Topiramato Neo Química 50mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Topiramato é indicado em monoterapia tanto em pacientes com epilepsia recentemente diagnosticada como em pacientes que recebiam terapia adjuvante e serão convertidos à monoterapia.

Topiramato é indicado, para adultos e crianças, como adjuvante no tratamento de crises epilépticas parciais, com ou sem generalização secundária e crises tônico-clônicas generalizadas primárias.

Topiramato é indicado, também, para adultos e crianças como tratamento adjuvante das crises associadas à Síndrome de Lennox-Gastaut.

Topiramato é indicado, em adultos, como tratamento profilático da enxaqueca. O uso de Topiramato para o tratamento agudo da enxaqueca não foi estudado.

Informações além da bula: Topiramato

Hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula do produto. Não deve ser administrado durante a gravidez (categoria D).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Comprimido revestido

Para o controle ideal, tanto em adultos como em crianças, recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose baixa, seguida de titulação até uma dose eficaz.

Topiramato está disponível em comprimidos e em uma formulação em cápsulas com microgrânulos revestidos. Recomenda-se não partir os comprimidos. A formulação em cápsulas é especialmente indicada para os pacientes com dificuldade de deglutição, como crianças e idosos.

As cápsulas de Topiramato podem ser ingeridas inteiras ou podem ser abertas e seu conteúdo total ser administrado espalhado em uma pequena quantidade (colher de chá) de alimento pastoso. A mistura alimento/medicamento deve ser ingerida imediatamente, sem mastigar e não deve ser guardada para uso posterior.

Não é necessário monitorar as concentrações plasmáticas de Topiramato para otimizar o tratamento com Topiramato. Raramente, o tratamento concomitante com fenitoína poderá exigir o ajuste de dose da fenitoína para que resultados clínicos ótimos sejam alcançados. A adição ou retirada da fenitoína e da carbamazepina do tratamento coadjuvante com Topiramato poderá exigir o ajuste da dose do Topiramato. Topiramato pode ser administrado com ou sem alimentos.

Tratamento adjuvante em epilepsia

Adultos

• A dose mínima eficaz é 200 mg ao dia. Em geral, a dose total diária varia de 200 mg a 400 mg, dividida em duas tomadas. Alguns pacientes eventualmente poderão necessitar de doses de até 1600 mg por dia, que é a dose máxima. Recomenda-se que o tratamento seja iniciado com uma dose baixa, seguida por uma titulação da dose até que se chegue à dose adequada.
• O tratamento deve ser iniciado com 25 a 50 mg, administrados à noite, durante uma semana. Posteriormente, a intervalos de 1 ou 2 semanas, a dose deverá ser aumentada de 25 a 50 mg/dia e dividida em duas tomadas. A titulação da dose deverá ser orientada pelos resultados clínicos.
• Alguns pacientes poderão obter eficácia com uma dose única diária.
• Essas recomendações posológicas se aplicam a todos os pacientes adultos, incluindo idosos, desde que não haja doença renal subjacente. Porém, nos pacientes sob tratamento com hemodiálise, há necessidade de uma dose suplementar.

Crianças acima de 2 anos de idade

• A dose total diária de Topiramato recomendada para crianças é de 5 a 9 mg/kg/dia, dividida em duas tomadas. A titulação deve ser iniciada com 25 mg (ou menos, baseado na faixa de 1 a 3 mg/kg/dia) administrados à noite, durante a primeira semana. Posteriormente, a dose deve ser aumentada em 1 a 3 mg/kg/dia (dividida em duas tomadas), à intervalos de 1 ou 2 semanas, até alcançar uma resposta clínica ótima. A titulação de dose deve ser orientada pela resposta clínica.
• Doses diárias de até 30 mg/kg/dia foram bem toleradas nos estudos realizados.

Monoterapia em epilepsia

Quando drogas antiepilépticas (AEDs) concomitantes são retiradas a fim de manter o tratamento com Topiramato em monoterapia, deve-se considerar os efeitos que isto pode ter sobre o controle das crises convulsivas. Exceto por razões de segurança que exijam uma retirada abrupta das outras drogas antiepilépticas, recomenda-se a descontinuação gradual com redução de aproximadamente um terço da dose a cada 2 semanas.

