Tacrolimo Legrand

Cápsula

Recomenda-se que a dose oral diária de Tacrolimo (substância ativa) seja administrada em duas doses (por exemplo, de manhã e à noite).

As cápsulas de Tacrolimo (substância ativa) devem ser tomadas imediatamente após a remoção do blister. Os pacientes devem ser aconselhados a não engolir o dessecante que acompanha o produto.

As cápsulas devem ser ingeridas com líquido (de preferência água) e com o estômago vazio ou, pelo menos, 1 hora antes das refeições ou de 2 a 3 horas após as refeições, para conseguir uma máxima absorção do medicamento.

Os pacientes não devem comer toranja (grapefruit) ou beber o suco dessa fruta em combinação com Tacrolimo (substância ativa).

Tacrolimo (substância ativa) pode ser administrado por via intravenosa ou oral. De forma geral, a administração pode iniciar-se por via oral; se necessário, pode ser realizada a administração do conteúdo da cápsula em suspensão em água, por entubação nasogástrica.

Tacrolimo (substância ativa) não é compatível com o plástico PVC. Tubos, seringas e outros equipamentos usados para preparar ou administrar a suspensão do conteúdo das cápsulas de Tacrolimo (substância ativa) não deve conter PVC em sua composição.

Tacrolimo (substância ativa) deve ser administrado por via oral em duas doses diárias.

As recomendações de dosagem oral iniciais para pacientes adultos submetidos ao transplante de rim, coração e fígado, bem como as recomendações para as concentrações no sangue total são apresentadas abaixo.

Para os pacientes submetidos ao transplante de fígado e coração, a dose inicial de Tacrolimo (substância ativa) deve ser administrada 6 horas após a realização do transplante.

Para os pacientes submetidos ao transplante de rim, a dose inicial de Tacrolimo (substância ativa) pode ser administrada dentro de 24 horas após a realização do transplante, mas deve ser adiada até que a função renal seja reestabelecida.

Detalhes sobre o monitoramento das concentrações sanguíneas, vide tabela abaixo.

Resumo das recomendações de dose oral inicial e as concentrações no sangue total

População de pacientes	Dose oral inicial*	Concentrações mínimas no sangue total
Adultos - Transplante renal	0,2 mg/kg dia	Mês 1 - 3: 7-20 ng/mL
		Mês 4 - 12: 5-15 ng/mL
Adultos - Transplante hepático	0,10-0,15 mg/kg/dia	Mês 1 -12: 5-20 ng/mL
Adultos - Transplante cardíaco	0,075 mg/kg/dia	Mês 1 – 3: 10 – 20 ng/mL
		Mês ≥ 4: 5 – 15 ng/mL
Crianças - Transplante hepático	0,15-0,20 mg/kg/dia	Mês 1 - 12: 5-20 ng/mL
Crianças - Transplante cardíaco	0.10 – 0.30 mg/kg/day	Mês 1-3: 10 - 20 ng/mL
		Mês ≥ 4: 5 - 15 ng/mL

* Nota: dividida em duas doses, administradas a cada 12 horas.

Transplante hepático

Recomenda-se que esses pacientes iniciem terapia oral com Tacrolimo (substância ativa) cápsulas se possível. A dose inicial de Tacrolimo (substância ativa) não deve ser administrada antes de 6 horas depois do transplante. Em um paciente recebendo infusão intravenosa, a primeira dose da terapia oral deve ser administrada de 8-12 horas depois da descontinuação da infusão intravenosa.

A dose oral inicial recomendada de Tacrolimo (substância ativa) cápsulas para adultos é de 0,10-0,15 mg/kg/dia, administrada em duas doses diárias a cada 12 horas.

Em pacientes receptores de transplante hepático, a administração concomitante com suco de toranja (grapefruit) aumenta as concentrações mínimas de Tacrolimo (substância ativa) no sangue.

A dose deve ser titulada com base na avaliação clínica de rejeição e tolerabilidade. Doses menores de Tacrolimo (substância ativa) podem ser suficientes como terapia de manutenção. Uma terapia conjunta com corticosteroides adrenais é recomendada logo após o transplante.

Ajuste de dose durante o período pós-transplante em adultos e crianças

As doses de Tacrolimo (substância ativa) são geralmente reduzidas no período pós-transplante. É possível, em alguns casos, que a terapia imunossupressora concomitante seja interrompida, levando a uma monoterapia com Tacrolimo (substância ativa). A melhora do estado do paciente após o transplante pode alterar a farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa), podendo ser necessário ajustes adicionais da dose.

Terapia de rejeição - adultos e crianças

O aumento das doses de Tacrolimo (substância ativa), tratamento suplementar com corticosteroides e a introdução de uso de curta duração de anticorpos mono / policlonais, têm sido métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição. Caso sinais de toxicidade sejam observados, a redução da dose de Tacrolimo (substância ativa) pode ser necessária.

Transplante renal

A dose oral inicial recomendada de Tacrolimo (substância ativa) é 0,2 mg/kg/dia administrada a cada 12 horas em duas doses. A dose inicial de Tacrolimo (substância ativa) pode ser administrada 24 horas depois do transplante, mas deve ser adiada até a função renal se recuperar (como indicado, por exemplo, pela creatinina sérica ≤ 4mg/dL).

Pacientes negros podem requerer doses mais elevadas para alcançar concentrações sanguíneas comparáveis.

Dose comparativa e concentrações mínimas com base na raça

	Caucasianos n = 114		Negros n = 56
Tempo após o transplante	Dose	Concentrações mínimas	Dose	Concentrações mínimas
Dia 7	0,18 mg/kg	12 ng/mL	0,23 mg/kg	10,9 ng/mL
Mês 1	0,17 mg/kg	12,8 ng/mL	0,26 mg/kg	12,9 ng/mL
Mês 6	0,14 mg/kg	11,8 ng/mL	0,24 mg/kg	11,5 ng/mL
Mês 12	0,13 mg/kg	10,1 ng/mL	0,19 mg/kg	11,0 ng/mL

Ajuste de dose durante o período pós-transplante

As doses de Tacrolimo (substância ativa) são geralmente reduzidas no período pós-transplante. É possível, em alguns casos, que a terapia imunossupressora concomitante seja interrompida, considerando uma dupla terapia a base de Tacrolimo (substância ativa). A melhora do estado do paciente após o transplante pode alterar a farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa), podendo ser necessário ajustes adicionais da dose.

Terapia de rejeição

O aumento das doses de Tacrolimo (substância ativa), tratamento suplementar com corticosteroides e a introdução de uso de curta duração de anticorpos mono / policlonais, têm sido métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição. Caso sinais de toxicidade sejam observados, a redução da dose de Tacrolimo (substância ativa) pode ser necessária.

Transplante cardíaco

Devido ao seu potencial para nefrotoxicidade, deve-se considerar uma dose de Tacrolimo (substância ativa) no limite inferior da faixa de dose terapêutica em pacientes receptores de transplante cardíaco e que possuam insuficiência renal preexistente. Outras reduções de dose abaixo do intervalo-alvo podem ser necessárias.

Em adultos, Tacrolimo (substância ativa) pode ser usado com indução de anticorpos (permitindo um adiamento do início do tratamento com Tacrolimo (substância ativa)) ou, alternativamente, em pacientes clinicamente estáveis sem a indução de anticorpos. Após a indução de anticorpos, o tratamento oral de Tacrolimo (substância ativa) deve iniciar-se com uma dose de 0,075 mg/kg/dia, administrada em duas doses (por exemplo, de manhã e à noite). A administração deve ser iniciada dentro de 5 dias após a conclusão da cirurgia, assim que a condição clínica do paciente esteja estabilizada. Se a dose não puder ser administrada por via oral em função do estado clínico do paciente, a terapia intravenosa de 0,01 a 0,02 mg/kg/dia deverá ser iniciada como infusão contínua de 24 horas.

Ajuste de dose durante o período pós-transplante em adultos e crianças

As doses de Tacrolimo (substância ativa) são geralmente reduzidas no período pós-transplante. A melhora no estado do paciente após o transplante pode alterar a farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa), podendo ser necessários ajustes adicionais da dose.

Terapia de rejeição - adultos e crianças

O aumento das doses de Tacrolimo (substância ativa), tratamento suplementar com corticosteroides e a introdução de uso de curta duração de anticorpos mono / policlonais têm sido métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição.

Em pacientes adultos convertidos para Tacrolimo (substância ativa), uma dose inicial de 0,15 mg/kg/dia deverá ser administrada em duas doses divididas (por exemplo, de manhã e à noite).

Em pacientes pediátricos convertidos para Tacrolimo (substância ativa), uma dose oral inicial de 0,20 - 0,30 mg/kg/dia deverá ser administrada em duas doses divididas (por exemplo, de manhã e à noite).

Informações sobre a conversão da ciclosporina para Tacrolimo (substância ativa), vide “Ajustes de dose em populações especiais”.

Conversão de um Tratamento Imunossupressivo para Outro

Tacrolimo (substância ativa) não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. O uso de Tacrolimo (substância ativa) ou ciclosporina deve ser interrompido no mínimo 24 horas antes do início do outro medicamento. Na presença de concentrações elevadas de Tacrolimo (substância ativa) ou ciclosporina, a administração do outro medicamento deve, em geral, ser adiada.

Populações Especiais

Pacientes Pediátricos

Em geral, os pacientes pediátricos necessitam de doses 1 ½ - 2 vezes maiores que as doses em adultos para atingirem níveis similares no sangue.

Transplante hepático

Pacientes pediátricos receptores de transplante hepático sem disfunção renal ou hepática preexistente requereram e toleraram doses mais elevadas que os adultos para alcançar concentrações sanguíneas similares. Portanto, recomenda-se que a terapia seja iniciada em pacientes pediátricos com uma dose intravenosa inicial de 0,03-0,05 mg/kg/dia e uma dose oral inicial de 0,15-0,20 mg/kg/dia. Ajustes na dose podem ser necessários. A experiência em pacientes pediátricos receptores de transplante de rim é limitada.

Transplante cardíaco

Tacrolimo (substância ativa) foi usado com ou sem indução de anticorpos em transplante cardíaco pediátrico. Em pacientes sem indução de anticorpos, se o tratamento com Tacrolimo (substância ativa) for iniciado por via intravenosa, a dose inicial recomendada é de 0,03 – 0,05 mg/kg/dia em infusão contínua por 24 horas para se atingir as concentrações sanguíneas de Tacrolimo (substância ativa) de 15 – 25 ng/mL. Os pacientes devem ser convertidos ao tratamento por via oral assim que for clinicamente possível. A primeira dose do tratamento por via oral deve ser de 0,30 mg/kg/dia iniciando-se de 8 a 12 horas após a descontinuação da terapia intravenosa. Após a indução de anticorpos, se o tratamento com Tacrolimo (substância ativa) for iniciado por via oral, a dose inicial recomendada é de 0,10 – 0,30 mg/kg/dia, administrada em duas doses dividias (por exemplo, de manhã e à noite).

Pacientes geriátricos

Não há evidências atualmente disponíveis que a dose de Tacrolimo (substância ativa) deva ser ajustada em pacientes geriátricos.

Pacientes com Disfunção Renal

Devido ao seu potencial de nefrotoxicidade, deve-se considerar doses de Tacrolimo (substância ativa) no limite inferior das faixas de dose terapêutica em pacientes que receberam transplante de fígado ou de coração e que possuam insuficiência renal preexistente. Outras reduções de dose abaixo da faixa-alvo podem ser necessárias.

Em pacientes receptores de transplante de rim com oliguria pós-operatória, a dose inicial de Tacrolimo (substância ativa) deve ser administrada não antes de 6 horas e dentro de 24 horas do transplante, mas deve ser adiada até a função renal apresentar evidências de recuperação.

Pacientes com Disfunção Hepática

Devido à redução no clearance e à meia-vida prolongada, pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh ≥ 10) podem necessitar de doses mais baixas de Tacrolimo (substância ativa). Um controle rigoroso das concentrações sanguíneas deve ser garantido.

O uso de Tacrolimo (substância ativa) em receptores de transplante de fígado com insuficiência hepática pós-transplante pode estar associado ao risco aumentado para o desenvolvimento de insuficiência renal relacionada a concentrações elevadas de Tacrolimo (substância ativa) no sangue. Estes pacientes devem ser cuidadosamente monitorados e ajustes de dose devem ser considerados. Algumas evidências sugerem que doses mais baixas devem ser usadas nesses pacientes.

Monitoramento das Concentrações no Sangue

Considerações gerais

O monitoramento das concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue junto a outros parâmetros laboratoriais e clínicos é considerado um auxílio essencial para tratamento dos pacientes para avaliação de rejeição, toxicidade, ajustes da dose e adesão ao tratamento. Os fatores que influenciam a frequência de monitoramento incluem, entre outros, disfunção hepática ou renal, adição ou descontinuação de medicamentos com interação potencial e o tempo pós-transplante. O monitoramento das concentrações no sangue não substitui o monitoramento das funções renais e hepáticas e biópsias de tecido.

Métodos normalmente usados para o ensaio de Tacrolimo (substância ativa) incluem cromatografia líquida de alta eficiência com detecção de massa em associação com espectrometria (HPLC / MS / MS) e os imunoensaios. Os imunoensaios podem reagir com metabólitos, bem como com o composto principal. Portanto, os resultados dos ensaios obtidos com os imunoensaios podem ter um viés positivo em relação aos resultados de HPLC / MS. A polarização pode depender de ensaios laboratoriais específicos. A comparação das concentrações na literatura publicada a concentração de pacientes, utilizando os ensaios atuais devem ser feitas com conhecimento detalhado dos métodos de ensaio e matrizes biológicas utilizadas.

O sangue total é a matriz de escolha e as amostras devem ser coletadas em tubos contendo anticoagulante ácido etilenodiaminotetracético (EDTA). A anticoagulação com heparina não é recomendada devido à tendência de formar coágulos durante o armazenamento. As amostras não analisadas imediatamente devem ser armazenadas em temperatura ambiente ou refrigeradas e ensaiadas em até 7 dias; caso seja necessário armazenar as amostras por mais tempo, elas devem ser congeladas a -20°C. Um estudo demonstrou uma recuperação droga > 90% para as amostras armazenadas a -20°C durante 6 meses, com recuperação reduzida observada após 6 meses.

Transplante Hepático

Embora não haja uma correlação direta entre as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) e a eficácia do medicamento, dados de estudos Fase II e III de pacientes submetidos a transplante hepático demonstram uma incidência crescente de eventos adversos com concentrações mínimas mais altas no sangue. A maioria dos pacientes permanece estável quando as concentrações mínimas no sangue são mantidas entre 5 e 20 ng/mL.

Pacientes pós-transplante em longo prazo muitas vezes são mantidos na extremidade mais baixa desse intervalo-alvo.

Dados do estudo americano mostram que as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total, medidas por ELISA, variaram mais na primeira semana pós-transplante. Após esse período inicial, as concentrações medianas mínimas de Tacrolimo (substância ativa) no sangue, medidas em intervalos entre a segunda semana e um ano pós-transplante, variaram entre 9,8 ng/mL e 19,4 ng/mL.

Transplante Renal

Dados de um estudo Fase III de Tacrolimo (substância ativa) com azatioprina indicam que concentrações mínimas de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total, medidas por IMx^®, variaram mais na primeira semana de administração. Durante os primeiros três meses daquele estudo, 80% dos pacientes mantiveram as concentrações mínimas entre 7-20 ng/mL; posteriormente, entre 5-15 ng/mL, por um ano.

Em um estudo clínico separado de Tacrolimo (substância ativa) com micofenolato de mofetila (MMF) e daclizumabe, cerca de 80% dos pacientes mantiveram as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total entre 4-11 ng/mL por um ano pós-transplante. Em outro estudo clínico de Tacrolimo (substância ativa) com MMF e basiliximabe, cerca de 80% dos pacientes mantiveram as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total entre 6-16 ng/mL durante 1-3 meses, e posteriormente entre 5-12 ng/mL do mês 4 até um ano. Os riscos relativos de toxicidade e falha de eficácia estão relacionados às concentrações mínimas de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total. Portanto, o monitoramento das concentrações mínimas no sangue total é recomendado para assistir a avaliação clínica de toxicidade e falha de eficácia.

Transplante Cardíaco

Na prática clínica, os níveis sanguíneos mínimos encontram-se geralmente na faixa de 10 - 20 ng/mL em pacientes receptores de transplante cardíaco no início do período pós-transplante. Posteriormente, durante o tratamento de manutenção, as concentrações sanguíneas encontramse na faixa de 5 - 15 ng/mL em pacientes receptores de transplante cardíaco.

Solução injetável

Tacrolimo (substância ativa) solução injetável é somente para infusão intravenosa e deve ser reservado para pacientes impossibilitados de tomar Tacrolimo (substância ativa) cápsulas por via oral.

Se a terapia intravenosa for necessária, recomenda-se conversão da terapia intravenosa com Tacrolimo (substância ativa) solução injetável para a terapia oral com Tacrolimo (substância ativa) cápsulas tão logo o paciente consiga tolerar a administração oral. Isso geralmente ocorre dentro de 2 - 3 dias.

A terapia intravenosa não deve prosseguir por mais de 7 dias.

Em pacientes que receberam uma infusão IV, a primeira dose oral do tratamento deve ser administrada de 8 - 12 horas após a interrupção da infusão IV.

Caso a solução diluída de Tacrolimo (substância ativa) seja administrada acidentalmente através uma artéria ou por via perivasal, pode ocorre irritação no local da aplicação.

Preparação para a Administração/Estabilidade

Tacrolimo (substância ativa) solução injetável deve ser diluído em cloreto de sódio injetável 0,9% ou glicose 5% injetável para uma concentração entre 0,004 mg/mL e 0,02 mg/mL anteriormente ao uso. A solução diluída para a infusão deve ser armazenada em recipientes de vidro ou polietileno e deve ser descartada depois de 24 horas. A solução diluída para a infusão não deve ser armazenada em recipientes de PVC devido ao decréscimo da estabilidade e ao potencial de extração de ftalatos. Em situações em que soluções mais diluídas são utilizadas (ex., dose pediátrica, etc.), tubos sem PVC devem ser usados para minimizar o potencial de adsorção da droga pelo tubo.

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente para verificar a ocorrência de descoloração e presença de partículas, sempre que a solução e o recipiente permitirem.

Devido à instabilidade química de Tacrolimo (substância ativa) em meio alcalino, Tacrolimo (substância ativa) solução injetável não deve ser misturado ou coinfundido com soluções de pH ≥ 9 (ex.: ganciclovir ou aciclovir).

Condições especiais de manuseio e descarte

Tacrolimo (substância ativa) solução injetável não deve ser injetado sem ter sido diluído.

Tacrolimo (substância ativa) solução injetável deve ser diluído em uma solução de glicose à 5 % (p/V) ou em soro fisiológico em frascos de polietileno, polipropileno ou de vidro, mas não em recipientes de PVC. Apenas as soluções transparentes e incolores devem ser usadas.

A concentração de uma solução para infusão deve estar dentro do intervalo 0,004 - 0,100 mg/mL. O volume total de infusão durante um período de 24 horas deve estar no intervalo de 20 - 500 mL.

A solução diluída não deve ser administrada em bolus.

Qualquer ampola aberta e não utilizada ou solução reconstituída e não utilizada deve ser descartada imediatamente, de acordo com os procedimentos locais para evitar a contaminação.

A dose inicial de Tacrolimo (substância ativa) não deve ser administrada antes de 6 horas depois do transplante.

A dose inicial de Tacrolimo (substância ativa) solução injetável é de 0,03 - 0,05 mg/kg/dia, administrada sob a forma de infusão intravenosa contínua, tanto para transplante hepático quanto para transplante renal, e de 0,01 – 0,02 mg/kg/dia para transplante cardíaco. Os pacientes adultos devem receber os limites inferiores da faixa de dose.

Terapia concomitante com corticosteroides adrenais é recomendada logo após o transplante.

Conversão de um Tratamento Imunossupressivo para Outro

Tacrolimo (substância ativa) não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. O uso de Tacrolimo (substância ativa) ou ciclosporina deve ser interrompido no mínimo 24 horas antes do início do outro medicamento. Na presença de concentrações elevadas de Tacrolimo (substância ativa) ou ciclosporina, a administração do outro medicamento deve, em geral, ser adiada.

Populações Especiais

Pacientes Pediátricos

Pacientes pediátricos receptores de transplante hepático sem disfunção renal ou hepática preexistente requereram e toleraram doses mais elevadas que os adultos para alcançar concentrações sanguíneas similares. Portanto, recomenda-se que a terapia seja iniciada em pacientes pediátricos com uma dose intravenosa inicial de 0,03 - 0,05 mg/kg/dia. Ajustes na dose podem ser necessários.

A experiência em pacientes pediátricos receptores de transplante de rim é limitada.

Tacrolimo (substância ativa) foi usado com ou sem indução de anticorpos em transplante cardíaco pediátrico. Em pacientes sem indução de anticorpos, se o tratamento com Tacrolimo (substância ativa) for iniciado por via intravenosa, a dose inicial recomendada é de 0,03 – 0,05 mg/kg/dia em infusão contínua por 24 horas para se atingir as concentrações sanguíneas de Tacrolimo (substância ativa) de 15 – 25 ng/mL. Os pacientes devem ser convertidos ao tratamento por via oral assim que for clinicamente possível. A primeira dose do tratamento por via oral deve ser de 0,30 mg/kg/dia iniciando-se de 8 a 12 horas após a descontinuação da terapia intravenosa. Após a indução de anticorpos, se o tratamento com Tacrolimo (substância ativa) for iniciado por via oral, a dose inicial recomendada é de 0,10 – 0,30 mg/kg/dia, administrada em duas doses dividias (por exemplo, de manhã e à noite).

Pacientes geriátricos

Não há evidências atualmente disponíveis que a dose de Tacrolimo (substância ativa) deva ser ajustada em pacientes geriátricos.

Pacientes com Disfunção Renal

Devido ao seu potencial de nefrotoxicidade, deve-se considerar doses de Tacrolimo (substância ativa) no limite inferior das faixas de dose terapêutica em pacientes que receberam transplante de fígado ou de coração e que possuam insuficiência renal preexistente. Outras reduções de dose abaixo da faixa-alvo podem ser necessárias.

Em pacientes receptores de transplante de rim com oliguria pós-operatória, a dose inicial de Tacrolimo (substância ativa) deve ser administrada não antes de 6 horas e dentro de 24 horas do transplante, mas deve ser adiada até a função renal apresentar evidências de recuperação.

Pacientes com Disfunção Hepática

Devido à redução no clearance e à meia-vida prolongada, pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh ≥ 10) podem necessitar de doses mais baixas de Tacrolimo (substância ativa). Um controle rigoroso das concentrações sanguíneas deve ser garantido.

O uso de Tacrolimo (substância ativa) em receptores de transplante de fígado com insuficiência hepática pós-transplante pode estar associado ao risco aumentado para o desenvolvimento de insuficiência renal relacionada a concentrações elevadas de Tacrolimo (substância ativa) no sangue. Estes pacientes devem ser cuidadosamente monitorados e ajustes de dose devem ser considerados. Algumas evidências sugerem que doses mais baixas devem ser usadas nesses pacientes.

Monitoramento das Concentrações no Sangue

Considerações gerais

O monitoramento das concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue junto a outros parâmetros laboratoriais e clínicos é considerado um auxílio essencial para tratamento dos pacientes para avaliação de rejeição, toxicidade, ajustes da dose e adesão ao tratamento. Os fatores que influenciam a frequência de monitoramento incluem, entre outros, disfunção hepática ou renal, adição ou descontinuação de medicamentos com interação potencial e o tempo pós-transplante. O monitoramento das concentrações no sangue não substitui o monitoramento das funções renais e hepáticas e biópsias de tecido.

