Targin® é indicado para o tratamento de dores crônicas, de moderada a intensa, quando necessário uso de um analgésico opioide.
Somente é indicado para uso após cirurgias caso você já tiver recebido o medicamento antes do procedimento, ou quando seu médico prever que a dor será moderada a intensa e durará um período de tempo prolongado. Não deverá ser utilizado como analgésico condicionado à dor (não se destina à administração pelo regime de “se necessário”).
Targin® é um medicamento analgésico com ação semelhante à da morfina. A oxicodona, substância responsável pelo efeito analgésico, é um analgésico forte que pertence a um grupo de medicamentos chamado opioides.
A naloxona, outra substância presente no medicamento, está presente na formulação com o objetivo de trazer alívio da constipação intestinal, que é um efeito colateral típico do tratamento com analgésicos opioides.
Targin® é apresentado na forma de comprimidos de liberação prolongada. Dessa forma, as substâncias ativas são lentamente liberadas ao longo de um período de 12 horas.
O início da ação analgésica deve ocorrer dentro de 1 hora após a administração. O efeito máximo também pode ocorrer neste tempo.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Targin® está disponível como comprimidos de liberação prolongada, o que permite que seja administrado a cada 12 horas. Ou seja, se você tomar um comprimido às 8 horas da manhã, você deve tomar a sua próxima dose às 8 horas da noite.
O seu médico irá decidir qual será a sua dose diária. A dose inicial deve ser a menor dose necessária para alívio da dor.
Normalmente, a dose inicial habitual é de 01 (um) comprimido de Targin® de 10/5 mg a cada 12 horas.
Se você tiver sido tratado com opioides antes, o tratamento pode ser iniciado com uma dose superior.
Se você precisar de uma dose mais elevada, o seu médico irá decidir sobre qualquer ajuste de dose que se faça necessário durante o tratamento, considerando o nível de sua dor e sua sensibilidade (se há efeitos colaterais ou não).
Se você sentir dor entre as doses, pode ser necessário tomar algum outro analgésico de ação rápida.
Converse com seu médico.
No tratamento da dor não-oncológica, doses diárias de até 40 mg/20 mg (cloridrato de oxicodona/ cloridrato de naloxona) são normalmente suficientes, porém doses mais altas podem ser necessárias.
Informe seu médico caso você tenha problemas renais ou hepáticos leves, pois pode ser necessário o uso de uma dose mais baixa.
Após a descontinuação da terapia com Targin® com troca para outro opioide, pode ser observada uma piora na função intestinal.
Não foi estabelecida a segurança e eficácia de Targin® em crianças e adolescentes.
Alguns medicamentos podem levar a um aumento ou redução da ação de Targin®. Informe seu médico caso esteja utilizando qualquer outro medicamento, para que ele possa avaliar um possível ajuste da dose de Targin®.
Em geral, a dose inicial é de 1 comprimido de Targin® por via oral, de 12 em 12 horas. Tome o número de comprimidos prescritos pelo seu médico duas vezes ao dia. Durante o tratamento, poderá ser necessário um ajuste das doses dependendo da intensidade da sua dor e da resposta ao tratamento; somente o seu médico poderá determinar esses ajustes.
Os pacientes que estão fazendo uso de outros analgésicos opioides orais (como morfina, codeína, tramadol, oxicodona) podem ter seus tratamentos substituídos por Targin® somente por decisão do médico que orientará como fazer a substituição.
Seu médico irá definir a duração do seu tratamento.
Você não deve tomar este medicamento por mais tempo do que o necessário. Se você estiver utilizando o medicamento por um longo período, o seu médico irá verificar regularmente se você ainda precisa utilizá-lo.
Por outro lado, não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico. Se não houver mais a necessidade de continuar o tratamento, o seu médico irá orientá-lo a como reduzir a dose diária gradualmente, evitando assim sintomas de abstinência tais como agitação, crises de sudorese e dores musculares.
Antes de iniciar o tratamento com Targin®, deve ser acordado com o médico uma estratégia de tratamento, incluindo a duração e objetivos do tratamento e um plano para o fim do tratamento, de acordo com as diretrizes de manejo da dor. Durante o tratamento, deve haver contato frequente entre o médico e o paciente para avaliar a necessidade de continuação do tratamento, considerar a descontinuação e ajustar as doses, se necessário. Quando um paciente não necessita mais de tratamento com oxicodona, pode ser aconselhável reduzir gradualmente a dose para evitar sintomas de abstinência. Na ausência de controle adequado da dor, deve ser considerada a possibilidade de hiperalgesia, tolerância e progressão da doença subjacente.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.
