Tacrolimo - Legrand

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Tacrolimo monoidratado (substância ativa) cápsulas

Resumo das recomendações de dose oral inicial e as concentrações no sangue total:

População de pacientes	Dose oral inicial*	Concentrações mínimas no sangue total
Adultos - Transplante renal	0,2 mg/kg dia	Mês 1 - 3: 7-20 ng/mL Mês 4 - 12: 5-15 ng/mL
Adultos - Transplante hepático	0,10-0,15 mg/kg/dia	Mês 1 -12: 5-20 ng/mL
Crianças - Transplante hepático	0,15-0,20 mg/kg/dia	Mês 1 - 12: 5-20 ng/mL

* Nota: dividida em duas doses, administradas a cada 12 horas.

Transplantes Hepáticos

É recomendado que esses pacientes iniciem terapia oral com Tacrolimo monoidratado (substância ativa) cápsulas se possível. A dose inicial de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) não deve ser administrada antes de 6 horas depois do transplante. A dose oral inicial recomendada de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) cápsulas é de 0,10-0,15mg/kg/dia administrado em duas doses diárias a cada 12 horas. Em pacientes receptores de transplante hepático, a administração concomitante com suco de toranja (grapefruit) aumenta as concentrações mínimas de tacrolimo no sangue.

A dose deve ser titulada com base na avaliação clínica de rejeição e tolerabilidade. Doses menores de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) podem ser suficientes como terapia de manutenção. Uma terapia conjunta com corticosteroides adrenais é recomendada logo após o transplante.

Transplantes Renais

A dose oral inicial recomendada de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) é 0,2 mg/kg/dia administrada a cada 12 horas em duas doses. A dose inicial de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) pode ser administrada 24 horas depois do transplante, mas deve ser adiada até a função renal se recuperar (como indicado, por exemplo, pela creatinina sérica 4mg/dL). Pacientes negros podem requerer doses mais elevadas para alcançar concentrações sanguíneas comparáveis.

Pacientes Pediátricos

Pacientes pediátricos receptores de transplante hepático sem disfunção renal ou hepática preexistente requereram e toleraram doses mais elevadas que os adultos para alcançar concentrações sanguíneas similares. Portanto, é recomendado que a terapia seja iniciada em pacientes pediátricos com uma dose intravenosa inicial de 0,03-0,05 mg/kg/dia e uma dose oral inicial de 0,15-0,20 mg/kg/dia. Ajustes na dose podem ser necessários. A experiência em pacientes pediátricos receptores de transplante de rim é limitada.

Pacientes com Disfunção Renal ou Hepática

Devido ao potencial de nefrotoxicidade, pacientes com disfunção renal ou hepática devem receber doses no limite inferior das faixas de dose intravenosa e oral recomendadas. Reduções adicionais na dose abaixo dessas faixas podem ser necessárias. A terapia de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) usualmente deve ser adiada em até 48 horas ou mais em pacientes com oligúria pós-operatória.

Conversão de um Tratamento Imunossupressivo para Outro

O Tacrolimo monoidratado (substância ativa) não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. Tacrolimo monoidratado (substância ativa) ou ciclosporina devem ser descontinuados no mínimo 24 horas antes de iniciar o outro. Na presença de concentrações elevadas de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) ou ciclosporina, a administração do medicamento deve, em geral, ser adiada.

Monitoramento das Concentrações no Sangue

O monitoramento das concentrações de tacrolimo no sangue junto a outros parâmetros laboratoriais e clínicos é considerado um auxílio essencial para tratamento do paciente para avaliação de rejeição, toxicidade, ajustes da dose e adesão ao tratamento. Os fatores que influenciam a frequência de monitoramento incluem, entre outros, disfunção hepática ou renal, adição ou descontinuação de medicamentos com interação potencial e o tempo pós-transplante.

O monitoramento das concentrações no sangue não substitui o monitoramento das funções renais e hepáticas e biópsias de tecido. Dois métodos foram usados para ensaio de tacrolimo: o imunoensaio enzimático de micropartículas (MEIA) e ELISA. Os dois métodos têm o mesmo anticorpo monoclonal para tacrolimo. A comparação das concentrações na literatura publicada com as concentrações de pacientes usando os ensaios atuais deve ser feita empregando-se o conhecimento detalhado de métodos de ensaio e as matrizes biológicas.

O sangue total é a matriz de escolha e as amostras devem ser coletadas em tubos contendo anticoagulante ácido etilenodiaminotetracético (EDTA). A anticoagulação com heparina não é recomendada devido à tendência de formar coágulos no recipiente com o armazenamento. As amostras que não forem analisadas imediatamente devem ser armazenadas em temperatura ambiente ou refrigeradas e ensaiadas em até 7 dias; se for necessário armazenar as amostras por mais tempo, elas devem ser congeladas a -20°C por até 12 meses.

Transplante Hepático

Embora não haja uma correlação direta entre as concentrações de tacrolimo e a eficácia do medicamento, dados de estudos Fase II e III de pacientes submetidos a transplante hepático demonstram uma incidência crescente de eventos adversos com concentrações mínimas mais altas no sangue. A maioria dos pacientes permanece estável quando as concentrações mínimas no sangue são mantidas entre 5 e 20 ng/mL. Pacientes pós-transplante em longo prazo muitas vezes são mantidos na extremidade mais baixa desse intervalo-alvo.

Dados do estudo clínico dos EUA mostram que as concentrações de tacrolimo no sangue total, medidas por ELISA, variaram mais na primeira semana pós-transplante. Após esse período inicial, as concentrações medianas mínimas de no sangue, medidas em intervalos entre a segunda semana e um ano pós-transplante, variaram entre 9,8 ng/mL e 19,4 ng/mL.

Transplante Renal

Dados de um estudo Fase 3 de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) junto a azatioprina indicam que concentrações mínimas de tacrolimo no sangue total, medidas por IMx, variaram mais na primeira semana de administração. Durante os primeiros três meses daquele estudo, 80% dos pacientes mantiveram as concentrações mínimas entre 7-20 ng/mL; posteriormente, entre 5-15 ng/mL, por um ano.

Em um estudo clínico separado de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) junto ao micofenolato de mofetila (MMF) e daclizumabe, cerca de 80% dos pacientes mantiveram as concentrações de tacrolimo no sangue total entre 4-11 ng/mL por um ano pós-transplante. Em outro estudo clínico de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) junto a MMF e basiliximabe, cerca de 80% dos pacientes mantiveram as concentrações de tacrolimo no sangue total entre 6-16 ng/mL durante 1-3 meses, e posteriormente entre 5-12 ng/mL do mês 4 até um ano.