Métodos normalmente usados para o ensaio de Tacrolimo (substância ativa) incluem cromatografia líquida de alta eficiência com detecção de massa em associação com espectrometria (HPLC / MS / MS) e os imunoensaios. Os imunoensaios podem reagir com metabólitos, bem como com o composto principal. Portanto, os resultados dos ensaios obtidos com os imunoensaios podem ter um viés positivo em relação aos resultados de HPLC / MS. A polarização pode depender de ensaios laboratoriais específicos. A comparação das concentrações na literatura publicada a concentração de pacientes, utilizando os ensaios atuais devem ser feitas com conhecimento detalhado dos métodos de ensaio e matrizes biológicas utilizadas.

O sangue total é a matriz de escolha e as amostras devem ser coletadas em tubos contendo anticoagulante ácido etilenodiaminotetracético (EDTA). A anticoagulação com heparina não é recomendada devido à tendência de formar coágulos durante o armazenamento. As amostras não analisadas imediatamente devem ser armazenadas em temperatura ambiente ou refrigeradas e ensaiadas em até 7 dias; caso seja necessário armazenar as amostras por mais tempo, elas devem ser congeladas a -20°C. Um estudo demonstrou uma recuperação droga > 90% para as amostras armazenadas a -20°C durante 6 meses, com recuperação reduzida observada após 6 meses.

Transplante Hepático

Embora não haja uma correlação direta entre as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) e a eficácia do medicamento, dados de estudos Fase II e III de pacientes submetidos a transplante hepático demonstram uma incidência crescente de eventos adversos com concentrações mínimas mais altas no sangue. A maioria dos pacientes permanece estável quando as concentrações mínimas no sangue são mantidas entre 5 e 20 ng/mL.

Pacientes pós-transplante em longo prazo muitas vezes são mantidos na extremidade mais baixa desse intervalo-alvo.

Dados do estudo americano mostram que as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total, medidas por ELISA, variaram mais na primeira semana pós-transplante. Após esse período inicial, as concentrações medianas mínimas de Tacrolimo (substância ativa) no sangue, medidas em intervalos entre a segunda semana e um ano pós-transplante, variaram entre 9,8 ng/mL e 19,4 ng/mL.

Transplante Renal

Dados de um estudo Fase III de Tacrolimo (substância ativa) com azatioprina indicam que concentrações mínimas de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total, medidas por IMx^®, variaram mais na primeira semana de administração. Durante os primeiros três meses daquele estudo, 80% dos pacientes mantiveram as concentrações mínimas entre 7 - 20 ng/mL; posteriormente, entre 5 - 15 ng/mL, por um ano.

Em um estudo clínico separado de Tacrolimo (substância ativa) com micofenolato de mofetila (MMF) e daclizumabe, cerca de 80% dos pacientes mantiveram as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total entre 4 - 11 ng/mL por um ano pós-transplante. Em outro estudo clínico de Tacrolimo (substância ativa) com MMF e basiliximabe, cerca de 80% dos pacientes mantiveram as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total entre 6 - 16 ng/mL durante 1 - 3 meses, e posteriormente entre 5 - 12 ng/mL do mês 4 até um ano. Os riscos relativos de toxicidade e falha de eficácia estão relacionados às concentrações mínimas de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total. Portanto, o monitoramento das concentrações mínimas no sangue total é recomendado para assistir a avaliação clínica de toxicidade e falha de eficácia.

Transplante Cardíaco

Na prática clínica, os níveis sanguíneos mínimos encontram-se geralmente na faixa de 10 - 20 ng/mL em pacientes receptores de transplante cardíaco no início do período pós-transplante. Posteriormente, durante o tratamento de manutenção, as concentrações sanguíneas encontramse na faixa de 5 - 15 ng/mL em pacientes receptores de transplante cardíaco.

Cápsula de liberação prolongada

Tacrolimo (substância ativa) deve ser administrado por via oral uma vez ao dia, pela manhã.

As cápsulas de Tacrolimo (substância ativa) devem ser tomadas imediatamente após a remoção do blister. Os pacientes devem ser aconselhados a não engolir o dessecante que acompanha o produto.

As cápsulas devem ser ingeridas inteiras com líquido (de preferência água) e com o estômago vazio ou, pelo menos, 1 hora antes das refeições ou de 2 a 3 horas após as refeições, para conseguir uma máxima absorção do medicamento, bem como a exposição máxima consistente e do medicamento.

As cápsulas de Tacrolimo (substância ativa) devem ser engolidas inteiras e não devem ser mastigadas, partidas ou esmagadas.

Os pacientes não devem comer toranja (grapefruit) ou beber o suco dessa fruta em combinação com Tacrolimo (substância ativa).

Os pacientes não devem tomar Tacrolimo (substância ativa) com bebida alcoólica.

Caso o paciente esqueça de tomar uma dose de Tacrolimo (substância ativa), a dose poderá ser tomada dentro de 14 horas após da hora programada (ou seja, se o paciente deveria tomar a dose de Tacrolimo (substância ativa) às 08h00 da manhã e não a tomou, ele poderá tomar essa dose até às 22h00).

Entretanto, se as 14 horas já tiverem passado, o paciente deverá esperar até o horário habitual na manhã seguinte para tomar a próxima dose de Tacrolimo (substância ativa). Não é recomendado tomar a dose em dobro de Tacrolimo (substância ativa) para compensar a dose esquecida.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

A eficácia e a segurança de Tacrolimo (substância ativa) em combinação com micofenolato de mofetila (MMF) foram demonstradas em pacientes receptores de transplante renal de novo. Tacrolimo (substância ativa) foi utilizado com segurança em combinação com MMF ou azatioprina + esteroides em estudos clínicos em transplante renal e hepático.

A dose inicial de Tacrolimo (substância ativa) depende do órgão transplantado e de outros agentes imunossupressores utilizados. A dose inicial e a concentração mínima de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total estão na tabela abaixo.

Para a conversão de pacientes estáveis, usar o mesmo monitoramento do intervalo alvo de concentração mínima e concentração no sangue total usado para Tacrolimo (substância ativa).

Resumo das recomendações de dose oral inicial e concentrações mínimas no sangue total

População de pacientes	Dose oral inicial – uma vez ao dia pela manhã	Concentrações mínimas no sangue total
Adultos - Transplante renal	0,2 mg/kg/dia	Mês 1 - 3: 7-16 ng/mL
		Mês 4 - 12: 5-15 ng/mL
Adultos - Transplante hepático	0,10 – 0,15 mg/kg/dia	Mês 1 - 12: 5-20 ng/mL
Adultos – Transplante cardíaco	0,075 mg/kg/dia	Mês 1 – 3: 10 – 20 ng/mL
		Mês ≥ 4: 5 – 15 ng/mL
Crianças - Transplante hepático	0,15 – 0,20 mg/kg/dia	Mês 1 - 12: 5-20 ng/mL

A titulação da dose deve ser feita para manter a concentração sanguínea mínima indicada acima.

Transplante hepático

A dose inicial de Tacrolimo (substância ativa) não deve ser administrada antes de 12-18 horas depois do transplante. A dose oral inicial recomendada de Tacrolimo (substância ativa) é de 0,10-0,15 mg/kg/dia uma vez ao dia pela manhã. A dose deve ser titulada com base na avaliação clínica de rejeição e tolerabilidade e para manter as concentrações mínimas mencionadas abaixo. Doses menores de Tacrolimo (substância ativa) podem ser suficientes como terapia de manutenção. A terapia concomitante com corticosteroides é recomendada imediatamente após o transplante. Doses posteriores de Tacrolimo (substância ativa) devem ser ajustadas para manter as concentrações mínimas em nível similar àquelas anteriores à conversão.

Ajuste de dose durante o período pós-transplante

As doses de Tacrolimo (substância ativa) são geralmente reduzidas no período pós-transplante. É possível, em alguns casos, que a terapia imunossupressora concomitante seja interrompida, levando a uma monoterapia com Tacrolimo (substância ativa). As alterações do estado do paciente após o transplante podem modificar a farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa), podendo ser necessário ajustes adicionais da dose.

Terapia de rejeição

O aumento das doses de Tacrolimo (substância ativa), tratamento suplementar com corticosteroides e a introdução de uso de curta duração de anticorpos mono / policlonais, têm sido métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição. Caso sinais de toxicidade sejam observados, a redução da dose de Tacrolimo (substância ativa) pode ser necessária.

Transplante renal

A dose oral inicial recomendada de Tacrolimo (substância ativa) é de 0,2 mg/kg/dia uma vez ao dia pela manhã. A dose inicial de Tacrolimo (substância ativa) pode ser administrada 24 horas depois do transplante, mas deve ser adiada até que a função renal seja recuperada (como indicado, por exemplo, pela creatinina sérica ≤ 4 mg/dL). A dose deve ser titulada com base na avaliação clínica de rejeição e tolerabilidade e para manter as concentrações mínimas mencionadas acima.

Os pacientes convertidos de Tacrolimo (substância ativa) para Tacrolimo (substância ativa) devem receber uma dose única de Tacrolimo (substância ativa) pela manhã, equivalente à dose total diária anteriormente administrada de Tacrolimo (substância ativa). Posteriormente, as doses de Tacrolimo (substância ativa) devem ser ajustadas para manter as concentrações mínimas em nível similar àquelas anteriores à conversão.

Os dados obtidos referentes à administração de Tacrolimo (substância ativa) em receptores de transplante renal indicam que os pacientes negros necessitam doses mais elevadas para alcançar concentrações sanguíneas comparáveis às de pacientes caucasianos.

Comparativa Dose e concentrações mínimas com base na raça

Período pós-transplante	Pacientes caucasianos N=160		Pacientes negros N=41
	Dose	Concentrações mínimas	Dose	Concentrações mínimas
Dia 7	0,14 mg/kg	10,65ng/mL	0,14 mg/kg	7,78 ng/mL
Mês 1	0,14 mg/kg	11,11 ng/mL	0,17 mg/kg	10,92 ng/mL
Mês 6	0,10 mg/kg	7,95 ng/mL	0,13 mg/kg	8,42 ng/mL
Mês 12	0,09 mg/kg	7,53 ng/mL	0,12 mg/kg	7,33 ng/mL

Ajuste de dose durante o período pós-transplante

As doses de Tacrolimo (substância ativa) são geralmente reduzidas no período pós-transplante. É possível, em alguns casos, que a terapia imunossupressora concomitante seja interrompida, considerando somente a monoterapia com Tacrolimo (substância ativa). As alterações do estado do paciente após o transplante podem alterar a farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa), podendo ser necessário ajustes adicionais da dose.

Terapia de rejeição

O aumento das doses de Tacrolimo (substância ativa), tratamento suplementar com corticosteróides e a introdução de uso de curta duração de anticorpos mono / policlonais, têm sido métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição. Caso sinais de toxicidade sejam observados, a redução da dose de Tacrolimo (substância ativa) pode ser necessária.

Conversão de um Tratamento Imunossupressivo para Outro

Tacrolimo (substância ativa) não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. O uso de Tacrolimo (substância ativa) ou ciclosporina deve ser interrompido no mínimo 24 horas antes do início do outro medicamento. Na presença de concentrações elevadas de Tacrolimo (substância ativa) ou ciclosporina, a administração do outro medicamento deve, em geral, ser adiada.

Conversão de pacientes tratados com Tacrolimo (substância ativa) para Tacrolimo (substância ativa) Cápsula de liberação prolongada

Os pacientes receptores de transplante renal ou hepático podem ser convertidos de Tacrolimo (substância ativa) para Tacrolimo (substância ativa) Cápsula de liberação prolongadauma vez ao dia, com base na dose total diária (1:1, mg : mg) para obter as concentrações adequadas de tacrolimo no sangue.

Em pacientes estáveis convertidos de Tacrolimo (substância ativa) cápsulas (duas vezes por dia) para Tacrolimo (substância ativa) (uma vez por dia) na proporção de 1: 1 (mg : mg) da dose diária total, a exposição sistêmica ao Tacrolimo (substância ativa) (AUC_0-24) para Tacrolimo (substância ativa) foi aproximadamente 10% menor do que para Tacrolimo (substância ativa). A relação entre os níveis mínimos de Tacrolimo (substância ativa) (C24) e a exposição sistêmica (AUC_0-24) de Tacrolimo (substância ativa) é semelhante à de Tacrolimo (substância ativa).

Na conversão de Tacrolimo (substância ativa) cápsulas para Tacrolimo (substância ativa), os níveis mínimos devem ser medidos antes da conversão e até duas semanas após a conversão. Após a conversão, os níveis mínimos de Tacrolimo (substância ativa) devem ser monitorizados e, se necessário, um ajuste de dose deve ser feito para manter uma exposição sistêmica semelhante. Ajustes de dose devem ser feitos para assegurar que a exposição sistêmica semelhante seja mantida.

Transplante cardíaco

O tratamento oral com Tacrolimo (substância ativa) deve iniciar-se com 0,075 mg/kg/dia, administrada como dose total diária para Tacrolimo (substância ativa). A administração deve começar dentro de 24 horas da cirurgia de transplante cardíaco. Se a condição clínica do paciente não permitir a administração oral, então o tratamento intravenoso de tacrolimo deve ser iniciado como uma infusão contínua de 24 horas, a uma dose de 0,01 – 0,02 mg/kg/dia.

Populações especiais

Pacientes incapazes de tomar as cápsulas de Tacrolimo (substância ativa)

Em pacientes incapazes de tomar as cápsulas de Tacrolimo (substância ativa), o tratamento deve ser iniciado com Tacrolimo (substância ativa) injetável e, posteriormente, o paciente deve ser convertido para Tacrolimo (substância ativa).

A dose inicial recomendada de Tacrolimo (substância ativa) injetável é 0,03-0,05 mg/kg/dia, sob a forma de infusão intravenosa. Os pacientes adultos devem receber doses nos limites inferiores da faixa de dose.

Pacientes pediátricos receptores de transplante hepático sem comprometimento renal ou hepático preexistente exigem e toleram doses mais elevadas que os adultos para alcançar concentrações sanguíneas similares. Portanto, se a administração intravenosa for necessária, é recomendável iniciar a terapia com Tacrolimo (substância ativa) solução injetável em crianças na dose inicial de 0,03-0,05 mg/kg/dia.

Terapia concomitante com corticosteroides adrenais é recomendada logo após o transplante. A infusão intravenosa contínua de Tacrolimo (substância ativa) solução injetável deve ocorrer somente até o paciente conseguir tolerar a administração oral de Tacrolimo (substância ativa) cápsulas.

Pacientes pediátricos

Pacientes pediátricos receptores de transplante hepático sem disfunção renal ou hepática preexistente requereram e toleraram doses mais elevadas que os adultos para alcançar concentrações sanguíneas similares.

Portanto, recomenda-se que a terapia seja iniciada em pacientes pediátricos com uma dose intravenosa inicial de 0,03-0,05 mg/kg/dia e uma dose oral inicial de 0,15-0,20 mg/kg/dia. Ajustes na dose podem ser necessários. A experiência em pacientes pediátricos receptores de transplante de rim é limitada.

Os pacientes convertidos de Tacrolimo (substância ativa) para Tacrolimo (substância ativa) devem receber uma dose única de Tacrolimo (substância ativa) pela manhã, equivalente à dose total diária anterior de Tacrolimo (substância ativa). Doses posteriores de Tacrolimo (substância ativa) devem ser ajustadas para manter as concentrações mínimas em nível similar àquelas anteriores à conversão.

Pacientes geriátricos

Não há evidências atualmente disponíveis que a dose de Tacrolimo (substância ativa) deva ser ajustada em pacientes geriátricos.

Pacientes com comprometimento hepático e renal

Devido à depuração reduzida e à meia-vida prolongada, pacientes com insuficiência hepática grave (Pugh ≥ 10) podem necessitar de doses menores de Tacrolimo (substância ativa). É essencial monitorar as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue. Devido ao potencial de nefrotoxicidade, pacientes com disfunção renal ou hepática devem receber doses no limite inferior das faixas de dose intravenosa e oral recomendadas. Reduções adicionais na dose abaixo dessas faixas podem ser necessárias. A terapia de Tacrolimo (substância ativa) usualmente deve ser adiada em 48 horas ou mais em pacientes com oligúria pós-operatória.

Monitoramento da concentração sanguínea

Considerações gerais

O monitoramento das concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue junto a outros parâmetros laboratoriais e clínicos é considerado um auxílio essencial para tratamento dos pacientes para avaliação de rejeição, toxicidade, ajustes da dose e adesão ao tratamento. Os fatores que influenciam a frequência de monitoramento incluem, entre outros, disfunção hepática ou renal, adição ou descontinuação de medicamentos com interação potencial e o tempo pós-transplante. O monitoramento das concentrações no sangue não substitui o monitoramento das funções renais e hepáticas e biópsias de tecido.

Métodos normalmente usados para o ensaio de Tacrolimo (substância ativa) incluem cromatografia líquida de alta eficiência com detecção de massa em associação com espectrometria (HPLC / MS / MS) e os imunoensaios. Os imunoensaios podem reagir com metabólitos, bem como com o composto principal. Portanto, os resultados dos ensaios obtidos com os imunoensaios podem ter um viés positivo em relação aos resultados de HPLC / MS. A polarização pode depender de ensaios laboratoriais específicos. A comparação das concentrações na literatura publicada a concentração de pacientes, utilizando os ensaios atuais devem ser feitas com conhecimento detalhado dos métodos de ensaio e matrizes biológicas utilizadas.

O sangue total é a matriz de escolha e as amostras devem ser coletadas em tubos contendo anticoagulante ácido etilenodiaminotetracético (EDTA). A anticoagulação com heparina não é recomendada devido à tendência de formar coágulos durante o armazenamento. As amostras não analisadas imediatamente devem ser armazenadas em temperatura ambiente ou refrigeradas e ensaiadas em até 7 dias; caso seja necessário armazenar as amostras por mais tempo, elas devem ser congeladas a -20°C. Um estudo demonstrou uma recuperação droga > 90% para as amostras armazenadas a -20 ° C durante 6 meses, com recuperação reduzida observada após 6 meses.

Os dados de receptores de transplante renal e hepático recebendo Tacrolimo (substância ativa) indicam que as concentrações mínimas de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total, medidas por IMx^® MEIA (rim) e ELISA (fígado), foram variáveis durante a primeira semana de administração, e o risco relativo de toxicidade aumenta com concentrações mínimas mais elevadas. Portanto, o monitoramento das concentrações mínimas no sangue total é recomendado para auxiliar na avaliação clínica da toxicidade. Para pacientes estáveis convertidos de Tacrolimo (substância ativa) para Tacrolimo (substância ativa), o mesmo tipo de monitoramento pode ser usado.

Em geral, pacientes de longo tempo após o transplante são mantidos com doses no limite inferior do intervalo recomendado.

Transplante hepático

Os dados obtidos de um estudo de Fase II com Tacrolimo (substância ativa) indicam que as concentrações mínimas de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total em pacientes receptores de transplante hepático de novo apresentaram maior variação na primeira semana após o tratamento. Nesse estudo, a média de concentração mínima foi 12,1 ng/mL para os meses 1 - 3 e 8,8 ng/mL para os meses 10 - 12 após o tratamento.

Transplante renal

Os dados obtidos de um estudo de Fase III com Tacrolimo (substância ativa) indicam que as concentrações mínimas de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total apresentaram maior variação na primeira semana do tratamento. Na segunda semana, 76% dos pacientes tinham concentrações mínimas entre 7 - 16 ng/mL e mais de 78% mantiveram concentrações entre 5 - 15 ng/mL da quarta semana até o 12º mês.

Transplante cardíaco

As concentrações sanguíneas devem ser medidas 24 horas após uma dose Tacrolimo (substância ativa). A maioria dos pacientes submetidos ao transplante cardíaco adultos pode ser controlada com sucesso se as concentrações sanguíneas forem mantidas de 10 - 20 ng/mL nos primeiros 3 meses e de 5 - 15 ng / mL após esse período.

Pomada

Tacrolimo (substância ativa) pomada 0,03% e 0,1% deve ser prescrito por um médico com experiência em diagnóstico e tratamento de dermatite atópica.

Tacrolimo (substância ativa) pode ser utilizado por um curto período ou em tratamento intermitente de longa duração.

Tacrolimo (substância ativa) pomada deve ser aplicado como uma fina camada nas áreas da pele afetadas ou comumente afetadas.

Tacrolimo (substância ativa) pomada pode ser utilizado em qualquer parte do corpo, incluindo a face, pescoço e áreas curvas, com exceção das membranas mucosas. Tacrolimo (substância ativa) pomada não deve ser aplicado sob oclusão.

Estudos específicos não foram conduzidos em pacientes idosos. Entretanto, a experiência clínica disponível nesta população de pacientes não demonstrou necessidade de qualquer ajuste de dosagem.

Tratamento

O tratamento com Tacrolimo (substância ativa) deve ser iniciado na primeira aparição de sinais e sintomas. Cada região afetada da pele deve ser tratada com Tacrolimo (substância ativa) até que as lesões tenham desaparecido, quase desaparecido ou as áreas estejam levemente afetadas.

Subsequentemente, se considerado conveniente, a manutenção do tratamento deve ser iniciada.

Nos primeiros sinais de recorrência (surto) dos sintomas da doença, o tratamento deve ser reiniciado.

Uso em criança (de 2 anos a 15 anos de idade)

O tratamento com Tacrolimo (substância ativa) pomada 0,03% deve ser iniciado 2 vezes ao dia por até 3 semanas. Após, a frequência de aplicação deve ser reduzida para uma vez ao dia até o desaparecimento da lesão.

Uso em adultos (16 anos de idade ou mais)

Para uso adulto, Tacrolimo (substância ativa) está disponível em duas concentrações, Tacrolimo (substância ativa) 0,03% e Tacrolimo (substância ativa) 0,1% pomada.

O tratamento deve ser iniciado com Tacrolimo (substância ativa) pomada 0,1% 2 vezes ao dia e deve continuar até o desaparecimento da lesão.

Se os sintomas reaparecerem, um tratamento com Tacrolimo (substância ativa) 0,1% duas vezes ao dia deve ser reiniciado.

Uma tentativa deve ser feita para reduzir a frequência de aplicação ou para utilizar a concentração menor, Tacrolimo (substância ativa) 0,03% pomada, se as condições clínicas permitirem.

Geralmente, uma melhora é verificada dentro de uma semana após o início do tratamento. Se nenhum sinal de melhora for verificado após duas semanas de tratamento, outras opções de tratamento devem ser consideradas.

Manutenção

Pacientes que estão respondendo a um tratamento de até 6 semanas utilizando Tacrolimo (substância ativa) pomada duas vezes ao dia (lesões que desapareceram, quase desapareceram ou áreas levemente afetadas) são apropriados para a manutenção do tratamento.

Tacrolimo (substância ativa) pomada deve ser aplicado uma vez ao dia, duas vezes por semana (por exemplo, segunda e quinta-feira) nas áreas comumente afetadas pela dermatite atópica para prevenir a progressão da lesão para surtos.

Entre as aplicações deve haver um período de 2 - 3 dias sem tratamento com Tacrolimo (substância ativa).

Pacientes adultos (16 anos de idade ou mais) podem utilizar Tacrolimo (substância ativa) pomada 0,03% ou 0,1%.

Crianças (dois anos de idade ou mais) somente podem utilizar a concentração mais baixa de Tacrolimo (substância ativa) 0,03% pomada.

Se um sinal de surto ocorrer, o tratamento duas vezes ao dia deve ser reiniciado (ver seção tratamento acima).

Após 12 meses de manutenção do tratamento, a necessidade de continuar o tratamento deve ser avaliada pelo médico responsável. Em crianças, esta revisão deve incluir suspensão do tratamento para avaliação da necessidade de continuar o regime e para avaliar o curso da patologia.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Prograf (apresentações cápsula, solução injetável e cápsula de liberação prolongada) e Protopic (apresentação pomada).