Quando fármacos indutores enzimáticos são retirados, os níveis plasmáticos de Topiramato irão aumentar. Uma diminuição da dose de Topiramato pode ser necessária, se for clinicamente indicado.

Adultos

• A titulação da dose deve ser iniciada com 25 mg, administrado à noite, por uma semana. Então, a dose deve ser aumentada em 25 ou 50 mg ao dia, a intervalos de 1 ou 2 semanas, dividida em duas tomadas. Se o paciente for incapaz de tolerar o esquema de titulação, aumentos menores ou intervalos mais longos entre os aumentos da dose podem ser usados. A dose e a velocidade de titulação devem ser orientadas pelo resultado clínico.
• Em adultos, a dose alvo inicial recomendada para o Topiramato em monoterapia é de 100 mg/dia e a dose diária máxima recomendada é 500 mg. Alguns pacientes com formas refratárias de epilepsia toleraram doses de 1000 mg/dia de Topiramato em monoterapia. Estas recomendações aplicam-se a todos os adultos, incluindo idosos sem doença renal subjacente.

Crianças acima de 2 anos de idade

• Em crianças acima de 2 anos de idade a dose inicial varia de 0,5 a 1 mg/kg, à noite, durante uma semana. A seguir a dose deve ser aumentada em 0,5 a 1 mg/kg/dia à intervalos de 1 a 2 semanas, dividida em duas tomadas. Se a criança for incapaz de tolerar o esquema de titulação da dose, aumentos menores ou intervalos maiores entre os aumentos da dose podem ser usados. A dose e a velocidade da titulação devem ser orientadas pelo resultado clínico.
• A dose-alvo inicial recomendada para o Topiramato em monoterapia em crianças é de 3 a 6 mg/kg/dia. Crianças com crises de início parcial de diagnóstico recente receberam doses de até 500 mg/dia.

Enxaqueca

Adultos

• O tratamento deve ser iniciado com 25 mg à noite durante 1 semana. A dose deve então ser aumentada em 25 mg/dia, uma vez por semana. Se o paciente for incapaz de tolerar o esquema de gradação, intervalos maiores entre os ajustes de dose podem ser usados.
• A dose total diária de Topiramato recomendada na profilaxia de enxaqueca é 100 mg/dia, divididos em duas tomadas. Alguns pacientes podem se beneficiar de uma dose diária total de 50 mg. Pacientes receberam dose diária total de até 200 mg/dia. A dose e a velocidade de gradação devem ser orientadas pelo resultado clínico

Populações especiais

Insuficiência renal

• Pacientes com insuficiência renal moderada e severa (CL_CR < 70 mL/min) podem necessitar de uma redução de dose. É recomendada a administração de metade da dose usual de início e de manutenção.
• Topiramato é removido do plasma por hemodiálise, uma dose suplementar de Topiramato igual a aproximadamente metade da dose diária deverá ser administrada nos dias de hemodiálise. Esta dose suplementar deverá ser dividida em duas tomadas, ao início e ao término da hemodiálise. A dose suplementar poderá ser ajustada dependendo das características do equipamento de diálise que estiver sendo utilizado.

Insuficiência hepática

• Topiramato deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência hepática.

Uso em idosos

• Não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas apenas à idade, embora a possibilidade de alterações da função renal associadas à idade deva ser considerada.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Cápsula

As cápsulas de Topiramato podem ser tomadas inteiras ou podem ser abertas e seu conteúdo misturado com alimento pastoso, de acordo com as instruções abaixo.

1. Você deve espalhar o conteúdo da cápsula de Topiramato sobre uma pequena quantidade (uma colher das de chá) de alimento pastoso como purê de maçã, sorvete, mingau, pudim ou iogurte.
   
2. Segure a cápsula na vertical, com a palavra “TOP” para cima.
   
3. Torça a porção clara da cápsula com cuidado, de preferência sobre o alimento que será administrado ao paciente.
   
4. Espalhe todo o conteúdo da cápsula sobre a colher com o alimento pastoso, certificando-se que a dose prescrita tenha sido adicionada ao alimento.
   