Os riscos relativos de toxicidade e falha de eficácia estão relacionados às concentrações de mínimas de tacrolimo no sangue total. Portanto, o monitoramento das concentrações mínimas no sangue total é recomendado para assistir a avaliação clínica de toxicidade e falha de eficácia.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose.

Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

A suscetibilidade aumentada a infecções e o possível desenvolvimento de linfoma podem ser resultado da imunossupressão. Somente médicos com experiência em terapia de imunossupressão e tratamento de pacientes com órgãos transplantados devem prescrever Tacrolimo monoidratado (substância ativa). Pacientes que estão utilizando o medicamento devem ser acompanhados em instituições com recursos médicos e laboratoriais adequados. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para o acompanhamento do paciente.

Vinte por cento dos pacientes receptores de transplante renal que foram tratados com Tacrolimo monoidratado (substância ativa), sem histórico de diabetes mellitus pré-transplante no estudo de fase 3, relataram diabetes mellitus Insulino-dependente Pós-Transplante (DMPT) (veja as tabelas abaixo). O tempo mediano para o início do diabetes mellitus Insulino-dependente Pós-Transplante foi de 68 dias. A dependência de insulina foi revertida em 15% dos pacientes em um ano e em 50% em dois anos após o transplante.

Pacientes negros e hispânicos transplantados apresentaram um risco mais elevado de desenvolver DMPT.

Incidência de Diabetes mellitus Insulino-dependente Pós-Transplante (DMPT) e Uso de Insulina em Pacientes 2 anos Após Transplantes Renais em Estudo Fase III:

Estado de DMPT*	Tacrolimo	CBIR
Pacientes sem histórico pré-transplante de diabetes mellitus.	151	151
Novos caso de DMPT*, 1° Ano	30/151 (20%)	6/151 (4%)
Continua insulinodependente após um ano, sem histórico anterior de diabetes.	25/151 (17%)	5/151 (3%)
Novo caso de DMPT* após 1° Ano	1	0
Pacientes com DMPT* após 2 anos	16/151 (11%)	5/151 (3%)

* Uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo menor que 5 dias, sem histórico anterior de diabetes mellitus Insulino-dependente ou diabetes mellitus não Insulino-dependente.

Desenvolvimento de diabetes mellitus Insulino-dependente Pós-Transplante por Raça e por Grupo de Tratamento durante o Primeiro Ano Após o Transplante Renal em um Estudo Clínico Fase III:

* Uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo maior que 5 dias, sem histórico anterior de diabetes mellitus Insulino-dependente ou diabetes mellitus não Insulino-dependente.

A DMPT foi relatada em 18% e 11% dos pacientes receptores de transplante hepático tratados com Tacrolimo monoidratado (substância ativa), e foi considerada reversível em 45% e 31% destes pacientes no primeiro ano após o transplante, nos estudos americano e europeu, respectivamente. A hiperglicemia, que pode precisar de tratamento, foi associada ao uso de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) em 47% e 33% dos pacientes receptores de transplante hepático nos estudos americano e europeu, respectivamente.

Incidência de diabetes mellitus Insulino-dependente Pós-Transplante e Uso de Insulina no Primeiro Ano em Pacientes Receptores de Transplante Hepático:

* Uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo maior que 5 dias, sem histórico anterior de diabetes mellitus Insulino-dependente ou diabetes mellitus Não Insulino-dependente pós-transplante.
**Pacientes sem histórico de diabetes mellitus Insulino-dependente pós-transplante.

O Tacrolimo monoidratado (substância ativa) pode causar neurotoxicidade e nefrotoxicidade, particularmente quando usado em doses elevadas. Nefrotoxicidade foi relatada em aproximadamente 52% dos pacientes receptores de transplante renal e em 40% e 36% dos pacientes receptores de transplante hepático que receberam Tacrolimo monoidratado (substância ativa) nos estudos randomizados americanos e europeus, respectivamente.

A maior incidência de nefrotoxicidade é vista logo após o transplante, caracterizada pelo aumento da creatinina sérica e decréscimo da produção urinária. Pacientes com disfunção renal devem ser monitorados cuidadosamente, pois a dose de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) pode necessitar redução. Deve ser considerada a troca para outra terapia imunossupressora em pacientes com elevação persistente de creatinina sérica que não respondem a ajustes da dose. Deve-se tomar cuidado ao utilizar tacrolimo com outros medicamentos nefrotóxicos. Em particular, para evitar excesso de nefrotoxidade, Tacrolimo monoidratado (substância ativa) não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. O uso de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) ou ciclosporina deve ser descontinuado pelo menos 24 horas antes do início do uso do outro. Em situações de concentrações elevadas de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) ou de ciclosporina, o uso do outro medicamento deve ser adiado.

Hipercalemia leve a grave foi relatada em 31% dos pacientes receptores de transplante renal e em 45% e 13% dos pacientes receptores de transplante hepático tratados com Tacrolimo monoidratado (substância ativa) em estudos randomizados americanos e europeus, respectivamente, e pode requerer tratamentoo. Os níveis séricos de potássio devem ser monitorados e diuréticos poupadores de potássio não devem ser utilizados durante a terapia com Tacrolimo monoidratado (substância ativa).

Neurotoxicidade, incluindo tremores, cefaleia e outras alterações na função motora, no nível mental, e nas funções sensoriais foram relatadas em aproximadamente 55% dos pacientes receptores de transplante hepático nos dois estudos randomizados. Os tremores ocorreram mais frequentemente em pacientes receptores de transplante renal tratados com Tacrolimo monoidratado (substância ativa) (54%) em comparação aos pacientes tratados com ciclosporina. A incidência de outros eventos neurológicos em pacientes receptores de transplante renal foi similar nos dois grupos de tratamento.

Tremor e cefaleia foram associados com elevadas concentrações de tacrolimo no sangue total e podem responder ao ajuste da dose. Convulsões ocorreram em pacientes adultos e pediátricos que utilizaram Tacrolimo monoidratado (substância ativa). Coma e delírios também foram associados com elevada concentração plasmática de tacrolimo.

Como em pacientes recebendo outros imunossupressores, pacientes recebendo Tacrolimo monoidratado (substância ativa) tiveram um risco aumentado de desenvolver linfomas e outras doenças malignas, particularmente da pele. O risco parece estar relacionado à intensidade e duração da imunossupressão ao invés de estar relacionado à utilização de algum agente específico. Um distúrbio linfoproliferativo relacionado à infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) foi relatado em receptores de órgãos transplantados imunossuprimidos. O risco de distúrbio linfoproliferativo é maior em crianças mais novas que estão sob o risco da infecção primária por EBV enquanto estão imunossuprimidas ou que passam a receber Tacrolimo monoidratado (substância ativa) após um longo período de terapia de imunossupressão. Devido ao risco de supressão excessiva do sistema imunológico, o qual pode aumentar a susceptibilidade a infecções, a combinação de terapias imunossupressoras deve ser utilizada com cautela.