Cápsula/Solução injetável/Cápsula de liberação prolongada

Gerenciamento da imunossupressão

Somente médicos com experiência em terapia imunossupressora e tratamento de pacientes com transplante de órgãos devem prescrever Tacrolimo (substância ativa). Pacientes que usam o medicamento devem ser monitorados em instituições com recursos médicos e laboratoriais adequados. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para monitorar o paciente.

Monitoramento de Rotina

Durante o período inicial após o transplante, os seguintes parâmetros devem ser monitorados de forma rotineira:

• Pressão arterial para avaliar possível hipertensão;
• Eletrocardiograma (ECG);
• Estado neurológico e visual;
• Níveis de glicemia em jejum para detectar possível hiperglicemia ou diabetes mellitus;
• Níveis de eletrólitos no sangue (particularmente potássio sérico para possível hiperpotassemia);
• Testes de função hepática e renal;
• Parâmetros hematológicos;
• Valores de coagulação e proteínas plasmáticas.

Se alterações clinicamente relevantes forem observadas, deve-se considerar o ajuste do esquema imunossupressor.

Os níveis de Tacrolimo (substância ativa) no sangue podem variar significativamente durante episódios de diarreia. Por essa razão, recomenda-se monitoramento extra da concentração de Tacrolimo (substância ativa) durante esses episódios.

Erros de Medicação

Erros de medicação, incluindo a substituição inadvertida, não intencional ou não supervisionada de formulações de Tacrolimo (substância ativa) com liberação imediata ou prolongada foram observados. Isso resultou em reações adversas graves, incluindo rejeição de enxerto, ou outras reações adversas que poderiam ocorrer como consequência da exposição insuficiente ou excessiva ao Tacrolimo (substância ativa). Os pacientes devem ser mantidos sob uma única formulação de Tacrolimo (substância ativa) com o regime de dose diário correspondente. Alterações na formulação ou no regime de dose devem ser feitas somente sob a supervisão atenta de um médico especialista em transplante.

Hipertrofia do Miocárdio

Hipertrofia ventricular ou hipertrofia do septo, relatadas como cardiomiopatias, têm sido observadas em raras ocasiões. A maioria dos casos foi reversível, ocorrendo principalmente em crianças com concentrações sanguíneas mínimas de Tacrolimo (substância ativa) muito superiores aos níveis máximos recomendados.

Outros fatores observados que aumentam o risco destas situações clínicas incluíram doença cardíaca preexistente, uso de corticosteroides, hipertensão, disfunção renal ou hepática, infecções, sobrecarga de fluidos e edema.

Consequentemente, os pacientes de alto risco, principalmente crianças que receberam imunossupressão substancial, devem ser monitorados utilizando procedimentos como ecocardiografia ou ECG pré e pós-transplante (por exemplo, inicialmente aos três meses e, então, aos 9-12 meses).

Caso se desenvolva alguma anomalia, deve-se considerar a redução da dose de Tacrolimo (substância ativa) ou a alteração de tratamento para outro agente imunossupressor.

Hipertensão

Hipertensão arterial é um efeito adverso comum inerente à terapia com Tacrolimo (substância ativa) e pode necessitar de tratamento anti-hipertensivo. O controle da pressão sanguínea pode ser obtido com o uso de qualquer agente anti-hipertensivo comum, embora se deva ter cautela ao usar determinados agentes anti-hipertensivos associados à hiperpotassemia (por exemplo, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina).

Os agentes bloqueadores dos canais de cálcio podem aumentar as concentrações sanguíneas de Tacrolimo (substância ativa) e, portanto, requerem redução da dose de Tacrolimo (substância ativa).

Prolongamento do intervalo QT

Tacrolimo (substância ativa) pode prolongar o intervalo QT / QTc e pode causar Torsade de Pointes. Evite o uso de Tacrolimo (substância ativa) em pacientes com síndrome do QT longo congênito.

Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias, aqueles que tomam certos medicamentos antiarrítmicos ou outros medicamentos que levam ao prolongamento do intervalo QT, e aqueles com distúrbios eletrolíticos como hipopotassemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia, considerar a realização de eletrocardiograma e monitoramento de eletrólitos (magnésio, potássio, cálcio) periodicamente durante o tratamento.

Infecções Graves

Pacientes recebendo imunossupressores, incluindo Tacrolimo (substância ativa), têm maior risco de desenvolvimento de infecções bacterianas, virais, fúngicas e por protozoários, incluindo reativação de infecção (p.ex. reativação de hepatite B) e infecções oportunistas (por exemplo, leucoencefalopatia progressiva multifocal associada ao vírus JC).

Estas infecções podem levar a resultados graves e/ou fatais. Devido ao perigo de supressão excessiva do sistema imunológico, o que pode aumentar a susceptibilidade à infecção, a combinação de terapia imunossupressora deve ser utilizada com cautela.

Infecções pelo vírus Polyoma

Pacientes recebendo agentes imunossupressores, incluindo Tacrolimo (substância ativa), possuem maior risco de apresentar infecções oportunistas, incluindo infecções pelo vírus Polyoma. Infecções pelo vírus Polyoma em pacientes transplantados podem ter desfechos graves e, às vezes, fatais. Estes incluem nefropatia associada ao vírus Polyoma (NAPV), principalmente devido à infecção pelo vírus BK, e leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC, que foram observadas em pacientes que receberam Tacrolimo (substância ativa).

A NAPV está associada a desfechos graves, incluindo a deterioração da função renal e perda do enxerto renal. O monitoramento do paciente pode ajudar a detectar aqueles com risco de NAPV.

Casos de LMP foram relatados em pacientes tratados com Tacrolimo (substância ativa). A LMP, que às vezes é fatal, comumente apresenta-se com hemiparesia, apatia, confusão, deficiências cognitivas e ataxia. Os fatores de risco para LMP incluem o tratamento com terapias imunossupressoras e comprometimento da função imunológica. Em pacientes imunodeprimidos, os médicos devem considerar a investigação de LMP no diagnóstico diferencial em pacientes que relataram sintomas neurológicos, assim como a consulta a um neurologista deve ser considerada como clinicamente indicada.

Deve-se considerar reduções na imunossupressão para pacientes que desenvolverem evidências de NAPV ou LMP. Os médicos também devem considerar o risco que a redução da imunossupressão pode representar para o funcionamento do enxerto.

Infecções por Citomegalovírus (CMV)

Pacientes recebendo agentes imunossupressores, incluindo Tacrolimo (substância ativa), possuem maior risco para desenvolver viremia por citomegalovírus (CMV) e doença por CMV.

O risco da doença por CMV é maior entre pacientes transplantados que eram soronegativos para CMV no momento do transplante e que receberam um enxerto de um doador soropositivo para CMV. Existem abordagens terapêuticas para limitar a doença por CMV e devem ser rotineiramente consideradas.

O monitoramento do paciente pode ajudar a detectar pacientes com risco de doença por CMV. Deve-se considerar a redução da quantidade de imunossupressão nos pacientes que desenvolvem viremia por CMV e/ou doença por CMV.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que monitoram pacientes imunossuprimidos devem estar alerta quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa e devem, portanto, tomar todas as precauções cabíveis para o diagnóstico precoce e tratamento.

Em caso de suspeita de dengue, a prescrição deste medicamento ou a manutenção do tratamento com ele deve ser reavaliada, devido a seu potencial hemorrágico.

Diabetes mellitus pós-transplante (DMPT)

Tacrolimo (substância ativa) mostrou ser a causa de novos quadros de diabetes mellitus em estudos clínicos realizados com transplantes de fígado, rim e coração. O diabetes mellitus pós-transplante pode ser reversível em alguns pacientes. Pacientes hispânicos e negros submetidos a transplante de rim apresentam maior risco. As concentrações de glicose no sangue devem ser monitoradas com frequência em pacientes tratados com Tacrolimo (substância ativa).

Exclusivo Cápsula/Solução injetável

Transplante renal

Vinte por cento dos pacientes receptores de transplante renal que foram tratados com Tacrolimo (substância ativa), sem histórico de diabetes mellitus prétransplante no estudo de Fase III, relataram diabetes mellitus insulino-dependente pós-transplante (DMPT) (veja as tabelas abaixo). O tempo mediano para o início da diabetes mellitus insulino-dependente pós-transplante foi de 68 dias. A dependência de insulina foi revertida em 15% dos pacientes em um ano e em 50% em dois anos após o transplante. Pacientes negros e hispânicos transplantados apresentaram um risco mais elevado para desenvolver DMPT.

Incidência de diabetes mellitus insulino-dependente pós-transplante (DMPT) e uso de insulina em pacientes 2 anos após transplantes renais em estudo Fase III usando azatioprina (AZA)

Estado de DMPTa	Tacrolimo (substância ativa)/AZA	Ciclisporina
Pacientes sem histórico pré-transplante de diabetes mellitus	151	151
Novos casos de DMPTa, 1º ano	30/151 (20%)	6/151 (4%)
Continua insulino-dependente após um ano, sem histórico anterior de diabetes	25/151 (17%)	5/151 (3%)
Novo caso de DMPTa após 1º ano	1	0
Pacientes com DMPTa após 2 anos	16/151 (11%)	5/151 (3%)

^a uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo menor que 5 dias, sem histórico anterior de diabetes mellitus insulinodependente ou diabetes mellitus não insulino-dependente.

Desenvolvimento de diabetes mellitus insulino-dependente pós-transplante por raça ou etnia e por grupo de tratamento durante o primeiro ano após o transplante renal em um estudo clínico Fase III

Raça	Pacientes que desenvolveram DMPTa
	Tacrolimo (substância ativa)	Ciclisporina
Negros	15/41 (37%)	3 (8%)
Hispânicos	5/17 (29%)	1 (6%)
Caucasianos	10/82 (12%)	1 (1%)
Outros	0/11 (0%)	1 (10%)
Total	30/151 (20%)	6 (4%)

^aUso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo menor que 5 dias, sem histórico anterior de diabetes mellitus insulinodependente ou diabetes mellitus não insulino-dependente.

Transplante hepático

A DMPT foi relatada em 18% e 11% dos pacientes receptores de transplante hepático tratados com Tacrolimo (substância ativa), e foi considerada reversível em 45% e 31% destes pacientes no primeiro ano após o transplante, nos estudos americano e europeu, respectivamente. A hiperglicemia, que pode precisar de tratamento, foi associada ao uso de Tacrolimo (substância ativa) em 47% e 33% dos pacientes receptores de transplante hepático nos estudos americano e europeu, respectivamente.

Incidência de diabetes mellitus insulino-dependente pós-transplante e uso de insulina no primeiro ano em pacientes receptores de transplante hepático

Estado da DMPTa	Estudo Americano		Estudo Europeu
	Tacrolimo (substância ativa)	Ciclosporina	Tacrolimo (substância ativa)	Ciclosporina
Pacientes com riscob	239	236	239	249
Novos casos de DMPTb	42 (18%)	30 (13%)	26 (11%)	12 (5%)
Pacientes que continuam com uso de insulina após 1 ano	23 (10%)	19 (8%)	18 (8%)	6 (2%)

^aUso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com intervalo menor que 5 dias, sem histórico anterior de diabetes mellitus insulinodependente ou diabetes mellitus não insulino-dependente pós-transplante.
^bPacientes sem histórico de diabetes mellitus não insulino-dependente pós-transplante.

Transplante cardíaco

A DMPT foi relatada em 13% e 22% dos pacientes receptores de transplante cardíaco tratados com Tacrolimo (substância ativa) e recebendo micofenolato de mofetila (MMF) ou azatioprina (AZA), e foi considerada reversível em 30% e 17% destes pacientes no primeiro ano após o transplante, nos estudos americano e europeu, respectivamente. A hiperglicemia, definida como dois níveis de glicose plasmática de jejum ≥ 126 mg/dL foi relatada com o uso de Tacrolimo (substância ativa) mais MMF ou AZA em 32% e 35% dos pacientes receptores de transplante cardíaco nos estudos americano e europeu, respectivamente e podem necessitar de tratamento.

Incidência de diabetes mellitus pós-transplante e uso de insulina no primeiro ano em pacientes receptores de transplante cardíaco

Estado da DMPTa	Estudo Americano		Estudo Europeu
	Tacrolimo (substância ativa)/MMF	Ciclosporina/MMF	Tacrolimo (substância ativa)/AZA	Ciclosporina/AZA
Pacientes com riscob	75	83	132	138
Novos casos de DMPTa	10 (13%)	6 (7%)	29 (22%)	5 (4%)
Pacientes que continuam com uso de insulina após 1 anoc	7 (9%)	1 (1%)	24 (18%)	4 (3%)

^aUso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, sem histórico anterior de diabetes mellitus insulino-dependente ou diabetes mellitus não insulino-dependente pós-transplante.
^bPacientes sem histórico de diabetes mellitus não insulino-dependente pós-transplante.
^c7 – 12 meses para o estudo clínico EUA.

Exclusivo Cápsula de liberação prolongada

O surgimento de diabetes mellitus pós-transplante (definida pela ocorrência de ≥ 2 valores de glicose plasmática em jejum ≥ 126 mg/dL por ≥ 30 dias não consecutivos, uso de insulina ≥ 30 dias consecutivos, uso de hipoglicemiante oral for ≥ 30 dias consecutivos e/ou HbA1C ≥ 6,5%) está resumido tabela abaixo com dados de dois estudos randomizados, multicêntricos, controlados por ativo (Estudo 1 e Estudo 2), realizados para avaliar a segurança e eficácia de Tacrolimo (substância ativa) em transplantes de rim. Os estudos foram conduzidos durante o período de 1 ano após o transplante.

Dados dos Estudo 1 e Estudo 2 sobre a incidência de diabetes mellitus ao longo de 1 ano pós-transplante

	Estudo 1		Estudo 2
	Tacrolimo (substância ativa) n (%) (N = 162)	Tacrolimo (substância ativa) n (%) (N = 151)	Tacrolimo (substância ativa) n (%) (N = 288)	Tacrolimo (substância ativa) n (%) (N = 299)
Dados combinados de DMTP	58 (36)	53 (35)	105 (37)	90 (30)
≥2 valores de glicose plasmática em jejum Glicemia em jejum ≥126 mg/dL por ≥ 30 dias não consecutivos	42 (26)	35 (23)	51 (18)	47 (16)
Uso de insulina por ≥ 30 dias consecutivos	10 (6)	12 (8)	29 (10)	29 (10)
Uso de hipoglicemiante oral por ≥ 30 dias consecutivos	22 (14)	13 (9)	20 (7)	23 (8)
HbA1C ≥ 6,5%	31 (19)	33 (22)	48 (17)	39 (13)

Nefrotoxicidade

Tacrolimo (substância ativa) pode causar nefrotoxicidade aguda ou crônica, particularmente quando usado em doses elevadas.

O uso de Tacrolimo (substância ativa) pode resultar em comprometimento da função renal em pacientes transplantados devido ao efeito vasoconstritor na vasculatura renal. O comprometimento renal agudo, geralmente reversível na maioria dos casos, pode resultar em alto nível de creatinina sérica, hiperpotassemia, secreção reduzida de ureia e hiperuricemia.

Pacientes com função renal comprometida devem ser monitorados atentamente uma vez que pode ser necessário reduzir a dose de Tacrolimo (substância ativa) ou suspendê-lo temporariamente.

O comprometimento renal agudo sem manejo efetivo pode progredir para um comprometimento renal crônico caracterizado por disfunção renal progressiva, aumento da ureia no sangue e proteinúria. O uso concomitante de Tacrolimo (substância ativa) com medicamentos com efeitos nefrotóxicos conhecidos deve ser evitado.

Para os pacientes com elevações persistentes de creatinina sérica que não respondem aos ajustes de dose, deve-se considerar a mudança para outra terapia imunossupressora.

Exclusivo Cápsula/Solução injetável

Nefrotoxicidade foi relatada em aproximadamente 52% dos pacientes receptores de transplante renal, em 40% e 36% dos pacientes receptores de transplante hepático que receberam Tacrolimo (substância ativa) em estudos randomizados americanos e europeus, respectivamente e em 59% dos pacientes receptores de transplante cardíaco em um estudo randomizado europeu.

Exclusivo Cápsula de liberação prolongada

Nefrotoxicidade foi relatada em 36,9% dos pacientes receptores de transplante renal de novo e em 55,2% dos pacientes receptores de transplante hepático de novo que receberam Tacrolimo (substância ativa). Em pacientes receptores de transplante renal de novo, aumento da creatinina foi relatado em 18,7% dos pacientes tratados com Tacrolimo (substância ativa) e em 22,6% daqueles tratados com ciclosporina. A maior incidência de nefrotoxicidade é vista logo após o transplante, caracterizada pelo aumento da creatinina sérica e decréscimo da produção urinária.

Neurotoxicidade

Tacrolimo (substância ativa) pode causar diferentes neurotoxicidades, particularmente quando usado em doses elevadas. A maioria das neurotoxicidades graves inclui encefalopatia posterior reversível (PRES), delírio e coma.

Pacientes tratados com Tacrolimo (substância ativa) relataram o desenvolvimento da síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES). Caso os pacientes que estejam tomando Tacrolimo (substância ativa) apresentem sintomas indicativos de PRES, tais como dor de cabeça, alteração do estado mental, convulsões e distúrbios visuais, um exame radiológico (por exemplo, Ressonância Magnética) deve ser realizado. Caso seja diagnosticado PRES, aconselha-se o controle adequado da pressão arterial e a suspensão imediata do Tacrolimo (substância ativa) sistêmico. A maioria dos pacientes recupera-se completamente após serem tomadas medidas adequadas.

Coma e delírio, na ausência de PRES, também foram associados a altas concentrações plasmáticas de Tacrolimo (substância ativa). Convulsões ocorreram em pacientes adultos e pediátricos que receberam Tacrolimo (substância ativa).

Neurotoxicidades menos graves incluem tremores, parestesias, dor de cabeça e outras alterações na função motora, estado mental e função sensorial. Tremor e dor de cabeça foram associados a altas concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue e podem responder ao ajuste de dose.

Hiperpotassemia

Hiperpotassemia leve a grave foi relatada em 31% dos pacientes receptores de transplante renal e em 45% e 13% dos pacientes receptores de transplante hepático tratados com Tacrolimo (substância ativa) em estudos randomizados americanos e europeus, respectivamente, e pode requerer tratamento.

Os níveis séricos de potássio devem ser monitorados. O uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio ou alta ingestão de potássio devem ser evitados.

Distúrbios linfoproliferativos e outras malignidades

Como resultado da imunossupressão, pode ocorrer suscetibilidade aumentada a infecções e possível desenvolvimento de linfoma.

Assim como com outros agentes imunossupressores potentes, houve relatos de pacientes tratados com Tacrolimo (substância ativa) que desenvolveram distúrbios linfoproliferativos associados ao vírus Epstein-Barr (EBV).

Uma combinação de imunossupressores, como anticorpos antilinfocíticos administrados concomitantemente, aumenta o risco de distúrbios linfoproliferativos associados ao EBV. Foi observado que crianças muito jovens (< 2 anos), negativas para EBV, têm risco elevado para desenvolver distúrbios linfoproliferativos. Por isso, nesse grupo de pacientes, a sorologia para EBV deve ser verificada antes de iniciar o tratamento com Tacrolimo (substância ativa). Durante o tratamento, recomenda-se monitoramento atento da sorologia de EBV.

Os pacientes recebendo agentes imunossupressores, incluindo Tacrolimo (substância ativa), estão em maior risco de desenvolver linfomas e outros tumores malignos, particularmente da pele. O risco parece estar relacionado mais com a intensidade e duração do efeito imunossupressor do que com o uso de qualquer agente específico. Como de costume, para os pacientes com maior risco de câncer de pele, a exposição à luz solar e luz UV deve ser limitada pela utilização de roupa protetora e uso de filtro solar com alto fator de proteção.

Assim como com outras substâncias imunossupressoras potentes, o risco de câncer secundário é desconhecido.

Imunizações

Agentes imunossupressores podem afetar a resposta à imunização e as vacinas podem tornar-se menos eficazes durante o tratamento com Tacrolimo (substância ativa). A utilização de vacinas vivas atenuadas deve ser evitada.

Aplasia pura da série vermelha (PRCA)

Casos de aplasia pura da série vermelha (PRCA) foram relatados em pacientes tratados com Tacrolimo (substância ativa). Todos os pacientes relataram fatores de risco para PRCA, tais como infecção por parvovírus B19, doença de base ou medicamentos concomitantes associados com PRCA.

Se a PRCA for diagnosticada, deve-se considerar a interrupção do tratamento com Tacrolimo (substância ativa).

Perfuração gastrointestinal

Há relatos de perfuração gastrointestinal em pacientes tratados com Tacrolimo (substância ativa), embora todos os casos tenham sido considerados como uma complicação da cirurgia de transplante ou acompanhados por infecção, divertículo ou neoplasia maligna. Como a perfuração gastrointestinal é considerada um evento clinicamente importante, que pode resultar em uma condição grave ou com risco à vida, tratamentos adequados, incluindo cirurgia, devem ser considerados imediatamente após a ocorrência de um sintoma suspeito.

Uso com inibidores e indutores do CYP3A

Quando substâncias com potencial de interação - particularmente, fortes inibidores do CYP3A4 (por exemplo: telaprevir, boceprevir, ritonavir, cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou indutores do CYP3A4 (por exemplo: rifampicina, rifabutina), são combinadas com Tacrolimo (substância ativa), os níveis sanguíneos de Tacrolimo (substância ativa) devem ser monitorados para o seu ajuste de dose, conforme necessidade, de modo a manter uma exposição semelhante de Tacrolimo (substância ativa).

Ao coadministrar Tacrolimo (substância ativa) com outros substratos e/ou inibidores de CYP3A4 que também tenham o potencial de prolongar o intervalo QT, recomenda-se uma redução da dose de Tacrolimo (substância ativa), monitoramento atento das concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total e monitoramento do prolongamento do intervalo QT.

Foi relatado que o uso de Tacrolimo (substância ativa) com amiodarona resulta em concentrações elevadas de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total, com ou sem prolongamento concomitante do intervalo QT.

Erva de São João e outras preparações a base de plantas

Preparações contendo erva de São João (Hypericum perforatum) ou de outras preparações à base de outras plantas devem ser evitadas durante o uso de Tacrolimo (substância ativa), devido ao risco de interações que levam à diminuição da concentração sanguínea de Tacrolimo (substância ativa) e à redução do efeito clínico dessa substância.

Excipientes

Cápsulas

Tacrolimo (substância ativa) cápsulas contém lactose.

Como Tacrolimo (substância ativa) contém lactose, deve-se ter cuidado especial em pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose ou má absorção de glicose-galactose.

Exclusivo Cápsula de 1 mg: Aviso: Este produto contém 61,35 mg de lactose monoidratada por cápsula; portanto, deve ser usado com cautela por pessoas com diabetes.

Exclusivo Cápsula de 5 mg: Aviso: Este produto contém 123,60 mg de lactose monoidratada por cápsula; portanto, deve ser usado com cautela por pessoas com diabetes.

Solução injetável

Tacrolimo (substância ativa) solução injetável contém álcool.

O teor de álcool presente na solução injetável de Tacrolimo (substância ativa) (etanol - 638 mg por mL) deve ser levado em consideração.

Tacrolimo (substância ativa) solução injetável contém óleo de rícino hidrogenado polioxietileno, cujos relatos apontam como a causa de reações anafiláticas.

Dessa forma, deve-se ter cautela com aqueles pacientes que receberam previamente preparações contendo derivados de óleo de rícino hidrogenado por infusão e àqueles pacientes com predisposição alérgica a esse composto.