5. O alimento contendo o medicamento deve ser ingerido imediatamente, não devendo ser mastigado. A administração de líquidos ao paciente logo após a ingestão irá garantir que a mistura alimento/medicamento seja totalmente deglutida.
   

Importante: nunca guarde a mistura para uso posterior.

Para o controle ideal, tanto em adultos como em crianças, recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose baixa, seguida de titulação até uma dose eficaz.

Topiramato está disponível em comprimidos e em uma formulação em cápsulas com microgrânulos revestidos. Recomenda-se não partir os comprimidos. A formulação em cápsulas é especialmente indicada para os pacientes com dificuldade de deglutição, como crianças e idosos.

As cápsulas de Topiramato podem ser ingeridas inteiras ou podem ser abertas e seu conteúdo total ser administrado espalhado em uma pequena quantidade (colher de chá) de alimento pastoso. A mistura alimento/medicamento deve ser ingerida imediatamente, sem mastigar e não deve ser guardada para uso posterior.

Não é necessário monitorar as concentrações plasmáticas de Topiramato para otimizar o tratamento com Topiramato. Raramente, o tratamento concomitante com fenitoína poderá exigir o ajuste de dose da fenitoína para que resultados clínicos ótimos sejam alcançados. A adição ou retirada da fenitoína e da carbamazepina do tratamento coadjuvante com Topiramato poderá exigir o ajuste da dose do Topiramato. Topiramato pode ser administrado com ou sem alimentos.

Tratamento adjuvante em epilepsia

Adultos

• A dose mínima eficaz é 200 mg ao dia. Em geral, a dose total diária varia de 200 mg a 400 mg, dividida em duas tomadas. Alguns pacientes eventualmente poderão necessitar de doses de até 1600 mg por dia, que é a dose máxima. Recomenda-se que o tratamento seja iniciado com uma dose baixa, seguida por uma titulação da dose até que se chegue à dose adequada.
• O tratamento deve ser iniciado com 25 a 50 mg, administrados à noite, durante uma semana. Posteriormente, a intervalos de 1 ou 2 semanas, a dose deverá ser aumentada de 25 a 50 mg/dia e dividida em duas tomadas. A titulação da dose deverá ser orientada pelos resultados clínicos.
• Alguns pacientes poderão obter eficácia com uma dose única diária.
• Essas recomendações posológicas se aplicam a todos os pacientes adultos, incluindo idosos, desde que não haja doença renal subjacente. Porém, nos pacientes sob tratamento com hemodiálise, há necessidade de uma dose suplementar.

Crianças acima de 2 anos de idade

• A dose total diária de Topiramato recomendada para crianças é de 5 a 9 mg/kg/dia, dividida em duas tomadas. A titulação deve ser iniciada com 25 mg (ou menos, baseado na faixa de 1 a 3 mg/kg/dia) administrados à noite, durante a primeira semana. Posteriormente, a dose deve ser aumentada em 1 a 3 mg/kg/dia (dividida em duas tomadas), à intervalos de 1 ou 2 semanas, até alcançar uma resposta clínica ótima. A titulação de dose deve ser orientada pela resposta clínica.
• Doses diárias de até 30 mg/kg/dia foram bem toleradas nos estudos realizados.

Monoterapia em epilepsia

Quando drogas antiepilépticas (AEDs) concomitantes são retiradas a fim de manter o tratamento com Topiramato em monoterapia, deve-se considerar os efeitos que isto pode ter sobre o controle das crises convulsivas. Exceto por razões de segurança que exijam uma retirada abrupta das outras drogas antiepilépticas, recomenda-se a descontinuação gradual com redução de aproximadamente um terço da dose a cada 2 semanas.

Quando fármacos indutores enzimáticos são retirados, os níveis plasmáticos de Topiramato irão aumentar. Uma diminuição da dose de Topiramato pode ser necessária, se for clinicamente indicado.

