Bula do Svir

O Svir^® em combinação com outros medicamentos antirretrovirais, é indicado para o tratamento de pacientes infectados pelo vírus HIV.

A protease do HIV é encarregada da clivagem específica das proteínas precursoras do vírus nas células infectadas, o que é um passo essencial na criação de partículas virais infecciosas completamente formadas. Estas proteínas precursoras virais contêm um sítio específico de clivagem que é reconhecido unicamente pelo HIV e pelas proteases virais intimamente relacionadas. Saquinavir tem sido designado como uma estrutura mimética do tipo peptídica de tais sítios de clivagem. Como resultado, saquinavir fixa-se intimamente dentro dos sítios ativos da protease do HIV-1 e HIV-2, comportando-se in vitro como um inibidor seletivo e reversível, com aproximadamente 50.000 vezes menos afinidade pelas proteases humanas.

Diferentemente dos análogos nucleosídeos (por ex.: zidovudina), o saquinavir atua diretamente em seu alvo enzimático viral. O saquinavir não necessita de ativação metabólica, o que amplia sua potencial eficácia nas células em latência. Saquinavir é ativo em concentrações nanomolares em linhagens linfoblásticas e monocíticas e em culturas de linfócitos e monócitos infectados por linhagens laboratoriais ou isolados clínicos do HIV-1. Experimentos em cultura de células mostraram que o saquinavir produz um efeito antiviral aditivo contra o HIV-1 em combinação dupla ou tripla com diversos inibidores da transcriptase reversa (p. ex.: zidovudina, zalcitabina, didanosina, lamivudina, estavudina e nevirapina), sem aumento da citotoxicidade, além de um claro sinergismo quando em combinação dupla com lopinavir.

Svir^®(saquinavir) em associação com ritonavir não deve ser usado com:

• Flecainida e propafenona (pelo risco de arritmias cardíacas);
• Triazolam e midazolam (pelo risco de sedação prolongada);
• Sinvastatina e lovastatina (pelo risco de rabdomiólise);
• Rifampicina (pelo risco de toxicidade hepatocelular severa).

Svir^® em associação com ritonavir não deve ser administrado com os seguintes fármacos pelo risco de redução da concentração:

• Rifabutina, rifampicina e efavirenz.

Svir^® (saquinavir) é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao saquinavir ou a quaisquer dos componentes contidos na cápsula, prolongamento do QT congênito, hipocalemia refratária, disfunção hepática severa ou hipomagnesemia. Svir^® em associação com ritonavir, também não deve ser utilizado em pacientes com hipersensibilidade ao ritonavir ou a quaisquer dos componentes contidos na cápsula de ritonavir.

Svir^® (saquinavir) não deve ser administrado com os seguintes fármacos pelo risco de arritmias: amiodarona, astemizole, terfenadina, cisaprida e pimozida; pelo risco de toxicidade aguda por Ergot: diidroergotamina, ergonovina, ergotamina e metilergonovina. 

Também é contraindicado com o uso de outros medicamentos que aumentam as concentrações plasmáticas de saquinavir e prolongam o intervalo QT; bloqueio atrioventricular completo (sem marcapasso ventricular implantado) ou em pacientes com alto risco de bloqueio AV completo; coadministração de saquinavir com substratos da CYP3A4 (ex: alfuzosina, atazanavir, bepridil, clorpromazina, cisaprida, claritromicina, clozapina, dapsona, disopiramida, dofetilida, eritromicina, halofantrina, haloperidol, lidocaína (sistêmica), lurasidona, pentamidina, fenotiazinas, quinidina, quinina, sertindol, sildenafila (quando usada para hipertensão arterial pulmonar) tacrolimo, tioridazina, trazodona, ziprasidona).

Gravidez – Categoria de risco B

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Você não deverá tomar o medicamento se for alérgico ao Svir^® ou a qualquer um dos componentes da cápsula.

Svir^® (saquinavir) administrado sem ritonavir:

A dose recomendada de Svir^® para adultos e crianças maiores de 16 anos são seis cápsulas de 200 mg três vezes ao dia e dentro de 2 horas após uma refeição.

Svir^® (saquinavir) administrado com ritonavir:

A dose recomendada de Svir^® em combinação com 100 miligramas de ritonavir são 5 cápsulas de 200 mg de Svir^® duas vezes ao dia e dentro de 2 horas após uma refeição. O ritonavir deve ser ingerido ao mesmo tempo em que o Svir^®. Seu médico poderá ajustar a dose de Svir^® na terapia combinada com ritonavir e outros medicamentos.

Svir^® deve ser administrado por via oral e dentro de 2 horas após uma refeição. Se administrado após 2 horas das refeições, a concentração sérica atingida pode não ser eficaz.

Durante o tratamento com Svir^® e outros medicamentos anti-HIV é muito importante seguir os horários, as doses e a duração do tratamento, bem como todas as recomendações médicas.