O risco de anafilaxia pode ser reduzido através da infusão lenta de Tacrolimo (substância ativa) solução injetável ou através da administração prévia de um anti-histamínico. O paciente deve ser observado durante os primeiros 30 minutos da infusão para possíveis reações anafiláticas.

Cápsula de liberação prolongada

Tacrolimo (substância ativa) contém lecitina de soja.

A tinta usada na impressão das cápsulas de Tacrolimo (substância ativa) contém lecitina de soja. Se o paciente for alérgico a amendoim ou soja, o médico deve ser informado para determinar se este medicamento pode ser usado.

Tacrolimo (substância ativa) contém lactose.

Como Tacrolimo (substância ativa) contém lactose, deve-se ter cuidado especial em pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose ou má absorção de glicose-galactose.

Exclusivo Cápsula de 1 mg: Aviso: Este produto contém 107,28 mg de lactose monoidratada por cápsula; portanto, deve ser usado com cautela por pessoas com diabetes.

Exclusivo Cápsula de 5 mg: Aviso: Este produto contém 536,40 mg de lactose monoidratada por cápsula; portanto, deve ser usado com cautela por pessoas com diabetes.

Conversão de Ciclosporina para Tacrolimo

A administração concomitante de ciclosporina e Tacrolimo (substância ativa) deve ser evitada. Deve-se ter cuidado ao administrar Tacrolimo (substância ativa) à pacientes que receberam previamente ciclosporina.

Efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Tacrolimo pode causar transtornos visuais e neurológicos. Nenhum estudo sobre os efeitos de Tacrolimo (substância ativa) sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas foi realizado.

Populações especiais

Pacientes com comprometimento renal e hepático

Cápsula/Solução injetável

A farmacocinética de Tacrolimo (substância ativa) em pacientes com insuficiência renal foi semelhante à farmacocinética em voluntários saudáveis com função renal normal. No entanto, considere o uso de uma dose de Tacrolimo (substância ativa) no limite inferior das faixas de dose terapêutica em pacientes receptores de transplante hepático ou cardíaco e que possuam insuficiência renal preexistente. Outras reduções de dose abaixo do intervaloalvo podem ser necessárias.

O uso de Tacrolimo (substância ativa) por pacientes receptores de transplante hepático que tenham insuficiência hepática pós-transplante, pode estar associado com o risco aumentado de desenvolvimento de insuficiência renal relacionada aos níveis elevados de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total. Esses pacientes devem ser monitorados até o final do tratamento e ajustes na dose devem ser considerados. Algumas evidências sugerem que devem ser usadas doses menores nesses pacientes.

Cápsula de liberação prolongada

A farmacocinética de Tacrolimo (substância ativa) em pacientes com disfunção renal foi semelhante àquela dos indivíduos saudáveis com função renal normal.

No entanto, devido ao seu potencial de nefrotoxicidade, recomenda-se o monitoramento da função renal em pacientes com disfunção renal. Se for indicado, a dose de Tacrolimo (substância ativa) deve ser reduzida.

A utilização de Tacrolimo (substância ativa) por pacientes receptores de transplante hepático sofrendo de insuficiência hepática pós-transplante pode ser associada com o risco aumentado de desenvolvimento de insuficiência renal relacionada aos níveis elevados de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total.

Esses pacientes devem ser acompanhados até o final do tratamento e ajustes de dose devem ser considerados. Algumas evidências sugerem que devem ser usadas doses menores para esses pacientes.

Pacientes Pediátricos

Cápsula/Solução injetável

A experiência com Tacrolimo (substância ativa) em pacientes pediátricos receptores de transplantes renais é limitada.

Transplantes hepáticos bem sucedidos foram observados em pacientes pediátricos (idade até 16 anos) utilizando-se Tacrolimo (substância ativa).

Dois estudos randomizados, controlados com substância ativa, com uso de Tacrolimo (substância ativa) em transplante primário de fígado incluíram 56 pacientes pediátricos. Trinta e um pacientes foram randomizados para receber Tacrolimo (substância ativa) e 25 para receber ciclosporina. Adicionalmente, um mínimo de 122 pacientes foi avaliado em um estudo não controlado para o uso de Tacrolimo (substância ativa) em transplante hepático de doador vivo.

Pacientes pediátricos, geralmente, requerem doses maiores de Tacrolimo (substância ativa) para manter concentrações sanguíneas similares as de adultos.

Cápsula de liberação prolongada

O uso de Tacrolimo (substância ativa) em pacientes pediátricos (com idade igual ou inferior a 16 anos) baseia-se nos dados de estudos controlados em adultos.

Transplantes hepáticos bem-sucedidos foram observados em pacientes pediátricos (idade até 16 anos) utilizando Tacrolimo (substância ativa). Por exemplo, dois estudos randomizados, com controle ativo e uso de Tacrolimo (substância ativa) em transplante primário de fígado incluíram 56 pacientes pediátricos.

Trinta e um pacientes foram randomizados para receber Tacrolimo (substância ativa) e 25 para receber ciclosporina.

A experiência clínica de 1994 a 2005 com Tacrolimo (substância ativa) em pacientes pediátricos inclui mais de 7.600 receptores de transplante renal e hepático.

Dezoito pacientes pediátricos receptores de transplante hepático, com idade entre 5 e 13 anos, foram convertidos de Tacrolimo (substância ativa) para Tacrolimo (substância ativa) com base na dose total diária (1:1, mg:mg). Não houve relato de episódios de rejeição aguda ou falha do enxerto, tampouco óbitos e nenhum paciente foi retirado do estudo devido a eventos adversos 1 ano após a conversão. Em geral, os pacientes pediátricos precisam de doses maiores de Tacrolimo (substância ativa), como Tacrolimo (substância ativa), para manter concentrações mínimas similares às de pacientes adultos.

Pacientes Geriátricos

Os estudos clínicos de Tacrolimo (substância ativa) não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se responderiam ao tratamento de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas obtidas entre os pacientes idosos e pacientes jovens. De forma geral, a seleção de dose para um paciente idoso deve ser feita com cautela, geralmente começando na extremidade baixa da escala de dose, refletindo a maior frequência de redução nas funções hepática, renal ou cardíaca, e de doença concomitante ou uso de outros medicamentos.

Gravidez

Categoria C.

Uso durante a gravidez: Estudos em animais demonstraram risco, mas não há estudos disponíveis conduzidos em gestantes. A prescrição deste medicamento depende da avaliação da relação risco-benefício para a paciente.

Em estudos de reprodução em ratos e coelhos, efeitos adversos foram observados nos fetos, principalmente em doses elevadas que foram tóxicas para as fêmeas. O Tacrolimo (substância ativa), administrado em doses orais de 0,32 e 1,0 mg/kg durante a organogênese em coelhos, foi associado à toxicidade materna, assim como um aumento na incidência de abortos; essas doses são equivalentes a 0,5-1,0 vez e 1,6-3,3 vezes a faixa de dose clínica recomendada (0,1-0,2 mg/kg) baseada na adequação para a área da superfície corporal. Somente em doses elevadas, foram observados também, um aumento na incidência de malformações e variações de desenvolvimento.

O Tacrolimo (substância ativa), administrado por via oral em doses de 3,2 mg/kg durante a organogênese em ratos, foi associado com toxicidade materna e causou aumento na reabsorção tardia, decréscimo no número de nascimentos vivos e diminuição no peso e na viabilidade dos filhotes. O Tacrolimo (substância ativa) foi associado com a redução no peso dos filhotes, quando administrado por via oral na dose de 1,0 e 3,2 mg/kg (equivalente a 0,7-1,4 e 2,3-4,6 vezes a faixa de dose clínica recomendada baseada na adequação para a área da superfície corporal) em ratas prenhas após a organogênese e durante a lactação.

Dados em humanos mostram que Tacrolimo (substância ativa) consegue atravessar a placenta. Dados limitados de pacientes transplantados não mostram evidência de um risco elevado de efeitos adversos no decorrer e no resultado da gravidez sob tratamento com Tacrolimo (substância ativa) em comparação com outros agentes imunossupressores. O uso de Tacrolimo (substância ativa) durante a gravidez foi associado ao parto pré-termo, hiperpotassemia neonatal e disfunção renal. Devido à necessidade de tratamento, Tacrolimo (substância ativa) pode ser considerado para gestantes quando não houver uma alternativa mais segura e quando o benefício percebido para a mãe justificar o risco potencial ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Dados em humanos demonstram que Tacrolimo (substância ativa) é excretado no leite materno. Uma vez que efeitos nocivos para o recém-nascido não podem ser descartados, as mulheres não devem amamentar quando estiverem sendo tratadas com Tacrolimo (substância ativa).

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação do risco/benefício. Quando utilizado, pode ser necessária monitorização clínica e/ou laboratorial do lactente.

Carcinogenicidade, mutagenicidade e comprometimento da fertilidade

Carcinogenicidade e mutagenicidade

O aumento da incidência de neoplasias malignas é uma complicação reconhecida da imunossupressão em receptores de transplante de órgãos. As formas mais comuns de neoplasia são linfomas não-Hodgkin e carcinomas cutâneos. Como acontece com outras terapias imunossupressoras, o risco de neoplasias malignas em indivíduos tratados com Tacrolimo (substância ativa) pode ser maior que na população sadia normal.

Foram observadas doenças linfoproliferativas associadas com infecção pelo vírus Epstein-Barr. Foi relatado que a redução ou descontinuação da imunossupressão pode levar à regressão das lesões.

Não foram observadas evidências de genotoxicidade em ensaios de mutagenicidade in vitro em bactérias (Salmonella e E.coli) ou mamíferos (células derivadas do pulmão de hamster chinês), no ensaio de mutagenicidade in vitro CHO/GHPRT ou em ensaios de clastogenicidade in vivo realizados em camundongos; o Tacrolimo (substância ativa) não provocou síntese não programada de DNA em hepatócitos de roedores.

Estudos de carcinogenicidade foram conduzidos em ratos e camundongos machos e fêmeas. No estudo de 80 semanas em camundongos e no estudo de 104 semanas em ratos não foi encontrada nenhuma relação entre a incidência de tumor e a dose de Tacrolimo (substância ativa). A dose mais alta usada nos estudos em ratos foi de 3,0 mg/kg/dia (0,9 a 2,2 vezes a AUC nas doses clínicas de 0,075 a 0,2 mg/kg/dia) e em camundongos foi de 5,0 mg/kg/dia (0,265 a 0,65 vezes a AUC nas doses clínicas de 0,075 a 0,2 mg/kg/dia).

Comprometimento da fertilidade

Nos estudos em ratos machos e fêmeas não foi demonstrado comprometimento da fertilidade. O Tacrolimo (substância ativa), administrado por via oral na dose de 1,0 mg/kg (0,8 – 2,2 vezes a faixa de dose clinicamente recomendada de 0,075 - 0,2 mg/kg/dia quando corrigida para a área de superfície corporal) em ratos machos e fêmeas antes e durante o acasalamento, assim como para as fêmeas durante a gestação e a lactação, foi associado com letalidade embrionária e efeitos adversos na reprodução das fêmeas. Os efeitos sobre a função reprodutora das fêmeas (parto) e efeitos letais para o embrião foram indicados por uma taxa maior de perda pós-implantação e número aumentado de filhotes não nascidos e não viáveis. Quando administrado na dose de 3,2 mg/kg (2,6 – 6,9 vezes a faixa de dose clinicamente recomendada baseada na área de superfície corporal) Tacrolimo (substância ativa) foi associado com toxicidade materna e paterna, assim como toxicidade reprodutiva, incluindo efeitos adversos acentuados sobre o ciclo estral, parto, viabilidade e mal-formação de filhotes.

Pomada

Tacrolimo (substância ativa) não deve ser utilizado em pacientes com imunodeficiência congênita ou adquirida ou em pacientes fazendo uso de medicamentos que causem imunossupressão.

O efeito do tratamento de Tacrolimo (substância ativa) pomada no sistema imune desenvolvido de crianças, especialmente as mais novas, ainda não foi estabelecido e isto deve ser levado em conta quando da prescrição para pacientes neste grupo de idade.

A exposição da pele a luz do sol deve ser minimizada e o uso de luz ultravioleta (UV) provenientes de um solário, terapia com UVB e UVA em combinação com psoralens (PUVA), deve ser evitada durante o uso de Tacrolimo (substância ativa) pomada. Os médicos devem aconselhar seus pacientes a utilizarem métodos de proteção solar apropriados, tais como, minimização do tempo de exposição ao sol, uso de filtro solar e cobrir a pele com roupas adequadas. Tacrolimo (substância ativa) pomada não deve ser aplicado em lesões que sejam consideradas como potencialmente malignas ou pré-malignas.

Emolientes não devem ser aplicados na mesma área antes de duas horas após a aplicação de Tacrolimo (substância ativa) pomada.

O uso concomitante de outras preparações tópicas não foi avaliado. Não há relatos do uso concomitante de esteroides sistêmicos ou agentes imunossupressores.

Tacrolimo (substância ativa) pomada não foi avaliado quanto à sua segurança e eficácia no tratamento de dermatite atópica clinicamente infectada. Antes do início do tratamento com pomada de Tacrolimo (substância ativa), contaminações clínicas nos locais do tratamento devem ser esclarecidas. Pacientes com dermatite atópica estão predispostos a infecções superficiais. O tratamento com Tacrolimo (substância ativa) pode estar associado com o aumento dos riscos de infecção com herpes vírus (herpes simples – eczema herpético, herpes simples – úlcera aberta, erupção variceliforme de Kaposi). Na presença destas infecções, o balanço entre riscos e benefícios, associados com o uso de Tacrolimo (substância ativa), devem ser avaliados.

O potencial para imunossupressão local (provavelmente resultante de infecções ou malignidades cutâneas) em longa duração (isto é, durante um período de anos) é desconhecido.

Tacrolimo (substância ativa) contém a substância ativa Tacrolimo (substância ativa), um inibidor da calcineurina. Em pacientes transplantados, a exposição sistêmica prolongada a fortes imunossupressores seguida de administração sistêmica de inibidores da calcineurina têm sido associada com um risco aumentado de desenvolver linfomas e malignidades na pele. Em pacientes utilizando Tacrolimo (substância ativa) pomada, foram relatados casos de linfomas cutâneos e de outros tipos de câncer de pele. Entretanto, não foi confirmada ou foi refutada uma ligação direta ao tratamento com Tacrolimo (substância ativa) pomada nas evidências disponíveis. Pacientes com dermatite atópica tratados com Tacrolimo (substância ativa) não apresentaram níveis de Tacrolimo (substância ativa) sistêmicos significantes. Linfadenopatia foi incomum (0,8%) nos relatos em estudos clínicos. A maioria desses casos foi relacionada a infecções (pele, trato respiratório, dente) e foram solucionadas com terapia antibiótica adequada.

Pacientes transplantados em regime de tratamento com imunossupressores (tais como, Tacrolimo (substância ativa) sistêmico) têm alto risco de desenvolver linfomas; portanto, pacientes que recebem Tacrolimo (substância ativa) e desenvolvem linfadenopatia devem ser monitorados para garantir que esta linfadenopatia irá se resolver. Linfadenopatia presente no início do tratamento deve ser investigada e mantida sob vigilância. No caso de linfadenopatia persistente, a etiologia desta patologia deve ser investigada. Na ausência de etiologia clara para esta patologia ou na presença de mononucleose infecciosa aguda, deve ser considerada a descontinuação do tratamento com Tacrolimo (substância ativa).

Cuidados devem ser tomados para evitar o contato com os olhos e mucosas. Se o produto for acidentalmente aplicado nestas áreas, a pomada deve ser totalmente removida e o local deve ser lavado com água.

O uso de Tacrolimo (substância ativa) pomada sob oclusão não foi estudado em pacientes, portanto seu uso sob oclusão não é recomendado. Roupas oclusivas também não são recomendadas.

Como com qualquer medicamento de uso tópico, os pacientes devem lavar suas mãos após a aplicação, se as mãos não estiverem sendo tratadas. Tacrolimo é extensivamente metabolizado no fígado e, embora as concentrações séricas sejam baixas nas terapias tópicas, a pomada deve ser utilizada com cuidado em pacientes com insuficiência hepática.

O uso de Tacrolimo (substância ativa) pomada em pacientes com defeitos genéticos na barreira epidérmica, tais como síndrome de Netherton, não é recomendado devido ao permanente aumento da absorção sistêmica de Tacrolimo (substância ativa). A segurança de Tacrolimo (substância ativa) pomada não foi estabelecida em pacientes com eritroderma generalizado.

Cuidados devem ser observados na aplicação de Tacrolimo (substância ativa) em pacientes com comprometimento em áreas extensas da pele e por longos períodos de utilização, especialmente em crianças. O desenvolvimento de qualquer nova mudança, diferente do eczema prévio, dentro da área tratada, deve ser revista pelo médico.

Gravidez e lactação

Categoria C.

Não existem dados adequados para o uso de Tacrolimo (substância ativa) pomada em mulheres grávidas.

Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva após administração sistêmica. O risco potencial em humanos é desconhecido.

Tacrolimo (substância ativa) pomada não deve ser utilizado durante os períodos de gestação, a menos que claramente necessário.

Dados com humanos demonstraram que, após administração sistêmica, Tacrolimo (substância ativa) é excretado no leite materno.

Embora os dados clínicos tenham demonstrado que a exposição sistêmica a partir da aplicação de Tacrolimo (substância ativa) é baixa, amamentação durante o tratamento com Tacrolimo (substância ativa) não é recomendada.

Uso durante a gestação

Os estudos em animais revelaram risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas. A prescrição deste medicamento depende da avaliação do risco/benefício para a paciente.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação do risco/benefício. Quando utilizado, pode ser necessária monitorização clínica e/ou laboratorial do lactente.

Efeito na habilidade de dirigir e operar máquinas

Nenhum estudo no efeito da habilidade de dirigir ou operar máquinas foi realizado.

Tacrolimo (substância ativa) pomada é administrado topicamente e não se espera que tenha efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Toxicidade na repetição de doses e tolerância local

Administração tópica repetida de Tacrolimo (substância ativa) pomada ou de placebo da pomada em ratos, coelhos e porcos da Índia, foi associada com leves mudanças na pele, tais como, eritema, edema e pápulas.

O tratamento tópico em longo prazo com Tacrolimo (substância ativa) em ratos levou a toxicidade sistêmica, incluindo alterações renais, pancreáticas, oculares e do sistema nervoso. As mudanças foram causadas por alta exposição sistêmica dos roedores, resultando em alta absorção transdérmica de Tacrolimo (substância ativa). Pequeno aumento de peso em fêmeas foi a única alteração sistêmica observada em porcos da Índia em altas concentrações de pomada (3%).

Coelhos demonstraram ser especialmente sensíveis à administração intravenosa de Tacrolimo (substância ativa), com observação de efeitos cardiotóxicos reversíveis.

Mutagenicidade

Testes in vitro e in vivo não indicaram genotoxicidade potencial de Tacrolimo (substância ativa).

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade sistêmica em camundongos (18 meses) e ratos (24 meses) não revelaram nenhum potencial carcinogênico de Tacrolimo (substância ativa).

Em um estudo de carcinogenicidade dérmica de 24 meses, realizado em camundongos com pomada a 0,1%, nenhum tumor na pele foi observado. No mesmo estudo, um aumento na incidência de linfoma foi detectado em associação com alta exposição sistêmica.

Em um estudo fotocarcinogênico, camundongos albinos sem pelos foram tratados cronicamente com Tacrolimo (substância ativa) pomada e radiação UV. Os animais tratados com Tacrolimo (substância ativa) mostraram uma redução estatisticamente significativa no tempo de desenvolvimento do tumor na pele (carcinoma de células escamosas) e um aumento no número de tumores. Não está claro se o efeito de Tacrolimo (substância ativa) é devido à imunossupressão sistêmica ou a um efeito local. O risco para humanos não está completamente esclarecido, uma vez que é desconhecido o potencial para imunossupressão local com o uso de Tacrolimo (substância ativa) em longa duração.

Toxicidade reprodutiva

Toxicidade fetal/embrionária foi observada em ratos e coelhos, mas somente nas doses que causam significativa toxicidade em animais com filhotes. Redução na produção de esperma foi verificada em ratos machos em altas doses subcutâneas de Tacrolimo (substância ativa).

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres que estão amamentando sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Prograf (apresentações cápsula, solução injetável e cápsula de liberação prolongada) e Protopic (apresentação pomada).

Cápsula/Solução injetável/Cápsula de liberação prolongada

É geralmente difícil estabelecer o perfil de reações adversas associado a agentes imunossupressores devido à doença de base e ao uso concomitante de múltiplos medicamentos.

As reações adversas mais comumente relatadas (ocorrendo em > 10% dos pacientes) são tremores, comprometimento renal, hiperglicemia, diabetes mellitus, hiperpotassemia, infecções, hipertensão e insônia.

A frequência de reações adversas é definida da seguinte forma:

• Muito comuns (≥ 1/10);
• Comuns (≥ 1/100 a < 1/10);
• Incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100);
• Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);
• Muito raras (< 1/10.000),
• Desconhecidas (não foi possível calcular a partir dos dados disponíveis).

Em cada grupo de frequência, efeitos indesejados são apresentados em ordem decrescente de gravidade.

As reações adversas mencionadas acima foram observadas durante estudos clínicos e/ou durante o uso comercial.

Infecções e infestações

Como é conhecido para outros agentes imunossupressores potentes, pacientes tratados com Tacrolimo (substância ativa) estão, muitas vezes, sob risco elevado de infecções (virais, bacterianas, fúngicas, por protozoários). A evolução de infecções preexistentes pode ser agravada. Podem ocorrer infecções generalizadas e localizadas.

Casos de nefropatia associada ao vírus BK, além de casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC, foram relatados em pacientes tratados com imunossupressores, incluindo Tacrolimo (substância ativa).

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas

Pacientes recebendo terapia imunossupressora estão sob risco elevado para desenvolver malignidades. Neoplasias benignas e malignas, incluindo distúrbios linfoproliferativos associados ao vírus Epstein-Barr (EBV) e neoplasias malignas cutâneas, foram relatadas em associação ao tratamento com Tacrolimo (substância ativa).

Distúrbios do sistema nervoso:

• Muito comuns: dor de cabeça, tremor;
• Comuns: distúrbios do sistema nervoso, convulsões, perturbações da consciência, neuropatias periféricas, tontura, parestesias e disestesias, escrita comprometida;
• Incomuns: encefalopatia, hemorragias no sistema nervoso central e acidente vascular cerebral, coma, anormalidades da fala e linguagem, paralisia e paresia, amnésia;
• Raros: hipertonia, plexopatia braquial, lesão do nervo periférico;
• Muito raros: miastenia.

Distúrbios psiquiátricos:

• Muito comuns: insônia;
• Comuns: confusão e desorientação, depressão, sintomas de ansiedade, alucinação, distúrbios mentais, depressão, distúrbios e perturbações de humor, pesadelos;
• Incomuns: distúrbio psicótico;
• Raros: mudez.

Distúrbios oculares:

• Comuns: distúrbios oculares, visão turva, fotofobia;
• Incomuns: catarata;
• Raros: cegueira.

Distúrbios auditivos e de labirinto:

• Comuns: tinido;
• Incomuns: hipoacusia;
• Raros: surdez neurossensorial;
• Muito raros: audição prejudicada.

Distúrbios gastrointestinais:

• Muito comuns: diarreia, náusea;
• Comuns: sinais e sintomas gastrointestinais, vômito, dores gastrointestinais e abdominais, condições de inflamação gastrointestinal, hemorragias gastrointestinais, ulceração e perfuração gastrointestinal, ascite, estomatite e ulceração, prisão de ventre, sinais e sintomas dispépticos, flatulência, inchaço e distensão, fezes moles;
• Incomuns: pancreatite aguda e crônica, peritonite, amilase sanguínea elevada, íleo paralítico, doença do refluxo gastroesofágico, esvaziamento gástrico comprometido;
• Raros: pseudocisto pancreático, subíleo.

