Tiloger 2,5mg, caixa com 30 comprimidos

Dose 

Tomar 1 comprimido ao dia, com um pouco de água ou outro líquido, e, preferivelmente sempre à mesma hora do dia.

Siga a cartela até que esteja vazia. Comece a próxima cartela no dia seguinte. Não interrompa o tratamento entre as cartelas ou entre as embalagens.

Tiloger não deve ser tomado antes que tenham passado 12 meses desde sua última menstruação natural. Se Tiloger for tomado antes desse prazo, a possibilidade de você apresentar sangramentos vaginais irregulares pode ser aumentada.

Seu médico tentará prescrever a menor dose possível para tratar os seus sintomas e pelo menor tempo necessário. Se você tiver a impressão de que o efeito de Tiloger é muito forte ou muito fraco, informe ao seu médico imediatamente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

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O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Tiloger?

Se você esquecer de tomar um comprimido, tome o comprimido assim que perceber o esquecimento, desde que não tenha ultrapassado 12 horas do horário escolhido para tomar os comprimidos. Caso já tenha se passado mais de 12 horas do horário habitual de tomada do comprimido, “pule” a tomada desse comprimido e tome apenas o comprimido do dia seguinte em seu horário habitual. Não tome dois comprimidos ao mesmo tempo para compensar o comprimido esquecido.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou do cirurgião-dentista.

Assim como apresenta benefícios, a terapia de reposição hormonal (TRH) também tem alguns riscos que você precisa considerar quando estiver decidindo adotá-la ou mantê-la.

A experiência em tratar mulheres com menopausa prematura (devido à deficiência ou cirurgia ovariana) é limitada. Caso você tenha menopausa prematura, os riscos de utilizar a TRH ou Tiloger podem ser diferentes. Por favor, converse com seu médico.

Tiloger não deve ser utilizado como contraceptivo e não vai impedir que você engravide.

Avaliações médicas periódicas

Antes de iniciar a terapia com Tiloger o seu médico deve ter lhe perguntado sobre sua história médica, bem como de sua família. Seu médico pode decidir examinar suas mamas e/ou abdome e pode fazer um exame interno. Você também terá avaliações médicas periódicas, especialmente exame das mamas. Enquanto estiver em tratamento com Tiloger, deverá fazer avaliações clínicas periódicas com seu médico (pelo menos uma vez ao ano). Nessas avaliações, ele poderá discutir com você os benefícios e riscos de continuar o uso de Tiloger.

Algumas condições podem ser agravadas pela TRH. Se você apresenta, ou já apresentou alguma das condições a seguir, informe seu médico e ele fará um acompanhamento cuidadoso: fibroma uterino; endometriose; história de coágulos nos vasos sanguíneos; alguém na família que tenha tido câncer dependente de hormônios, como por ex. uma parente próxima com câncer de mama ou endométrio; pressão alta; problemas de fígado; diabetes; cálculo na vesícula; enxaqueca ou dor de cabeça grave; lúpus eritematoso sistêmico; história de espessamento (hiperplasia) do endométrio; epilepsia; asma; otosclerose (surdez hereditária); níveis elevados de gordura no sangue (triglicérides). Informe ao seu médico se você notar alguma alteração na sua condição de saúde enquanto usar Tiloger. A TRH pode, algumas vezes, causar retenção de líquidos.

Razões para interromper o tratamento com Tiloger imediatamente

O tratamento deve ser interrompido imediatamente nos casos de: icterícia (pele e parte branca dos olhos de cor amarela); aumento repentino da pressão arterial; enxaqueca ou dor de cabeça grave pela primeira vez; se você ficar grávida; se você perceber sinais de coágulo sanguíneo (inchaço doloroso e vermelhidão das pernas, dor no peito repentina, dificuldade de respirar).

Efeitos sobre o risco de desenvolver câncer

Câncer endometrial

Há relatos e estudos de proliferação celular aumentada ou câncer do revestimento do útero (endométrio) em mulheres em uso de tibolona. O risco de câncer do revestimento do útero aumenta com a duração do tratamento.

Se você apresentar sangramento vaginal ou pequenas perdas de sangue pela vagina, isso não deve ser motivo de preocupação, especialmente durante os primeiros meses de tratamento de reposição hormonal.

Entretanto, se o sangramento vaginal ou pequena perda de sangue pela vagina:

• Continuar após os primeiros 6 meses de tratamento;
• Começar depois que você já estava em tratamento com Tiloger há 6 meses;
• Continuar após o término do tratamento com Tiloger.

Consulte seu médico. Esse pode ser um sinal de que o seu endométrio se tornou mais espesso.

Câncer de mama

Mulheres que apresentam ou que tiveram câncer de mama não devem fazer terapia de reposição hormonal (TRH), nem tomar Tiloger. A administração de estrogênio, TRH combinada de estrogênio-progestagênio ou Tiloger durante vários anos, aumenta discretamente o risco de câncer de mama. O risco aumenta com a duração da TRH e volta ao normal dentro de cerca de cinco anos após a interrupção da TRH. Mulheres em uso de tibolona apresentam risco menor do que as em uso da TRH combinada, mas apresentam risco comparável de desenvolver câncer de mama em relação às mulheres usando a TRH apenas de estrogênio.

Considerando mulheres na faixa de 50 a 64 anos de idade que não fazem TRH, em média, 32 em 1000 terão o diagnóstico de câncer de mama. Para 1000 mulheres, 2 casos adicionais podem ocorrer se elas receberam tibolona por 5 anos, e 5 casos adicionais podem ocorrer se elas receberam tibolona por 10 anos.

Certifique-se de avaliar regularmente suas mamas quanto a alterações, tais como formação de depressão na pele, alterações nos mamilos ou qualquer nódulo que você possa notar ou sentir.

Câncer de ovário

O câncer do ovário é muito raro, mas grave. Pode ser difícil de ser diagnosticado porque raramente há sinais evidentes da doença. Alguns estudos indicaram que a administração da TRH apenas com estrogênio por mais de 5 anos pode aumentar o risco de câncer de ovário. Não se sabe se outros tipos de TRH aumentam do mesmo modo o risco de câncer de ovário.