Caso você esqueça de tomar uma dose ou tome uma dose menor que a recomendada, a eficácia do tratamento pode estar comprometida. Você deve tomar a próxima dose o mais rápido possível, entretanto não duplique a dose e procure orientação médica.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

Svir^® deve ser administrado por via oral e dentro de 2 horas após uma refeição. Se administrado após 2 horas das refeições, a concentração sérica atingida pode não ser eficaz.

Durante o tratamento com Svir^® (saquinavir) e outros medicamentos anti-HIV é muito importante seguir os horários, as doses e a duração do tratamento, bem como todas as recomendações médicas.

Caso você esqueça de tomar uma dose ou tome uma dose menor que a recomendada, a eficácia do tratamento pode estar comprometida. Você deve tomar a próxima dose o mais rápido possível, entretanto não duplique a dose e procure orientação médica.

Em caso de dúvidas, procure orientações do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Caso você esqueça de usar o medicamento, não duplique a quantidade de medicamento na próxima tomada.

Os pacientes devem estar cientes que saquinavir não é a cura da infecção pelo HIV e que podem continuar adquirindo doenças associadas à infecção avançada pelo HIV, incluindo as infecções oportunistas. Os pacientes também devem saber que podem experimentar toxicidade associada a medicamentos administrados concomitantemente.

Condução cardíaca alterada

Saquinavir prolonga o intervalo QT, potencialmente levando a torsade de pointes, e prolonga o intervalo PR, potencialmente levando ao bloqueio cardíaco. Foi notificado bloqueio AV raro de segundo ou terceiro grau. Um ECG deve ser realizado para todos os pacientes antes de iniciar a terapia com saquinavir; não iniciar o tratamento em pacientes com um intervalo basal QT ≥450 ms ou diagnosticada com síndrome QT longo. Se o intervalo QT basal <450 ms, saquinavir pode ser administrado, mas recomenda-se realizar ECG subsequente após 10 dias de terapia aproximadamente. Para pacientes que já recebem saquinavir e que necessitem de terapêutica concomitante com outro medicamento com o potencial de prolongar o intervalo QT, iniciar a terapêutica concomitante se o intervalo basal QT <450 ms, mas um ECG subsequente é recomendado após 3 a 4 dias de terapêutica. Se o intervalo QT subsequente for > 480 ms ou for prolongado acima da linha de base por > 20 ms, a terapia deve ser descontinuada. Os pacientes que podem estar em risco aumentado de prolongamento do intervalo QT ou PR incluem aqueles com insuficiência cardíaca, bradiarritmias, insuficiência hepática, anormalidades eletrolíticas, cardiopatia isquêmica, cardiomiopatia, doença cardíaca estrutural ou com anormalidades de condução cardíaca pré-existentes; a monitorização do ECG é recomendada.

Síndrome de reconstituição imunológica

Os pacientes podem desenvolver síndrome de reconstituição imunológica resultando na ocorrência de uma resposta inflamatória a uma infecção oportunista indolente ou residual durante o início do tratamento do HIV ou a ativação de doenças autoimunes (ex: doença de Graves, polimiosite, síndrome de Guillain- Barré).

Aumento do colesterol

Aumento no colesterol total e triglicérides têm sido relatados; a triagem deve ser feita antes da terapia e periodicamente durante todo o tratamento.

Reações de fotossensibilidade

Pode causar reações de fotossensibilidade (ex: a exposição à luz solar pode causar queimaduras solares graves, erupção cutânea, vermelhidão ou coceira); aconselhar o paciente a evitar exposição à luz solar e fontes de luz artificiais (ex: lâmpada solar, cabine de bronzeamento) e usar roupas protetoras, chapéus de abas largas, óculos de sol e protetor solar labial (FPS ≥15). Utilizar protetor solar.

Desequilíbrios eletrolíticos

Corrigir anormalidades eletrolíticas antes do tratamento e monitorar os níveis de potássio e magnésio durante a terapia.

Diabetes melittus e hiperglicemia

Diabetes melittus de início recente, hiperglicemia ou exacerbação de diabetes melittus existente foram relatados em pacientes recebendo inibidores de protease. Em alguns destes a hiperglicemia foi severa e em alguns casos foi também associada com cetoacidose. Muitos pacientes tinham condições clínicas complexas, algumas das quais requeriam terapia com agentes que tinham sido associadas com o desenvolvimento de diabetes melittus ou hiperglicemia. Uma relação causal entre terapia com inibidores de protease e desenvolvimento de hiperglicemia não foi estabelecida.