Distúrbios hepatobiliares:

• Muito comuns: testes de função hepática anormais;
• Comuns: distúrbios do duto biliar, dano hepatocelular e hepatite, colestase e icterícia;
• Raros: doença hepática veno-oclusiva, trombose da artéria hepática, doença hepática granulomatosa;
• Muito raros: insuficiência hepática.

Distúrbios cardíacos:

• Comuns: distúrbios isquêmicos da artéria coronariana, taquicardia;
• Incomuns: insuficiência cardíaca, arritmias ventriculares e parada cardíaca, arritmia supraventricular, cardiomiopatias, exames anormais de ECG, hipertrofia ventricular, palpitações, frequência cardíaca e pulsação anormais;
• Raros: derrame pericárdico;
• Muito raros: ecocardiograma anormal, QT prolongado ao eletrocardiograma, Torsades de Pointes.

Distúrbios vasculares:

• Muito comuns: hipertensão;
• Comuns: eventos isquêmicos e tromboembólicos, distúrbios hipotensivos vasculares, hemorragia, distúrbios vasculares periféricos;
• Incomuns: trombose venosa profunda, choque, infarto.

Distúrbios renais e urinários:

• Muito comuns:comprometimento renal;
• Comuns: insuficiência renal, insuficiência renal aguda, nefropatia tóxica, necrose tubular renal, anormalidades urinárias, oligúria, sintomas da bexiga e da uretra;
• Incomuns: síndrome urêmica hemolítica, anúria;
• Muito raros: nefropatia, cistite hemorrágica.

Distúrbios do sistema reprodutor e mamas:

• Incomuns: dismenorreia e sangramento uterino.

Distúrbios da nutrição e do metabolismo:

• Muito comuns: diabetes mellitus Tipo I, diabetes mellitus Tipo II, condições hiperglicêmicas, hipercalemia;
• Comuns: anorexia, acidoses metabólicas, outras anormalidades de eletrólitos, hiponatremia, sobrecarga de líquidos, hiperuricemia, hipomagnesemia, hipopotassemia, hipocalcemia, apetite reduzido, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipofosfatemia;
• Incomuns: desidratação, hipoglicemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, amilase sanguínea elevada.

Distúrbios endócrinos:

• Raros: hirsutismo.

Transtornos do sistema hematológico e linfático:

• Comuns: anemia, trombocitopenia, leucopenia, análises anormais de eritrócitos, leucocitose;
• Incomuns: coagulopatias, pancitopenia, neutropenia, anormalidades de coagulação e sangramento;
• Raros: púrpura trombocitopênica trombótica, hipoprotrombinemia;
• Desconhecidos: aplasia eritrocítica pura, agranulocitose, anemia hemolítica.

Distúrbios do sistema imunológico:

• Foram observadas reações alérgicas e anafilactoide em pacientes recebendo Tacrolimo (substância ativa).

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo:

• Comuns: artralgia, dor lombar, espasmos musculares, dor nos membros;
• Incomuns: distúrbios nas articulações;
• Raros: diminuição da mobilidade.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos:

• Comuns: distúrbios pulmonares parenquimais, dispneia, derrame pleural, tosse, faringite, congestão nasal e inflamações;
• Incomuns: insuficiências respiratórias, distúrbios do trato respiratório, asma;
• Raros: síndrome da angústia respiratória aguda.

Distúrbios gerais e condições no local da administração:

• Comuns: distúrbios febris, dor e desconforto, condições astênicas, edema, sensação de mudança da temperatura corporal, fosfatase alcalina sanguínea aumentada, elevação de peso;
• Incomuns: redução de peso, quadro semelhante a gripe, lactato desidrogenase sanguínea elevada, sensação de tremor, sensação anormal, falência de múltiplos órgãos, sensação de pressão no peito, intolerância à temperatura;
• Raros: quedas, úlcera, aperto no peito, mobilidade reduzida, sede;
• Muito raros: aumento do tecido gorduroso.

Lesões, envenenamento e complicações de procedimento:

• Comuns: disfunção primária do enxerto.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo:

• Comuns: erupção cutânea, prurido, alopecias, acne, sudorese excessiva;
• Incomuns: dermatite, fotossensibilidade;
• Raros: necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell);
• Muito raros: síndrome de Stevens-Johnson.

Exclusivo Cápsula de liberação prolongada

Erros de medicação, incluindo a substituição inadvertida, não intencional ou não supervisionada de formulações de Tacrolimo (substância ativa) com liberação imediata ou prolongada foram observados. Diversos casos associados de rejeição ao transplante foram relatados (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Pomada

Em estudos clínicos de tratamento agudo, aproximadamente 50% dos pacientes mostraram algum tipo de irritação na pele como reação adversa no local de aplicação.

Sensação de queimação e prurido são muito comuns, usualmente na intensidade de leve a moderada e tendem a melhorar dentro de uma semana após o início do tratamento.

Eritema foi uma reação adversa de irritação de pele comum.

Sensação de aquecimento, dor, parestesia e erupção no local de aplicação foram também comumente observadas.

Intolerância ao álcool (rubor facial ou irritação na pele após o consumo de bebidas alcoólicas) foram comuns.

Os pacientes podem apresentar risco aumentado de foliculite, acne e infecções por herpes vírus.

Reações adversas foram classificadas por incidência.

As frequências são definidas como:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (> 1/100 e < 1/10);
• Incomum (> 1/1.000 e < 1/100).

Dentro de cada grupo de frequência, efeitos indesejáveis estão apresentados em ordem de gravidade decrescente.

Desordens gerais e condições no local de administração:

• Muito comum: queimação no local de aplicação, prurido no local de aplicação;
• Comum: aquecimento no local de aplicação, eritema no local de aplicação, dor no local de aplicação, irritação no local de aplicação, parestesia no local de aplicação, dermatite e reação no local de aplicação.

Infecções e infestações:

• Comum: infecção local na pele independentemente da etiologia específica, incluindo, mas não limitada a eczema herpético, foliculite, herpes simples, infecção pelo vírus do herpes, erupção variceliforme de Kaposi.

Desordens no tecido subcutâneo e pele:

• Comum: prurido;
• Incomum: acne.

Desordens no sistema nervoso:

• Comum: parestesia e disestesia (hiperestesia, sensação de queimação).

Desordens no metabolismo e nutrição:

• Comum: intolerância ao álcool (rubor facial e irritação na pele após o consumo de bebida alcoólica).

Em um estudo do tratamento de manutenção (tratamento duas vezes na semana), em adultos e crianças com dermatite atópica moderada a grave, os seguintes efeitos adversos ocorreram mais frequentemente que no grupo controle: impetigo no local da aplicação (7,7% em crianças) e infecção no local da aplicação (6,4% em crianças e 6,3% em adultos).

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas durante a experiência pós-comercialização.

Desordens de tecido subcutâneo e da pele:

• Rosácea.

Neoplasma benigno, maligno e inespecífico:

• Causa de malignidade, incluindo a cutânea e outros tipos de linfomas, e câncer de pele, foram relatadas em pacientes utilizando Tacrolimo (substância ativa) pomada.

Investigações:

• Para pacientes que fazem uso sistêmico de Tacrolimo (substância ativa) e possuem algum defeito na barreira da pele, foi observado aumento dos níveis de Tacrolimo (substância ativa) no sangue.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Prograf (apresentações cápsula, solução injetável e cápsula de liberação prolongada) e Protopic (apresentação pomada).

Cápsula/Solução injetável/Cápsula de liberação prolongada

O uso concomitante de Tacrolimo (substância ativa) com medicamentos cujo efeito nefrotóxico ou neurotóxico é conhecido pode aumentar o nível de toxicidade.

Já que o tratamento com Tacrolimo (substância ativa) pode ser associado com hiperpotassemia ou pode aumentar hiperpotassemia preexistente, deve-se evitar o consumo elevado de potássio ou diuréticos poupadores de potássio.

Devido ao potencial aditivo ou sinérgico para a piora da função renal, é preciso cautela ao administrar Tacrolimo (substância ativa) com medicamentos que possam estar relacionados com disfunção renal. Esses medicamentos incluem, mas não estão limitados a, aminoglicosídeos, ganciclovir, anfotericina B ou ibuprofeno, cisplatina, inibidores nucleotídeos da transcriptase reversa (por. ex.: tenofovir) e inibidores de protease (por ex.: ritonavir e indinavir).

Experimentos clínicos iniciais com a coadministração de Tacrolimo (substância ativa) e ciclosporina resultaram em nefrotoxicidade aditiva/sinérgica. Os pacientes que trocarem o tratamento com ciclosporina por Tacrolimo (substância ativa) só devem receber a primeira dose de Tacrolimo (substância ativa) 24 horas após a última dose de ciclosporina. A administração de Tacrolimo (substância ativa) deve ser adiada na presença de níveis elevados de ciclosporina.

Medicamentos que podem alterar as concentrações de Tacrolimo (substância ativa)

A terapia sistêmica com Tacrolimo (substância ativa) exige monitoramento atento quando coadministrada com medicamentos com interação potencial e, quando necessário, deve-se interromper ou ajustar a dose de Tacrolimo (substância ativa).

Como Tacrolimo (substância ativa) é metabolizado principalmente pelo sistema enzimático CYP3A, substâncias que inibem estas enzimas podem reduzir o metabolismo ou aumentar a biodisponibilidade de Tacrolimo (substância ativa), resultando em aumento nas concentrações plasmáticas ou no sangue total. Os fármacos que induzem estes sistemas enzimáticos podem aumentar o metabolismo ou diminuir a biodisponibilidade de Tacrolimo (substância ativa), resultando em redução das concentrações no sangue total ou plasma.

Monitoramento das concentrações sanguíneas e ajustes de dose são essenciais quando tais drogas são usadas concomitantemente:

Fármacos que podem aumentar as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue

Bloqueadores de canal de cálcio	Antibióticos macrolídeos	Agentes antifúngicos	Agentes gastrintestinais prócinéticos	Outros fármacos
Diltiazem	Claritromicina	Clotrimazol	Cisaprida	Amiodarona
Nicardipina	Eritromicina	Fluconazol	Metoclopramida	Bromocriptina
Nifedipina	Troleandomicina	Itraconazol	-	Cloranfenicol
Verapamil	Josamicina	Cetoconazol	-	Cimetidina
-	-	Voriconazol	-	Ciclosporina
-	-	Posaconazol	-	Danazol
-	-	-	-	Etinilestradiol
-	-	-	-	Metilprednisolona
-	-	-	-	Lansoprazol
-	-	-	-	Omeprazol
-	-	-	-	Inibidores de protease do HIV (por ex. ritonavir, nelfinavir, saquinavir)
-	-	-	-	Inibidores de protease do HCV (por ex. telaprevir, boceprevir)
-	-	-	-	Nefazodona
-	-	-	-	Hidróxido de magnésio e alumínio
-	-	-	-	Extrato de Schisandra sphenanthera

Tacrolimo também demonstrou efeito inibidor amplo e forte sobre o metabolismo dependente de CYP3A4. Assim, o uso concomitante de Tacrolimo (substância ativa) com fármacos conhecidamente metabolizados por vias dependentes de CYP3A4 pode afetar o metabolismo desses fármacos.

Tacrolimo se liga de forma extensa à proteínas plasmáticas. Possíveis interações com outros fármacos com alta afinidade conhecida para proteínas plasmáticas devem ser consideradas.

Suco de toranja (grapefruit)

O suco de toranja inibe as enzimas CYP3A, resultando no aumento dos níveis sanguíneos de Tacrolimo (substância ativa); portanto, os pacientes devem evitar comer toranja ou beber o suco de toranja com Tacrolimo (substância ativa).

Supressores/neutralizadores do suco gástrico

O lansoprazol e omeprazol (CYP2C19, substrato de CYP3A4) tem o potencial de inibir o metabolismo do Tacrolimo (substância ativa) mediado por CYP3A4 e, portanto, aumentar consideravelmente as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total, especialmente em pacientes transplantados que são metabolizadores deficientes ou intermediários de CYP2C19, em comparação aos pacientes que metabolizam CYP2C19 de forma eficiente.

A cimetidina também pode inibir o metabolismo do CYP3A4 de Tacrolimo (substância ativa) e, assim, aumentar substancialmente as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total.

A co-administração de Tacrolimo (substância ativa) com antiácidos à base de magnésio e hidróxido de alumínio aumenta as concentrações sanguíneas de Tacrolimo (substância ativa). Monitoramento das concentrações sanguíneas e ajustes adequados da dose de Tacrolimo (substância ativa) são recomendados quando estas drogas são usadas concomitantemente. Em um estudo cruzado de dose única em pacientes sadios com coadministração oral de Tacrolimo (substância ativa) e hidróxido de alumínio e magnésio resultou em um aumento de 21% na AUC média do Tacrolimo (substância ativa), e em uma redução de 10% na C_máx média de Tacrolimo (substância ativa) com relação a sua administração oral isolada.

Inibidores de Protease

Reduções significativas da dose de Tacrolimo (substância ativa) e o prolongamento do intervalo de administração podem ser necessários quando coadministrado com fortes inibidores de CYP3A4, especialmente telaprevir. O monitoramento atento dos níveis de Tacrolimo (substância ativa) no sangue, além do monitoramento do prolongamento do intervalo QT com ECG, função renal e outros efeitos colaterais são fortemente recomendados.

A maioria dos inibidores de protease inibe as enzimas de CYP3A e pode aumentar as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total.

Recomenda-se evitar o uso concomitante de Tacrolimo (substância ativa) com nelfinavir, a menos que os benefícios justifiquem os riscos. As concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total são acentuadamente elevadas quando há coadministração de telaprevir ou boceprevir. Recomenda-se o monitoramento das concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total e das reações adversas associadas ao Tacrolimo (substância ativa), além de ajustes adequados no esquema de dose de Tacrolimo (substância ativa) quando Tacrolimo (substância ativa) e inibidores de protease (por exemplo, ritonavir, telaprevir, boceprevir) são usados concomitantemente.

Telaprevir

Em um estudo de dose única com 9 voluntários saudáveis, a coadministração de Tacrolimo (substância ativa) (dose única de 0,5 mg) com telaprevir (750 mg três vezes por dia por 13 dias) elevou a C_máx de Tacrolimo (substância ativa) normalizado por dose em 9,3 vezes e a AUC em 70 vezes em comparação ao Tacrolimo (substância ativa) isolado.

Boceprevir

Em um estudo de dose única com 12 sujeitos de estudo, a coadministração de Tacrolimo (substância ativa) (dose única de 0,5 mg) com boceprevir (800 mg três vezes por dia por 11 dias) elevou a C_máx de Tacrolimo (substância ativa) em 9,9 vezes e a AUC em 17 vezes em comparação ao Tacrolimo (substância ativa) em monoterapia.

Nelfinavir

Com base em um estudo clínico com 5 receptores de transplante hepático, a coadministração de Tacrolimo (substância ativa) e nelfinavir aumentou as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue de forma significativa e, como resultado, uma redução de 16 vezes, em média, da dose de Tacrolimo (substância ativa) foi necessária para manter as concentrações médias de vale de Tacrolimo (substância ativa) de 9,7 ng/mL. Recomenda-se evitar o uso concomitante de Tacrolimo (substância ativa) com nelfinavir, a menos que os benefícios justifiquem os riscos.

Fármacos que podem diminuir a concentração do Tacrolimo (substância ativa) no sangue

Anticonvulsivantes	Antimicrobianos	Fitoterápicos	Outras drogas
Carbamazepina	Rifabutina	Erva de São João	Sirolimo
Fenobarbital	Caspofungina	-	Fenitoína
Fenitoína	Rifampicina	-	Carbamazepine
-	-	-	Fenobarbital

Erva de São João (Hypericum perforatum)

Preparações fitoterápicas contendo Erva de São João (Hypericum perforatum) devem ser evitadas quando administradas com Tacrolimo (substância ativa) devido ao risco de interações que levam à diminuição das concentrações sanguíneas de Tacrolimo (substância ativa), reduzindo seu efeito clínico.

Antimicobacterianos

Rifampicina

Em um estudo com 6 voluntários normais observou-se uma significante redução na biodisponibilidade oral de Tacrolimo (substância ativa) (de 14 ± 6% para 7 ± 3%) quando administrado concomitantemente com rifampicina (600 mg). Além disso, houve um aumento significante da depuração do Tacrolimo (substância ativa) (de 0,036 ± 0,008 L/h/kg para 0,053 ± 0,010 L/h/kg) em administração concomitante com rifampicina.

Sirolimo

Após a administração concomitante de Tacrolimo (substância ativa) e sirolimo (2 ou 5 mg/dia) em pacientes receptores de transplante renal estáveis, a AUC_0-12 média e a C_mín reduziram em aproximadamente 30% com relação ao Tacrolimo (substância ativa) administrado isoladamente. Após a administração concomitante de Tacrolimo (substância ativa) e 1 mg/dia de sirolimo, a AUC_0-12 média e a C_mín reduziram em aproximadamente 3% e 11%, respectivamente. A segurança e eficácia do uso do Tacrolimo (substância ativa) em combinação com o sirolimo para prevenção da rejeição a enxerto não foram estabelecidas, e seu uso não é recomendado.

A segurança e eficácia de Tacrolimo (substância ativa) com sirolimo não foi estabelecida em pacientes receptores de transplante renal. Uso de sirolimo com Tacrolimo (substância ativa) em estudos de pacientes receptores de transplante de fígado foi associado a um aumento da mortalidade, perda de enxerto e trombose da artéria hepática (TAH), e seu uso não é recomendado.

O uso de sirolimo (2 mg por dia) com Tacrolimo (substância ativa) em pacientes receptores de transplante cardíaco em um estudo clínico americano foi associado com o aumento do risco de danos à função renal, complicações na cicatrização de feridas e diabetes mellitus insulino-dependente pós-transplante, e seu uso não é recomendado.

Outras Interações Medicamentosas

Os imunossupressores podem afetar a vacinação. Portanto, durante o tratamento com Tacrolimo (substância ativa), a vacinação pode ser menos eficaz. O uso de vacinas vivas deve ser evitado; vacinas vivas incluem, mas não são limitadas a vacina intranasal contra gripe, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite, BCG, febre amarela, varicela e tifoide TY21a.

Informe a seu paciente que, durante tratamento, o uso de vacinas exige avaliação do profissional de saúde.

Exclusivo Cápsula de liberação prolongada

Álcool

O consumo de álcool com Tacrolimo (substância ativa) pode aumentar a taxa de liberação de Tacrolimo (substância ativa) e/ou alterar de forma negativa as propriedades farmacocinéticas, bem como a eficácia e segurança de Tacrolimo (substância ativa). Portanto, bebidas alcoólicas não devem ser consumidas com Tacrolimo (substância ativa).

Pomada

Estudos de interações medicamentosas tópicas convencionais com Tacrolimo (substância ativa) pomada foram conduzidos.

Tacrolimo (substância ativa) não é metabolizado na pele humana, indicando que não há nenhum potencial para interações percutâneas que possam afetar o metabolismo de Tacrolimo (substância ativa).

O Tacrolimo (substância ativa) disponível sistemicamente é metabolizado via citocromo hepático P450 3A4 (CYP3A4).

A exposição sistêmica a partir da aplicação tópica de Tacrolimo (substância ativa) pomada é baixa (< 1,0 ng/mL) e não se espera que seja afetada pelo uso concomitante de substâncias desconhecidas que sejam inibidoras de CYP3A4.

Entretanto, a possibilidade de interações não pôde ser determinada e a administração sistêmica concomitante de inibidores da CYP3A4 conhecidos (tais como, eritromicina, itraconazol, cetoconazol e diltiazem) em pacientes com surtos e/ou doença eritrodérmica, deve ser feita com cautela.

Uma interação potencial entre vacinação e aplicação de Tacrolimo (substância ativa) pomada não foi investigada. Devido ao risco potencial de falha na vacinação, a vacina deve ser administrada antes do início do tratamento ou durante um intervalo sem tratamento, com um período de 14 dias entre a última aplicação de Tacrolimo (substância ativa) e a vacina. Em caso de vacina atenuada, este período deve ser de 28 dias, ou o uso de uma terapia alternativa deve ser considerado.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Prograf (apresentações cápsula, solução injetável e cápsula de liberação prolongada) e Protopic (apresentação pomada).

Cápsula/Solução injetável

A presença de alimentos afeta a absorção de Tacrolimo (substância ativa). A taxa e a extensão da absorção de Tacrolimo (substância ativa) são maiores em condições de jejum.

A presença e a composição do alimento diminuíram tanto a taxa como a extensão da absorção de Tacrolimo (substância ativa) quando administrado em 15 voluntários sadios.

O efeito foi mais pronunciado com uma refeição rica em lipídios (848 kcal, 46% de lipídios): a AUC e a C_máx médias diminuíram 37% e 77%, respectivamente; o T_máx se prolongou 5 vezes. Uma refeição rica em carboidratos (668 kcal, 85% de carboidratos) fez com que a AUC e a C_máx médias fossem diminuídas em 28% e 65%, respectivamente.

Em voluntários sadios (N = 16), o tempo da refeição também afetou a biodisponibilidade de Tacrolimo (substância ativa). Quando administrado imediatamente após a refeição, a C_máx média foi reduzida em 71% e a AUC média foi reduzida em 39% em relação às condições de jejum. Quando administrado 1,5 horas após a refeição, a C_máx média foi reduzida em 63% e a AUC média foi reduzida em 39% em relação às condições de jejum.

Em 11 pacientes receptores de transplante hepático, Tacrolimo (substância ativa) administrado 15 minutos após um café da manhã rico em lipídios (400 kcal, 34% de lipídios), resultou em decréscimo da AUC (27 ± 18%) e da C_máx (50 ± 19%), quando comparado às condições de jejum.

Cápsula de liberação prolongada

A presença de alimentos afeta a absorção de Tacrolimo (substância ativa). A taxa e a extensão da absorção de Tacrolimo (substância ativa) são maiores em condições de jejum.

Em 24 voluntários sadios, a administração de Tacrolimo (substância ativa) imediatamente após uma refeição rica em lipídios (150 calorias de proteína, 250 calorias de carboidratos e 500 a 600 calorias de gordura) reduziu a C_máx, a AUC_0-t e a AUC_0-inf em aproximadamente 25%, em comparação aos valores em jejum. O alimento provocou um atraso médio de t_máx de 2 horas, na condição em jejum, para 4 horas na condição pós-prandial; entretanto, a meia-vida terminal continuou sendo 36 horas independente das condições de administração.

O tempo da refeição em relação ao uso do medicamento afetou a biodisponibilidade do Tacrolimo (substância ativa).

Quando Tacrolimo (substância ativa) foi administrado à 24 voluntários sadios, 1,5 h após o consumo de café da manhã rico em gordura, a exposição ao Tacrolimo (substância ativa) foi reduzida em aproximadamente 35%. A administração de Tacrolimo (substância ativa) 1 hora antes de um café da manhã rico em gordura reduziu em 10% a exposição do Tacrolimo (substância ativa).

Tacrolimo (substância ativa) deve ser tomado preferencialmente com o estômago vazio, pelo menos 1 hora antes das refeições ou 2 horas após as refeições.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Prograf (apresentações cápsula, solução injetável e cápsula de liberação prolongada) e Protopic (apresentação pomada).

Resultados de Eficácia

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Cápsula/Solução injetável

Transplante Hepático

A segurança e eficácia da imunossupressão baseada em Tacrolimo (substância ativa) após transplante ortotópico de fígado foram avaliadas em dois estudos prospectivos, multicêntricos, abertos e randomizados. O grupo controle ativo foi tratado com regime de imunossupressão baseado em ciclosporina. Ambos os estudos utilizaram concomitantemente corticosteroides adrenais como parte do regime imunossupressor. Tais estudos foram desenhados com o objetivo de avaliar se os regimes imunossupressores eram equivalentes, tendo como desfecho primário a sobrevida de 12 meses após o transplante do paciente e do enxerto. A terapia de imunossupressão baseada em Tacrolimo (substância ativa) mostrou-se equivalente ao regime imunossupressor baseado em ciclosporina.