Assim como com outros agentes imunossupressores, devido ao risco potencial de alterações malignas na pele, a exposição ao sol e à luz ultravioleta deve ser limitada através do uso de roupas protetoras e um protetor solar com fator de proteção alto.

Assim como outros agentes imunossupressores potentes, o tacrolimo pode causar infecções graves ou oportunistas ou agravar infecções pré-existentes, que podem resultar em condições potencialmente sérias ou fatais [por exemplo, leucoencefalopatia multifocal progressiva associada ao vírus JC (John Cunningham)].

Há relatos de pacientes tratados com tacrolimo que desenvolveram encefalopatias como a síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES).

Se sintomas suspeitos forem observados, medidas confirmatórias imediatas com exames por imagem e outras medidas adequadas, como a descontinuação do tratamento, devem ser consideradas.

Casos de aplasia pura da série vermelha (PRCA) foram relatados em pacientes tratados com tacrolimo. Todos os pacientes relataram fatores de risco para PRCA, tais como infecção por parvovírus B19, doença de base ou medicamentos concomitantes associados com PRCA.

A coadministração com inibidores fortes de CYP3A4 (por exemplo, telaprevir, boceprevir, ritonavir, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina) ou indutores fortes (por exemplo, rifampicina, rifabutina) não é recomendada sem ajustes no esquema de administração de tacrolimo e subsequente monitoramento das concentrações de tacrolimo no sangue total e de reações adversas associadas ao tacrolimo.

Ao coadministrar tacrolimo com outros substratos e/ou inibidores de CYP3A4 que também tenham o potencial de prolongar o intervalo QT, recomenda-se uma redução da dose de tacrolimo, monitoramento atento das concentrações de tacrolimo no sangue total e do prolongamento do intervalo QT. Foi relatado que o uso de tacrolimo com amiodarona resulta em concentrações elevadas de tacrolimo no sangue total, com ou sem prolongamento concomitante do intervalo QT.

Há relatos de perfuração gastrintestinal em pacientes tratados com tacrolimo, embora todos os casos tenham sido considerados como uma complicação da cirurgia de transplante ou acompanhados por infecção, divertículo ou neoplasia maligna. Como a perfuração gastrintestinal é considerada um evento clinicamente importante, que pode resultar em uma condição séria ou com risco à vida, tratamentos adequados, incluindo cirurgia, devem ser considerados imediatamente após a ocorrência de um sintoma suspeito.

O tacrolimo pode prolongar o intervalo QT e pode causar Torsade de Pointes.

Deve haver atenção especial aos pacientes com fatores de risco para prolongamento do intervalo QT (incluindo, entre outros, prolongamento congênito ou adquirido do QT, medicações concomitantes que sabidamente prolongam o intervalo QT ou que aumentam a exposição ao tacrolimo).

Hipertensão é um efeito adverso comum da terapia com Tacrolimo monoidratado (substância ativa). Hipertensão leve ou moderada é mais frequentemente relatada que hipertensão grave. Terapia anti-hipertensiva pode ser necessária; o controle da pressão sanguínea pode ser realizado com a utilização de qualquer anti-hipertensivo. Como tacrolimo pode causar hipercalemia, diuréticos poupadores de potássio devem ser evitados.

Enquanto agentes bloqueadores do canal de cálcio podem ser eficazes no tratamento da hipertensão associada ao uso de Tacrolimo monoidratado (substância ativa), deve-se tomar cuidado já que a interferência de tacrolimo no metabolismo pode requerer redução da dose.

Pacientes com Disfunção Renal e Hepática

Para pacientes com insuficiência renal algumas evidências sugerem que devem ser utilizadas doses menores.

A utilização de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) por pacientes receptores de transplante hepático sofrendo de insuficiência hepática pós-transplante pode ser associada com o risco aumentado de desenvolvimento de insuficiência renal relacionada aos níveis elevados de tacrolimo no sangue total. Esses pacientes devem ser monitorados até o final do tratamento e ajustes na dose devem ser considerados. Algumas evidências sugerem que devem ser usadas doses menores para esses pacientes.

Hipertrofia do Miocárdio

A hipertrofia do miocárdio tem sido relatada em associação com a administração de Tacrolimo monoidratado (substância ativa), e é geralmente manifestada por aumentos concêntricos da espessura da parede ventricular posterior esquerda e do septo interventricular demonstrados por ecocardiografia. A hipertrofia foi observada em crianças e adultos.

Essa condição parece ser reversível na maioria dos casos após a redução da dose ou descontinuação da terapia.

Em um grupo de 20 pacientes com ecocardiogramas pré e pós-tratamento que mostraram evidências de hipertrofia do miocárdio, o valor médio da concentração de tacrolimo no sangue total durante o período anterior ao diagnóstico de hipertrofia do miocárdio estava na faixa de 11 a 53 ng/mL em crianças com idade de 0,4 a 2 anos (N=10), 4 a 46 ng/mL em crianças com idade de 2 a 15 anos (N=7) e 11 a 24 ng/mL em adultos com idade de 37 a 53 anos (N=3).

Em pacientes que desenvolveram insuficiência renal ou manifestações clínicas de disfunção ventricular enquanto estavam sob terapia com Tacrolimo monoidratado (substância ativa), deve ser considerada uma avaliação ecocardiográfica. Se a hipertrofia do miocárdio for diagnosticada, a redução da dose ou a descontinuação do uso de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) devem ser consideradas.

Gravidez e Lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

Em estudos de reprodução em ratos e coelhos, efeitos adversos foram observados nos fetos principalmente em doses elevadas que foram tóxicas para as fêmeas. O tacrolimo, administrado por via oral em doses de 0,32 e 1,0 mg/kg durante a organogênese em coelhos, foi associado com toxicidade materna assim como um aumento na incidência de abortos; essas doses são equivalentes a 0,5-1,0 vez e 1,6-3,3 vezes a faixa de dose clínica recomendada (0,1-0,2 mg/kg) baseada na adequação para a área da superfície corporal. Somente em doses elevadas foi detectado, também, um aumento na incidência de malformações e variações de desenvolvimento.