Caso você esqueça de tomar os comprimidos Targin®, ou se você tomar uma dose menor do que a prescrita, você pode não sentir o efeito analgésico.
Caso você esqueça de tomar os comprimidos e sua próxima dose habitual estiver a 8 horas ou mais, tome a dose esquecida imediatamente e continue com a sua rotina normal de dosagem.
Mas se a sua próxima dose habitual estiver a menos de 8 horas, tome a dose esquecida e espere, então, mais 8 horas antes de tomar o próximo comprimido. Tente voltar a sua rotina de posologia normal a cada 12 horas (por exemplo, 8 horas da manhã e 8 horas da noite) o mais breve possível.
Importante: Não tome mais do que uma dose em menos de 8 horas. Não tome uma dose extra para compensar uma dose esquecida.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.
Os comprimidos de liberação prolongada de Targin® deverão ser deglutidos inteiros, não devendo ser quebrados, mastigados ou triturados, já que tal ação ocasionaria uma liberação rápida do princípio ativo e a absorção de uma dose de oxicodona potencialmente fatal.
O principal risco do excesso de opioides é a depressão respiratória.
Deve-se ter cautela ao administrar Targin® a idosos debilitados.
Opioides podem causar distúrbios respiratórios relacionados ao sono, incluindo Apneia Central do Sono (ACS) (interrupção da respiração durante o sono por alguns segundos) e hipoxemia (diminuição do oxigênio no sangue) relacionada ao sono. O uso de opioides aumenta o risco de Apneia Central do Sono de forma dose dependente. Em pacientes com ACS, o médico poderá considerar uma redução da dose total de opioide. Opioides também podem causar piora da Apneia Central do Sono pré-existente.
Em pacientes com apneia do sono, o médico poderá considerar uma redução da dose total de opioides.
É importante estar atento a sinais e sintomas de depressão respiratória e sedação.
A oxicodona deve ser administrada com cautela em pacientes que estejam utilizando inibidores de monoaminoxidase (normalmente usados para tratar depressão ou Doença de Parkinson, como os medicamentos que contêm tranilcipromina, fenelzina, isocarboxazida, moclobemida e linezolida) ou que tenham recebido medicamentos desse tipo nas duas últimas semanas. Informe seu médico caso tenha utilizado algum medicamento dessa categoria.
Caso esteja fazendo algum tratamento com opioide a longo-prazo, informe seu médico, uma vez que a mudança para Targin® pode inicialmente provocar sintomas de abstinência ou diarreia.
Tolerância e dependência física e/ou psicológica podem se desenvolver com a administração repetida de opioides como a oxicodona. O uso repetido de Targin® pode levar ao Transtorno do Uso de Opioides (TUO). Uma dose mais alta e uma duração mais longa do tratamento com opioides podem aumentar o risco de desenvolver TUO. O abuso ou mau uso intencional de Targin® pode resultar em overdose e/ou morte. O risco de desenvolver TUO é maior em pacientes com histórico pessoal ou familiar (pais ou irmãos) de transtornos por uso de substâncias (incluindo transtorno por uso de álcool), em fumantes atuais ou em pacientes com histórico pessoal de outros transtornos de saúde mental (ex: depressão maior, ansiedade e transtornos de personalidade).
Antes de iniciar o tratamento com Targin® e durante o tratamento, devem ser acordados com o médico os objetivos do tratamento e um plano de descontinuação. Antes e durante o tratamento, o paciente também deve ser informado sobre os riscos e sinais de TUO. Se esses sinais ocorrerem, informe o seu médico.
Os pacientes exigirão monitoramento quanto a sinais de comportamento de busca de medicamentos (por exemplo, solicitações muito precoces de receitas). Isso inclui a prescrição de opioides e drogas psicoativas concomitantes (como benzodiazepínicos). Para pacientes com sinais e sintomas de TUO, a consulta com um especialista em dependência deve ser considerada.
Informe seu médico caso tenha histórico de abuso de álcool e drogas.
Se utilizado com abuso por indivíduos dependentes de agonistas opioides, como por exemplo heroína, morfina ou metadona, é esperado que TARGIN® produza sintomas de abstinência – devido às características antagonistas de receptor opioide da naloxona – ou intensifique os sintomas de abstinência já presentes.
Abuso das formas orais através de administração parenteral pode levar a eventos adversos sérios, que podem ser fatais.