Em um estudo envolvendo 529 pacientes em 12 centros nos Estados Unidos, 263 pacientes foram randomizados antes da cirurgia para o tratamento baseado em Tacrolimo (substância ativa), enquanto 266 para o regime imunossupressor baseado em ciclosporina (CBIR). Em 10 dos 12 centros o mesmo protocolo de CBIR foi utilizado, enquanto 2 centros utilizaram protocolos diferentes. Este estudo clínico excluiu pacientes com disfunção renal, falência hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e câncer. Foi permitida a inclusão de pacientes pediátricos (idade ≤ 12 anos).

Em um segundo estudo clínico, 545 pacientes foram incluídos em 8 centros na Europa, antes da cirurgia 270 pacientes foram randomizados para o tratamento baseado em Tacrolimo (substância ativa), enquanto 275 para CBIR. Neste estudo cada centro utilizou o próprio protocolo padrão de CBIR no braço controle-ativo. Não foram incluídos pacientes pediátricos, mas permitiu-se a inclusão de indivíduos com disfunção renal, falência hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e outros cânceres com metástases, além do tumor hepático primário.

A sobrevida do paciente e do enxerto após 1 ano do transplante no grupo com regime imunossupressor baseado em Tacrolimo (substância ativa) foi equivalente àquela observada nos grupos tratados com CBIR em ambos os estudos. A sobrevida geral dos pacientes (grupos recebendo regime imunossupressor baseado em Tacrolimo (substância ativa) e CBIR combinados) foi de 88% no estudo americano e de 78% no estudo europeu.

A sobrevida geral do enxerto após 1 ano do transplante (grupos recebendo regime imunossupressor baseado em Tacrolimo (substância ativa) e CBIR combinados) foi de 81% no estudo americano e de 73% no estudo europeu. Nos dois estudos, a mediana de tempo de conversão da via de administração do Tacrolimo (substância ativa) de intravenosa para oral foi de 2 dias.

Devido à natureza e desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT3 para rejeição esteroide-resistente, não pôde ser realizada adequadamente.

Transplante Renal

Foi realizado um estudo clínico de Fase III, prospectivo, randomizado, aberto, multicêntrico, com imunossupressão baseada em Tacrolimo (substância ativa) após transplante renal. Foram incluídos 412 pacientes receptores de transplante renal em 19 centros de estudo nos Estados Unidos. A terapia iniciou-se assim que a função renal foi estabelecida, como indicado pela creatinina sérica ≤ 4 mg/dL (mediana de 4 dias após o transplante, intervalo de 1 a 14 dias). Pacientes com menos de 6 anos de idade foram excluídos do estudo.

Neste estudo foram incluídos 205 pacientes no grupo que recebeu imunossupressão baseada em Tacrolimo (substância ativa), enquanto 207 pacientes foram randomizados para o grupo recebendo regime de imunossupressão com ciclosporina. Todos os pacientes receberam terapia de indução profilática, composta de uma preparação de anticorpos antilinfócito, corticosteroides e azatioprina.

A sobrevida geral de 1 ano dos pacientes e do enxerto foi de 96,1% e 89,6%, respectivamente, e foi equivalente entre os dois tratamentos do estudo.

Devido à natureza do desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT-3 para rejeição esteroide-resistente, não pôde ser realizada adequadamente.

Transplante cardíaco

Dois estudos clínicos comparativos, abertos, randomizados avaliaram a eficácia e segurança da imunossupressão baseada no uso de Tacrolimo (substância ativa) e ciclosporina em transplante cardíaco ortotópico primário. Em um estudo clínico conduzido na Europa, 314 pacientes receberam um regime de indução de anticorpos, corticosteroides e azatioprina em combinação com Tacrolimo (substância ativa) ou ciclosporina modificada por 18 meses. Em um estudo clínico de 3 braços conduzido nos EUA, 331 pacientes receberam corticosteroides e Tacrolimo (substância ativa) mais sirolimo, Tacrolimo (substância ativa) mais micofenolato de mofetila (MMF) ou ciclosporina modificada mais MMF por 1 ano.

No estudo clínico europeu, a sobrevida paciente/enxerto aos 18 meses após o transplante foi semelhante entre os grupos de tratamento, 92% no grupo de Tacrolimo (substância ativa) e 90% no grupo da ciclosporina. No estudo clínico dos EUA, a sobrevida do paciente e do enxerto aos 12 meses foi semelhante à sobrevida de 93% no grupo de Tacrolimo (substância ativa) mais MMF e à sobrevida de 86% no grupo de ciclosporina modificada mais MMF.

No estudo clínico europeu, as concentrações mínimas de ciclosporina estiveram acima do intervalo-alvo pré-definido (ou seja, 100 a 200 ng/mL) no Dia 122 e acima de 32 a 68% dos pacientes do grupo de tratamento com ciclosporina, ao passo que as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) estiveram dentro do intervalo-alvo pré-definido (ou seja, 5 a 15 ng/mL) em 74 a 86% dos pacientes do grupo de tratamento com Tacrolimo (substância ativa). Os dados deste estudo europeu indicam que a partir da 1ª semana até os 3 meses após o transplante, aproximadamente 80% dos pacientes mantiveram as concentrações mínimas entre 8 a 20 ng/mL, e de 3 meses até 18 meses após o transplante, aproximadamente 80% dos pacientes mantiveram as concentrações mínimas entre 6 a 18 ng/mL.

O estudo clínico conduzido nos EUA apresentava um terceiro grupo com um regime de combinação de sirolimo, 2 mg por dia, e a dose total de Tacrolimo (substância ativa). Entretanto, este regime foi associado a risco maior de complicações de cicatrização de feridas, insuficiência renal, diabetes mellitus insulino-dependente pós-transplante, e essa combinação não é recomendada.

Cápsula de liberação prolongada

Pacientes adultos submetidos a transplante renal de novo

A eficácia e a segurança de Tacrolimo (substância ativa) + micofenolato de mofetila (MMF) e corticosteroides (n = 214) foram comparadas com as de Tacrolimo (substância ativa) + MMF + corticosteroides e ciclosporina + MMF + corticosteroides (n = 212) em um estudo clínico de Fase III multicêntrico, aberto, comparativo, randomizado, de não inferioridade em pacientes receptores de transplante renal de novo.

Os medicamentos do estudo foram administrados nas seguintes doses orais:

• Tacrolimo (substância ativa) 0,075-0,10 mg/kg duas vezes ao dia;
• Tacrolimo (substância ativa) 0,15-0,20 mg/kg uma vez ao dia pela manhã;
• Ciclosporina 4-5 mg/kg duas vezes ao dia.

MMF foi administrado de acordo com a recomendação contida na bula do produto. O esquema posológico desses imunossupressores foi ajustado com base na evidência clínica de eficácia, segurança e/ou concentrações mínimas em sangue total. Os pacientes receberam duas doses intravenosas de 20 mg de basiliximabe como terapia de indução.

A falha de eficácia abrangeu um resultado ampliado para qualquer paciente que faleceu, apresentou perda de enxerto (retorno à diálise > 30 dias pós-tratamento ou retransplante), apresentou rejeição aguda comprovada por biópsia ou para quem teve perda de seguimento. As taxas de falha de eficácia em 1 ano foram similares entre os grupos de tratamento.

Falha de eficácia em pacientes de transplante renal de novo em 1 ano

	Tacrolimo (substância ativa) / MMF (n = 214)	Tacrolimo (substância ativa) /MMF (n = 212)	Ciclosporina/MMF (n = 212)
Falha de eficácia	14,0%	15,1%	17,0%
Diferença de tratamento	-3,0%	-1,9%
95,2% IC	-9,9% , 4,0%	-9,8% , 5,2%

IC = intervalo de confiança. As diferenças de tratamento são relativas ao grupo tratado com ciclosporina (Tacrolimo (substância ativa) menos ciclosporina; Tacrolimo (substância ativa) menos ciclosporina). MMF=micofenolato de mofetila.

Sobrevida do paciente e do enxerto em pacientes receptores de transplante renal de novo em 1 ano após o transplante

	Tacrolimo (substância ativa) / MMF (n=214)	Tacrolimo (substância ativa) / MMF (n=212)	Ciclosporina / MMF (n=212)
Sobrevida do paciente	98,6%	95,7%	97,6%
Diferença estimada por Kaplan Meier	1,0%	-1,9%
95% IC	-1,6% , 3,6%	-5,3% , 1,5%
Sobrevida do enxerto	96,7%	92,9%	95,7%
Diferença estimada por Kaplan Meier	1,0%	-2,9%
95% IC	-2,7% , 4,6%	-7,3% , 1,6%

IC = intervalo de confiança As diferenças de tratamento estimadas por Kaplan Meier são relativas ao grupo tratado com ciclosporina (Tacrolimo (substância ativa) menos ciclosporina; Tacrolimo (substância ativa) menos ciclosporina). Dados corrigidos no momento do último acompanhamento.

Função renal em pacientes receptores de transplante renal de novo aos 6 e 12 meses após o transplante

	Tacrolimo (substância ativa) / MMF (n = 214)	Tacrolimo (substância ativa) / MMF (n=212)	Ciclosporina / MMF (n=212)	Valor P
				Tacrolimo (substância ativa) versus ciclosporina	Tacrolimo (substância ativa) versus ciclosporina
Falha do tratamento	14,5%	15,6%	28,8%	< 0,001	0,001
Mudança devida a falha do tratamento	4,7%	2,8%	18,4%	< 0,001	< 0,001
Descontinuação do tratamento
Evento adverso	8,9%	10,8%	17,5%	0,010	0,069
Não adesão	0,9%	1,9%	2,4%	0,283	1,000
Rejeição	0,5%	0	7,5%	< 0,001	< 0,001

Falha do tratamento = descontinuação do medicamento do estudo por qualquer razão.

Pacientes adultos submetidos a transplante hepático de novo

Um estudo europeu de Fase II, multicêntrico, aberto, randomizado, para avaliação da eficácia e segurança de Tacrolimo (substância ativa) (n = 67) em comparação com Tacrolimo (substância ativa) (n = 62) foi conduzido em pacientes adultos receptores de transplante hepático de novo. Os dados comparativos de eficácia 6 semanas após o transplante são apresentados na tabela abaixo.

-	Tacrolimo (substância ativa) (n = 62)	Tacrolimo (substância ativa) (n = 67)
Sobrevida do paciente	98,1%	98,4%
Sobrevida do enxerto	93,3%	96,9%
Livre de rejeição aguda confirmada por biópsia	68,8%	70,1%

Pacientes submetidos a transplante cardíaco

Estudo FG-506-15-02

Um estudo clínico Fase II, aberto, multicêntrico (FG-506-15-02) avaliou a farmacocinética, segurança e tolerabilidade do Tacrolimo (substância ativa) em pacientes estáveis submetidos a transplante cardíaco, convertidos de um esquema de imunossupressão baseado em Tacrolimo (substância ativa) para um regime de imunossupressão baseado no uso de Tacrolimo (substância ativa) de liberação modificada, Tacrolimo (substância ativa).

O grupo de farmacocinética avaliável foi composto por 45/85 (52,9%) pacientes (6 do sexo feminino), com idades entre 30 e 65 anos, que receberam todas as doses da medicação de estudo e forneceram cinco perfis de farmacocinética avaliáveis.

Um grupo adicional de 14 pacientes que apresentavam cinco perfis de farmacocinética avaliáveis e que tiveram ajustes de dose durante a fase do estudo de farmacocinética (mas não dentro de 3 dias antes de um perfil de farmacocinética) foram adicionados ao grupo de pacientes de farmacocinética avaliável para formar um grupo estendido de farmacocinética (59/85 [69,4%] pacientes).

Houve um período de triagem de aproximadamente 2 semanas, durante o qual os pacientes receberam uma dose estável de Tacrolimo (substância ativa), mantendo as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total em uma faixa terapeutica adequada. No Dia 1, este regime de Tacrolimo (substância ativa) duas vezes por dia foi substituído por um regime de Tacrolimo (substância ativa) duas vezes por dia (como medicação do estudo). No Dia 8, o tratamento foi convertido para um regime de Tacrolimo (substância ativa) uma vez ao dia, em uma base 1:1 (mg: mg) por 4 semanas.

No grupo estendido de farmacocinética, a dose média de Tacrolimo (substância ativa) foi de 0,065 mg/kg/dia , tendo sido aumentada após a conversão para Tacrolimo (substância ativa) para 0,069 mg/kg/dia no Dia 21. Durante administração de Tacrolimo (substância ativa), 18/59 pacientes (30,5%) tiveram ajustes de dose (17 pacientes tiveram aumentos de dose e 1 paciente teve uma diminuição na dose).

Para o grupo de farmacocinética avaliável (N = 45), a AUC_0-24 de Tacrolimo (substância ativa) foi comparável entre Tacrolimo (substância ativa) e Tacrolimo (substância ativa), com um intervalo de confiança de 90% para (AUC_0-24), estando dentro do intervalo de equivalência de 80% a 125%. Houve uma boa correlação entre a AUC_0-24 e a C24 para Tacrolimo (substância ativa) e Tacrolimo (substância ativa) (r = 0,94 e r = 0,91, respectivamente). A variação inter e intra-sujeitos para (AUC_0-24) foi semelhante para ambos Tacrolimo (substância ativa) e Tacrolimo (substância ativa).

No grupo estendido de farmacocinética, os valores de AUC_0-24 observados e de dose normalizada de Tacrolimo (substância ativa) foram comparáveis entre Tacrolimo (substância ativa) e Tacrolimo (substância ativa), com intervalos de confiança de 90% para (AUC_0-24), contidos em um intervalo de equivalência de 80% a 125%.

Após o término do estudo, os pacientes que receberam Tacrolimo (substância ativa) estavam aptos a participar do Estudo FG-506-14-02 de modo a capturar dados de eficácia e segurança para Tacrolimo (substância ativa) em uma base contínua. Não houve perda do enxerto, morte de pacientes ou episódios de rejeição aguda durante o período de tratamento farmacocinético de 5 semanas.

Estudo FG-506-14-02

Um estudo Fase III, multicêntrico, aberto, prospectivo, de braço único (FG-506-14-02) avaliou a eficácia e segurança de longo prazo em pacientes receptores de transplante que participaram anteriormente de um dos estudos Fase II farmacocinéticos de Tacrolimo (substância ativa) e receberam pelo menos uma dose de Tacrolimo (substância ativa).

Esta análise interina de 1 ano fornece dados sobre pacientes de Tacrolimo (substância ativa) em estudos de conversão de Fase II em transplante renal (FG506E-12-02; N = 67) e transplante cardíaco (FG-506-15-02; N = 79) e em estudos Fase II de transplante renal de novo (FG-506E-12-01; n = 47) e de transplante hepático de novo (FG-506-11-01; N = 47). Os desfechos primários foram a sobrevida do paciente e do enxerto. A perda do enxerto foi definida como o re-transplante ou morte; para o transplante renal também foi definida como a nefrectomia ou retorno à diálise de longo prazo. O desfecho secundário de eficácia foi a incidência e tempo para o primeiro episódio de rejeição aguda comprovada por biópsia.

A perda do enxerto foi relatada por 5/240 (2,1%) dos pacientes durante a análise interina de 1º ano. A taxa estimada de sobrevida do enxerto de Kaplan-Meier foi acima de 95% em todos os períodos e para pacientes de todos os estudos anteriores. A taxa estimada de sobrevida de Kaplan-Meier para o paciente nos meses 10 a 12 do estudo esteve acima de 95% para todas as indicações de transplante. O maior número de rejeições agudas foi observado nos pacientes do estudo de novo e foram classificadas como episódios de rejeição aguda sensíveis a corticosteroides.

Estes episódios de rejeição aguda foram os primeiros relatados neste estudo, mas podem não representar necessariamente os primeiros episódios de rejeição aguda para esses pacientes após o transplante. Nos pacientes cardíacos de conversão, 1/4 dos episódios foram classificados como resistentes ao corticosteroide desde o episódio inicial até o final da análise interina de 1º ano. Nenhum episódio foi avaliado como grave e não houve episódios de rejeição aguda em pacientes renais de conversão. Todos os pacientes submetidos ao transplante renal e que participaram previamente do estudo de conversão FG-506E-12-02 permaneceram livres de rejeição aguda. A sobrevida estimada de Kaplan-Meier para a ausência de rejeições agudas comprovadas por biópsia esteve acima de 93% para todos os pacientes dos outros três estudos.

De modo geral, a eficácia manteve-se em relação aos pacientes, a sobrevida do enxerto e a prevenção de rejeição aguda confirmada por biopsia por até 2 anos após a conversão de Tacrolimo (substância ativa) duas vezes ao dia para Tacrolimo (substância ativa), uma vez por dia.

Receptores de transplante convertidos de Tacrolimo (substância ativa) para Tacrolimo (substância ativa) Cápsula de liberação prolongada

Dados de estudos de Fase II abertos, comparativos, randomizados, mostraram que a conversão de Tacrolimo (substância ativa) (duas vezes ao dia) para Tacrolimo (substância ativa) (uma vez ao dia) foi feita de maneira segura em receptores de transplante hepático e renal, com base na dose total diária (1:1, mg:mg) para obter concentrações apropriadas de Tacrolimo (substância ativa) em sangue total. Para a maioria dos pacientes desses estudos, não foi necessário ajustar a dose no período inicial de conversão.

Sobrevida do paciente e do enxerto em receptores estáveis 1 ou 2 anos após a conversão de Tacrolimo (substância ativa) para Tacrolimo (substância ativa) Cápsula de liberação prolongada

	Sobrevida do paciente	Sobrevida do enxerto
Estudo americano de transplante renal em adultos (1 ano)	100%	98,5%
Estudo americano de transplante renal em adultos (2 anos)	97,0%	97,0%
Estudo americano de transplante hepático em adultos (2 anos)	98,1%	98,1%
Estudo americano de transplante renal em pacientes pediátricos (1 ano)	100%	100%

Estimativas de Kaplan-Meier.

Não houve perda do enxerto devido à rejeição nesses estudos de conversão em transplante renal e hepático.

Os resultados do estudo de conversão demonstram que a conversão de um regime de imunossupressão de Tacrolimo (substância ativa) para Tacrolimo (substância ativa) em uma base 1:1 (mg:mg) foi realizada em pacientes adultos submetidos aos transplantes renal, hepático e cardíaco sem qualquer aumento na incidência de rejeição aguda, perda do enxerto ou efeitos sobre a taxa de sobrevida do paciente. O acompanhamento a longo-prazo dos pacientes nos estudos de conversão (até 2 anos) confirma que a sobrevida do enxerto e do paciente com Tacrolimo (substância ativa) foi consistente ao longo dos estudos de conversão, em um intervalo de 97% a 100%.

Pomada

A segurança e eficácia de Tacrolimo (substância ativa) foram verificadas em mais de 18.500 pacientes, tratados com Tacrolimo (substância ativa) pomada, em estudos clínicos de Fase I a III. Os dados dos seis maiores estudos estão aqui apresentados.

Em um estudo clínico, randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de 6 meses, a pomada de Tacrolimo (substância ativa) 0,1% foi administrada duas vezes ao dia em adultos com dermatite atópica moderada a grave e comparado com um regime baseado em corticosteroide tópico (butirato de hidrocortisona 0,1% pomada no tronco e extremidades, acetato de hidrocortisona 1% pomada na face e pescoço).

O desfecho primário foi a taxa de resposta no mês 3 definida como a proporção de pacientes com, ao menos, 60% de melhora no mEASI (Modified Eczema Area and Severity Index - Índice Modificado de Gravidade e Área de Eczema) entre a linha de base e o mês 3. A taxa de resposta do grupo de Tacrolimo (substância ativa) 0,1% (71,6%) foi significativamente maior do que no grupo tratado com regime baseado em corticosteroide tópico (50,8%; p < 0,001; Tabela 1). A taxa de resposta no mês 6 foi comparável aos resultados no mês 3.

Tabela 1. Eficácia no mês 3

	Regime de corticosteroide tópico § (N = 485)	Tacrolimo (substância ativa) 0,1% (N = 487)
Taxa de resposta de ≥ 60% de melhora na mEASI (desfecho primário) §§	50,8%	71,6%
Melhora de ≥ 90% na avaliação médica global	28,5%	47,7%

§ Regime de corticosteroide tópico = butirato de hidrocortisona 0,1% no tronco e extremidades, acetato de hidrocortisona 1% na face e pescoço.
§§ Valores maiores = melhor resposta.

A incidência e natureza da maioria dos eventos adversos foram semelhantes nos dois grupos tratados.

Queimação na pele, herpes simples, intolerância ao álcool (rubor facial ou sensibilidade da pele após ingestão de álcool), afinamento da pele, hiperestesia, dermatite fúngica ou acne, ocorreram com mais frequência no grupo tratado com Tacrolimo (substância ativa). Não houve mudanças clínicas relevantes nos valores laboratoriais ou nos sinais vitais em nenhum grupo tratado por este estudo.

No segundo estudo, crianças com 2 a 15 anos com dermatite atópica moderada a grave, receberam o tratamento 2 vezes ao dia, por 3 semanas, com pomada de Tacrolimo (substância ativa) 0,03%, pomada de Tacrolimo (substância ativa) 0,1% ou pomada de acetato de hidrocortisona 1%. O desfecho primário foi a área sobre a curva (ASC) do mEASI como uma média de porcentagem de linha de base sobre todo o período de tratamento. Os resultados deste estudo clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, mostraram que Tacrolimo (substância ativa) pomada, 0,03% e 0,1%, foi significativamente mais efetivo (p < 0,001 para ambos) que acetato de hidrocortisona 1% pomada (Tabela 2).

Tabela 2. Eficácia na semana 3

	Acetato de hidrocortisona 1% (N = 185)	Tacrolimo (substância ativa) 0,03% (N = 189)	Tacrolimo (substância ativa) 0,1% (N = 186)
Mediana de mEASI como porcentagem de linha de base de ASC (desfecho primário) §	64,0%	44,8%	39,8%
Melhora ≥ 90% na avaliação médica global	15,7%	38,5%	48,4%

§ Valores menores = melhor resposta.

A incidência de queimação local na pele foi maior nos grupos tratados com Tacrolimo (substância ativa) do que nos grupos tratados com hidrocortisona. O prurido foi reduzido ao longo do tempo no grupo tratado com Tacrolimo (substância ativa), mas não no grupo tratado com hidrocortisona. Não houve mudanças clínicas relevantes nos valores laboratoriais ou nos sinais vitais nos grupos tratados ao longo do estudo clínico.

A proposta do terceiro estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, foi para a avaliação de segurança e eficácia de Tacrolimo (substância ativa) pomada 0,03% aplicada uma ou duas vezes ao dia em relação à administração de duas vezes ao dia de acetato de hidrocortisona pomada 1% em crianças com dermatite atópica grave a moderada.

A duração do tratamento foi de até 3 semanas.

O desfecho primário foi definido como a porcentagem de diminuição de mEASI desde a linha de base até o final do tratamento. Uma melhora estatisticamente significante foi verificada para Tacrolimo (substância ativa) pomada 0,03% uma e duas vezes ao dia comparado com acetato de hidrocortisona pomada duas vezes ao dia (p < 0,001 para ambos). Tratamento duas vezes ao dia com Tacrolimo (substância ativa) pomada 0,03% foi mais eficaz que a administração uma vez ao dia. A incidência de queimação local na pele foi maior no grupo tratado com Tacrolimo (substância ativa) do que no grupo tratado com hidrocortisona. Não houve mudanças clínicas relevantes nos valores laboratoriais ou sinais vitais nos grupos tratados ao longo do estudo clínico.