Efeitos sobre o coração ou circulação

Doença cardíaca (ataque cardíaco)

A TRH não é recomendada para mulheres que apresentam ou que tiveram recentemente doença cardíaca. Se você alguma vez teve problema cardíaco, informe ao seu médico para saber se você pode receber Tiloger.

A TRH não ajuda a prevenir doenças do coração.

Estudos com um tipo de TRH (contendo estrogênio conjugado mais o progestagênio MPA) mostraram que as mulheres podem ser discretamente mais suscetíveis a adquirir doença cardíaca durante o primeiro ano de tratamento com o medicamento. Para outros tipos de TRH o risco pode ser semelhante, embora isto não esteja comprovado.

Se você tiver dor no peito que se espalha para o braço ou pescoço, procure seu médico o mais cedo possível e interrompa o uso da TRH até obter autorização médica para voltar a utilizá- la. Essa dor pode ser um sinal de doença cardíaca.

Acidente vascular cerebral (derrame)

Pesquisa recente sugere que a TRH e tibolona aumentam o risco de apresentar derrame. Esse aumento de risco foi observado principalmente em mulheres na pós-menopausa com mais de 60 anos de idade.

Considerando as mulheres na faixa dos 50 anos que não estavam utilizando TRH - em média, durante período de 5 anos, espera-se que 3 em 1000 vão apresentar derrame. Para mulheres na faixa dos 50 anos que estão recebendo tibolona, os dados são de 7 em 1000.

Considerando mulheres na faixa dos 60 anos que não estavam utilizando TRH - em média, durante um período de 5 anos, espera-se que 11 em 1000 vão apresentar derrame. Para mulheres na faixa dos 60 anos que estão recebendo tibolona, os dados são de 24 em 1000.

Se você tiver dores de cabeça inexplicáveis do tipo enxaqueca, com ou sem visão alterada, procure o seu médico o mais cedo possível e interrompa o tratamento até obter autorização dele para continuá-lo. Essas dores de cabeça podem ser um sinal de alerta precoce de um derrame.

Outras condições

TRH não irá prevenir a perda de memória. Há algumas evidências de um alto risco de perda de memória em mulheres que iniciam a TRH após 65 anos de idade. Converse com seu médico sobre o assunto.

Coágulos de sangue em uma veia (trombose)

O estrogênio e a TRH combinada de estrogênio-progestagênio podem aumentar o risco de coágulos de sangue nas veias (também chamada de trombose venosa profunda), especialmente durante o primeiro ano de tratamento. Não se sabe se Tiloger aumenta o risco da mesma forma. Esses coágulos de sangue nem sempre são graves, mas se um deles atingir os pulmões pode causar dor no peito, falta de ar, colapso ou mesmo a morte. Essa condição é chamada de embolia pulmonar.

A trombose venosa profunda e a embolia pulmonar são exemplos de uma condição chamada tromboembolismo.

Você está mais sujeita a apresentar coágulos sanguíneos nas seguintes condições:

• Você está grávida ou teve um bebê recentemente;
• Você utiliza estrogênios;
• Se for gravemente obesa;
• Se você teve um coágulo anteriormente;
• Se algum de seus familiares próximos teve um coágulo anteriormente;
• Se teve um ou mais abortos;
• Se tiver qualquer problema de coagulação que necessite de tratamento com um medicamento como a varfarina;
• Se estiver imobilizada durante um período prolongado por causa de grande cirurgia, trauma ou doença;
• Se tiver uma doença rara, o lúpus eritematoso sistêmico.

Se alguma dessas condições se aplica ao seu caso, informe ao seu médico para verificar se pode ou não receber a TRH.

Considerando as mulheres na faixa dos 50 anos que não estavam utilizando TRH, em média, durante período de 5 anos, espera-se que 3 em 1000 vão apresentar coágulo sanguíneo. Para mulheres na faixa dos 50 anos que estão recebendo TRH, os dados são de 7 em 1000.

Considerando mulheres na faixa dos 60 anos que não estavam utilizando TRH, em média, durante período de 5 anos, espera-se que 8 em 1000 vão apresentar coágulo sanguíneo. Para mulheres na faixa dos 60 anos que estão recebendo TRH, os dados são de 17 em 1000. 

Se você tiver:

• Inchaço doloroso na perna;
• Dor súbita no peito;
• Dificuldade para respirar.

Procure o seu médico o mais cedo possível e interrompa o tratamento até obter autorização para continuá-lo. Esses podem ser sinais de coágulo sanguíneo.

Se você tiver que ser submetida a uma cirurgia, certifique-se de que o seu médico tome conhecimento do fato, pois você pode precisar interromper a TRH por cerca de 4 a 6 semanas antes da cirurgia, para reduzir o risco de apresentar um coágulo de sangue. Seu médico avisará quando você puder reiniciar o tratamento com a TRH novamente.

Assim como outros medicamentos, Tiloger pode causar efeitos indesejáveis. A maioria desses efeitos colaterais é de intensidade leve.

Reações adversas comuns observadas em estudos clínicos (ocorrem entre 1% e 10% das mulheres que utilizam este medicamento):

• Sangramento vaginal ou pequenas perdas de sangue;
• Dor abdominal;
• Ganho de peso;
• Dor nas mamas;
• Aumento não natural dos pêlos;
• Sintomas vaginais como corrimento, coceira e irritação.

Reação adversa incomum (ocorre entre 0,1% e 1% das mulheres que utilizam este medicamento):

• Acne.

Outras reações adversas relatadas com o uso de tibolona durante sua comercialização foram:

• Tontura, dor de cabeça, enxaqueca, depressão;
• Vermelhidão na pele ou coceira;
• Distúrbios visuais;
• Transtornos gastrintestinais;
• Retenção de líquido;
• Dor nas juntas, dor muscular;
• Alterações na função do fígado.

Houve relatos de câncer de mama ou proliferação de células do endométrio (revestimento do útero) ou câncer do endométrio em mulheres usando tibolona.

Informe ao seu médico se você apresentar sangramento vaginal ou pequenas perdas de sangue, ou se alguma das reações adversas acima forem importantes para você ou se forem contínuas.