A oxicodona pode causar aumento da pressão intravesical biliar e espasmos como resultado de seus efeitos no esfíncter de Oddi; portanto, os pacientes com doenças do trato biliar devem ser monitorados quanto à piora dos sintomas durante a administração de oxicodona.
Targin® não é recomendado para uso antes de uma cirurgia, nem nas primeiras 12 a 24 horas após a cirurgia. Se você precisar passar por uma cirurgia, informe ao seu médico que está fazendo uso de Targin®.
As glândulas adrenais ou suprarrenais são responsáveis por produzir hormônios importantes para nosso organismo. O seu mau funcionamento levará a um quadro clínico denominado insuficiência adrenal (suprarrenal). Os medicamentos opioides, como Targin®, também podem causar alterações no funcionamento dessas glândulas.
Alguns pacientes em uso de opioides, principalmente em uso prolongado, podem apresentar sintomas de desejo sexual diminuído, impotência, dificuldade de ereção, ausência de menstruação (amenorreia) ou infertilidade, os quais podem indicar uma diminuição dos níveis dos hormônios sexuais. Caso ocorram sintomas, procure atendimento médico, o qual providenciará testes para o correto diagnóstico e indicará o tratamento adequado. Não interrompa o uso de Targin® a não ser por orientação médica.
Os opioides, assim como a oxicodona, podem influenciar os eixos hipotalâmico-pituitário-adrenal ou gonadal. Algumas alterações que podem ser observadas incluem um aumento da prolactina sérica e redução no cortisol e testosterona plasmáticos. Devido a essas alterações hormonais, sintomas clínicos podem se manifestar.
Você pode notar restos do comprimido nas suas fezes. Não se assuste, pois os componentes ativos já foram liberados no estômago e no intestino e absorvidos pelo seu organismo.
Pode ocorrer hiperalgesia (excessiva sensibilidade à dor) que não responda a um aumento adicional da dose de oxicodona, particularmente quando usado em doses elevadas. Nesses casos, seu médico poderá avaliar a necessidade de redução da dose ou alteração no opioide utilizado no tratamento.
Este medicamento contém lactose. Se você tem intolerância a alguns açúcares, fale com o seu médico antes de utilizar este medicamento.
Este medicamento pode causar doping.
O uso de Targin® durante a gravidez deve ser evitado, a menos que seu médico considere o tratamento com Targin® essencial.
Recém-nascidos cujas mães estejam recebendo oxicodona por um longo período podem apresentar depressão respiratória e/ou outros sintomas de abstinência ao nascimento ou mesmo durante a amamentação.
A oxicodona passa para o leite materno. Não foi estabelecido se a naloxona também passa para o leite materno.
Não há dados em humanos disponíveis a respeito do efeito da oxicodona/naloxona sobre a fertilidade.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Ainda não há estudos que demonstrem a segurança e a eficácia do uso de Targin® por crianças e adolescentes. Portanto, seu uso não é recomendado em pacientes com menos de 18 anos de idade.
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
As frequências acima relacionadas à dependência, síndrome de abstinência e tolerância refletem que, embora seja baixo com o uso de doses baixas e de curto prazo, o risco é altamente variável.
O uso repetido de Targin® pode levar à dependência, mesmo em doses terapêuticas. O risco de dependência pode variar dependendo dos fatores de risco individuais de um paciente, dosagem e duração do tratamento com opioides.
Atenção: este produto é uma nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.
Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
Uso oral.
Uso adulto.
Cloridrato de oxicodona | 5,0 mg (equivalente a 4,5 mg de oxicodona) |
Cloridrato de naloxona | 2,5 mg (equivalente a 2,25 mg de naloxona) |
Excipientes: hiprolose, etilcelulose, álcool estearílico, lactose monoidratada, talco, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, corante azul de alumínio laca.
Cloridrato de oxicodona | 10,0 mg (equivalente a 9,0 mg de oxicodona) |
Cloridrato de naloxona | 5,0 mg (equivalente a 4,5 mg de naloxona) |
Excipientes: povidona, etilcelulose, álcool estearílico, lactose monoidratada, talco, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol.
Cloridrato de oxicodona | 20,0 mg (equivalente a 18,0 mg de oxicodona) |
Cloridrato de naloxona | 10,0 mg (equivalente a 9,0 mg de naloxona) |
Excipientes: povidona, etilcelulose, álcool estearílico, lactose monoidratada, talco, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, corante óxido de ferro vermelho.