No quarto estudo, aproximadamente 800 pacientes (idade ≥ 2 anos) receberam Tacrolimo (substância ativa) pomada 0,1% intermitentemente ou continuamente em um estudo de segurança de longa duração, aberto, por até 4 anos, com 300 pacientes recebendo o tratamento por, ao menos, 3 anos e 79 pacientes recebendo o tratamento por um período mínimo de 42 meses. Baseada nas alterações da linha de base no escore EASI e área de superfície corporal afetada, pacientes independentemente da idade apresentaram melhora em sua dermatite atópica em todos os pontos de tempo subsequentes. Além disso, não houve nenhuma evidência de perda de eficácia durante o estudo clínico. A incidência geral de eventos adversos tendeu a diminuição ao longo do estudo para todos os pacientes, independente da idade. Os 3 efeitos adversos mais comuns relatados foram sintomas de gripe (resfriado, calafrio, influenza, aumento da infecção respiratória, etc.), prurido e queimação na pele.

Nenhum efeito adverso não relatado anteriormente em estudos prévios e/ou de curta duração foi observado neste estudo de longa duração.

A eficácia e segurança de Tacrolimo (substância ativa) pomada em tratamento de manutenção da dermatite atópica leve à grave foram verificadas em 524 pacientes em dois estudos clínicos multicêntricos de Fase III, de desenho similar, um em pacientes adultos (≥ 16 anos) e outro em pacientes pediátricos (2 - 15 anos). Em ambos os estudos, pacientes com doença ativa entraram em um período de tratamento aberto (OLP) durante o qual foram tratadas as lesões com Tacrolimo (substância ativa) pomada duas vezes ao dia até a melhora ser evidenciada em um escore prédefinido (Avaliação Global do Investigador – IGA ≤ 2, isto é, desapareceu, quase desapareceu ou área levemente afetada) por um máximo de 6 semanas.

Depois disso, os pacientes entraram em um período de controle da patologia (DCP), duplo-cego, por até 12 meses. Os pacientes foram randomizados para receber Tacrolimo (substância ativa) pomada (adultos 0,1%; crianças 0,03%) ou placebo, duas vezes por semana, às segundas e quintas-feiras. Se uma exacerbação da doença ocorresse, os pacientes eram tratados com Tacrolimo (substância ativa) pomada duas vezes ao dia por um máximo de 6 semanas até que o escore de IGA retornasse a ≤ 2.

O desfecho primário em ambos os estudos foi o número de exacerbações da patologia (DE) que necessitaram de uma “intervenção terapêutica substancial” durante o DCP, definida como uma exacerbação com um IGA de 3 - 5 (isto é, patologia moderada, grave e muito grave), no primeiro dia de surto e que necessitaram de mais de 7 dias de tratamento.

Ambos os estudos mostraram significante benefício com o tratamento duas vezes por semana com Tacrolimo (substância ativa) pomada com relação aos desfechos primários e secundários por um período de 12 meses (Tabela 3). Nenhum efeito adverso não relatado previamente foi observado nestes estudos.

Tabela 3. Eficácia

	Adultos ≥ 16 anos		Crianças de 2-15 anos
	Tacrolimo (substância ativa) 0,1% 2x por semana (N = 116)	Placebo 2x por semana (N = 108)	Tacrolimo (substância ativa) 0,03% 2x por semana (N = 125)	Placebo 2x por semana (N = 125)
Mediana do número de DEs que necessitaram de intervenção substancial ajustados por tempo ao risco (% de pacientes sem DE necessitando de intervenção substancial)	0 (56,9%)	3 (29,6%)	0 (50,4%)	2 (29,6%)
Mediana do tempo para o primeiro DE necessitando de intervenção substancial	> 365 dias	28 dias	295 dias	56 dias
Mediana do número de DEs ajustadas por tempo ao risco (% de pacientes sem nenhum período DE)	0,9 (48,3%)	5,3 (1,4%)	1 (40,8%)	3 (21,6%)
Mediana do tempo ao primeiro DE	142 dias	15 dias	173 dias	38 dias
Porcentagem média (SD) de dias de tratamento de DE	12,3 (20,9)	31,5 (27,4)	13,9 (20,7)	25,2 (25,9)

DE: Exacerbação da patologia.
P < 0,001 em favor de Tacrolimo (substância ativa) pomada 0,1% (adultos) e 0,03% (crianças) para os desfechos primários e secundários.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Prograf (apresentações cápsula, solução injetável e cápsula de liberação prolongada) e Protopic (apresentação pomada).

Características Farmacológicas

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Cápsula/Solução injetável

Propriedades Farmacodinâmicas

O Tacrolimo (substância ativa) prolonga a sobrevida do receptor e dos órgãos transplantados em modelos animais de fígado, rins, coração, medula óssea, intestino delgado e pâncreas, pulmão e traqueia, pele, córnea e membros.

Em animais, demonstrou-se que Tacrolimo (substância ativa) causa supressão da imunidade humoral e, com maior extensão, as reações mediadas por células, tais como a rejeição alográfica, hipersensibilidade do tipo tardia, artrite induzida por colágeno, encefalomielite alérgica experimental e doença do enxerto contra hospedeiro.

Mecanismo de ação

A nível molecular, os efeitos do Tacrolimo (substância ativa) parecem ser mediados através da ligação à uma proteína citosólica (FKBP12), responsável pelo acúmulo intracelular do composto. O complexo FKBP12-tacrolimo liga-se especificamente e competitivamente à calcineurina inibindo-a, levando a uma inibição dependente de cálcio das vias de transdução de sinal das células T. Dessa forma, evita-se a transcrição do conjunto de genes que regulam a produção de linfocinas.

Tacrolimo (substância ativa) é um agente imunossupressor altamente potente e que demonstra sua atividade tanto in vitro quanto in vivo.

Em particular, o Tacrolimo (substância ativa) inibe a formação de linfócitos citotóxicos que são principalmente responsáveis pela rejeição do enxerto. O Tacrolimo (substância ativa) suprime a ativação das células T, a proliferação de células T-helper dependentes de células B, bem como a formação de linfocinas (tais como interleucinas-2, -3 e interferon gama) e a expressão do receptor de interleucina-2.

Propriedades Farmacocinéticas

A atividade do Tacrolimo (substância ativa) é devida, principalmente, ao fármaco-mãe. Os parâmetros farmacocinéticos (Média ± DP) do Tacrolimo (substância ativa) foram determinados após administração intravenosa (IV) e oral (VO) em voluntários sadios, em pacientes receptores de transplante renal, hepático e cardíaco.

Parâmetros Farmacocinéticos de Tacrolimo (substância ativa) (média ± DP) em pacientes e indivíduos saudáveis

População	N	Via de administração (dose)	Parâmetros (Média ± DPk )
			Cmáx (ng/mL)	Tmáx (h)	AUC (ng•h/mL)	t1/2 (h)	CI (L/h/kg)	V (L/kg)
Voluntários sadios	8	IV (0,025 mg/kg/4h)	a	a	598b ± 125	34,2 ± 7,7	0,040 ± 0,009	1,91 ± 0,31
	16	VO (5 mg)	29,7 ± 7,2	1,6 ± 0,7	243c ± 73	34,8 ± 11,4	0,041d ± 0,008	1,94d ± 0,53
Receptores de transplante renal	26	IV (0,02 mg/kg/12h)	a	a	294e ± 262	18,8 ±16,7	0,083 ± 0,050	1,41 ± 0,66
		VO (0,2 mg/kg/dia)	19,2 ± 10,3	3,0	203e ± 42	f	f	f
		VO (0,3 mg/kg/dia)	24,2 ± 15,8	1,5	288 ± 93***	f	f	f
Receptores de transplante hepático	17	IV (0,05 mg/kg/12h)	a	a	3300e ± 2130	11,7 ± 3,9	0,053 ± 0,017	0,85 ± 0,30
		VO (0,3 mg/kg/dia)	68,5 ± 30,0	2,3 ± 1,5	519e ± 179	f	f	f
Receptores de transplante cardíaco	11	IV (0,01 mg/kg/dia coo infusão contínua)	a	a	954g ± 334	23,6 ± 9.22	0,051 ± 0,015	f
	11	VO (0,075 mg/kg/dia)	14,7 ± 7,79	2,1 [0,5 – 6,0] i	82,7j ± 63,2	a	f	f
	14	VO (0,15 mg/kg/dia)	24,5 ± 13,7	1,5 [0,4 – 4,0] i	142j ± 116	a	f	f

^aNão aplicável.
^bAUC_0-120.
^cAUC_0-72.
^dCorrigido para biodisponibilidade individual.
^eAUC_0-inf.
^fNão aplicável.
^gAUC_0-t.
^hDeterminado após a primeira dose.
ⁱMediana [intervalo].
^jAUC_0-12.
^kDP = desvio padrão - Não aplicável.

Devido à variabilidade inter-sujeitos na farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa), é necessária a individualização da posologia para a otimização da terapia. Os dados farmacocinéticos indicam que as concentrações no sangue total, e não as concentrações plasmáticas, representam o compartimento de amostragem mais apropriado para descrever a farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa).

Absorção

No homem, o Tacrolimo (substância ativa) demonstrou ser absorvido ao longo do trato gastrointestinal.

Após a administração oral de Tacrolimo (substância ativa) cápsulas, as concentrações máximas (C_máx) de Tacrolimo (substância ativa) no sangue são atingidas em cerca de 1 - 3 horas. Em alguns pacientes, o Tacrolimo (substância ativa) parece ser absorvido continuamente durante um período prolongado, originando um perfil de absorção relativamente estável. A biodisponibilidade oral média do Tacrolimo (substância ativa) varia entre 20% - 25%.

Após a administração oral (0,30 mg/kg/dia) em pacientes submetidos à transplante de fígado, as concentrações de estado equilíbrio de Tacrolimo (substância ativa) foram atingidas dentro de 3 dias na maioria dos pacientes.

Em voluntários sadios, as cápsulas Tacrolimo (substância ativa) 0,5 mg, Tacrolimo (substância ativa) 1 mg e Tacrolimo (substância ativa) 5 mg mostraram-se bioequivalentes, quando administradas em doses equivalentes.

A taxa e extensão da absorção de Tacrolimo (substância ativa) é maior sob condições de jejum. A presença de alimentos diminui a taxa e a extensão da absorção do Tacrolimo (substância ativa), e este efeito é mais pronunciado após uma refeição rica em lipídios. O efeito de uma refeição rica em carboidratos é menos pronunciado.

Em pacientes estáveis submetidos a transplante de fígado, a biodisponibilidade oral de Tacrolimo (substância ativa) foi reduzida quando administrado após uma refeição com uma quantidade de moderada de lipídios (34% de calorias). Diminuições da AUC (27%) e da C_máx (50%) e um aumento do t_máx (173%) no sangue total foram evidentes.

Em um estudo com pacientes estáveis submetidos a transplante renal e que receberam Tacrolimo (substância ativa) imediatamente após um café da manhã habitual, o efeito na biodisponibilidade oral foi menos pronunciado. Diminuições da AUC (2 a 12%) e da C_máx (15 a 38%), e um aumento do t_máx (38 a 80%) no sangue total foram evidentes.

A biodisponibilidade absoluta de Tacrolimo (substância ativa) foi de 23 ± 9% nos pacientes adultos submetidos a transplante cardíaco (N = 11) e de 18 ± 5% em voluntários saudáveis (N =16). Em 25 pacientes submetidos a transplante cardíaco, em um intervalo de concentração de 2 a 24 ng/mL, o coeficiente de correlação foi de 0,89 após uma dose oral de 0,075 ou 0,15 mg/kg/dia no estado de equilíbrio.

O fluxo biliar não influencia a absorção de Tacrolimo (substância ativa).

Existe forte correlação entre a AUC e os níveis mínimos no sangue total no estado de equilíbrio. Monitoramento dos níveis no sangue total fornece uma boa estimativa da exposição sistêmica.

Distribuição e eliminação

No homem, a distribuição de Tacrolimo (substância ativa) após infusão intravenosa pode ser descrita como bifásica.

Na circulação sistêmica, o Tacrolimo (substância ativa) liga-se fortemente aos eritrócitos, resultando em uma proporção de distribuição das concentrações de sangue total / plasma de aproximadamente 20:1.

No plasma, o Tacrolimo (substância ativa) é altamente ligado às proteínas plasmáticas (> 98,8%), principalmente à albumina sérica e à α-1-glicoproteína ácida.

O Tacrolimo (substância ativa) é amplamente distribuído no organismo. O volume de distribuição no estado de equilíbrio, com base nas concentrações plasmáticas, é de aproximadamente 1.300 L (indivíduos sadios). Dados correspondentes derivados do sangue total foram em média de 47,6 L.

O Tacrolimo (substância ativa) é uma substância com baixa depuração. Em indivíduos sadios, a média da depuração corporal total, estimada a partir de concentrações no sangue total, foi de 2,25 L/h. Em pacientes adultos submetidos a transplante de fígado, rim e de coração, foram observados os valores de 4,1 L/h, 6,7 L/h e 3,9 L/h, respectivamente.

Receptores pediátricos de transplante de fígado apresentaram uma depuração corporal total aproximadamente duas vezes maior que aquela apresentada por pacientes adultos submetidos a transplante de fígado. Fatores como baixos níveis de hematócrito e de proteínas, que resultam em um aumento na fração não ligada de Tacrolimo (substância ativa), ou aumento do metabolismo induzido por corticosteroides, são considerados como responsáveis pelas taxas de depuração superiores observadas após o transplante.

A meia-vida do Tacrolimo (substância ativa) é longa e variável. Em indivíduos saudáveis, a meia-vida média no sangue total é de aproximadamente 43 horas.

Em pacientes adultos e pediátricos submetidos a transplante de fígado, a média foi de 11,7 horas e de 12,4 horas, respectivamente, em comparação com 15,6 horas em receptores adultos de transplante renal. As taxas de depuração aumentadas contribuem para a meia-vida mais curta observada em receptores de transplantes.

Metabolismo e Biotransformação

Tacrolimo (substância ativa) é extensivamente metabolizado no fígado, principalmente pelo citocromo P450-3A4. Tacrolimo (substância ativa) é também consideravelmente metabolizado na parede intestinal. Existem vários metabólitos identificados. Apenas um deles demonstrou ter atividade imunossupressora in vitro semelhante ao Tacrolimo (substância ativa). Os outros metabólitos têm apenas fraca ou nenhuma atividade imunossupressora. Na circulação sistêmica, apenas um dos metabólitos inativos está presente em baixas concentrações. Portanto, os metabólitos não contribuem para a atividade farmacológica do Tacrolimo (substância ativa).

Excreção

Após a administração intravenosa e oral de Tacrolimo (substância ativa) marcado com 14C, a maior parte da radioatividade foi eliminada nas fezes.

Aproximadamente 2% da radioatividade foi eliminada na urina. Menos de 1% de Tacrolimo (substância ativa) inalterado foi detectado na urina e nas fezes, indicando que o Tacrolimo (substância ativa) é quase que completamente metabolizado antes da eliminação: a bile foi a principal via de eliminação.

Dados Pré-clínicos de Segurança

Os rins e o pâncreas foram os principais órgãos afetados nos estudos de toxicidade realizados em ratos e babuínos. Em ratos, o Tacrolimo (substância ativa) causou efeitos tóxicos no sistema nervoso e olhos. Efeitos cardiotóxicos reversíveis foram observados em coelhos após a administração intravenosa de Tacrolimo (substância ativa).

Toxicidade embriofetal foi observada em ratos e coelhos e esteve limitada a doses que causaram toxicidade significativa nas progenitoras. Em ratos, a função reprodutora feminina, incluindo o nascimento, foi debilitada em doses tóxicas e a prole apresentou peso, viabilidade e crescimento reduzidos ao nascimento.

Foi observado um efeito negativo do Tacrolimo (substância ativa) na fertilidade masculina em ratos, sob a forma de contagem reduzida e da da redução da motilidade dos espermatozoides.

Populações especiais

Pacientes Pediátricos

A farmacocinética de Tacrolimo (substância ativa), foi estudada em pacientes receptores de transplante hepático, com idades entre 0,7 e 13,2 anos. Após administração via intravenosa de uma dose de 0,037 mg/kg/dia em 12 pacientes pediátricos, a meia-vida terminal média, o volume de distribuição médio e a depuração média foram de 11,5 ± 3,8 horas, 2,6 ± 2,1 L/kg e 0,138 ± 0,071 L/h/kg, respectivamente.

Após administração oral em 9 pacientes, a AUC e a C_máx médias foram 337 ± 167 ng•h/mL e 43,4 ± 27,9 ng/mL, respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi 31 ± 21%.

Após a administração de Tacrolimo (substância ativa), as concentrações mínimas no sangue total de 31 pacientes com menos de 12 anos de idade mostraram que pacientes pediátricos necessitam de doses mais elevadas que os adultos para alcançar uma concentração mínima similar de Tacrolimo (substância ativa).

A farmacocinética de Tacrolimo (substância ativa) também foi estudada em pacientes submetidos a transplante de rim, com idade de 8,2 ± 2,4 anos.

Após administração via intravenosa de uma dose de 0,06 mg/kg/dia (variação de 0,06 – 0,09) em 12 pacientes pediátricos (8 do sexo masculino e 4 do sexo feminino), a meia-vida terminal média e a depuração média foram de 10,2 ± 5,0 horas (variação de 3,4 – 25) e de 0,12 ± 0,04 L/h/kg (variação de 0,06 – 0,17), respectivamente. Após a administração oral aos mesmos pacientes, a AUC e C_máx médias foram de 181 ± 65 ng•h/mL (variação de 81 – 300) e 30 ± 11 ng/mL (variação de 14 – 49), respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi de 19 ± 14 % (variação de 5,2 – 56%).

Pacientes com Insuficiência Hepática e Renal

As médias dos parâmetros farmacocinéticos do Tacrolimo (substância ativa), após administração única em pacientes com insuficiência hepática e renal, são dadas na tabela abaixo.

Farmacocinética em Pacientes com Insuficiência Renal e Hepática

População (n° de pacientes)	Dose	AUC0-t (ng•h/mL)	t1/2 (h)	V (L/kg)	CI (L/h/kg)
Insuficiência renal (n=12)	0,02 mg/kg/4h IV	393 ± 123 (t=60 h)	26,3 ± 9,2	1,07 ± 0,20	0,038 ± 0,014
Insuficiência hepática moderada (n=6)	0,02 mg/kg/4h IV	367 ± 107 (t=72 h)	60,6 ± 43,8 Intervalo 27,8-141	3,1 ± 1,6	0,042 ± 0,02
	7,7 mg VO	488 ± 320 (t=72 h)	66,1 ± 44,8 Intervalo 29,5-138	3,7 ± 4,7a	0,034 ± 0,019a
Insuficiência hepática grave (n=6, IV)	0,02 mg/kg/4h IV (n=2)	762 ± 204 (t=120 h)	198 ± 158 Intervalo: 81-436	3,9 ± 1,0	0,017 ± 0,013
	0,01 mg/kg/8h IV (n=4)	289 ± 117 (t=144 h)
(n=5, VO)b	8 mg VO (n=1)	658 (t=120 h)	119 ± 35 Intervalo: 85-178	3,1 ± 3,4a	0,016 ± 0,011a
	5 mg VO a (n=4)	533 ± 156 (t=144 h)
	4 mg VO (n=1)

^acorrigida para biodisponibilidade.
^b1 paciente não recebeu a dose por via oral.
IV: intravenosa.
VO: via oral.

Pacientes com Insuficiência Renal

A farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa) após a administração de dose única intravenosa foi determinada em 12 pacientes (7 não estavam em diálise e 5 estavam em diálise, creatinina sérica de 3,9 ± 1,6 e 12,0 ± 2,4 mg/dL, respectivamente) anteriormente ao transplante renal. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos foram similares em ambos os grupos.

A depuração média de Tacrolimo (substância ativa) em pacientes com disfunção renal foi similar a de voluntários normais.

Pacientes com Insuficiência Hepática

A farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa) foi determinada em 6 pacientes com disfunção hepática leve (média do escore de Pugh: 6,2) após administrações de dose única via oral e intravenosa. A depuração média de Tacrolimo (substância ativa) em pacientes com disfunção hepática leve não foi substancialmente diferente da depuração de voluntários normais.

A farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa) foi estudada em 6 pacientes com disfunção hepática grave (média do escore de Pugh: > 10). A depuração média foi substancialmente menor nos pacientes com disfunção hepática grave, independentemente da via de administração.

Raça

A farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa) foi estudada após uma única administração intravenosa e oral de Tacrolimo (substância ativa) aos seguintes voluntários sadios: 10 negros, 12 latino-americanos e 12 caucasianos. Não houve diferenças farmacocinéticas significativas entre os três grupos étnicos após uma infusão IV de 0,015 mg/kg por 4 horas. Entretanto, após uma única administração oral de 5 mg, a C_máx média (± DP) de Tacrolimo (substância ativa) em negros (23,6 ± 12,1 ng / mL) foi significativamente menor que em caucasianos (40,2 ± 12,6 ng / mL) e em latino-americanos (36,2 ± 15,8 ng / mL) (p < 0,01).

A AUC_0-inf média tendeu a ser menor em negros (203 ± 115 ng •h / mL) que em caucasianos (344 ± 186 ng • h / mL) e latino-americanos (274 ± 150 ng •h / mL).

A média da biodisponibilidade oral absoluta (F) (± DP) em negros (12 ± 4,5%) e latino-americanos (14 ± 7,4%) foi significativamente menor que em caucasianos (19 ± 5,8%, p = 0,011).

Não houve diferença significativa na média do T1/2 terminal entre os três grupos étnicos (variação de aproximadamente 25 a 30 horas).

Uma comparação retrospectiva entre pacientes negros e caucasianos submetidos a transplante de rim indicou que os pacientes negros necessitavam de doses mais elevadas de Tacrolimo (substância ativa) para atingirem concentrações mínimas semelhantes.

Sexo

Não foi conduzido estudo formal para avaliar o efeito do sexo na farmacocinética de Tacrolimo (substância ativa). No entanto, não se observou diferença na dosagem por sexo nos estudos clínicos envolvendo transplante renal. Uma comparação retrospectiva da farmacocinética em voluntários sadios e em pacientes receptores de transplante renal, hepático e cardíaco indica que não há diferenças relacionadas ao sexo.

Cápsula de liberação prolongada

Propriedades Farmacodinâmicas

O Tacrolimo (substância ativa) prolonga a sobrevida do receptor e dos órgãos transplantados em modelos animais de fígado, rins, coração, medula óssea, intestino delgado e pâncreas, pulmão e traqueia, pele, córnea e membros.

Em animais, demonstrou-se que Tacrolimo (substância ativa) causa supressão da imunidade humoral e, com maior extensão, as reações mediadas por células, tais como a rejeição alográfica, hipersensibilidade do tipo tardia, artrite induzida por colágeno, encefalomielite alérgica experimental e doença do enxerto contra hospedeiro.

Mecanismo de ação

A nível molecular, os efeitos do Tacrolimo (substância ativa) parecem ser mediados através da ligação à uma proteína citosólica (FKBP12), responsável pelo acúmulo intracelular do composto. O complexo FKBP12-tacrolimo liga-se especificamente e competitivamente à calcineurina inibindo-a, levando a uma inibição dependente de cálcio das vias de transdução de sinal das células T. Dessa forma, evita-se a transcrição do conjunto de genes que regulam a produção de linfocinas.

Tacrolimo (substância ativa) é um agente imunossupressor altamente potente e que demonstra sua atividade tanto in vitro quanto in vivo.