Pacientes com hemofilia

Foram descritos casos de aumento das hemorragias, incluindo hematomas cutâneos espontâneos e hemartrose, em hemofílicos do tipo A e B tratados com inibidores da protease. Em alguns pacientes, fator VIII adicional foi administrado. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com os inibidores da protease foi continuado ou reintroduzido caso o tratamento tinha sido descontinuado. Uma relação causal não foi claramente estabelecida. Desta maneira, os pacientes hemofílicos devem estar cientes da possibilidade de um aumento de sangramento.

Insuficiência hepática

Em casos de insuficiência hepática leve, nenhum ajuste prévio da dose recomendada é necessário. O uso de saquinavir por pacientes com insuficiência hepática moderada não foi estudado. Na ausência destes estudos, cuidados devem ser tomados, pois podem ocorrer aumentos nos níveis de saquinavir. Embora uma relação causal não tenha sido estabelecida, há relatos de exacerbação de disfunção hepática crônica, incluindo hipertensão portal, em pacientes com hepatite B ou C, cirrose ou outras anormalidades hepáticas concomitantes (vide “Contraindicações”), portanto o acompanhamento de sinais e sintomas da toxicidade hepática nestes pacientes deve ser considerado.

Insuficiência renal

O clearance renal constitui apenas uma via de eliminação secundária. Portanto, nenhum ajuste na dose inicial é necessário para pacientes com insuficiência renal. Entretanto, pacientes com insuficiência renal severa não foram estudados, e cuidados devem ser tomados quando se prescreve saquinavir para esta população.

Pacientes idosos e crianças

A segurança e eficácia do saquinavir em pacientes infectados pelo HIV menores do que 16 anos não foi estabelecida. Informações sobre crianças tratadas com saquinavir são limitadas. Devido aos níveis plasmáticos significantemente menores em crianças, quando comparados a adultos,Svir^® (saquinavir) não deve ser utilizado sem ritonavir. Quando saquinavir (50 mg/kg 2 vezes/dia) é coadministrado com nelfinavir ou ritonavir, a exposição ao saquinavir é aumentada e, quando em combinação com ritonavir, pode chegar a exposições 2 vezes maiores do que com a dose habitual de saquinavir 1200 mg 3 vezes/dia em adultos.

Da mesma forma, a experiência com o uso de saquinavir em pacientes maiores que 60 anos infectados pelo HIV é limitada.

Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas

Não é conhecido se o saquinavir tem efeito na habilidade de dirigir e usar máquinas.

Redistribuição da gordura corporal

A redistribuição da gordura corporal com obesidade central, acúmulo de gordura na região dorsocervical (gibosidade), perda de gordura periférica, aumento dos seios e aparência “cushingoide”, têm sido observados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada. Está também associada a anormalidades metabólicas como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina e hiperglicemia. Um risco aumentado de lipodistrofia está associado a maior idade, duração prolongada do tratamento, uso de D4T, hipertrigliceridemia e hiperlactatemia. O exame clínico deve incluir a avaliação de gordura corporal. Medidas de lipídeos séricos e glicemia são recomendadas. No caso de anormalidades metabólicas deve-se considerar troca de esquema terapêutico ou adição de tratamentos designados para a correção destas anormalidades (como hipolipemiantes). Os mecanismos destes eventos bem como suas consequências e o impacto no aumento do risco cardiovascular ainda não são conhecidos.

Gravidez e lactação

A experiência clínica em mulheres grávidas é limitada. O saquinavir deverá ser administrado durante a gravidez somente se os benefícios potenciais justificarem os possíveis riscos ao feto.

Não existem dados disponíveis em humanos ou em animais de laboratório quanto à secreção do saquinavir no leite materno. O potencial para reações adversas ao saquinavir em lactentes não pode ser medido e, portanto, a amamentação deve ser descontinuada previamente ao recebimento do saquinavir. Especialistas recomendam que mulheres infectadas pelo HIV não amamentem seus filhos em nenhuma circunstância, a fim de evitar a transmissão do HIV.

Gravidez – Categoria de risco B: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Você não deverá tomar o medicamento se for alérgico ao Svir^® ou a qualquer um dos componentes da cápsula.

As frequências das reações adversas estão listadas a seguir de acordo com a seguinte convenção:

• Reação muito comum (>1/10);
• Reação comum (> 1/100 e <1/10);
• Reação incomum (>1/1.000 e <1/100);
• Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1.000);
• Reação muito rara (< 1/10.000);
• Reação com frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Reações comuns (> 1/100 e <1/10)

Lipodistrofia, dor abdominal, diarreia, náuseas e vômitos.

Reações com frequência desconhecida

Bloqueio atrioventricular, prolongamento do intervalo PR, prolongamento do intervalo QT, torsade de pointes, síndrome de Stevens-Johnson, diabetes mellitus, anemia hemolítica, pancitopenia, pancreatite, síndrome da reconstituição imune, distúrbio psicótico e ideias suicidas.