O tacrolimo, administrado por via oral em doses de 3,2 mg/kg durante a organogênese em ratos, foi associado com toxicidade materna e causou aumento na reabsorção tardia, decréscimo no número de nascimentos vivos e diminuição no peso e na viabilidade dos filhotes. O tacrolimo foi associado com a redução no peso dos filhotes, quando administrado por via oral na dose de 1,0 e 3,2 mg/kg (equivalente a 0,7-1,4 e 2,3-4,6 vezes a faixa de dose clínica recomendada baseada na adequação para a área da superfície corporal) em ratas prenhes após a organogênese e durante a lactação.

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O tacrolimo é transferido através da placenta. O uso de tacrolimo durante a gravidez foi associado com hipercalemia neonatal e disfunção renal. O Tacrolimo monoidratado (substância ativa) deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício para a mãe justificar o risco potencial ao feto. Uma vez que o tacrolimo é excretado no leite humano, a amamentação durante o tratamento deve ser evitada.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Pacientes Pediátricos

A experiência com Tacrolimo monoidratado (substância ativa) em pacientes pediátricos receptores de transplantes renais é limitada. Transplantes hepáticos bem sucedidos foram observados em pacientes pediátricos (idade até 16 anos) utilizando-se Tacrolimo monoidratado (substância ativa). Dois estudos randomizados, com controle ativo com uso de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) em transplante primário de fígado incluíram 56 pacientes pediátricos. Trinta e um pacientes foram randomizados para receber terapia baseada em Tacrolimo monoidratado (substância ativa) e 25 para receber terapia baseada em ciclosporina.

Adicionalmente, um mínimo de 122 pacientes foram incluídos em um estudo não controlado para o uso de tacrolimo em transplante hepático com doador vivo. Pacientes pediátricos, geralmente, requerem doses maiores de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) para manter concentrações sanguíneas mínimas similares as de adultos.

Transplantes Hepáticos

As principais reações adversas de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) são tremores, cefaleia, diarreia, hipertensão, náuseas e disfunção renal. Ocorrem com administração via oral e intravenosa de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) e podem responder a uma redução da dose. A diarreia foi associada, algumas vezes, com outros problemas gastrintestinais assim como náusea e vômito. Hipercalemia e hipomagnesemia ocorreram em pacientes recebendo terapia com Tacrolimo monoidratado (substância ativa). Hiperglicemia também foi observada em muitos pacientes; alguns necessitaram terapia com insulina.

A incidência de eventos adversos foi determinada em dois estudos comparativos randomizados em transplantes hepáticos com 514 pacientes recebendo tacrolimo e esteroides e 515 pacientes recebendo um tratamento baseado na ciclosporina. A proporção de pacientes relatando mais de um evento adverso foi 99,8% no grupo do tacrolimo e 99,6% no grupo ciclosporina.

Os eventos adversos relatados por mais de 15% dos pacientes receptores de transplante hepático tratados com tacrolimo (resultados combinados de dois estudos controlados) estão a seguir, por sistema e por ordem de frequência: cefaleia, tremor, insônia, parestesia, diarreia, náusea, constipação, teste de função hepática anormal, anorexia, vômito, hipertensão, função renal anormal, aumento da creatinina, aumento do nitrogênio da ureia sanguínea, infecção do trato urinário, oligúria, hipercalemia, hipocalemia, hiperglicemia, hipomagnesemia, anemia, leucocitose, trombocitopenia, dor abdominal, dor, febre, astenia, dor nas costas, ascite, edema periférico, efusão pleural, atelectasia, dispneia, prurido, erupção cutânea.

CBIR = regime imunossupressor baseado em ciclosporina.

Transplantes Renais

As reações adversas mais frequentemente relatadas foram infecção, tremor, hipertensão, decréscimo da função renal, constipação, diarreia, cefaleia, dor abdominal e insônia.

Os eventos adversos relatados por mais de 15% dos pacientes receptores de transplante renal tratados com Tacrolimo monoidratado (substância ativa) foram: tremor, cefaleia, insônia, parestesia, tontura, diarreia, náusea, constipação, vômito, dispepsia, hipertensão, dor no peito, aumento da creatinina, infecção do trato urinário, hipofosfatemia, hipomagnesemia, hiperlipemia, hipercalemia, diabetes mellitus, hipocalemia, hiperglicemia, edema, anemia, leucopenia, infecção, edema periférico, astenia, dor abdominal, febre, dor nas costas, dispepsia, aumento da tosse, artralgia, erupção cutânea, prurido.

Transplante Renal: Eventos adversos com ocorrência > 15% no grupo recebendo Prolimus
	Prolimus (N = 205)	CBIR (N = 207)
Sistema Nervoso
Tremor	54	34
Cefaleia	44	38
Insônia	32	30
Parestesia	23	16
Tontura	19	16
Gastrintestinal
Diarreia	44	41
Náusea	38	36
Constipação	35	43
Vômito	29	23
Dispepsia	28	20
Cardiovascular
Hipertensão	50	52
Dor no peito	19	13
Urogenital
Aumento da creatinina	45	42
Infecção do trato urinário	34	35
Metabólico e Nutricional
Hipofosfatemia	49	53
Hipomagnesemia	34	17
Hiperlipemia	31	38
Hipercalemia	31	32
Diabetes mellitus	24	9
Hipocalemia	22	25
Hiperglicemia	22	16
Edema	18	19
Hematológico e Linfático
Anemia	30	24
Leucopenia	15	17
Miscelânea
Infecção	45	49
Edema periférico	36	48
Astenia	34	30
Dor abdominal	33	31
Dor	32	30
Febre	29	29
Dor nas costas	24	20
Sistema Respiratório
Dispneia	22	18
Aumento da tosse	18	15
Musculo-esquelético
Artralgia	25	24
Pele
Erupção cutânea	17	12
Prurido	15	7

CBIR = regime imunossupressor baseado em ciclosporina.

Reações Adversas Menos Frequentemente Relatadas

Os eventos adversos a seguir foram relatados tanto em receptores de transplante de fígado como de rins, que foram tratados com tacrolimo nos estudos clínicos.

Sistema Nervoso

Sonhos anormais, agitação, amnésia, ansiedade, confusão, convulsão, choro, depressão, vertigem, euforia, instabilidade emocional, encefalopatia, acidente vascular cerebral hemorrágico, alucinações, dor de cabeça, hipertonia, incoordenação, insônia, monoparesia, mioclonia, compressão de nervo, nervosismo, neuralgia, neuropatia, parestesia, paralisia flácida, redução da habilidade psicomotora, psicose, quadriparesia, sonolência, pensamento anormal, escrita prejudicada.

Órgãos dos Sentidos

Visão anormal, ambliopia, dor de ouvido, otite média, ruídos nos ouvidos (tinidos).