Em particular, o Tacrolimo (substância ativa) inibe a formação de linfócitos citotóxicos que são os principais responsáveis pela rejeição do enxerto. O Tacrolimo (substância ativa) suprime a ativação das células T, a proliferação de células T-helper dependentes de células B, bem como a formação de linfocinas (tais como interleucinas-2, -3 e interferon gama) e a expressão do receptor de interleucina-2.

Propriedades Farmacocinéticas

Transplantes de Rim e Fígado

A atividade do Tacrolimo (substância ativa) é devida, principalmente, ao fármaco-mãe. Os parâmetros farmacocinéticos do Tacrolimo (substância ativa) foram determinados após administração oral de Tacrolimo (substância ativa) em voluntários sadios, em pacientes receptores de transplante renal e em pacientes receptores de transplante hepático.

Tacrolimo (substância ativa) - Parâmetros farmacocinéticos

População	N	Dose1	Dias2	Parâmetros farmacocinéticos
				Cmáx 4 (ng/mL)	tmáx3 (h)	AUC0-244 (ng.h/mL
Voluntários sadios	24	4 mg	Dia 1	6,2	2,0	74,3
			Dia 10	11,6	2,0	155,0
Pacientes adultos – transplante renal de novo	34	0,19 mg/kg	Dia 1	18,2	3,0	231,9
		0,20 mg/kg	Dia 14	29,9	2,0	363,9
Pacientes adultos- conversão - transplante renal	66	5,8 mg	Dia 1	14,8	2,0	204,6
		6,1 mg	Dia 14	14,2	2,0	197,6
Pacientes adultos – transplante hepático de novo	45	0,12 mg/kg	Dia 1	10,6	4,0	146,0
		0,22 mg/kg	Dia 14	25,7	2,0	324,2
Pacientes adultos- conversão - transplante hepático	62	5,2 mg	Dia 14	13,3	2,0	184,0
Pacientes pediátricos - conversão – transplante hepático	18	5,4 mg	Dia 7	15,2	2,0	193,0

¹Dose média diária uma vez ao dia (pacientes transplantados) ou dose real administrada (voluntários sadios).
²Dia do tratamento com Tacrolimo (substância ativa).
³Média.
⁴Médias aritméticas.
Conversão = conversão (1:1, mg:mg) de Tacrolimo (substância ativa) para Tacrolimo (substância ativa) com base na dose total diária.

Houve uma acentuada redução da variabilidade intra-sujeitos para a exposição (AUC_0-24) em pacientes negros receptores de transplante renal em estado de equilíbrio, após a conversão de Tacrolimo (substância ativa) (% coeficiente de variação; % CV = 25,4%) para Tacrolimo (substância ativa) (% CV = 12,2%).

Em pacientes brancos receptores de transplante renal, a variabilidade intra-sujeitos para a exposição no estado equilíbrio foi similar após a conversão de Tacrolimo (substância ativa) (% CV = 12,2%) para Tacrolimo (substância ativa) (% CV = 14,1%).

Devido à variabilidade inter-sujeitos na farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa), é necessária a individualização da posologia para a otimização da terapia. Os dados farmacocinéticos indicam que as concentrações no sangue total, e não as concentrações plasmáticas, representam o compartimento de amostragem mais apropriado para descrever a farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa).

Transplante cardíaco

Um estudo avaliou os parâmetros farmacocinéticos em pacientes estáveis submetidos a transplante cardíaco e que foram convertidos de um esquema de imunossupressão com Tacrolimo (substância ativa) para um regime com Tacrolimo (substância ativa). O estudo FG- 506-15-02 envolveu 85 pacientes adultos, dos quais 45 foram incluídos em um grupo avaliável de farmacocinética. Houve um período de triagem de aproximadamente duas semanas, durante o qual uma dose estável de Tacrolimo (substância ativa) foi mantida por uma semana no estudo de medicação de Tacrolimo (substância ativa), e por 4 semanas no estudo de Tacrolimo (substância ativa). Durante a administração de Tacrolimo (substância ativa), 30% dos pacientes tiveram um ajuste de dose (aumento da dose em 17/18 pacientes). A AUC_0-24 foi de 90,5% para Tacrolimo (substância ativa) em comparação com Tacrolimo (substância ativa), com intervalos de confiança de 90% dentro dos critérios de equivalência. Houve boa correlação entre a AUC_0-24 e a C24 para Tacrolimo (substância ativa) e Tacrolimo (substância ativa).

Absorção

No homem, o Tacrolimo (substância ativa) demonstrou ser absorvido ao longo do trato gastrointestinal.

Geralmente, o Tacrolimo (substância ativa) disponível é rapidamente absorvido. Tacrolimo (substância ativa) é uma formulação de liberação prolongada resultando em um perfil de absorção oral prolongado com um tempo médio para a concentração sanguínea máxima (C_máx) de cerca de 2 horas (t_máx).

A absorção é variável e a biodisponibilidade oral média de Tacrolimo (substância ativa) (investigada com a formulação de Tacrolimo (substância ativa)) varia de 20% - 25% (a variação individual em pacientes adultos é de 6% - 43%).

A biodisponibilidade oral de Tacrolimo (substância ativa) é foi reduzida quando administrado após uma refeição. Tanto a taxa e extensão da absorção de Tacrolimo (substância ativa) foram reduzidas quando administrado com alimentos.

O fluxo biliar não influencia a absorção de Tacrolimo (substância ativa) e, portanto, o tratamento com Tacrolimo (substância ativa) pode iniciar-se por via oral.

Existe uma forte correlação entre a AUC e os níveis mínimos no sangue total no estado de equilíbrio de Tacrolimo (substância ativa). Monitoramento dos níveis no sangue total fornece uma boa estimativa da exposição sistêmica.

Em comparação com Tacrolimo (substância ativa), Tacrolimo (substância ativa) mostrou um perfil de absorção oral prolongado. Ao longo dos estudos de transplantes renal, hepático e cardíaco, onde os adultos foram convertidos de Tacrolimo (substância ativa) duas vezes por dia para Tacrolimo (substância ativa), a exposição sistêmica média de Tacrolimo (substância ativa) foi de 5% e 11% mais baixa, mas os intervalos de confiança de 90% estiveram dentro dos limites de equivalência de 80% e 125%.

Efeito dos Alimentos

A presença de alimentos afeta a absorção do Tacrolimo (substância ativa). A taxa e a extensão de absorção são maiores sob condições de jejum. A administração de Tacrolimo (substância ativa) em 24 voluntários sadios imediatamente após uma refeição rica em lipídios (150 calorias de proteína, 250 calorias de carboidrato e 500 a 600 calorias de gordura) reduziu a C_máx, a AUC_t e a AUC_inf de Tacrolimo (substância ativa) em aproximadamente 25%, comparado aos valores em jejum. O alimento atrasou a mediana do t_máx de 2 horas, no estado de jejum, para 4 horas no estado pós-prandial. Entretanto, a meia-vida terminal permaneceu 36 horas independente das condições de dosagem.

O período quando a refeição é consumida também afeta a biodisponibilidade do Tacrolimo (substância ativa). Quando Tacrolimo (substância ativa) foi administrado em 24 voluntários sadios 1,5 horas após o consumo de um café da manhã rico em lipídios, a exposição de Tacrolimo (substância ativa) diminuiu em aproximadamente 35%. A administração de Tacrolimo (substância ativa) 1 hora antes de um café da manhã com alto teor de gordura diminuiu a exposição de Tacrolimo (substância ativa) em aproximadamente 10%.

As cápsulas de Tacrolimo (substância ativa) devem ser tomadas preferencialmente com o estômago vazio, pelo menos 1 hora antes das refeições ou 2 horas após as refeições.

Efeito Cronofarmacocinético

Em 23 indivíduos saudáveis, efeitos diurnos sobre a absorção de Tacrolimo (substância ativa) foram observados. A administração noturna de Tacrolimo (substância ativa) reduziu a AUC_inf em 35% em relação à administração realizada pela manhã. As cápsulas de Tacrolimo (substância ativa) devem ser tomadas de forma consistente, no mesmo horário todas as manhãs.

Receptores de transplante estáveis convertidos de Tacrolimo (substância ativa) para Tacrolimo (substância ativa) Cápsula de liberação prolongada

Em 20 voluntários sadios, a administração de uma suspensão aquosa de Tacrolimo (substância ativa) foi associada a uma AUC_0-inf 5% maior e a uma C_máx 30% mais elevada do que a administração de cápsulas intactas. A administração de uma suspensão aquosa via sonda nasogástrica foi associada a uma AUC_0-inf 17% menor e uma C_máx 28% mais elevada do que as cápsulas intactas.

Pacientes receptores de transplante renal e hepático podem ser convertidos de Tacrolimo (substância ativa), duas vezes ao dia, para Tacrolimo (substância ativa) Cápsula de liberação prolongada uma vez ao dia com base na dose total diária (1:1, mg : mg) para obter concentrações sanguíneas apropriadas de Tacrolimo (substância ativa).

Biodisponibilidade relativa (AUC_0-24) em estado de equilíbrio em receptores de transplante estáveis convertidos de Tacrolimo (substância ativa) para Tacrolimo (substância ativa) Cápsula de liberação prolongada

População	N	Tacrolimo (substância ativa) / Tacrolimo (substância ativa) Cápsula de liberação prolongada	IC 90%
Pacientes adultos de transplante renal	66	95,0%	90,7%, 99,4%
Pacientes adultos de transplante hepático	62	88,8%	85,4%, 92,3%
Pacientes pediátricos de transplante hepático	18	100,9%	90,8%, 112,1%

IC = intervalo de confiança A média dos quadrados mínimos dos parâmetros foi gerada por análise de variância (ANOVA). A razão da média dos quadrados mínimos da AUC_0-24 e os intervalos de confiança de 90% consistem em valores transformados em logaritmos naturais (expressos como porcentagem) transformados novamente para escala linear. Para todos os estudos em adultos, os dados representam uma comparação de dois perfis no estado estacionário para cada fármaco.

Houve uma correlação forte entre a concentração mínima (C_mín) e a exposição (AUC_0-24) após a administração de Tacrolimo (substância ativa) em pacientes receptores de transplante de novo renal (r = 0,83) e hepático (r = 0,92), assim como na pós-conversão para Tacrolimo (substância ativa) em receptores de transplante renal (r = 0,86) e hepático (r = 0,90).

Distribuição e eliminação

No homem, a distribuição de Tacrolimo (substância ativa) após infusão intravenosa pode ser descrita como bifásica.

Na circulação sistêmica, o Tacrolimo (substância ativa) liga-se fortemente aos eritrócitos, resultando em uma proporção de distribuição das concentrações de sangue total / plasma de aproximadamente 20:1.

No plasma, o Tacrolimo (substância ativa) é altamente ligado às proteínas plasmáticas (> 98,8%), principalmente à albumina sérica e à α-1-glicoproteína ácida.

O Tacrolimo (substância ativa) é amplamente distribuído no organismo. O volume de distribuição no estado de equilíbrio, com base nas concentrações plasmáticas, é de aproximadamente 1.300 L (indivíduos sadios). Dados correspondentes derivados do sangue total foram em média de 47,6 L.

A distribuição do Tacrolimo (substância ativa) entre o sangue total e o plasma depende de vários fatores, tais como hematócrito, temperatura no momento da separação do plasma, concentração do fármaco e a concentração de proteínas plasmáticas.

O Tacrolimo (substância ativa) é uma substância com baixa depuração. Em indivíduos sadios, a média da depuração corporal total, estimada a partir de concentrações no sangue total, foi de 2,25 L/h. Em pacientes adultos submetidos a transplante de fígado, rim e de coração, foram observados os valores de 4,1 L/h, 6,7 L/h e 3,9 L/h, respectivamente.

Receptores pediátricos de transplante de fígado apresentaram uma depuração corporal total aproximadamente duas vezes maior que aquela apresentada por pacientes adultos submetidos a transplante de fígado. Fatores como baixos níveis de hematócrito e de proteínas, que resultam em um aumento na fração não ligada de Tacrolimo (substância ativa), ou aumento do metabolismo induzido por corticosteroides, são considerados como responsáveis pelas taxas de depuração superiores observadas após o transplante.

A meia-vida do Tacrolimo (substância ativa) é longa e variável. Em indivíduos saudáveis, a meia-vida média no sangue total é de aproximadamente 43 horas.

Metabolismo e Biotransformação

Tacrolimo (substância ativa) é extensivamente metabolizado no fígado, principalmente pelo citocromo P450-3A4. Tacrolimo (substância ativa) é também consideravelmente metabolizado na parede intestinal. Existem vários metabolitos identificados. Apenas um deles demonstrou ter atividade imunossupressora in vitro semelhante ao Tacrolimo (substância ativa). Os outros metabólitos têm apenas fraca ou nenhuma atividade imunossupressora. Na circulação sistêmica, apenas um dos metabólitos inativos está presente em baixas concentrações. Portanto, os metabólitos não contribuem para a atividade farmacológica do Tacrolimo (substância ativa).

Excreção

Após a administração intravenosa e oral de Tacrolimo (substância ativa) marcado com 14C, a maior parte da radioatividade foi eliminada nas fezes.

Aproximadamente 2% da radioatividade foi eliminada na urina. Menos de 1% de Tacrolimo (substância ativa) inalterado foi detectado na urina e nas fezes, indicando que o Tacrolimo (substância ativa) é quase completamente metabolizado antes da eliminação: a bile foi a principal via de eliminação.

Dados Pré-clínicos de Segurança

Os rins e o pâncreas foram os principais órgãos afetados nos estudos de toxicidade realizados em ratos e babuínos. Em ratos, o Tacrolimo (substância ativa) causou efeitos tóxicos no sistema nervoso e olhos. Efeitos cardiotóxicos reversíveis foram observados em coelhos após a administração intravenosa de Tacrolimo (substância ativa).

Quando o Tacrolimo (substância ativa) é administrado por via intravenosa como uma injeção rápida de infusão / bolus a uma dose de 0,1 a 1,0 mg / kg, observase um prolongamento do intervalo QTc em algumas espécies animais. Os picos de concentração sanguínea obtidos com estas doses foram superiores a 150 ng/mL, que é mais de 6 vezes superior ao pico médio de concentrações observado com Tacrolimo (substância ativa) em transplantes clínicos.

Foi observada toxicidade embriofetal em ratos e coelhos e limitada a doses que causam toxicidade significativa nas progenitoras. Em ratos, a função reprodutora feminina, incluindo o nascimento foi prejudicada em doses tóxicas e a descendência apresentava reduzido peso de nascimento, viabilidade e crescimento.

Foi observado um efeito negativo do Tacrolimo (substância ativa) na fertilidade masculina em ratos, sob a forma de redução da contagem e da motilidade dos espermatozoides.

Populações especiais

Pacientes pediátricos

A farmacocinética de Tacrolimo (substância ativa), como Tacrolimo (substância ativa), foi estudada em pacientes receptores de transplante hepático, com idades entre 0,7 e 13,2 anos. Após administração via intravenosa de uma dose de 0,037 mg/kg/dia em 12 pacientes pediátricos, a meia-vida terminal média, o volume de distribuição médio e a depuração média foram de 11,5 ± 3,8 horas, 2,6 ± 2,1 L/kg e 0,138 ± 0,071 L/h/kg, respectivamente.

Com base nos dados de 18 pacientes pediátricos estáveis submetidos a transplante hepático (com idade entre 5 e 13 anos) que foram convertidos de Tacrolimo (substância ativa) para Tacrolimo (substância ativa), pacientes pediátricos transplantados hepáticos podem ser convertidos de Tacrolimo (substância ativa) duas vezes ao dia para Tacrolimo (substância ativa) uma vez ao dia, de acordo com a dose total diária (1:1, mg : mg) para atingir concentrações sanguíneas adequadas de Tacrolimo (substância ativa).

Após a administração de Tacrolimo (substância ativa), as concentrações mínimas no sangue total de 31 pacientes com menos de 12 anos de idade mostraram que pacientes pediátricos necessitam de doses mais elevadas que os adultos para alcançar uma concentração mínima similar de Tacrolimo (substância ativa).

Pacientes com insuficiência renal

A farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa) após a administração de dose única intravenosa de Tacrolimo (substância ativa) foi determinada em 12 pacientes (7 não estavam em diálise e 5 estavam em diálise, creatinina sérica de 3,9 ± 1,6 e 12,0 ± 2,4 mg/dL, respectivamente) anteriormente ao transplante renal. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos foram similares em ambos os grupos.

A depuração média de Tacrolimo (substância ativa) em pacientes com disfunção renal foi similar a de voluntários normais.

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa) foi determinada em 6 pacientes com disfunção hepática leve (média do escore de Pugh: 6,2) após administrações de dose única via oral e intravenosa. A depuração média de Tacrolimo (substância ativa) em pacientes com disfunção hepática leve não foi substancialmente diferente da depuração de voluntários normais.

A farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa) foi estudada em 6 pacientes com disfunção hepática grave (média do escore de Pugh: > 10). A depuração média foi substancialmente menor nos pacientes com disfunção hepática grave, independentemente da via de administração.

Raça

Pacientes negros podem necessitar de doses mais elevadas Tacrolimo (substância ativa) para atingir concentrações mínimas semelhantes aos dos pacientes caucasianos.

A farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa) foi estudada após uma única administração intravenosa e oral de Tacrolimo (substância ativa) aos seguintes voluntários sadios: 10 negros, 12 latino-americanos e 12 caucasianos. Não houve diferenças farmacocinéticas significativas entre os três grupos étnicos após uma infusão IV de 0,015 mg/kg por 4 horas. Entretanto, após uma única administração oral de 5 mg, o C_máx médio (± DP) de Tacrolimo (substância ativa) em negros (23,6 ± 12,1 ng / mL) foi significativamente menor do que em caucasianos (40,2 ± 12,6 ng / mL) e nos latino-americanos (36,2 ± 15,8 ng / mL) (p < 0,01).

A AUC_0-inf média tendeu a ser menor em negros (203 ± 115 ng •h / mL) do que nos caucasianos (344 ± 186 ng • h / mL) e latino-americanos (274 ± 150 ng •h / mL).

A média da biodisponibilidade oral absoluta (F) (± DP) em negros (12 ± 4,5%) e latino-americanos (14 ± 7,4%) foi significativamente menor que nos caucasianos (19 ± 5,8%, p = 0,011).

Não houve diferença significativa na média do T1/2 terminal entre os três grupos étnicos (variação de aproximadamente 25 a 30 horas).

Sexo

Não foi conduzido estudo formal para avaliar o efeito do sexo na farmacocinética de Tacrolimo (substância ativa). No entanto, não se observou diferença na dosagem de Tacrolimo (substância ativa) por sexo nos estudos clínicos envolvendo transplante renal. Uma comparação retrospectiva da farmacocinética em voluntários sadios, pacientes receptores de transplante renal e pacientes receptores de transplante hepático indica que não há diferenças relacionadas ao sexo.

Diabetes

Receptores de transplante renal e hepático, estáveis, que tinham diabetes ou foram diagnosticados com diabetes após o transplante e foram convertidos para Tacrolimo (substância ativa) apresentavam razões das médias dos quadrados mínimos (Tacrolimo (substância ativa): Tacrolimo (substância ativa) Cápsula de liberação prolongada) para AUC_0-24 de 92,0% [90% IC: 84,8%, 99,7%] em receptores de transplante renal (n = 13) e de 85,4% [90% IC: 79,6%, 91,5%] em receptores de transplante hepático estáveis (n = 23).

Pomada

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: outros dermatológicos.
Código ATC: D11AH01.

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

O mecanismo de ação de Tacrolimo (substância ativa) em dermatite atópica não está completamente elucidado. Embora as características que seguem tenham sido observadas, a significância clínica destas observações na dermatite atópica ainda é desconhecida.

Pela ligação com uma imunofilina citoplasmática específica (FKBP12), Tacrolimo (substância ativa) inibe a rota de transdução de sinal dependente de cálcio em células T, prevenindo a transcrição e síntese de IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 e outras citocinas isoladas de genes normais, tais como, GM-CSF, TNF-α e INF-γ.

In vitro, em células de Langerhans isoladas de pele humana normal, Tacrolimo (substância ativa) reduz a atividade estimulante das células T. Tacrolimo (substância ativa) também demonstrou inibir a liberação de mediadores inflamatórios da pele de mastócitos, basófilos e eosinófilos.

Em animais, Tacrolimo (substância ativa) pomada suprime as reações inflamatórias em modelos de dermatite espontânea e experimental que se assemelham à dermatite humana atópica. Tacrolimo (substância ativa) pomada não reduz a espessura da pele e não causa atrofia da pele em animais.

Em pacientes com dermatite atópica, a melhora das lesões na pele durante o tratamento com pomada de Tacrolimo (substância ativa) foi associada com a redução de expressão de receptor Fc em células de Langerhans e uma redução de sua atividade hiperestimulante para células T.

Tacrolimo (substância ativa) pomada não afeta a síntese de colágenos em humanos.

Propriedades farmacocinéticas

Dados clínicos demonstraram que as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sistema circulatório após administração tópica são baixas e, quando medidas, são transitórias.

Absorção

Dados de voluntários humanos saudáveis indicam que há baixa ou nenhuma exposição sistêmica ao Tacrolimo (substância ativa), após uma ou repetidas aplicações tópicas de Tacrolimo (substância ativa) pomada.

A maioria dos pacientes com dermatite atópica (adultos e crianças) tratados com uma ou repetidas aplicações de Tacrolimo (substância ativa) pomada (0,03-0,1%) e crianças na idade de 5 meses tratadas com Tacrolimo (substância ativa) pomada (0,03%) apresentaram concentrações séricas < 1,0 ng/mL. Quando observadas, concentrações séricas acima de 1,0 ng/mL foram transitórias. A exposição sistêmica aumenta com o aumento das áreas tratadas. Entretanto, tanto a extensão quanto a taxa de absorção tópica de Tacrolimo (substância ativa) diminuem à medida que a pele melhora. Tanto em adultos como em crianças com uma média de 50% da superfície corporal tratada, a exposição sistêmica (isto é, ASC) de Tacrolimo (substância ativa) proveniente de Tacrolimo (substância ativa) foi de, aproximadamente, 30 vezes menos que aquela vista com doses de imunossupressores via oral, em pacientes com transplante hepático e renal. A menor concentração sanguínea de Tacrolimo (substância ativa) em que se observam efeitos sistêmicos não é conhecida.

Não existe evidência de acúmulo sistêmico de Tacrolimo (substância ativa) em pacientes (adultos e crianças) tratados por períodos prolongados (mais de 1 ano) com pomada de Tacrolimo (substância ativa).

Distribuição

Como a exposição sistêmica é baixa com pomada de Tacrolimo (substância ativa), a maior ligação de Tacrolimo (substância ativa) (> 98,8%) às proteínas plasmáticas não é considerada clinicamente relevante.

Após aplicação tópica de Tacrolimo (substância ativa) pomada, o Tacrolimo (substância ativa) é seletivamente distribuído para a pele com uma difusão mínima para dentro do sistema circulatório.

Metabolismo

O metabolismo de Tacrolimo (substância ativa) pela pele humana não foi detectável. O Tacrolimo (substância ativa) disponível sistemicamente é extensivamente metabolizado no fígado pela CYP3A4.

Eliminação

Quando administrado por via intravenosa, Tacrolimo (substância ativa) demonstrou uma taxa de clearance baixa. A média de clearance total do corpo é de aproximadamente 2,25 L/h. O clearance hepático de Tacrolimo (substância ativa) disponível sistemicamente pode ser reduzido em pacientes com dano hepático grave ou em pacientes que são tratados concomitantemente com drogas que são potentes inibidoras da CYP3A4.

Após aplicações tópicas consecutivas de pomada, a meia-vida média de Tacrolimo (substância ativa) é estimada em 75 horas para adultos e 65 horas para crianças.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Prograf (apresentações cápsula, solução injetável e cápsula de liberação prolongada) e Protopic (apresentação pomada).