Eventos clínicos adversos, de moderada ou severa intensidade, considerados como pelo menos possivelmente relacionados ao fármaco de estudo ou de relação desconhecida foram diarreia, náusea, desconforto abdominal, dispepsia, flatulência, cefaleia, fadiga, vômitos, depressão, dor abdominal, constipação, insônia, ansiedade, desordens da libido; alteração do paladar, dor músculo-esquelética e verrugas.

Corpo como um todo

Redistribuição ou acúmulo de gordura corporal (Ver “Precauções e Advertências”, Distribuição de gordura).

Outros eventos adversos secundários

Eventos adversos graves pelo menos possivelmente relacionados ao uso do saquinavir e mesilato de saquinavir relatados a partir de ensaios clínicos são:

Confusão, ataxia e fraqueza; leucemia mieloblástica aguda; anemia hemolítica; tentativa de suicídio; síndrome de Stevens-Johnson; reações cutâneas graves associadas com aumento dos testes de função hepática; trombocitopenia e hemorragia intracraniana; agravamento de uma hepatopatia crônica com elevação de grau 4 nos testes funcionais hepáticos, icterícia, ascites; febre por fármacos; erupções cutâneas bolhosas e poliartrites; nefrolitíases; pancreatites; obstrução intestinal; hipertensão portal e vasoconstrição periférica.

Descrevem-se a seguir os eventos adversos relatados seguindo a terapia mesilato de saquinavir e que podem não ter sido listados acima. Entre os eventos adversos (moderados a graves) com uma incidência > 2% considerados pelo menos possivelmente relacionados ao saquinavir observados em um estudo com o mesilato de saquinavir, quando administrado como monoterapia, estão incluídos: neuropatia periférica, ulceração da mucosa bucal e rash. Eventos adversos graves e não graves a partir de relatos espontâneos de mesilato de saquinavir após comercialização, para os quais uma relação causal relacionada ao saquinavir não pode ser excluída, são os seguintes: mialgia, sonolência, convulsões, reações alérgicas, hepatites e diabetes.

Anormalidades Laboratoriais

As seguintes anormalidades laboratoriais clinicamente importantes foram relatadas seguindo o tratamento com os regimes contendo o saquinavir ou o mesilato de saquinavir: hipocalcemia ou hipercalcemia, hipofosfatemia, hiperbilirrubinemia, hiperamilasemia, hipopotassemia, hiponatremia ou hipernatremia, diminuição da hemoglobina, trombocitopenia, diminuição da glicose; aumento do CPK, aumento da gamaglutamiltransferase, aumento da ALT, aumento da AST, aumento do potássio e neutropenia.

Seu médico poderá lhe informar com mais detalhes sobre estes e outros efeitos associados ao uso de Svir. Caso você apresente qualquer um dos efeitos mencionados, ou outros sintomas, procure seu médico imediatamente. Não interrompa o tratamento ou diminua as doses sem orientação médica.

Informe ao seu médico, cirurgião- dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC).

Embalagens contendo 180 cápsulas moles de saquinavir 200 mg.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 16 anos.

Cada cápsula mole contém:

Saquinavir	200 mg
Excipientes q.s.p.	1 cápsula mole

Excipientes: álcool etílico, polietilenoglicol 35-óleo de rícino, butilidroxitolueno, ácido oléico.

Um paciente após ingestão de 8 gramas de mesilato de saquinavir em dose única foi tratado no prazo de 2 horas após a ingestão e não apresentou nenhuma sequela. Há dois relatos de superdose em pacientes que tomaram saquinavir (num caso a quantidade não foi estabelecida; o segundo paciente ingeriu de 3,6 a 4 g de uma vez). Nenhum evento adverso foi relatado em ambos os casos.

Em casos de ingestão de uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez, procure imediatamente seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O metabolismo do saquinavir é mediado pelo citocromo P450, com a enzima específica CYP3A4, responsável por 90% do metabolismo hepático. O saquinavir é um substrato da glicoproteína-P. Sendo assim, fármacos que compartilham esta via metabólica ou modificam a atividade da CYP3A4 e/ou P-gp, podem modificar a farmacocinética do Svir^®. Da mesma maneira, saquinavir também pode modificar a farmacocinética de outros fármacos que sejam substrato do CYP3A4 ou da P-gp.

O ritonavir pode afetar a farmacocinética de diversos fármacos, pois é um potente inibidor da CYP3A4 e P-gp. Portanto, quando saquinavir é administrado com ritonavir, considerações devem ser feitas sobre as potenciais interações do ritonavir com outros fármacos.

Antes de iniciar a terapia com Svir^®, informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando.