Gastrintestinal

Anorexia, colangite, icterícia colestática, duodenite, dispepsia, disfagia, esofagite, flatulência, gastrite, gastroesofagite, hemorragia gastrintestinal, aumento de gama-GT, perfuração gastrintestinal, hepatite, hepatite granulomatosa, íleo, aumento do apetite, icterícia, dano hepático, teste da função hepática anormal, náusea, náusea e vômito, esofagite ulcerativa, candidíase oral, pseudocistite pancreática, distúrbio retal, estomatite, vômito.

Cardiovascular

ECG anormal, angina no peito, arritmia, “flutter” atrial, fibrilação atrial, falência cardiopulmonar, distúrbio cardiovascular, falência cardiorespiratória, dor no peito, tromboflebite profunda, eletrocardiograma anormal, ecocardiograma anormal, complexo QRS do eletrocardiograma anormal, seguimento ST do eletrocardiograma anormal, redução da frequência cardíaca, hemorragia, hipotensão, síncope, hipotensão postural, distúrbio vascular periférico, flebite, taquicardia, trombose, vasodilatação.

Urogenital

Insuficiência renal aguda, albuminúria, neuropatia por vírus BK, espasmos da bexiga, cistite, disúria, hematúria, hidronefrose, falência renal, necrose tubular renal, noctúria, oligúria, piúria, nefropatia tóxica, incontinência de esforço, frequência urinária, incontinência urinária, retenção urinária, vaginite.

Metabólico/Nutricional

Acidose, aumento da fosfatase alcalina, alcalose, aumento das transaminases (SGPT/SGOT), decréscimo do bicarbonato, bilirrubinemia, aumento do nitrogênio da ureia sanguínea, desidratação, aumento da gama-GT, cicatrização anormal, hipercalcemia, hipercolesterolemia, hiperlipemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipervolemia, hipocalcemia, hipoglicemia, hipocalemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipoproteinemia, aumento da desidrogenase láctica, edema perifércio, ganho de peso.

Endócrino

Síndrome de Cushing, diabetes mellitus.

Hematológico/Linfático

Distúrbio na coagulação, equimose, aumento do hematócrito, hemoglobina anormal, anemia hipocrômica, leucocitose, leucopenia, policitemia, diminuição da protrombina, decréscimo do ferro sérico, trombocitopenia.

Diversos

Abdômen aumentado, abscesso, lesão acidental, reações alérgicas, celulite, calafrios, quedas, mal estar, síndrome gripal, edema generalizado, hérnia, mobilidade reduzida, dor, peritonite, reações de fotossensibilidade, sépsis, intolerância à temperatura, ulceração.

Musculoesquelético

Artralgia, cãibras, espasmos generalizados, disfunção articular, cãibras nas pernas, mialgia, miastenia, osteoporose.

Respiratório

Asma, bronquite, aumento da tosse, dispneia, enfisema, soluços, distúrbio pulmonar, função pulmonar reduzida, pneumotórax, edema pulmonar, faringite, derrame pleural, pneumonia, distúrbio respiratório, rinite, sinusite, alteração na voz.

Pele

Acne, alopecia, dermatites esfoliativas, dermatites fúngicas, herpes simples, herpes zoster, hirsutismo, neoplasia cutânea benigna, manchas na pele, alteração cutânea, ulceração cutânea, sudorese.

Pós-comercialização

Os eventos adversos a seguir foram relatados durante a experiência de comercialização mundial de Tacrolimo monoidratado (substância ativa). Uma vez que tais eventos são relatados voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, são associados com patologias concomitantes, terapias multimedicamentosas e procedimentos cirúrgicos, nem sempre é possível estabelecer uma estimativa confiável de sua frequência ou estabelecer a relação de causalidade com a exposição ao medicamento. A decisão de incluir estes eventos na bula é, tipicamente, baseada em um ou mais dos seguintes fatores:

• Gravidade do evento;
• Frequência dos relatos;
• Possibilidade de relação causal com o medicamento.

Houve casos raros de relatos espontâneos de hipertrofia do miocárdio associada com manifestação clínica de disfunção ventricular em pacientes recebendo terapia com Tacrolimo monoidratado (substância ativa).

Outros eventos incluem:

Cardiovascular

Fibrilação atrial, “flutter” atrial, arritmia cardíaca, parada cardíaca, onda T do eletrocardiograma anormal, rubor, infarto do miocárdio, isquemia do miocárdio, derrame pericárdico, prolongamento do intervalo QT, Torsade de Pointes, trombose venosa profunda nos membros, extrasístole ventricular, fibrilação ventricular.

Gastrintestinal

Estenose do ducto biliar, colite, enterocolite, gastroenterite, doença do refluxo gastroesofágico, citólise hepática, necrose hepática, hepatotoxicidade, esvaziamento gástrico reduzido, gordura hepática, esteatose hepática, ulceração bucal, pancreatite hemorrágica, pancreatite necrosante, úlcera gástrica, doença hepática veno-oclusiva.

Hematológico/Linfático

Agranulocitose, coagulação intravascular disseminada, anemia hemolítica, neutropenia, pancitopenia, aplasia pura da série vermelha, púrpura trombocitopênica, púrpura trombocitopênica trombótica.

Metabólico/Nutricional

Glicosúria, aumento da amilase incluindo pancreatite, perda de peso.

Diversos

“Ondas” de calor e frio, nervosismo, acessos de calor, falência múltipla dos órgãos, disfunção primária do enxerto.

Sistema Nervoso

Síndrome do túnel do carpo, infarto cerebral, hemiparesia, leucoencefalopatia, desordem mental, mudez, síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES), leucoencefalopatia multifocal progressiva, quadriplegia, desordens da fala, síncope.

Respiratório

Síndrome da angústia respiratória aguda, doença pulmonar intersticial, infiltração pulmonar, angústia respiratória, falência respiratória.

Pele

Síndrome de Stevens-Johnson, necrose epidérmica tóxica.

Outros sentidos

Cegueira, cegueira cortical, perda da audição incluindo surdez, fotofobia.

Urogenital

Falência renal aguda, cistite hemorrágica, síndrome urêmica hemolítica, desordem da micção.

Alterações de exames laboratoriais

A creatinina sérica, o potássio e a taxa de glicose em jejum devem ser avaliados regularmente. O monitoramento de rotina dos sistemas metabólico e hematológico deve ser realizado conforme indicação clínica.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Devido ao potencial de insuficiência renal aditiva ou sinérgica, deve-se tomar cuidado ao administrar Tacrolimo monoidratado (substância ativa) com medicamentos que podem estar relacionados com disfunção renal. Esses medicamentos incluem, mas não estão limitados a, aminoglicosídeos, anfotericina B e cisplatina. Experimentos clínicos iniciais com a coadministração de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) e ciclosporina resultaram em nefrotoxicidade aditiva/sinérgica.