Cloridrato de oxicodona | 40,0 mg (equivalente a 36,0 mg de oxicodona) |
Cloridrato de naloxona | 20,0 mg (equivalente a 18,0 mg de naloxona) |
Excipientes: povidona, etilcelulose, álcool estearílico, lactose monoidratada, talco, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, corante óxido de ferro amarelo.
Em casos graves, uma superdose pode ser fatal.
Leucoencefalopatia tóxica (infecção oportunista) foi observada com overdose de oxicodona.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver utilizando, se utilizou recentemente, ou se vier a utilizar, durante o tratamento com Targin®, outros medicamentos.
A administração concomitante com inibidores da monoaminoxidase (normalmente usados para tratar depressão ou Doença de Parkinson, como os medicamentos que contêm tranilcipromina, fenelzina, isocarboxazida, moclobemida e linezolida), ou nas duas semanas seguintes à descontinuação do o uso é inadequada.
A administração concomitante de oxicodona com agentes anticolinérgicos ou medicamentos de ação anticolinérgica (por exemplo, antidepressivos tricíclicos, anti-histamínicos, antipsicóticos, relaxantes musculares, antiparkinsonianos) pode resultar em aumento dos eventos adversos anticolinérgicos (como dilatação das pupilas, boca seca, taquicardia, prisão de ventre, retenção de urina).
A administração concomitante de oxicodona com drogas serotoninérgicas, como inibidores seletivos da receptação de serotonina (exemplos: citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e vilazodona) ou inibidores seletivos da receptação de serotonina e norepinefrina (antidepressivos) (exemplos: desvenlafaxina, levomilnaciprano, venlafaxina, vortioxetina), podem causar toxicidade serotoninérgica. Os sintomas de toxicidade serotoninérgica podem incluir alterações no status mental (exemplo: agitação, alucinações, coma), instabilidade autonômica (exemplo: aumento da frequência cardíaca, variações da pressão sanguínea, aumento da temperatura corpórea), anormalidades neuromusculares (exemplo: reflexos aumentados, descoordenação, rigidez), e/ou sintomas gastrintestinais (exemplo: náusea, vomito, diarreia). Contate seu médico imediatamente se você estiver sentindo qualquer um desses sintomas. Targin® deve ser utilizada com cautela e pode ser necessária redução da dose em pacientes utilizando esses medicamentos.
Durante o tratamento com Targin®, deve-se evitar o consumo de suco de toranja (grapefruit) e Erva de São João, uma vez que estes podem influenciar na quantidade de oxicodona no sangue.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.
A associação de oxicodona e naloxona - Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona - foi desenvolvida para o tratamento de pacientes com dor crônica oncológica e não-oncológica, moderada a intensa, acompanhada de constipação intestinal.
A eficácia analgésica de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona foi comprovada em um estudo duplo-cego, randomizado em comparação com o placebo em 463 pacientes com dor não-oncológica tratados por 12 semanas [4]. Os tempos para a recorrência de eventos de dor foram significantemente mais longos com a terapia com Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona em comparação com o placebo (32,2 vs. 19,3 dias; p<0,001) no período de 12 semanas, com uma redução de 42% do risco de eventos de dor (p<0,0001). A ocorrência de eventos de dor foi comparável entre os grupos que receberam Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona e a oxicodona de liberação prolongada (LP), confirmando que a eficácia analgésica não foi afetada pela adição da naloxona (Tabela 1). A diferença no Índice de Função Intestinal (IFI) entre a oxicodona LP e Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona foi - 4,70 (IC 95%, -10,02, 0,62), favorável à associação.
Dois estudos randomizados, duplo-cegos, controlados compararam os efeitos de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona e da oxicodona LP sobre a função intestinal em pacientes com dor não-oncológica moderada a grave com constipação intestinal induzida por opioide [5,6]. Do total de 587 pacientes, 292 receberam Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona e 295 receberam oxicodona LP por 12 semanas (20-80 mg/dia). A análise conjunta dos dois estudos mostrou que não houve diferença estatisticamente significante na eficácia analgésica entre os dois tratamentos (p=0,3197; não-inferioridade p<0,0001; IC 95% -0,007, 0,23) (Tabela 1) nem diferenças significantes na frequência de uso de medicação de resgate. As melhoras nos escores de IFI foram observadas com Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona já na semana 1 e a cada tempo de avaliação subsequente (- 15,1; p<0,0001; IC 95% -17,3, -13,0) (Tabela 2). A incidência de eventos adversos foi similar nos dois grupos. [7].