Medicamentos que não devem ser administrados com Svir^®(saquinavir):

Classificação terapêutica	Fármacos que não devem ser administrados
Antiarrítmicos	Amiodarona, flecainida, propafenona, bepridil, quinidina
Anti-histamínicos	Terfenadina, astemizol
Medicamentos para tratamento da enxaqueca	Derivados do Ergot
Agente de motilidade gastrintestinal	Cisaprida
Sedativos, hipnóticos	Midazolam, triazolam
Antibióticos	Rifampicina
Neurolépticos	Pimozida
Inibidores da bomba de prótons	Omeprazol

Svir^®(saquinavir) causa aumento dos níveis sanguíneos destes fármacos. Isto pode levar a sérias reações adversas como arritmias cardíacas ou sedação prolongada.

O uso de Svir^® com Erva de São João (Hypericum perforatum), ou produtos que contenham em sua composição Erva de São João não é recomendado. O uso concomitante pode levar a uma queda nos níveis de Svir^®(saquinavir) e com isso um aumento da carga viral e possível resistência do vírus HIV ao Svir^®(saquinavir) ou resistência cruzada a outros fármacos antirretrovirais.

Cápsulas de alho também não devem ser usadas durante o tratamento com Svir^® devido ao risco de diminuição dos níveis sanguíneos de Svir^®(saquinavir). Não existem dados sobre a co-administração de Svir^®(saquinavir) e ritonavir com cápsulas de alho ou Erva de São João.

Seu médico poderá alterar sua prescrição substituindo a rifampicina ou rifabutina por outros medicamentos, pois estes fármacos podem reduzir substancialmente os níveis de Svir^®(saquinavir) no sangue.

Os seguintes fármacos aumentam os níveis de Svir^®(saquinavir) no sangue:

• Ritonavir.
• Ranitidina.
• Nelfinavir.
• Delavirdina.
• Cetoconazol.
• Indinavir.
• Claritromicina.
• Nefazodona.

Converse com seu médico se você estiver usando medicamentos para combater o colesterol e medicamentos como citrato de sildenafila, vardenafila, tadalafila e lodenafila.

Os seguintes fármacos diminuem os níveis de Svir^®(saquinavir) no sangue:

• Anticonvulsivantes como carbamazepina, fenitoína e fenobarbital, corticosteroides.

Os seguintes fármacos podem ter sua concentração alterada quando administrados com saquinavir:

• Anticoagulantes, antidepressivos tricíclicos como amitriptilina e imipramina, bloqueadores dos canais de cálcio como felodipina, varfarina, metadona, pimozida, etinilestradiol, nifedipina, micardipina, diltiazem, nimodipina, verapamil, amlodipina, nisoldipina e isradipina e imunosupressores como ciclosporina, tacrolimo e rapamicina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Os efeitos de Mesilato de Saquinavir em combinação com os análogos de nucleosídeos na contagem de células CD4 e RNA plasmático foram avaliados em pacientes infectados pelo HIV-1. O Mesilato de Saquinavir mostrou anteriormente ser capaz de retardar o aparecimento de doença definidora de Aids em dois grandes estudos, randomizados, duplo-cegos e em pacientes previamente tratados com zidovudina e pacientes virgens de tratamento ou tratados por um período muito curto. Os efeitos de Mesilato de Saquinavir (1000 mg) em combinação com ritonavir na dose “booster” (100 mg) administrados 2 vezes por dia foi avaliado em um estudo grande, randomizado e aberto em pacientes adultos infectados pelo HIV-1 (MaxC_min 1).

Em um estudo paralelo aberto, randomizado, comparando Mesilato de Saquinavir (n = 90) e Mesilato de Saquinavir (n = 81) em combinação com dois inibidores nucleosídeos de transcriptase reversa de escolha no tratamento de pacientes virgens de tratamento. O número médio de células CD4 basais foi de 429 células/mL e a média da carga viral basal foi de 4,8 log 10 cópias/mL. Após 16 semanas de tratamento, havia uma média de supressão da carga viral de – 2,0 log 10 cópias/mL no braço contendo saquinavir, comparado a – 1,6 log 10 cópias/mL no braço contendo mesilato de saquinavir.

A magnitude da redução na carga viral foi limitada pela sensibilidade do ensaio usado, especialmente no braço do Mesilato de Saquinavir no qual 80% dos pacientes tinham carga viral abaixo do limite de detecção (< 400 cópias/mL) na semana 16, comparado com 43% dos pacientes com Mesilato de Saquinavir (p = 0,001). Na semana 16, o aumento no número de células CD4 foi de 97 e 115 células/mm³ para o braço Mesilato de Saquinavir e Mesilato de Saquinavir , respectivamente. O Mesilato de Saquinavir produziu uma redução duradoura na carga viral e um aumento sustentado nas células CD4 durante as 48 semanas. Na semana 48, a redução média na carga viral no grupo randomizado para Mesilato de Saquinavir foi de –1,94 log 10 cópias/mL. Baseado nesses pacientes com um resultado válido de HIV RNA na semana 48, a proporção de pacientes no grupo de Mesilato de Saquinavir com carga viral abaixo do limite de quantificação foi de 78% (n = 65). Para a análise de intenção de tratar (ITT) o dado correspondente foi de 57%. O aumento médio de células CD4 no braço de Mesilato de Saquinavir foi de 168,8 células/mL.