Os pacientes que trocarem de ciclosporina para Tacrolimo monoidratado (substância ativa) não devem receber a primeira dose do mesmo antes de 24 horas depois da última dose de ciclosporina. A administração de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) deve ser adiada na presença de níveis elevados de ciclosporina.

Fármacos que podem alterar as concentrações de tacrolimo

Como tacrolimo é metabolizado principalmente pelo sistema enzimático CYP3A, substâncias que inibem estas enzimas podem reduzir o metabolismo ou aumentar a biodisponibilidade de tacrolimo resultando em aumento nas concentrações plasmáticas ou no sangue total. Drogas que induzem estes sistemas enzimáticos podem aumentar o metabolismo ou diminuir a biodisponibilidade de tacrolimo, resultando em redução das concentrações no sangue total ou plasma. Monitoramento das concentrações sanguíneas e ajustes de dose são essenciais quando tais drogas são usadas concomitantemente:

Fármacos que podem aumentar as concentrações de tacrolimo no sangue:

Em um estudo com 6 voluntários sadios, foi observado um aumento significante na biodisponibilidade oral do tacrolimo (de 14±5% para 30±8%) após o uso concomitante com cetoconazol (200 mg). A depuração aparente do tacrolimo administrado por via oral juntamente com cetoconazol diminuiu significativamente quando comparado com o tacrolimo administrado isoladamente (de 0,430±0,129 L/h/kg vs. 0,148±0,043 L/h/kg).

De modo geral, a administração por via IV não teve a depuração significativamente alterada pela coadministração com cetoconazol, no entanto houve uma grande variação entre os pacientes.

O lansoprazol (CYP2C19, substrato de CYP3A4) tem o potencial de inibir o metabolismo do tacrolimo mediado por CYP3A4 e, portanto, aumentar consideravelmente as concentrações de tacrolimo no sangue total, especialmente em pacientes transplantados que são metabolizadores deficientes ou intermediários de CYP2C19, em comparação aos pacientes que metabolizam CYP2C19 de forma eficiente.

A maioria dos inibidores de protease inibe as enzimas de CYP3A e pode aumentar as concentrações de tacrolimo no sangue total. Recomenda-se evitar o uso concomitante de tacrolimo com nelfinavir, a menos que os benefícios justifiquem os riscos. As concentrações de tacrolimo no sangue total são acentuadamente elevadas quando há coadministração de telaprevir ou boceprevir.

Recomenda-se o monitoramento das concentrações de tacrolimo no sangue total e das reações adversas associadas a tacrolimo, além de ajustes adequados no esquema de dose de tacrolimo quando tacrolimo e inibidores de protease (por exemplo, ritonavir, telaprevir, boceprevir) são usados concomitantemente.

Telaprevir

Em um estudo de dose única em 9 voluntários saudáveis, a coadministração de tacrolimo (dose única de 0,5 mg) com telaprevir (750 mg três vezes por dia por 13 dias) elevou a C_máx de tacrolimo normalizado por dose em 9,3 vezes e a AUC em 70 vezes em comparação ao tacrolimo isolado.

Boceprevir

Em um estudo de dose única em 12 sujeitos de estudo, a coadministração de tacrolimo (dose única de 0,5 mg) com boceprevir (800 mg três vezes por dia por 11 dias) elevou a C_máx de tacrolimo em 9,9 vezes e a AUC em 17 vezes em comparação ao tacrolimo em monoterapia.

Nelfinavir

Com base em um estudo clínico com 5 receptores de transplante hepático, a coadministração de tacrolimo e nelfinavir aumentou as concentrações de tacrolimo no sangue de forma significativa e, como resultado, uma redução de 16 vezes, em média, da dose de tacrolimo foi necessária para manter as concentrações médias de vale de tacrolimo de 9,7 ng/mL. Recomenda-se evitar o uso concomitante de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) com nelfinavir, a menos que os benefícios justifiquem os riscos.

Fármacos que podem diminuir a concentração do tacrolimo no sangue:

A Erva de São João (Hypericum perforatum) induz o citocromo CYP3A4 e a glicoproteína P. Uma vez que o tacrolimo é substrato para o citocromo CYP3A4, há um potencial de que o uso da Erva de São João em pacientes recebendo Tacrolimo monoidratado (substância ativa) possa resultar na redução dos níveis de tacrolimo.

Em um estudo cruzado de dose única em pacientes sadios com coadministração oral de tacrolimo e hidróxido de alumínio e magnésio resultou em um aumento de 21% na AUC média do tacrolimo, e numa redução de 10% na C_máx média de tacrolimo com relação a sua administração oral isolado.

Em um estudo com 6 voluntários normais observou-se uma significante redução na biodisponibilidade oral de tacrolimo (de 14±6% para 7±3%) quando administrado concomitantemente com rifampicina (600 mg). Além disso, houve um aumento significante da depuração do tacrolimo (de 0,036±0,008 L/h/kg para 0,053±0,010 L/h/kg) em administração concomitante com rifampicina.

Após a administração concomitante de tacrolimo e sirolimo (2 ou 5 mg/dia) em pacientes receptores de transplante renal estáveis, a AUC0-12 média e a C_mín reduziram em aproximadamente 30% com relação ao tacrolimo administrado isoladamente. Após a administração concomitante de tacrolimo e 1 mg/dia de sirolimo a

AUC0-12 média e a C_mín reduziram em aproximadamente 3% e 11%, respectivamente. A segurança e eficácia do uso do tacrolimo em combinação com o sirolimo para prevenção da rejeição a enxerto não foram estabelecidas, e seu uso não é recomendado.

Outras Interações Medicamentosas

Os imunossupressores podem afetar a vacinação. Portanto, durante o tratamento com Tacrolimo monoidratado (substância ativa), a vacinação pode ser menos eficaz. O uso de vacinas vivas deve ser evitado; vacinas vivas incluem, mas não são limitadas a sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite, BCG, febre amarela e tifoide TY21a.

Resultados da eficácia

Transplante Hepático

A segurança e eficácia da imunossupressão baseada em Tacrolimo monoidratado (substância ativa) após transplante ortotópico de fígado foram avaliadas em dois estudos prospectivos, multicêntricos, abertos e randomizados. O grupo controle ativo foi tratado com regime de imunossupressão baseado em ciclosporina. Ambos os estudos utilizaram concomitantemente corticosteroides adrenais como parte do regime imunossupressor. Tais estudos foram desenhados com o objetivo de avaliar se os regimes imunossupressores eram equivalentes, tendo como desfecho primário a sobrevida de 12 meses após o transplante do paciente e do enxerto. A terapia de imunossupressão baseada em Tacrolimo monoidratado (substância ativa) se mostrou equivalente ao regime imunossupressor baseado em ciclosporina.

