína tópica.

Mecanismo de ação na pele fotodanificada

Foi relatado que a tretinoína tópica corrige muitas das anormalidades estruturais da pele fotodanificada.

Por meio da produção de alterações epidérmicas e dérmicas no nível epidérmico, a tretinoína:

• Aumentou a espessura da camada (acantose) e a camada granular média;
• Diminuiu a concentração de tonofilamentos e desmossomos;
• Aumentou a secreção de uma substância semelhante ao glicosaminoglicano no espaço intracelular;
• Reduziu a coesão de células epidérmicas;
• Aumentou a perda de água transepidérmica;
• Reduziu a atividade de melanócitos.

No nível dérmico, foram relatados vasodilatação e angiogênese da vasculatura superficial, bem como colágeno dérmico papilar aumentado.

Efeitos farmacodinâmicos

A ação farmacológica da tretinoína ainda precisa ser completamente elucidada. Quando administrada sistemicamente, ela apresenta as seguintes ações:

• Suprime a atividade das glândulas sebáceas;
• Reduz a produção de sebo;
• Previne ou reduz a comedogênese;
• Suprime o Propionibacterium acnes;
• Reduz a inflamação.

Farmacocinética

Absorção

A absorção percutânea do ácido retinoico marcado com ¹⁴C a 0,1% p/p foi estudada em seis voluntários do sexo masculino adultos.

Entre 0,3% e 2,18% do ácido retinoico foi absorvido após uma aplicação única. Nenhum efeito tóxico sistêmico foi relatado após a administração tópica de diferentes formulações da tretinoína.

Em pacientes pré-tratados com tretinoína não marcada, leves aumentos na radioatividade sanguínea foram observados 8 horas após a aplicação do material radiomarcado. Em pacientes que não foram pré-tratados, nenhum aumento significativo na radioatividade foi observado.

Distribuição

A tretinoína foi minimamente detectável na camada córnea e nas glândulas sebáceas da pele normal em duas e quatro horas após a aplicação de tretinoína radiomarcada. Níveis consideravelmente mais altos foram encontrados nos folículos pilosos e nas glândulas apócrinas. Vinte e quatro horas após a aplicação, nenhuma penetração de radioatividade foi detectada abaixo da camada malpighiana.

Metabolismo

A tretinoína parece formar produtos de oxidação inativos, que são excretados na urina, e glicuronídeos, que são excretados nas fezes.

Dados limitados estão disponíveis em humanos.

Eliminação

Estudos de recuperação na urina em sujeitos de pesquisa que não foram pré-tratados com tretinoína mostraram excreção urinária de 1,24% a 2,60% (média: 1,82%) da dose aplicada. A excreção urinária média dos sujeitos de pesquisa pré-tratados foi de 4,45%.

Entre 0,3% e 2,89% (média: 1,58%) do material foi recuperado nas fezes de sujeitos de pesquisa pré-tratados. A extração de radioatividade de bandagens oclusivas da pele foi responsável por 73% a 96% (média: 85,9%) da dose aplicada.