No estudo MaxC_min 1, a eficácia e segurança de Mesilato de Saquinavir / ritonavir 1000/100 mg 2 vezes/dia foram comparadas com indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 vezes/dia, ambos associados a 2 inibidores de trancriptase reversa. As características basais dos dois braços eram semelhantes com contagem de CD4 ao redor de 272 células/mm³ e carga viral ao redor de 3.9 log 10 cópias/mL. Após 48 semanas de estudo, na análise de intenção de tratamento notou-se um aumento de células CD4 de 85 e 73 células/mm³ nos braços com Mesilato de Saquinavir e indinavir respectivamente, e uma queda da carga viral para menos que 400 cópias em 69% dos pacientes no braço com Mesilato de Saquinavir /ritonavir versus 53% no braço com indinavir/ritonavir.69% dos pacientes no braço com Mesilato de Saquinavir /ritonavir versus 53% no braço com indinavir/ritonavir.

No estudo MaxC_min2, a segurança e a eficácia de Mesilato de Saquinavir 1000/100 mg 2 vezes/dia foi comparada com lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 vezes/dia, ambos associados a 2 inibidores da trancriptase reversa em 324 pacientes. A mediana do CD4 basal foi comparável nos dois grupos e ao redor de 240 células/mm³. A mediana da carga viral basal nos dois grupos também foi comparável nos dois grupos e ao redor de 4.5 log10 cópias/mL. Após 48 semanas a proporção de pacientes com carga viral RNA abaixo de 50 cópias/mL era de 53% e 60% no grupo com intenção de tratamento e 74% e 70% no grupo em tratamento, respectivamente para os braços com Mesilato de Saquinavir e lopinavir, mostrando atividade antiviral comparável nos dois grupos. Uma resposta imunológica forte e semelhante foi verificada nos dois braços com aumento de 106 e 110 células CD4 por mm³ , respectivamente nos grupos com Mesilato de Saquinavir e lopinavir. Nenhuma diferença na incidência de eventos adversos, graus 3 ou 4, foi verificada entre os dois braços.

Resistência

Isolados de HIV com susceptibilidade reduzida ao Mesilato de Saquinavir (aumento de 4 vezes ou mais na IC50 em relação ao basal, ou seja, resistência fenotípica) foram selecionadas in vitro. A análise genotípica destes isolados mostrou várias mutações no gene da protease do HIV, mas somente aquelas da posição 48 (glicina por valina = G48V) e 90 (leucina por metionina = L90M) foram consistentemente associadas com resistência ao Mesilato de Saquinavir . A mutação G48V reduz a capacidade replicativa do HIV-1. Outras mutações acessórias, que ocorrem após as mudanças nas posições 48 e/ou 90 no gene da protease também foram observadas numa frequência menor.

Num estudo com 47 pacientes que receberam Mesilato de Saquinavir em combinação com dois análogos nucleosídeos por um período de 48 semanas, dez pacientes apresentaram carga viral >400 cópias/mL. A análise da sequência do gene da protease nesses pacientes indicou a presença da mutação L90M em um paciente após 16 e 24 semanas, sem alteração fenotípica da susceptibilidade ao Mesilato de Saquinavir . O plasma de um outro paciente mostrou uma mistura da G48 selvagem com a substituição G48V após 24 semanas, que se consolidou na substituição G48V apenas, com mutações secundárias nos códons 54 e 82 após 48 semanas. Essa substituição G48V acentua a redução da susceptibilidade fenotípica ao Mesilato de Saquinavir nos vírus mutantes. A redução da susceptibilidade fenotípica ao Mesilato de Saquinavir não foi observada em nenhuma outra amostra analisada. A incidência de resistência foi muito baixa para permitir a inferência com a resposta clínica. Em resumo, a incidência global de resistência no gene da protease ao Mesilato de Saquinavir observada nessa coorte após 48 semanas de tratamento com Mesilato de Saquinavir foi de 4% e as alterações genotípicas foram detectadas mais rapidamente que as fenotípicas. Até o momento, a terapia com Mesilato de Saquinavir demonstrou um padrão de mutações único e consistente.