Em um ensaio envolvendo 529 pacientes em 12 centros nos Estados Unidos, antes da cirurgia 263 pacientes foram randomizados para o tratamento baseado em Tacrolimo monoidratado (substância ativa), enquanto 266 para o regime imunossupressor baseado em ciclosporina (CBIR). Em 10 dos 12 centros o mesmo protocolo de CBIR foi utilizado, enquanto 2 centros utilizaram protocolos diferentes.

Este ensaio clínico excluiu pacientes com disfunção renal, falência hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e câncer. Foi permitida a inclusão de pacientes pediátricos (idade ≤ 12 anos).

Em um segundo ensaio clínico, 545 pacientes foram incluídos em 8 centros na Europa, antes da cirurgia 270 pacientes foram randomizados para o tratamento baseado em Tacrolimo monoidratado (substância ativa), enquanto 275 para CBIR. Neste estudo cada centro utilizou o próprio protocolo padrão de CBIR no braço controle-ativo. Não foram incluídos pacientes pediátricos, mas permitia a inclusão de indivíduos com disfunção renal, falência hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e outros cânceres com metástases além do primário hepático.

As sobrevidas do paciente e do enxerto após 1 ano do transplante no grupo com regime imunossupressor baseado em Tacrolimo monoidratado (substância ativa) são equivalentes àquelas observadas nos grupos tratados com CBIR em ambos os estudos. A sobrevida geral do paciente (grupos recebendo regime imunossupressor baseado em Tacrolimo monoidratado (substância ativa) e CBIR combinados) foi de 88% no estudo americano e 78% no estudo europeu.

A sobrevida geral do enxerto após 1 ano do transplante (grupos recebendo regime imunossupressor baseado em Tacrolimo monoidratado (substância ativa) e CBIR combinados) foi de 81% no estudo americano e 73% no estudo europeu. Nos dois estudos a mediana de tempo de conversão da via de administração do Tacrolimo monoidratado (substância ativa) de IV para oral foi de 2 dias.

Devido a natureza e desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT3 para rejeição esteroide-resistente, não pôde ser realizada adequadamente.

Transplante Renal

Foi realizado um estudo clínico de fase III, prospectivo, randomizado, aberto, multicêntrico, com imunossupressão baseada em Tacrolimo monoidratado (substância ativa) após transplante renal. Foram incluídos 412 pacientes receptores de transplante renal em 19 centros de estudo nos Estados Unidos. A terapia iniciou-se assim que a função renal foi estabelecida, como indicado pela creatinina sérica ≤ 4 mg/dL (mediana de 4 dias após o transplante, intervalo de 1 a 14 dias). Pacientes com menos de 6 anos de idade foram excluídos do ensaio.

Neste estudo foram incluídos 205 pacientes no grupo que recebeu imunossupressão baseada em Tacrolimo monoidratado (substância ativa), enquanto 207 pacientes foram randomizados para o grupo recebendo regime de imunossupressão com ciclosporina. Todos os pacientes receberam terapia de indução profilática, composta de uma preparação de anticorpos antilinfócito, corticosteroides e azatioprina.

As sobrevidas gerais de 1 ano dos pacientes e do enxerto foram de 96,1% e 89,6%, respectivamente, e foram equivalentes entre os dois tratamentos do estudo.

Devido a natureza do desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT-3 para rejeição esteroide-resistente, não pôde ser realizada adequadamente.

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Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O Tacrolimo monoidratado (substância ativa) prolonga a sobrevivência do hospedeiro e órgãos transplantados em modelos animais de transplantes de fígado, rins, coração, medula óssea, intestino delgado e pâncreas, pulmão e traqueia, pele, córnea e membros. Em animais, demonstrou-se que Tacrolimo monoidratado (substância ativa) causa supressão da imunidade humoral e, com maior extensão, as reações mediadas por células tais como a rejeição alográfica, hipersensibilidade do tipo tardia, artrite induzida por colágeno, encefalomielite alérgica experimental e doença do hospedeiro versus enxerto.

O Tacrolimo monoidratado (substância ativa) inibe a ativação do linfócito-T, apesar de seu exato mecanismo de ação não ser conhecido. Evidências experimentais sugerem que o Tacrolimo monoidratado (substância ativa) se liga a uma proteína intracelular, FKBP-12. Um complexo de Tacrolimo monoidratado (substância ativa)-FKBP-12, cálcio, calmodulina e calcineurina então se forma e a ação da fosfatase da calcineurina é inibida. Esse efeito pode impedir a desfosforilação e translocação do fator nuclear das células T-ativadas (NF-AT), um componente nuclear que inicia a transcrição genética para a formação de linfocinas (tais como interleucina-2, interferon gama). O resultado do mecanismo é a inibição da ativação do linfócito-T (isto é, imunossupressão).

Propriedades Farmacocinéticas

A atividade do Tacrolimo monoidratado (substância ativa) é primariamente devida ao fármaco. Os parâmetros farmacocinéticos do Tacrolimo monoidratado (substância ativa) foram determinados após administração intravenosa e oral em voluntários sadios, e em pacientes receptores de transplante renal e pacientes receptores de transplante hepático.

Corrigido para biodisponibilidade individual.
* AUC0-120.
**AUC0-72.
***AUC0-inf.
****DP.
= Desvio Padrão.
- Não aplicável.
# Dado indisponível.

Devido à variabilidade interindividual na farmacocinética do Tacrolimo monoidratado (substância ativa), é necessária a individualização da posologia para a otimização da terapia.

Os dados farmacocinéticos indicam que as concentrações no sangue total mais que as concentrações plasmáticas representam o compartimento de amostragem mais apropriado para descrever a farmacocinética do Tacrolimo monoidratado (substância ativa).

Absorção

A absorção de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) a partir do trato gastrintestinal após a administração oral é incompleta e variável. A biodisponibilidade absoluta de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) foi de 17±10% em pacientes adultos receptores de transplante renal (N=26), 22±6% em pacientes adultos receptores de transplante hepático (N=17) e 18±5% em voluntários sadios (N=16).

Um estudo com doses únicas conduzido em 32 voluntários sadios estabeleceu a bioequivalência de cápsulas com 1 mg e 5 mg. Em outro estudo com doses únicas em 32 voluntários sadios estabeleceu a bioequivalência entre as cápsulas de 0,5 mg e 1 mg de Tacrolimo monoidratado (substância ativa). A concentração máxima de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) no sangue (C_máx) e a área sob a curva (AUC) apresentaram um aumento proporcional à dose em 18 voluntários sadios em jejum que receberam uma dose única oral de 3,7 e 10 mg.