Outras reações adversas que podem ocorrer com o TRH combinado (estrogênios e progestagênios) são:

• Tumores benignos e malignos dependentes de hormônios;
• Coágulos em vasos sanguíneos;
• Ataque do coração e derrame;
• Doença da vesícula biliar;
• Problemas de pele (erupções, alteração da coloração ou manchas vermelhas na pele);
• Demência (declínio da função mental com perda de memória).

Se você notar qualquer efeito colateral que não esteja mencionado nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Gravidez e Lactação

O uso de Tiloger é contraindicado em mulheres grávidas ou que estejam amamentando. Se você estiver amamentando, ou grávida ou suspeite que possa estar grávida, não tome Tiloger.

Este medicamento pode causar doping.

Cada comprimido contém:

Tibolona	2,5 mg
Excipientes* qsp	1 comp.

*Excipientes: lactose monoidratada, amido pré-gelatinizado, citrato de sódio di-hidratado, estearato de magnésio.

Se você tomar doses maiores de Tiloger do que deveria, consulte o seu médico ou o farmacêutico imediatamente Se alguém tomar muitos comprimidos, não há motivo para grande preocupação, entretanto, você deve informar ao seu médico imediatamente. Os sintomas de superdose incluem mal estar geral ou sangramento vaginal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Tibolona 1,25 mg

Os indutores enzimáticos como fenitoína, carbamazepina e rifampicina podem reduzir a atividade da Tibolona.

Não se deve administrar anticoagulantes (como varfarina) com a Tibolona para evitar o risco de hemorragia.

Estudos in vitro revelaram interação mínima da Tibolona com as enzimas do citocromo P450. Parece que a Tibolona não inibe clínica e significativamente as enzimas do citocromo P450 e também não é influenciada por outros fármacos que interagem com as enzimas do citocromo P450.

Um estudo in vivo demonstrou que o tratamento simultâneo com Tibolona afeta moderadamente a farmacocinética do substrato midazolam do citocromo P4503A4. Diante disso, são esperadas interações medicamentosas da Tibolona com outros substratos do CYP3A4, porém, a relevância clínica depende das propriedades farmacológicas e farmacocinéticas do substrato envolvido.

Foram relatadas interações com os seguintes fármacos:

• Amitriptilina, amoxapina, clomipramina, desipramina, dotiepina, doxepina, imipramina, lofepramina, nortriptilina. Em casos isolados, pode ocorrer aumento ou diminuição dos efeitos dos antidepressivos tricíclicos pelos estrogênios, com paradoxal perda do efeito antidepressivo, ainda que haja manifestação de toxicidade tricíclica (sonolência, hipotensão e acatisia) simultaneamente. Parece que os efeitos da interação são estrógeno-dependentes.

Tibolona 2,5 mg

Como Tibolona pode aumentar a atividade fibrinolítica sanguínea, o efeito dos anticoagulantes utilizados concomitantemente pode ser potencializado. Esse efeito foi demonstrado com varfarina. Portanto, recomenda-se cautela no uso concomitante de Tibolona e anticoagulantes, especialmente ao iniciar ou interromper o tratamento concomitante com Tibolona. Caso necessário, a dose de varfarina deve ser ajustada.

Existe informação limitada a respeito das interações farmacocinéticas com Tibolona. Um estudo in vivo demonstrou que o tratamento simultâneo com Tibolona afeta em grau moderado a farmacocinética do substrato citocromo P450 3A4 do midazolam. Assim, podem ser esperadas interações medicamentosas com outros substratos CYP3A4. Compostos indutores da CYP3A4 tais como barbitúricos, carbamazepina, hidantoína e rifampicina podem aumentar o metabolismo da Tibolona e assim afetar seu efeito terapêutico.

Preparações fitoterápicas contendo erva de São João (Hypericum perforatum) podem induzir o metabolismo de estrogênios e progestagênios via CYP3A4. Clinicamente, um metabolismo aumentado de estrogênios e progestagênios podem levar a um efeito diminuído e alteração no perfil de sangramento uterino.

Não foram relatadas interações com alimentos.

Resultados de Eficácia

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Tibolona 1,25 mg

A tibolona exibe atividade androgênica e fraca atividade estrogênica e progestagênica, na qual pode oferecer vantagens potenciais sobre a terapia hormonal (TH) convencional em mulheres pós-menopausadas. Ao contrário da terapia estrogênica, a estimulação endometrial é mínima com a tibolona, tanto que não é necessária a utilização simultânea de um progestagênio. Outras vantagens incluem a ausência de efeito sobre a pressão sanguínea e fatores de coagulação e os efeitos benéficos na fibrinólise.

Diversos estudos demonstraram que a tibolona na dose de 1,25 mg (metade da dose convencional de 2,5 mg) produziu também os efeitos benéficos da TH convencional. A tibolona na dose diária de 1,25 mg, dose hormonal mínima para promover benefícios à mulher climatérica, demonstrou vantagem sobre a dose convencional, ao proporcionar menos episódios de sangramento e redução do efeito deletério sobre o HDL-C. A tibolona na dose de 1,25 mg manteve a mesma eficácia preventiva de perda óssea que a dose de 2,5 mg.

Efeitos sobre os sintomas menopausais

Os estudos comparativos disponíveis sugerem a equivalência da eficácia entre a tibolona e os regimes estrogênicos no tratamento dos sintomas menopausais. Vários estudos demonstram a eficácia da tibolona 1,25 mg no alívio dos sintomas vasomotores e sobre a atrofia genital relacionada à menopausa.

Gallagher et al. (2001) observaram que a incidência das ondas de calor foi menor nas pacientes tratadas com doses diárias de tibolona de 2,5 mg e 1,25 mg em relação ao grupo placebo (respectivamente 3,3%, 7,1% e 11,4%) após dois anos de tratamento, demonstrando assim a eficácia de doses mais baixas no alívio dessa sintomatologia.

Em estudo placebo-controlado, Hudita et al. (2003) demonstraram a eficácia da tibolona nas doses de 2,5 mg e 1,25 mg para alívio dos sintomas climatéricos. A tibolona nas doses de 1,25 mg e 2,5 mg demonstrou uma redução de 78% e 90% no número de pacientes com queixa de fogachos; 36% e 34% com episódios de sudorese e 44% e 51% naquelas com queixa de secura vaginal, respectivamente, após 24 semanas de tratamento.