Resistência cruzada

Resistência cruzada entre Mesilato de Saquinavir e os inibidores de transcriptase reversa é improvável por causa de seus alvos enzimáticos diferentes. Os isolados do HIV resistentes a zidovudina são sensíveis ao Mesilato de Saquinavir, e inversamente, os isolados de HIV resistentes ao Mesilato de Saquinavir são sensíveis a zidovudina. Entre os inibidores da protease verificaram-se variados níveis de resistência cruzada. Análises de isolados resistentes ao Mesilato de Saquinavir de pacientes seguindo terapia prolongada com Mesilato de Saquinavir (24 a 147 semanas) mostraram que uma parte dos pacientes tinha resistência à pelo menos um de quatro outros inibidores de protease (indinavir, nelfinavir, ritonavir e amprenavir). Entretanto, a maioria dos pacientes foi sensível à pelo menos um outro inibidor de protease.

Dados de pacientes que falharam ou não estavam respondendo à terapia com Mesilato de Saquinavir e foram subsequentemente trocados para outro inibidor de protease sugerem que qualquer perda de sensibilidade ao segundo inibidor de protease pode ser o resultado da ocorrência de mutações acessórias que surgem após a alteração primária nos códons 48 e/ou 90.

A resistência cruzada com lopinavir ainda não foi determinada em ensaios clínicos, embora isolados em laboratório com substituições nos códons 10, 84 e 90 ou 10, 48, 82 e 90 não mostraram reduções significativas na susceptibilidade ao lopinavir.

Altos níveis de resistência a outros inibidores de protease não necessariamente significam resistência ao Mesilato de Saquinavir.

Em um estudo isolado de 19/20 pacientes que desenvolveram resistência ao indinavir apresentavam níveis de IC95 menores que 1000 nM contra o Mesilato de Saquinavir. Estudos limitados de clones contendo mutações de resistência associadas ao nelfinavir, amprenavir e ritonavir mostraram resistência significante a estes inibidores de protease, mas não ao Mesilato de Saquinavir. No entanto, tratamento extensivo com inibidores de protease após falência pode levar a resistência cruzada em um processo dinâmico e complexo.

Características Farmacológicas

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A protease do HIV é encarregada da clivagem específica das proteínas precursoras do vírus nas células infectadas, o que é um passo essencial na criação de partículas virais infecciosas completamente formadas.

Estas proteínas precursoras virais contêm um sítio específico de clivagem que é reconhecido unicamente pelo HIV e pelas proteases virais intimamente relacionadas. Mesilato de Saquinavir tem sido designado como uma estrutura mimética do tipo peptídica de tais sítios de clivagem. Como resultado, Mesilato de Saquinavir fixa-se intimamente dentro dos sítios ativos da protease do HIV-1 e HIV-2, comportando-se in vitro como um inibidor seletivo e reversível, com aproximadamente 50.000 vezes menos afinidade pelas proteases humanas.

Diferentemente dos análogos nucleosídeos (por ex.: zidovudina), o Mesilato de Saquinavir atua diretamente em seu alvo enzimático viral. O Mesilato de Saquinavir não necessita de ativação metabólica, o que amplia sua potencial eficácia nas células em latência. Mesilato de Saquinavir é ativo em concentrações nanomolares em linhagens linfoblásticas e monocíticas e em culturas de linfócitos e monócitos infectados por linhagens laboratoriais ou isolados clínicos do HIV-1. Experimentos em cultura de células mostraram que o Mesilato de Saquinavir produz um efeito antiviral aditivo contra o HIV-1 em combinação dupla ou tripla com diversos inibidores da transcriptase reversa (p. ex.: zidovudina, zalcitabina, didanosina, lamivudina, estavudina e nevirapina), sem aumento da citotoxicidade, além de um claro sinergismo quando em combinação dupla com lopinavir.

Farmacocinética

Absorção

A biodisponibilidade absoluta do Mesilato de Saquinavir quando administrado como base não foi avaliada. Em pacientes infectados pelo HIV recebendo múltiplas doses de Mesilato de Saquinavir (400 a 1200 mg, três vezes ao dia), foi observado um aumento maior do que a dose proporcional nas concentrações plasmáticas do Mesilato de Saquinavir. Seguindo múltiplas doses de Mesilato de Saquinavir (1200 mg, três vezes ao dia) em pacientes HIV positivos, a média da área sob a curva de concentração plasmática versus curva de tempo (AUC) de estado de equilíbrio no intervalo entre duas tomadas (AUC0-8) foi de 3485 a 7249 ng.h/mL comparado a 866 ng.h/mL seguindo múltiplas doses com 600 mg, três vezes ao dia de Mesilato de Saquinavir. O perfil farmacocinético do Mesilato de Saquinavir manteve-se estável durante o tratamento de longo prazo.

Os valores de AUC e concentração plasmática máxima (C_máx) no estado de equilíbrio em pacientes infectados pelo HIV-1 recebendo Mesilato de Saquinavir 1200 mg, três vezes ao dia, foram aproximadamente tão elevados quanto àqueles verificados em indivíduos saudáveis que receberam o mesmo tratamento.