Tabela 1. Escores de “Dor Média nas 24 Horas Anteriores” (Média ± DP):
Estudo OXN3401 [4] | ||||
--- | Basal | Semana 4 | Semana 8 | Semana 12 |
Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona | 3,75 ± 1,20 | 4,10 ± 1,39 | 3,92 ± 1,39 | 3,98 ± 1,37 |
Oxicodona LP | 3,63 ± 0,97 | 3,85 ± 1,28 | 3,80 ± 1,37 | 3,82 ± 1,41 |
Placebo | 3,55 ± 0,98 | 4,16 ± 1,39 | 4,06 ± 1,4 | 4,08 ± 1,54 |
Valores de P: Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona vs. Placebo: 0,0396 Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona vs. Oxicodona LP: 0,5498 Oxicodona LP vs. Placebo: 0,0080 | ||||
Estudos OXN3001 e OXN3006 [7] | ||||
--- | Basal | Semana 1 | Semana 4 | Semana 12 |
Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona | 3,4 ± 1,07 | 3,6 ± 1,51 | 3,5 ± 1,51 | 3,6 ± 1,78* |
Oxicodona LP | 3,3 ± 0,97 | 3,5 ± 1,3 | 3,5 ± 1,37 | 3,5 ± 1,53 |
*Valor de P = 0,3197 Não-Inferioridade: P <0,0001; IC95% - 9,07, 0,23 |
Tabela 2. “Índice de Função Intestinal” (IFI) (Média dos escores) (0 – 100 pontos):
Estudo | Basal | Semana 1 | Semana 4 | Semana 12 | |
OXN3001 [5] | Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona | 61,8 | 40,1 | 34,9* | 31,1 |
Oxicodona LP | 61,0 | 53,9 | 51,6 | 45,7 | |
OXN3006 [6] | Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona | 67,40 | 44,16 | 40,94* | 34,01 |
Oxicodona LP | 64,09 | 57,96 | 53,27 | 48,63 | |
* P < 0,0001 vs. Oxicodona LP |
Estes três estudos tiveram uma fase de extensão, aberta para avaliar a eficácia analgésica e os efeitos sobre a função intestinal a longo-prazo. Após 52 semanas de tratamento com Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona, a média do escore da função intestinal (IFI) reduziu de 35,6 ao final da fase duplo-cega para 20,6 aos 12 meses. A eficácia analgésica foi mantida durante todo o período de tratamento de 12 meses. A média do escore de dor para a média da dor nas últimas 24 horas permaneceu baixo e estável aos 6 (3,7) e 12 (3,8) meses. [8,9].
Em outro estudo de extensão de 6 meses com 50 pacientes com dor oncológica tratados com Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona, a eficácia analgésica foi mantida durante o período de tratamento [10]. Os escores de dor ordinais decresceram de 2,5 ao final da fase duplo-cega para 1,8 ao final do período aberto.
Os dados de um estudo observacional em condições de prática clínica conduzido com 7836 pacientes com dor necessitando de terapia opioide que receberam Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona confirmaram sua eficácia no tratamento da dor crônica grave de várias etiologias [11]. Após 4 semanas de tratamento, o escore de dor mais forte durante as últimas 24 horas reduziu de 6,8 na visita inicial para 3,9 (p<0,001). Reduções similares foram observadas para a intensidade de dor leve, moderada e atual nas últimas 24 horas (todos p<0,001 vs. basal).
Em conclusão, a combinação fixa de oxicodona e naloxona – Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona – demonstrou alto benefício terapêutico, ao proporcionar eficácia analgésica adequada e ao mesmo tempo prevenir/reduzir a constipação intestinal induzida pelo uso de opioides.
A relação benefício-risco de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona nas concentrações aplicadas é positiva.
Referências bibliográficas:
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2. DePriest AZ, Miller K. Oxycodone/Naloxone: role in chronic pain management, opioid-induced constipation, and abuse deterrence. Pain Ther 2014;3(1):1-15.
3. Meissner W, et al. A randomised controlled trial with prolonged-release oral oxycodone and naloxone to prevent and reverse opioid-induced constipation. Eur J Pain 2009;13:56–64.
4. Vondrackova D, et al. Analgesic efficacy and safety of oxycodone in combination with naloxone as prolonged release tablets in patients with moderate to severe chronic pain. J Pain 2008;9:1144–54.
5. Simpson K, et al. Fixed-ratio combination oxycodone/naloxone compared with oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe noncancer pain. Curr Med Res Opin 2008;24(12):3503–12.