A resposta de diferentes doses de tibolona no alívio dos sintomas climatéricos em grupo de mulheres com intensa sintomatologia vasomotora foi avaliada em estudo de Landgren et al. (2005). A tibolona nas doses diárias de 1,25 mg, 2,5 mg e 5,0 mg apresentou eficácia na redução da frequência e na intensidade dos sintomas climatéricos, atingindo significância estatística quando comparada ao placebo.

Segundo estudo randomizado e placebo-controlado realizado por Swanson et al. (2006), o grupo de pacientes tratadas com a tibolona 1,25 mg apresentou redução significativa no número médio diário de fogachos, quando comparado ao grupo placebo nas semanas 8 e 12 de tratamento (p ≤ 0,003). A diferença com relação aos valores basais com tibolona 1,25 mg e placebo foi -8,3 versus -5,3 na oitava semana e -8,3 versus -5,5 na 12ª, respectivamente. Houve também uma tendência de significância estatística na quarta semana (p = 0,058; diferença de -6,0 versus -4,6; respectivamente).

Resultados similares foram observados com relação à severidade dos sintomas vasomotores. Com relação aos sintomas de atrofia genital, os autores observaram que o grupo de mulheres tratadas com tibolona 2,5 mg e 1,25 mg apresentou melhora das queixas de secura e coceira vaginais em relação ao grupo placebo. No entanto, essas diferenças não foram estatisticamente significativas.

Efeitos sobre o metabolismo ósseo

A deficiência estrogênica da menopausa aumenta a remodelação óssea, resultando na perda da densidade mineral óssea (DMO) e osteoporose. A tibolona e seus metabólitos possuem propriedades antirreabsortivas que mantêm a massa óssea por diminuição de sua remodelação, comportando-se assim como o estrogênio nos ossos. Esses efeitos benéficos já foram amplamente demonstrados com a tibolona 2,5 mg.

Na última década, vários estudos demonstraram que a tibolona em dose mais baixa do que a convencional (1,25 mg/d) apresentou eficácia comprovada na prevenção da perda óssea em pacientes pós-menopausadas e, possivelmente, estabilização no tratamento da osteoporose pós-menopausal.

Berning et al. (1996) estudaram os efeitos sobre a perda óssea trabecular e cortical em grupos de mulheres recebendo doses diárias de 1,25 mg (36 mulheres) e 2,5 mg (35 mulheres), comparativamente a um grupo placebo. O estudo foi randomizado e teve duração de dois anos. Ficou demonstrado que ambas as doses de tibolona produziram aumento significante na densidade trabecular e cortical óssea, embora o aumento tenha sido maior com a dose diária de 2,5 mg.

Os autores também constataram melhora nos níveis de fosfatase alcalina e fósforo em ambos os grupos, indicando diminuição da reabsorção óssea.

Em estudo duplo-cego e placebo-controlado, Bjarnason et al. (1996) analisaram 91 mulheres em menopausa há mais de dez anos. A tibolona foi administrada em duas doses diárias de 1,25 mg e 2,5 mg. As mulheres que receberam ambas as doses de tibolona apresentaram aumento significante da massa óssea na coluna vertebral e antebraço, enquanto o grupo controle não demonstrou alteração ou teve redução da massa óssea. Os autores concluíram que a tibolona em ambas as doses apresentou efeito similar na prevenção da perda óssea em mulheres na pós-menopausa tardia.

O estudo de Gallagher et al. (2001) procurou avaliar a eficácia e a determinação da dose mínima efetiva da tibolona na prevenção da perda óssea em mulheres pós-menopausadas recentes. As voluntárias foram tratadas com doses diárias de 0,3 mg, 0,625 mg, 1,25 mg ou 2,5 mg de tibolona ou placebo. A tibolona em todas as doses avaliadas, com exceção da dose mais baixa de 0,3 mg, produziu aumento progressivo na DMO da coluna lombar e do quadril total durante dois anos de tratamento. No entanto, somente as doses de 1,25 mg e 2,5 mg produziram aumento progressivo da DMO no colo femoral. As diferenças observadas desde o início do tratamento na DMO da coluna e quadril total foram significativas (p < 0,05) para todas as doses de tibolona quando comparadas ao placebo. Os autores concluíram que a tibolona na dose diária de 1,25 mg é recomendada para prevenção da perda óssea em mulheres pós-menopausadas recentes devido ao efeito positivo e estatisticamente significativo no ganho de densidade óssea da coluna lombar e do colo do fêmur.

Gambacciani et al. (2004) estudaram o efeito da tibolona nas doses de 1,25 mg e 2,5 mg sobre a DMO e nos marcadores bioquímicos de remodelação óssea em mulheres na pós-menopausa recente comparadas ao placebo. Os autores observaram que, no grupo controle, houve redução significativa da densidade mineral na coluna e no fêmur (p < 0,05) após 12 e 24 meses de tratamento. Nos dois grupos tratados com a tibolona, houve aumento significativo da DMO da coluna e do fêmur (p < 0,05) após 12 e 24 meses de tratamento. No grupo controle, os níveis dos marcadores bioquímicos de remodelação óssea (excreção urinária de hidroxiprolina/creatinina e nível plasmático de osteocalcina) permaneceram constantes, enquanto nos dois grupos tratados com tibolona foi observada redução similar e com significância estatística (p < 0,05) durante o período de tratamento.

Efeitos sobre a libido

A administração diária de tibolona 2,5 mg durante um ano aumentou efetivamente o desempenho sexual quando comparada aos estrogênios equinos conjugados 0,625 mg + medroxiprogesterona 2,5 mg, segundo estudo com 50 mulheres menopausadas realizado por Kökçü et al. (2000). O aumento do desejo sexual (p =0,001) e da frequência coital (p = 0,014) foi estatisticamente significante nas mulheres que receberam a tibolona. No grupo tratado com tibolona, 52% das mulheres relataram aumentos relacionados ao desejo sexual comparados aos 14% do grupo dos estrogênios. Os efeitos adversos entre os dois grupos não foram estatisticamente diferentes.