O efeito da diarréia crônica ou má-absorção de Mesilato de Saquinavir é desconhecido. Entretanto, para Mesilato de Saquinavir não foi demonstrada nenhuma diferença na absorção gastrintestinal entre pacientes HIV positivos com ou sem diarreia de intensidade leve a moderada. O Mesilato de Saquinavir é substrato do MDR 1, transportador de múltiplos fármacos (glicoproteína-P).

Efeito dos alimentos na absorção oral

Quando utilizado em combinação com ritonavir booster na dose 1000 mg/100 mg 2 vezes/dia em 6 pacientes infectados pelo HIV-1, a AUC de 12 horas do Mesilato de Saquinavir no dia 14 era de 18840 ng.h/mL depois de um desjejum normal com 20 gramas de gordura e 23440 ng.h/mL depois de um desjejum com 45 gramas de gordura.

A AUC média de 12 horas após uma única dose de 800 mg de dose oral de Mesilato de Saquinavir em voluntários sadios foi aumentada de 167 ng.h/mL, sob condições de jejum, para 1120 ng.h/mL quando Mesilato de Saquinavir foi administrado após um desjejum reforçado (45 g de proteína, 76 g de carboidrato, 55 g de gordura; total de 961 kcal). A concentração média dada pela AUC de 12 horas após uma dose de 1200 mg de Mesilato de Saquinavir em voluntários saudáveis (n = 12) foi aumentada de 952 ng.h/mL, após uma refeição leve (2 g de proteína, 50 g de carboidrato, 28 g de gordura; total de 524 kcal), para 1388 ng.h/mL quando Mesilato de Saquinavir foi administrado após um desjejum reforçado (45 g de proteína, 76 g de carboidrato, 55 g de gordura; total de 961 kcal).

Distribuição

O Mesilato de Saquinavir é distribuído amplamente nos tecidos. O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio após administração intravenosa foi de 700 L. Foi demonstrado que Mesilato de Saquinavir apresenta um alto grau de ligação proteica (aproximadamente 97%) independente da concentração até 30 mcg/mL.

Metabolismo e eliminação

Estudos in vitro usando microssomas de tecido hepático humano mostraram que o metabolismo do Mesilato de Saquinavir é mediado pelo sistema citocromo P450 com a isoenzima específica CYP3A4, responsável por mais de 90% do metabolismo hepático. Essa isoenzima é responsável pela conversão do fármaco numa série de derivados mono e diidroxilados inativos. Em estudos de balanço de massa, após a administração oral de Mesilato de Saquinavir marcado com 14 C, a principal via de excreção foi a fecal (88%) e apenas 1% foi excretado pela urina.

A diferença percentual entre o fármaco livre circulante no plasma comparada à radioatividade total entre a dose intravenosa (66%) e a dose oral (13%) de Mesilato de Saquinavir marcado com 14C sugere que o Mesilato de Saquinavir é submetido a um extenso metabolismo de primeira passagem. Isso é confirmado pela alta depuração sistêmica dose independente – 1,14 L/h/kg – observada após a administração intravenosa. O tempo médio de permanência do Mesilato de Saquinavir foi de 7 horas.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Pacientes com disfunção renal ou hepática

Nenhuma investigação foi realizada acerca da farmacocinética de Mesilato de Saquinavir em pacientes com disfunção renal ou hepática.

Efeitos relacionados ao sexo, raça e idade

Em voluntários sadios não foi observado nenhum efeito na farmacocinética de Mesilato de Saquinavir na dose de 1200 mg relacionado ao sexo. A influência da raça na farmacocinética de Mesilato de Saquinavir não foi determinada. A farmacocinética de Mesilato de Saquinavir não foi investigada em pacientes acima de 65 anos.

Cuidados de conservação

Conservar o produto em refrigerador, em sua embalagem original fechada, entre 2 e 8°C.

Após a abertura da embalagem, armazenar em temperatura ambiente (até 25°C), e utilizar o medicamento em um período máximo de 3 meses.

O prazo de validade do produto é de 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem. Este medicamento não deve ser tomado após o prazo de validade indicado na embalagem; pode ser prejudicial à saúde.

Depois de aberto, este medicamento pode ser utilizado em período máximo de 3 meses.

Número de lote e data de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos e organolépticos

Cápsula gelatinosa mole, oblonga, nº 22, de coloração laranja.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utiliza-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS N.º 1.0298.0309

Farm. Resp:
Dr. José Carlos Módolo 
CRF-SP N.º 10.446

Encapsulado por:
Relthy Laboratórios Ltda.
Av. José Vieira, 446 - Indaiatuba-SP 
CNPJ nº 58.884.735/0001-05 

Fabricado e Distribuído por:
Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.
Rodovia Itapira-Lindóia - km 14 - Itapira-SP
CNPJ N.º 44.734.671/0001-51

Indústria Brasileira.

Uso sob prescrição médica.