Em 18 pacientes receptores de transplante renal, concentrações mínimas de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) de 3 a 30 ng/mL medidas 10 a 12 horas após a administração (C_mín) tiveram boa correlação com a AUC (coeficiente de correlação 0,93).

Em 24 pacientes receptores de transplante hepático em uma faixa de concentração de 10 a 60 ng/mL, o coeficiente de correlação foi 0,94.

Distribuição

A ligação de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99% e é independente da concentração dentro da faixa de 5 a 50 ng/mL.

O Tacrolimo monoidratado (substância ativa) é ligado principalmente à albumina e à alfa-1-glicoproteína ácida, e possui um elevado nível de associação com eritrócitos. A distribuição do Tacrolimo monoidratado (substância ativa) entre o sangue total e plasma depende de alguns fatores como hematócrito, temperatura no momento da separação do plasma, concentração do fármaco e a concentração de proteínas plasmáticas. Em um estudo norte-americano, a razão entre a concentração no sangue total e a concentração no plasma foi de 35 (intervalo de 12 a 67).

Metabolismo

O Tacrolimo monoidratado (substância ativa) é extensivamente metabolizado pelo sistema de oxidase de função mista, primariamente o sistema citocromo P-450 (CPY3A). Foi proposto um caminho metabólico que leva à formação de 8 metabólitos possíveis. A desmetilação e a hidroxilação foram identificadas como os mecanismos primários de biotransformação in vitro. O metabólito principal identificado em incubações com microssomas hepáticos humanos é o 13-desmetil Tacrolimo monoidratado (substância ativa). Em estudos in vitro, foi relatado que um metabólito 31-desmetil possui a mesma atividade do Tacrolimo monoidratado (substância ativa).

Excreção

A depuração média após administração intravenosa de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) em voluntários sadios, pacientes adultos submetidos a transplante de rim e pacientes adultos submetidos a transplante de fígado é 0,040; 0,083 e 0,053 L/h/kg, respectivamente. Em humanos, menos de 1% da dose administrada foi excretada inalterada na urina. Em um estudo de balanço de massa com Tacrolimo monoidratado (substância ativa) radiomarcado administrado via intravenosa em 6 voluntários sadios, a recuperação média de material radiomarcado foi de 77,8±12,7%.

A eliminação fecal foi responsável por 92,4±1,0% e a meia-vida de eliminação baseada na radioatividade foi de 48,1±15,9 horas, enquanto que a meia-vida baseada na concentração de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) foi 43,5±11,6 horas. A depuração média do Tacrolimo monoidratado (substância ativa) radiomarcado foi de 0,029±0,015 L/h/kg e a depuração média de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) não marcado foi de 0,029±0,009 L/h/kg. Quando administrado via oral, a recuperação média de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) radiomarcado foi 94,9±30,7%. A eliminação fecal foi responsável por 92,6±30,7%, a eliminação urinária por 2,3±1,1% e a meia-vida de eliminação baseada na radioatividade foi de 31,9±10,5 horas, enquanto que a baseada na concentração de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) foi de 48,4±12,3 horas. A depuração média do Tacrolimo monoidratado (substância ativa) radiomarcado foi 0,226±0,116 L/h/kg e a depuração do Tacrolimo monoidratado (substância ativa) não marcado foi 0,172±0,088 L/h/kg.

Populações especiais

Pacientes Pediátricos

A farmacocinética de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) foi estudada em pacientes receptores de transplante hepático, com idades entre 0,7 e 13,2 anos. Após administração via intravenosa de uma dose de 0,037 mg/kg/dia em 12 pacientes pediátricos, a meia-vida terminal média, o volume de distribuição médio e a depuração média foram de 11,5±3,8 horas, 2,6±2,1 L/kg e 0,138±0,071 L/h/kg, respectivamente.

Após administração oral em 9 pacientes, a AUC e a C_máx médias foram 337±167 ng•h/mL e 43,4±27,9 ng/mL, respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi 31±21%.

As concentrações mínimas no sangue total de 31 pacientes com menos de 12 anos de idade mostraram que pacientes pediátricos necessitam de doses mais elevadas que os adultos para alcançar uma concentração mínima similar de Tacrolimo monoidratado (substância ativa).

Pacientes com Insuficiência Hepática e Renal

As médias dos parâmetros farmacocinéticos do Tacrolimo monoidratado (substância ativa), após administração única em pacientes com insuficiência hepática e renal, são dadas na seguinte tabela.

* corrigida para biodisponibilidade
† 1 paciente não recebeu a dose por via oral

Pacientes com Insuficiência Renal

A farmacocinética do Tacrolimo monoidratado (substância ativa) após a administração de dose única intravenosa foi determinada em 12 pacientes (7 não estavam em diálise e 5 em diálise, creatinina sérica de 3,9±1,6 e 12,0±2,4 mg/dL, respectivamente) anteriormente ao transplante renal. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos foram similares em ambos os grupos.

A depuração média de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) em pacientes com disfunção renal foi similar a de voluntários normais.

Pacientes com Insuficiência Hepática

A farmacocinética do Tacrolimo monoidratado (substância ativa) foi determinada em 6 pacientes com leve disfunção hepática (escala Pugh média: 6,2) após administração de dose única via oral e intravenosa. A depuração média de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) em pacientes com disfunção hepática leve não foi substancialmente diferente da depuração de voluntários normais. A farmacocinética do Tacrolimo monoidratado (substância ativa) foi estudada em 6 pacientes com disfunção hepática grave (média do escore de Pugh > 10). A média da depuração foi substancialmente menor nos pacientes com disfunção hepática, sem considerar a via de administração.

Raça

Não foi conduzido nenhum estudo formal para avaliar a disposição da farmacocinética do Tacrolimo monoidratado (substância ativa) em pacientes negros transplantados. No entanto, uma comparação retrospectiva entre pacientes negros e caucasianos receptores de transplante renal indicou que pacientes negros requerem doses mais altas de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) para atingir concentrações mínimas similares.

Sexo

Não foi conduzido estudo formal para avaliar o efeito do sexo na farmacocinética de Tacrolimo monoidratado (substância ativa). No entanto, não se observa diferença na dosagem por sexo nos estudos clínicos envolvendo transplante renal. Uma comparação retrospectiva da farmacocinética em voluntários sadios, pacientes receptores de transplante renal e pacientes receptores de transplante hepático indicam que não há diferenças relacionadas ao sexo.