Hudita et al. (2003) avaliaram a qualidade da vida sexual de 120 mulheres tratadas durante 24 semanas com placebo, tibolona 1,25 mg e tibolona 2,5 mg. A taxa das pacientes que relataram pelo menos qualidade de vida sexual aceitável aumentou de 56% para 82% com placebo, de 51% para 96% com tibolona 1,25 mg e de 37% para 100% com tibolona 2,5 mg. Os resultados no grupo de pacientes com tibolona nas duas doses foram significativamente melhores quando comparados ao grupo tratado com placebo nas avaliações com quatro, 12 e 24 semanas. O grupo da tibolona 1,25 mg demonstrou melhora acentuada da qualidade da vida sexual após 12 semanas de tratamento, porém, os resultados foram mais favoráveis para o grupo tratado com tibolona 2,5 mg no final do estudo (24 semanas).

Efeitos sobre os lipídios

O colesterol total foi significantemente mais baixo nas mulheres que receberam tibolona (p =0,008) e estrogênios (p = 0,0004) comparado às mulheres que não receberam terapia nenhuma. O HDL foi também mais baixo no grupo tibolona (p < 0,0001) enquanto o LDL foi mais baixo no grupo de estrogênios (p < 0,0001).

Em pequenos estudos de curta duração (6-8 semanas) e em um estudo de longa duração (12 meses), reduções significantes de HDL foram observadas com a tibolona, mas não com o valerato de estradiol ou o 17-beta-estradiol em mulheres ooforectomizadas ou naturalmente menopausadas, segundo estudos de Mendoza et al. (2000), Netelenbos et al. (1991a), Crona et al. (1983). Em dois estudos de longo prazo com protocolos similares comparando os efeitos da tibolona com o regime estroprogestativo nos perfis lipídicos, as alterações em ambos os tratamentos foram mais benéficas, mas uma alteração favorável nos triglicérides e desfavorável no HDL foi associada apenas à tibolona, conforme estudos de Farish et al. (1999), Milner et al. (1996). Outros estudos pequenos de tratamentos de longo prazo (acima de 36 meses) com a tibolona sozinha, realizados por Kloosterboer et al. (1990) e Tax et al. (1987), reportaram que os níveis de HDL reduzidos durante a terapia são apenas temporários e tendem a se normalizar durante a terapia prolongada.

Efeitos sobre a coagulação

A tibolona não foi associada aos efeitos adversos significantes no sistema de coagulação e induziu um efeito estimulatório benéfico potencial na fibrinólise sanguínea, segundo Walker et al. (1985), Cortes-Prieto (1987), Parkin et al. (1987) e Tax et al. (1987a). Em contraste, foi reportado por Ellerington et al. (1992) e Parkin et al. (1987) que os estrogênios produziram essencialmente efeitos opostos à tibolona no sistema fibrinolítico e evidência de hipercoagulação em muitos estudos, sugerindo risco aumentado de trombose, embora isso tenha sido contestado por outros investigadores, Notelovitz & Greig (1976), Ellerington et al. (1992) e Hammond et al. (1979).

Recentemente, Skouby et al. (2007) compararam o efeito da combinação estroprogestativa de estrogênio conjugado equino + acetato de medroxiprogesterona (CEE/MPA) com a tibolona nas doses de 1,25 mg e 2,5 mg com relação aos parâmetros da coagulação sanguínea. Os resultados observados nos dois grupos de tratamento com tibolona foram similares e, portanto, foram avaliados em conjunto. Ficou demonstrado que a tibolona induziu menos alterações farmacológicas na coagulação sanguínea e exerceu um efeito favorável sobre a taxa de resistência da proteína C ativada (PCA) quando comparada à terapia estroprogestativa. Os achados sugerem que a tibolona pode exercer menor risco potencial para fenômenos tromboembólicos, conforme os resultados de observação clínica.

Efeitos sobre o endométrio

A tibolona, ao contrário dos estrogênios, não induz estimulação endometrial devido à ação progestagênica do metabólito delta-isômero nesse tecido. Tanto a tibolona quanto a TH combinada com estradiol e acetato de noretisterona não causaram significante espessamento do endométrio durante um ano de tratamento. A tibolona em uma dose oral diária de 2,5 mg e 17-beta-estradiol 2 mg + acetato de noretisterona 2 mg foram administrados em 100 mulheres menopausadas por um ano em grupos distintos.

No início do estudo, nenhuma das mulheres apresentou espessura endometrial maior do que 5 mm. O tratamento aumentou a espessura do endométrio em ambos os grupos, mas, no final do primeiro ano, 86% das mulheres do grupo da tibolona e 93% do grupo de estradiol + acetato de noretisterona, ainda permaneceram com espessura do endométrio menor do que 5 mm.

Huber et al. (2002), em estudo realizado com 501 mulheres, compararam o sangramento vaginal entre as usuárias de tibolona e da associação estroprogestativa (EC 0,625 mg/AMP 5 mg) em regime combinado contínuo. Os resultados demonstraram uma taxa significativamente menor de sangramento vaginal durante os ciclos 4-6 no grupo da tibolona em relação ao grupo EC/AMP, com 15% e 26,9%, respectivamente.

Tanto sangramento quanto spotting (escape) ocorreram significantemente em menos indivíduos do grupo da tibolona do que no grupo de estradiol + acetato de noretisterona (28% versus 50%, p = 0,002), segundo Doren et al. (1999).

Em estudo de Berning et al. (2000) com grupo de mulheres na pós-menopausa recente, foram avaliados os efeitos das duas doses diárias de tibolona (2,5 mg e 1,25 mg) comparadas ao grupo placebo. Os resultados demonstraram que o grupo tratado com tibolona apresentou mais episódios de sangramento do que o grupo placebo, no entanto, a dose de 1,25 mg produziu menos episódios de sangramento do que a dose de 2,5 mg.

O estudo THEBES (Tibolone Histology of the Endometrium and Breast Endpoints Study) randomizou 3.240 mulheres para avaliar a segurança endometrial da tibolona nas doses diárias de 1,25 mg e 2,5 mg, comparadas com a EC/AMP. Também foram avaliados os efeitos da tibolona comparados ao do grupo EC/AMP sobre o padrão de sangramento e incidência de dor mamária.