Adultos

• A titulação da dose deve ser iniciada com 25 mg, administrado à noite, por uma semana. Então, a dose deve ser aumentada em 25 ou 50 mg ao dia, a intervalos de 1 ou 2 semanas, dividida em duas tomadas. Se o paciente for incapaz de tolerar o esquema de titulação, aumentos menores ou intervalos mais longos entre os aumentos da dose podem ser usados. A dose e a velocidade de titulação devem ser orientadas pelo resultado clínico.
• Em adultos, a dose alvo inicial recomendada para o Topiramato em monoterapia é de 100 mg/dia e a dose diária máxima recomendada é 500 mg. Alguns pacientes com formas refratárias de epilepsia toleraram doses de 1000 mg/dia de Topiramato em monoterapia. Estas recomendações aplicam-se a todos os adultos, incluindo idosos sem doença renal subjacente.

Crianças acima de 2 anos de idade

• Em crianças acima de 2 anos de idade a dose inicial varia de 0,5 a 1 mg/kg, à noite, durante uma semana. A seguir a dose deve ser aumentada em 0,5 a 1 mg/kg/dia à intervalos de 1 a 2 semanas, dividida em duas tomadas. Se a criança for incapaz de tolerar o esquema de titulação da dose, aumentos menores ou intervalos maiores entre os aumentos da dose podem ser usados. A dose e a velocidade da titulação devem ser orientadas pelo resultado clínico.
• A dose-alvo inicial recomendada para o Topiramato em monoterapia em crianças é de 3 a 6 mg/kg/dia. Crianças com crises de início parcial de diagnóstico recente receberam doses de até 500 mg/dia.

Enxaqueca

Adultos

• O tratamento deve ser iniciado com 25 mg à noite durante 1 semana. A dose deve então ser aumentada em 25 mg/dia, uma vez por semana. Se o paciente for incapaz de tolerar o esquema de gradação, intervalos maiores entre os ajustes de dose podem ser usados.
• A dose total diária de Topiramato recomendada na profilaxia de enxaqueca é 100 mg/dia, divididos em duas tomadas. Alguns pacientes podem se beneficiar de uma dose diária total de 50 mg. Pacientes receberam dose diária total de até 200 mg/dia. A dose e a velocidade de gradação devem ser orientadas pelo resultado clínico

Populações especiais

Insuficiência renal

• Pacientes com insuficiência renal moderada e severa (CL_CR < 70 mL/min) podem necessitar de uma redução de dose. É recomendada a administração de metade da dose usual de início e de manutenção.
• Topiramato é removido do plasma por hemodiálise, uma dose suplementar de Topiramato igual a aproximadamente metade da dose diária deverá ser administrada nos dias de hemodiálise. Esta dose suplementar deverá ser dividida em duas tomadas, ao início e ao término da hemodiálise. A dose suplementar poderá ser ajustada dependendo das características do equipamento de diálise que estiver sendo utilizado.

Insuficiência hepática

• Topiramato deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência hepática.

Uso em idosos

• Não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas apenas à idade, embora a possibilidade de alterações da função renal associadas à idade deva ser considerada.

Interrupção do tratamento com Topiramato

Nos pacientes com ou sem histórico de crises epilépticas ou epilepsia, as drogas antiepilépticas incluindo o Topiramato devem ser gradativamente descontinuadas, para minimizar a possibilidade de crises epilépticas ou aumento da frequência de crises epilépticas.

Em estudos clínicos, as doses diárias foram diminuídas em intervalos semanais de 50 a100 mg em adultos com epilepsia e 25 a 50 mg em adultos recebendo Topiramato em doses de até 100 mg/dia para a profilaxia da enxaqueca. Em estudos clínicos em crianças, Topiramato foi retirado gradualmente por um período de 2 a 8 semanas. Nas situações onde a retirada rápida de Topiramato é por solicitação médica, é recomendada monitoração apropriada.

Insuficiência renal

A principal via de eliminação do Topiramato inalterado e seus metabólitos é através dos rins. A eliminação pelos rins é dependente da função renal e independe da idade. Pacientes com insuficiência renal moderada ou severa podem levar de 10 a 15 dias para atingir as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, em comparação com o período de 4 a 8 dias, observado em pacientes com função renal normal.