6. Löwenstein O, et al. Combined prolonged-release oxycodone and naloxone improves bowel function in patients receiving opioids for moderate-to-severe non-malignant chronic pain: a randomised controlled trial. Expert Opin Pharmacother 2009;10(4):531–43.
7. Löwenstein O, et al. Efficacy and safety of combined prolonged-release oxycodone and naloxone in the management of moderate/severe chronic non-malignant pain: results of a prospectively designed pooled analysisof two randomised, double-blind clinical trials. BMC Clin Pharmacol 2010;10:12.
8. Sandner-Kiesling A, et al. Long-term efficacy and safety of combined prolonged-release oxycodone and naloxone in the management of non-cancer chronic pain. Int J Clin Pract 2010;64(6):763–74.
9. Blagden M, et al. Long-term evaluation of combined prolonged-release oxycodone and naloxone in patients with moderate-to-severe chronic pain: pooled analysis of extension phases of two Phase III trials. Neurogastroenterol Motil 2014;26(12):1792-801.
10.Ahmedzai SH, et al. Long-term safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in patients with moderate-to-severe chronic cancer pain. Support Care Cancer 2015;23(3):823-30.
11.Schutter U, et al. Innovative pain therapy with a fixed combination of prolonged-release oxycodone/naloxone: a large observational study under conditions of daily practice. Curr Med Res Opin 2010;26(6):1377–87.
Grupo farmacoterapêutico: Combinação de oxicodona e naloxona.
Código ATC: N02AA55
Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona é uma associação de doses fixas de cloridrato de oxicodona (um agonista opioide) e cloridrato de naloxona (um antagonista opioide) em comprimidos de liberação prolongada.
A oxicodona, um análogo semissintético da morfina, é um agonista opioide puro (sem propriedades antagonistas), pleno e relativamente seletivo para o receptor-µ (mu), embora possa ligar-se a outros receptores opioides quando em doses mais elevadas. A principal ação terapêutica da oxicodona é a analgesia. Sua potência analgésica por via oral é duas vezes superior à da morfina. Como todos os agonistas opioides plenos, não há nenhum efeito teto para a analgesia da oxicodona.
A naloxona é um antagonista opioide puro que compete pelos receptores opioides mu (m), kappa (k) e delta (d), tendo grande afinidade pelo receptor mu. Uma vez que apresenta antagonismo competitivo ao efeito da oxicodona principalmente nos intestinos, a naloxona reduz as alterações da função intestinal típicas do tratamento com opioides.
Devido ao acentuado metabolismo de primeira passagem, a biodisponibilidade da naloxona administrada por via oral é <3%, portanto é improvável a ocorrência de um efeito sistêmico clinicamente relevante. Por atuar como antagonista competitivo ao efeito da oxicodona no intestino, a naloxona reduz a constipação, um efeito comum do tratamento com opiáceos.
A oxicodona causa depressão respiratória devido à sua ação direta sobre os centros respiratórios do tronco cerebral (redução na capacidade de resposta desses centros aos aumentos de tensão de CO2 e à estimulação elétrica).
A oxicodona provoca uma redução da motilidade associada com um aumento no tono do músculo liso no antro do estômago e no duodeno. Consequentemente, a digestão dos alimentos no intestino delgado é retardada e as contrações propulsivas são diminuídas. As ondas peristálticas propulsivas do cólon são reduzidas, enquanto o tônus pode ser aumentado até causar espasmos que resultam em constipação.
Outros efeitos induzidos por opioides podem incluir redução das secreções gástrica, biliar e pancreática, espasmo do esfíncter de Oddi e elevações transitórias da amilase sérica.
A oxicodona pode levar à liberação de histamina com ou sem vasodilatação periférica associada. Este efeito é manifestado pela ocorrência de prurido, fogachos, olhos vermelhos, sudorese e hipotensão ortostática.
A naloxona administrada oralmente pode não prevenir ou reverter os efeitos hipotensores dos opioides, uma vez que apresenta baixas concentrações plasmáticas circulantes.
Estudos in vitro e em animais indicaram vários efeitos dos opioides naturais, como a morfina, nos componentes do sistema imunológico; a relevância clínica desses achados é desconhecida. Não se sabe se a oxicodona, um opioide semissintético, possui efeitos imunológicos semelhantes ao da morfina.
Estima-se que a analgesia ocorra dentro de 1 hora após a administração. O efeito máximo também pode ocorrer neste tempo.