Não foi observado nenhum caso de hiperplasia ou carcinoma do endométrio nos grupos da tibolona, enquanto no grupo tratado com EC/AMP foram observados dois casos de hiperplasia endometrial. O número de mulheres diagnosticadas com pólipos endometriais foi similar nos três grupos de tratamento e não houve nenhum caso de pólipo carcinomatoso.

Os episódios de sangramento vaginal/spotting foram menos frequentes nos grupos da tibolona quando comparados ao de EC/AMP. Durante os primeiros seis meses de tratamento, foi observado sangramento em 9,4%, 14,5% e 36,7% das mulheres tratadas com tibolona 1,25 mg, 2,5 mg e EC/AMP, respectivamente. No final de dois anos de tratamento, o número de mulheres que apresentaram amenorreia em um período de 13 semanas foi 78,7%, 71,4% e 44,9%, respectivamente, nos grupos de tibolona 1,25 mg, tibolona 2,5 mg e EC/AMP. O sangramento vaginal reportado como evento adverso foi significativamente menor (p < 0,001) nas pacientes tratadas com tibolona – 3,2% com 1,25 mg e 4,1% com 2,5 mg, quando comparado ao grupo EC/AMP. A incidência de dor mamária foi significantemente maior no grupo EC/AMP (9,7%) quando comparado aos dois grupos tratados com tibolona (p < 0,001), segundo estudo de Archer et al. (2007).

Efeitos sobre o tecido mamário

A maioria dos estudos não demonstrou alterações significativas na densidade mamária em curto e longo prazo durante o uso da tibolona. Ela e seus metabólitos, diferentemente da TH convencional, inibem a sulfatase e a 17beta-HSD, determinando uma resposta menos proliferativa na glândula mamária, que, sob o ponto de vista clínico, traduz-se em menor sensibilidade e ausência de alteração da densidade mamográfica. Embora os dados a respeito da relação entre densidade mamográfica e risco elevado de câncer de mama sejam conflitantes, está estabelecido que a TH convencional aumenta a densidade mamográfica, reduzindo em 15% a sensibilidade da mamografia.

Em estudo randomizado com seguimento de um ano, comparando a tibolona e a EC/AMP, Valdivia et al. (2002) observaram que a terapia com tibolona promoveu diminuição significativa da densidade mamográfica e do marcador de proliferação celular (Ki-67) e o aumento do anticorpo pró-apoptótico (Bcl2) nas usuárias de tibolona quando comparadas às de TH estroprogestativa.

Lundström et al. (2002) compararam os efeitos da terapia com tibolona e TH combinada (E2/NETA) com placebo na densidade mamária estudada pela mamografia. Os resultados mostraram que o aumento na densidade da mama demonstrada pela mamografia foi muito mais comum entre as mulheres que receberam TH combinada contínua (46%- 50%) do que as que receberam tibolona (2%-6%) e placebo (0%). A diferença entre E2/NETA e placebo foi altamente significativa (p < 0,001). O tratamento com tibolona não diferiu daquele com placebo. O risco relativo encontrado de aumento na densidade mamária para E2/NETA versus tibolona foi 8,3 (IC 95% 2,7-25,0).

Quanto aos sintomas mamários, os efeitos da terapia com tibolona quando comparados com de outras formas de TH promovem menor sensibilidade mamária e apresentam menor taxa de mastalgia. Em estudo comparativo entre usuárias de tibolona e da associação E2/NETA, Hammar et al. (1998) observaram que entre as usuárias de tibolona a sensibilidade mamária foi relatada por 20% das mulheres, enquanto com a terapia hormonal estroprogestativa (THE) esse sintoma esteve presente em 54% das usuárias. No estudo de Lundström et al. (2002), entre as 166 mulheres avaliadas, a dor mamária foi significativamente reportada com menor frequência como evento adverso no grupo da tibolona (n = 2,4%) do que no grupo de E2/NETA (n = 18,33%, p < 0,001). Nenhuma dor mamária foi reportada no grupo placebo. A dor mamária foi suficientemente intensa em três pacientes do grupo de E2/NETA, resultando na descontinuação do tratamento. Archer et al. (2007) observaram incidência significativamente maior de dor mamária no grupo de TH combinada com EC/AMP (9,7%) quando comparado aos grupos da tibolona 1,25 mg (2,8%) e 2,5 mg (2,5 %, p < 0,001). A taxa de descontinuação causada pela dor mamária durante todo o período de tratamento foi significativamente maior no grupo EC/AMP (0,9%) em relação aos grupos da tibolona 1,25 mg (0,3%) e 2,5 mg (0,1%).

Tibolona 2,5 mg

Os estudos clínicos realizados com tibolona mostraram a eficácia do produto na melhora dos sintomas da deficiência estrogênica e na prevenção da osteoporose.

Alívio dos sintomas da deficiência estrogênica

O alívio dos sintomas menopáusicos (exemplo: sintomas vasomotores, atrofia vaginal) geralmente ocorre durante as primeiras semanas de tratamento.

Prevenção da osteoporose

A deficiência de estrogênios na menopausa está associada ao aumento da remodelação óssea e à redução da massa óssea.

A proteção parece efetiva durante o período de tratamento. Após a descontinuação da terapia de reposição hormonal (TRH), a perda de massa óssea ocorre em proporção similar à das mulheres não tratadas.

No estudo LIFT, a tibolona reduziu o número de mulheres (idade média 68 anos) com novas fraturas vertebrais em comparação com placebo durante os 3 anos de tratamento (ITT: odds ratio para tibolona em relação ao placebo 0,57; 95% IC [0,42; 0,78]).

Após 2 anos de tratamento com tibolona (2,5 mg), o aumento na densidade mineral óssea (DMO) da coluna vertebral lombar foi de 2,6 ± 3,8%. O percentual de mulheres que mantiveram ou ganharam DMO na região lombar durante o tratamento foi de 76%. Um segundo estudo confirmou esses resultados.

A tibolona (2,5 mg) também apresentou efeito sobre a DMO do quadril. Em um estudo, o aumento após 2 anos foi de 0,7 ± 3,9% no colo do fêmur e de 1,7 ± 3,0% no quadril total. O percentual de mulheres que mantiveram ou ganharam DMO na região do quadril durante o tratamento foi de 72,5%. Um segundo estudo demonstrou que o aumento após 2 anos foi de 1,3 ± 5,1% no colo do fêmur e 2,9 ± 3,4% no quadril total. O percentual de mulheres que mantiveram ou ganharam DMO na região do quadril durante o tratamento foi de 84,7%.