As características farmacocinéticas da oxicodona dos comprimidos de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona são comparáveis às dos comprimidos de oxicodona de liberação prolongada. A proporcionalidade da dose foi estabelecida para as concentrações dos comprimidos de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona de 5/2,5 mg, 10/5 mg, 20/10 mg e 40/20 mg tanto para as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) quanto para a extensão da absorção (ASC) facilitando a titulação da dose de forma segura.
Os comprimidos de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona liberam ambos os componentes (oxicodona e naloxona) de maneira controlada num período de 12 horas, permitindo a administração duas vezes ao dia.
A oxicodona é bem absorvida pelo trato gastrintestinal após a administração oral; o pico da concentração plasmática ocorre geralmente após 3-4 horas. A meia-vida de eliminação plasmática é de aproximadamente 4,5 horas. A biodisponibilidade absoluta de oxicodona administrada pela via oral através dos comprimidos de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona é de aproximadamente 50%.
A ingestão de alimentos tem mínimo ou nenhum efeito na absorção da oxicodona liberada pelos comprimidos de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona.
Após a absorção, a oxicodona é distribuída para os músculos esqueléticos, fígado, trato intestinal, pulmões, baço e cérebro. Aproximadamente 45% é ligada à proteína plasmática a 37 °C e pH de 7,4. A oxicodona atravessa a placenta e pode ser detectada no leite materno.
A oxicodona é metabolizada no fígado e intestino via CYP3A4 e CYP2D6 à noroxicodona, oximorfona e noroximorfona, as quais são subsequentemente glicuronizadas. A noroxicodona e noroximorfona são os principais metabólitos circulantes. A noroxicodona é um agonista opioide mu fraco. A noroximorfona é um potente agonista opioide mu, no entanto, não atravessa a barreira hematoencefálica de modo significativo. A oximorfona é um potente agonista opioide mu, porém está presente em concentrações muito baixas após a administração de oxicodona. Nenhum desses metabólitos contribui significativamente para o efeito analgésico da oxicodona.
A oxicodona e os respectivos metabólitos são excretados na urina e nas fezes.
O benefício da naloxona é obtido localmente no trato gastrintestinal. A naloxona é bem absorvida pelo trato gastrintestinal após administração oral. Após a absorção, a naloxona é extensivamente metabolizada no fígado e intestino a 6-betanaloxol e os glucoronídeos de naloxona e 6-beta naloxol, os quais estão presentes no plasma em concentrações mais elevadas do que a naloxona. A biodisponibilidade absoluta da naloxona após administração oral é de aproximadamente 2%, resultando em concentrações insignificantes e sem nenhum antagonismo significativo no efeito analgésico central da oxicodona.
A ligação da naloxona às proteínas plasmáticas em indivíduos sadios é <60%. O volume de distribuição médio após administração IV (0,035 mg/kg) foi de 378 L. A naloxona atravessa a placenta. Não se sabe se passa para o leite materno; estudos pré-clínicos mostraram que ela cruza a barreira hematoencefálica.
A naloxona e os respectivos metabolitos são excretados na urina.
As características farmacocinéticas da oxicodona do Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona são equivalentes às dos comprimidos de liberação prolongada de cloridrato de oxicodona administrados em conjunto com os comprimidos de liberação prolongada de cloridrato de naloxona.
As concentrações plasmáticas de oxicodona e naloxona são apenas nominalmente afetadas pela idade. Assim como para jovens adultos, a dose deve ser ajustada de acordo com a intensidade da dor e a sensibilidade de cada paciente.
Um estudo demonstrou que a as concentrações plasmáticas tanto de oxicodona quanto de naloxona são aumentadas em pacientes com comprometimento hepático. O aumento médio da AUC de oxicodona foi de aproximadamente 43%, 219% e 210% em pacientes com comprometimento hepático leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. O aumento médio da Cmax de oxicodona foi de aproximadamente 20%, 101% e 91% em pacientes com comprometimento hepático leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. As concentrações de naloxona foram afetadas em maior grau que as de oxicodona. O aumento médio da AUC de naloxona foi de aproximadamente 311%, 11.418% e 10.566% em pacientes com comprometimento hepático leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. O aumento médio da Cmax de naloxona foi de aproximadamente 93%, 5192% e 5152% em pacientes com comprometimento hepático leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. A relevância clínica de uma exposição relativamente maior a naloxona em pacientes com comprometimento hepático não é conhecida.
Deve-se ter cautela ao administrar comprimidos de liberação prolongada de oxicodona + naloxona a pacientes com insuficiência hepática leve. Em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave, o produto é contraindicado.
Um estudo demonstrou que a as concentrações plasmáticas tanto de oxicodona quanto de naloxona são aumentadas em pacientes com comprometimento renal. O aumento médio da AUC de oxicodona foi de aproximadamente 53%, 66% e 124% em pacientes com comprometimento renal leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. O aumento médio da Cmax de oxicodona foi de aproximadamente 10%, 35% e 67% em pacientes com comprometimento renal leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. As concentrações de naloxona foram afetadas em maior grau que as de oxicodona. O aumento médio da Cmax de naloxona foi de aproximadamente 976%, 758% e 1.575% em pacientes com comprometimento renal leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. A relevância clínica de uma maior exposição relativamente maior à naloxona em pacientes com comprometimento renal não é conhecida.
Deve-se ter cautela ao administrar comprimidos de liberação prolongada de oxicodona + naloxona a pacientes com insuficiência renal.
De modo a evitar prejuízo às propriedades de liberação prolongada, os comprimidos de liberação prolongada de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona não devem ser quebrados, esmagados ou mastigados, uma vez que isto leva a uma rápida liberação das substâncias ativas e a uma absorção de uma dose potencialmente fatal de oxicodona.
A administração parenteral do comprimido macerado leva à exposição sistêmica significativa de naloxona. Se administrado por via intranasal, concentrações plasmáticas de naloxona efetiva (antagonista) podem ser mantidas por diversas horas. Tal fato age como dissuasor para o abuso de comprimidos de liberação prolongada de oxicodona/naloxona e indica que o uso abusivo de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona não terá o efeito pretendido.
Não existem dados pré-clínicos sobre a genotoxicidade/carcinogenicidade/toxicidade reprodutiva da combinação de oxicodona e naloxona na proporção 2:1. Os dados apresentados a seguir foram obtidos em estudos com os compostos isolados.
Oxicodona e naloxona foram testadas como entidades individuais em estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo. Os resultados de testes de clastogenicidade in vitro foram ambíguos, porém nem oxicodona nem naloxona foram mutagênicas no teste in vitro de mutagenicidade bacteriana. No entanto, quando avaliadas in vivo, oxicodona e naloxona não foram genotóxicas no teste do micronúcleo de medula óssea de ratos, mesmo em doses que causaram efeitos adversos significativos. As evidências indicam que a combinação de oxicodona e naloxona apresenta mínimo risco de genotoxicidade, se houver algum, para humanos, nas concentrações sistêmicas alcançadas terapeuticamente.
Não foram realizados estudos de longo-prazo de carcinogenicidade com a oxicodona/naloxona em combinação.
A carcinogenicidade da oxicodona isolada foi avaliada em um estudo de gavagem oral de 2 anos conduzido em ratos Sprague-Dawley. A oxicodona não aumentou a incidência de tumores em ratos machos e fêmeas em doses de até 6 mg/kg/dia. As doses foram limitadas por efeitos farmacológicos relacionados a opioides da oxicodona.
Para a naloxona, foi realizado um estudo de carcinogenicidade por 24 meses em camundongos com doses orais de até 100 mg/kg/dia e um estudo de 6 meses em ratos TgrasH2 com doses de até 200 mg/kg/dia. Os resultados dos dois estudos indicaram que a naloxona não foi carcinogênica nessas condições.
Oxicodona e naloxona não foram teratogênicas, mesmo com doses maternas tóxicas, em camundongos e coelhos. Também não se observou alteração da fertilidade, desempenho reprodutivo ou ação adversa no desenvolvimento a longo-prazo das crias (geração F1) nascidas de camundongos tratados com oxicodona durante a gravidez tardia e a lactação, com exceção da diminuição do peso corpóreo observado em doses associadas à toxicidade materna. Além disso, nem oxicodona nem naloxona causaram qualquer efeito no desenvolvimento das crias de fêmeas da geração F1.
Targin® deve ser armazenado em temperatura ambiente (15 a 30°C), protegido da luz.
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Não use este medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto do medicamento, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
MS – 1.9198.0009
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Cambridge - Reino Unido
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O conteúdo desta bula foi extraído manualmente da bula original, sob supervisão técnica da farmacêutica responsável: Rafaela Sarturi Sitiniki (CRF-PR 37364). Consulte a bula original. Última atualização: 02 de Agosto de 2023
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