Referências bibliográficas

1- Cummings, S.R., Ettinger, B., Delmas, P.D., P Kenemans, P., Victoria Stathopoulos, V., Verweij, P., Mol-Arts, M., Kloosterboer, L., Mosca, L., Christiansen, C., Bilezikian, J., Kerzberg, E.M., Johnson, S., Zanchetta, J., Grobbee, D.E., Seifert, W., and Eastell, R.
The effects of tibolone in older postmenopausal women.
2 - Archer, D.F., Hendrix, S., Gallagher, J.C., Rymer, J., Skouby, S., Ferenczy, A., den Hollander, W., Stathopoulos, V., and Helmond, F.A. Endometrial effects of tibolone. J Clin Endocrinol Metab , 2007;92:911–918.
3 - Gallagher, J.C., Baylink, D.J., Freeman, R., and McClung, M. Prevention of bone loss with tibolone in postmenopausal women: Results of two randomized, double-blind, placebocontrolled, dose-finding studies. J Clin Endocrinol Metab, 2001;86: 4717–4726.
4 - Hammar, M., van de Weijer, P., Franke, H., Pornel, B., von Mauw, E., Nijland, E. on behalf of the TOTAL Study Investigators Group. Tibolone and low-dose continuous combined hormone treatment: vaginal bleeding pattern, efficacy and tolerability. BJOG 2007; 114:1522–1529.

Características Farmacológicas

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Tibolona 1,25 mg

A tibolona é um agente esteroidal sintético derivado da nortestosterona (C-19), com peso molecular de 312,455 e fórmula empírica C₁₂H₂₈O₂.

Após administração oral, a tibolona é rapidamente metabolizada em três compostos que contribuem para o perfil farmacodinâmico de tibolona. Dois dos seus metabólitos (3alfa e 3beta-hidroxitibolona) apresentam atividade estrogênica, o terceiro (isômero-delta4 da tibolona) apresenta atividade progestagênica e androgênica.

A tibolona exerce efeitos tecido-seletivos devido ao metabolismo local e aos efeitos locais nos sistemas enzimáticos.

Estudos em animais confirmaram que a tibolona oral tem fraca atividade estrogênica, aproximadamente 1/30 em relação ao etinilestradiol, sua potência androgênica é de 1/50 em relação à metiltestosterona, enquanto sua atividade progestacional endometrial é menor do que um oitavo em relação à noretindrona. No entanto, os resultados de estudos in vivo sugeriram maior atividade androgênica do que a observada nos estudos bioanalíticos em animais.

A tibolona inibe a ovulação, bloqueia a secreção de gonadotropinas, previne a perda óssea pós-ooforectomia e restaura a libido após castração em modelos animais.

Estudos clínicos investigando os efeitos hormonais da tibolona oral reportaram a eficácia do fármaco na supressão das gonadotropinas plasmáticas em mulheres pós-menopausadas e inibição da ovulação em mulheres férteis.

Não foi relatada hiperplasia endometrial após administração em longo prazo.

O mecanismo da tibolona no alívio dos sintomas da menopausa pode estar relacionado ao aumento secretório das betaendorfinas e betalipoproteínas plasmáticas.

Os níveis circulantes de ambos peptídios são normalmente mais baixos em mulheres pós-menopausadas em relação às mulheres férteis, e os aumentos das concentrações plasmáticas induzidos pela tibolona estão correlacionados ao alívio dos fogachos e outros sintomas menopausais. A tibolona parece tão efetiva quanto os estrogênios conjugados na restauração dos níveis circulantes de betaendorfina e betalipoproteína em pacientes pós-menopausadas.

O benefício da tibolona na redução da reabsorção óssea em mulheres pós-menopausadas pode ser secundário à redução da excreção do cálcio urinário pelo aumento de sua reabsorção tubular renal, que poderia resultar em níveis séricos aumentados e diminuição secretória do hormônio da paratireoide.

A administração em longo prazo da tibolona em mulheres pós-menopausadas foi associada a diminuições significativas dos níveis de globulina de ligação do hormônio sexual (SHBG) e aumentos de testosterona livre e da relação testosteronaSHBG em estudos placebo-controlados, randomizados e duplos-cegos. Eles sugerem que os efeitos androgênicos in vivo da tibolona sejam maiores do que os fracos efeitos preditivos nos estudos de ensaios em animais. Em outros estudos, as alterações lipídicas adversas induzidas pela tibolona (diminuição no HDL e apolipoproteína A1) em mulheres ooforectomizadastambém sugeriram atividade androgênica do fármaco.

Ao contrário do estrogênio, a tibolona não induz estimulação endometrial significante e hiperplasia endometrial. Esses resultados podem ser atribuídos à atividade hormonal mista do fármaco. Foram relatados efeitos estrogênicos moderados na mucosa vaginal e no muco cervical. Não há evidência de transformação endometrial de relevância clínica. Os efeitos estimulatórios mínimos da tibolona sobre o tecido endometrial parecem estar relacionados às afinidades de ligação ao receptor. A tibolona e seus metabólitos têm baixa afinidade com os receptores estrogênicos miometriais humanos. O isômero-delta4 da tibolona tem alta afinidade com o receptor da progesterona. Como os progestagênios podem inibir a síntese de receptores estrogênicos, os efeitos do isômero-delta4 da tibolona podem contribuir para a falta da estimulação endometrial in vivo. Estudos in vitro de investigação dos efeitos estrogênico, antiestrogênico e progestagênico da tibolona e seus metabólitos suportam essa afirmação.

Após administração oral, a tibolona é rápida e completamente absorvida no trato gastrintestinal, atingindo picos de concentrações plasmáticas em uma a quatro horas. A tibolona é rapidamente metabolizada aos seus três principais metabólitos ativos (3alfa-OH-tibolona, 3beta-OH-tibolona e isômero-delta4 da tibolona). A conversão metabólica da tibolona ocorre principalmente no fígado e intestino. Os metabólitos ativos exercem efeito muito fraco sobre as enzimas do citocromo P450, não se observando interação do uso concomitante com outros fármacos. Os metabólitos da tibolona exercem diferentes atividades dependendo do tecido/órgão alvo envolvido. Assim, uma atividade estrogênica é observada nos ossos, na vagina e no cérebro, mas não no endométrio e nas mamas. Esse perfil clínico indica uma ação tecidual específica da tibolona. Diferentemente de outros moduladores seletivos dos receptores estrogênicos (SERMs), a tibolona ou seus metabólitos não exercem atividade antiestrogênica, responsável esta pela piora dos sintomas vasomotores e pela incapacidade de melhorar o trofismo do epitélio vaginal, observada quando se administra um SERM. A meia-vida dos metabólitos predominantes na circulação (3alfa-OH e 3beta-OH metabólitos) é de cerca de sete a oito horas, enquanto o delta4-isômero é apenas detectado na circulação nas primeiras duas horas após a ingestão do fármaco. Os metabólitos são excretados na bile e eliminados predominantemente nas fezes. Uma pequena quantidade é excretada na urina. A sua meia-vida de eliminação é de aproximadamente 45 horas.

As duas doses de tibolona disponíveis comercialmente são de 1,25 mg e de 2,5 mg. Ambas são bioequivalentes, considerando-se o pico máximo e a área sob a curva (ASC), para os 3alfa-OH e 3beta-OH metabólitos. Existe diferença de resposta clínica entre os indivíduos que certamente deve nortear o clínico na escolha da dose mais adequada.

Timmer et al. (2002), em estudo aberto, cruzado e randomizado, avaliaram a bioequivalência da tibolona nas doses de 1,25 mg, 2,5 mg e 5,0 mg. Ficou demonstrado que a tibolona nas doses menores de 1,25 mg e 2,5 mg apresenta bioequivalência proporcional, o que não foi demonstrado com a dose maior de 5,0 mg.

Tibolona 2,5 mg

Farmacodinâmica

Código ATC: G03CX01

Após a administração oral, a tibolona é rapidamente metabolizada em três compostos, que contribuem para o perfil farmacodinâmico de Tibolona. Dois dos metabólitos (3α-OH-tibolona e 3ß-OH-tibolona) apresentam atividade estrogênica, ao passo que o terceiro metabólito (isômero Δ4 da tibolona) apresenta atividade progestagênica e androgênica.

Tibolona permite a reposição da perda na produção estrogênica em mulheres na pós-menopausa e alivia os sintomas menopáusicos. Tibolona previne a perda óssea após a menopausa ou ooforectomia.

Informações dos estudos clínicos a respeito dos efeitos sobre o endométrio e padrão de sangramento:

• Houve relatos de hiperplasia endometrial e câncer de endométrio em pacientes tratadas com Tibolona.
• Foi relatada amenorreia em 88% das mulheres em uso de Tibolona 2,5 mg após 12 meses de tratamento. Sangramento por privação e/ou spotting foram relatados em 32,6% das mulheres durante os 3 primeiros meses de tratamento, e em 11,6% das mulheres após 11-12 meses de uso.

Informações dos estudos clínicos a respeito dos efeitos sobre as mamas:

• Nos estudos clínicos a densidade mamográfica não foi aumentada nas mulheres tratadas com Tibolona em comparação com o placebo.

Farmacocinética

Após a administração oral, a tibolona é rápida e completamente absorvida. Devido ao rápido metabolismo, os níveis plasmáticos de tibolona são muito baixos. Os níveis plasmáticos do isômero Δ4 da tibolona também são muito baixos. Portanto, alguns parâmetros farmacocinéticos não podem ser determinados. Níveis de pico plasmático dos metabólitos 3αOH e 3ß-OH são mais altos, mas não ocorre acúmulo.

Tabela 1 – Parâmetros farmacocinéticos de Tibolona (2,5 mg)

	Tibolona		Metabólito 3α-OH		Metabólito 3β-OH		Isômero Δ4
	DU	DM	DU	DM	DU	DM	DU	DM
Cmáx (ng/mL)	1,37	1,72	14,23	14,15	3,43	3,75	0,47	0,43
Cmédia	--	--	--	1,88	--	--	--	--
Tmáx (h)	1,08	1,19	1,21	1,15	1,37	1,35	1,64	1,65
T½ (h	--	--	5,78	7,71	5,87	--	--	--
Cmín (ng/mL)	--	--	--	0,23	--	--	--	--
AUC0-24 (ng/mL.h)	--	--	53,23	44,73 1	16,23	9,20	--	--

DU = dose única;
DM = dose múltipla.

A excreção da tibolona é realizada principalmente sob a forma de metabólitos conjugados (na maioria, sulfatados). Parte do composto administrado é excretada na urina, mas a maior parte é eliminada pelas fezes.

O consumo de alimentos não possui efeito significativo na extensão da absorção.

Foi verificado que os parâmetros farmacocinéticos para a Tibolona e seus metabólitos são independentes da função renal.

Dados pré-clínicos de segurança

Em estudos com animais, a Tibolona apresentou atividades antifertilidade e embriotóxica em virtude de suas propriedades hormonais. A Tibolona não foi teratogênica em camundongos e ratos e apresentou potencial teratogênico em coelhos com doses próximas à abortiva. A Tibolona não é genotóxica sob condições in vivo. Apesar de ter sido observado efeito carcinogênico em certos grupos de ratos (tumores hepáticos) e camundongos (tumores de bexiga), a sua relevância clínica é incerta.

Conservar à temperatura ambiente (15ºC e 30ºC). Proteger da luz e manter em lugar seco.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Os comprimidos de Tiloger são brancos, circulares e biconvexos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Venda sob prescrição médica.

M.S. nº 1.0583.0860

Farm. Responsável:
Dra. Maria Geisa Pimentel de Lima e Silva
CRF- SP n° 8.082

Registrado por:
Germed farmacêutica Ltda.
Rodovia Jornalista Francisco Aguirre Proença, Km 08
Bairro Chácara Assay
CEP: 13.186-901 - Hortolândia/SP
CNPJ: 45.992.062/0001-65
Indústria brasileira

Fabricado por:
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