Em todos os pacientes, a titulação da dose deverá ser orientada pelo resultado clínico (isto é, controle das crises, evitando efeitos colaterais), considerando-se que pacientes sabidamente portadores de insuficiência renal poderão precisar de um tempo mais longo para alcançar o estado de equilíbrio, a cada dose.

Hidratação

Oligo-hidrose (diminuição da transpiração) e anidrose foram reportadas em associação com o uso de Topiramato. Diminuição da transpiração e hipertermia (aumento da temperatura corpórea) podem ocorrer especialmente em crianças jovens expostas a altas temperaturas ambientais.

Hidratação adequada durante o uso de Topiramato é muito importante. A hidratação pode reduzir o risco de nefrolitíase. Hidratação apropriada antes e durante atividades como exercícios físicos ou exposição a temperaturas elevadas pode reduzir o risco de eventos adversos relacionados ao calor.

Transtornos do humor / Depressão

Um aumento na incidência de transtornos do humor e depressão tem sido observado durante o tratamento com Topiramato.

Ideação suicida / suicídio

Fármacos antiepilépticos, inclusive Topiramato, aumentam o risco de pensamentos ou comportamento suicidas em pacientes que utilizam estes fármacos para qualquer indicação. Uma meta-análise de estudos randomizados, controlados por placebo, com medicamentos antiepilépticos mostrou um aumento do risco de ideação e comportamento suicida (0,43% em medicamentos antiepilépticos versus 0,24% com placebo). O mecanismo para este risco não é conhecido.

Em estudos clínicos duplo-cegos, eventos relacionados ao suicídio (ideação suicida, tentativa de suicídio e suicídio) ocorreram com frequência de 0,5% nos pacientes tratados com Topiramato (46 dos 8652 pacientes tratados) comparado com 0,2% dos pacientes tratados com placebo (8 entre 4025 pacientes tratados). Um caso de suicídio foi relatado em paciente tratado com Topiramato em estudo duplo-cego para transtorno bipolar.

Os pacientes devem ser monitorados para os sinais de ideação e comportamento suicida e tratamento apropriado deve ser considerado. Os pacientes (e quando apropriado os cuidadores do paciente) devem ser avisados a procurar imediatamente cuidado médico quando aparecerem sintomas de ideação ou comportamento suicida.

Reações cutâneas graves

Reações cutâneas graves [síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET)] foram relatadas em pacientes utilizando Topiramato. A maioria dos casos ocorreram em pacientes utilizando concomitantemente outros medicamentos conhecidamente associados à SSJ e NET. Houve, também, vários casos em pacientes recebendo monoterapia. Recomenda-se que os pacientes sejam informados sobre os sinais de reações cutâneas graves. Caso haja suspeita de SSJ ou NET, o tratamento com Topiramato deve ser descontinuado.

Nefrolitíase

Alguns pacientes, especialmente aqueles com predisposição à nefrolitíase, podem ter risco aumentado de formação de cálculo renal e sinais e sintomas associados, tais como cólica renal, dor renal e dor em flanco.

Fatores de risco de nefrolitíase incluem antecedentes de cálculo renal, histórico familiar de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum desses fatores de risco pode antecipar com certeza a formação de cálculo durante tratamento com Topiramato. Além disso, pacientes utilizando outros medicamentos associados à possibilidade de ocorrência de nefrolitíase podem ter um risco aumentado.

Insuficiência hepática

Topiramato deve ser administrado com cuidado em pacientes com insuficiência hepática, uma vez que a depuração do Topiramato pode estar reduzida neste grupo de pacientes.

Miopia aguda e glaucoma agudo de ângulo fechado secundário

Uma síndrome consistindo de miopia aguda associada com glaucoma de ângulo fechado secundário tem sido relatada em pacientes em uso de Topiramato. Os sintomas incluem início agudo de redução da acuidade visual e/ou dor ocular. Achados oftalmológicos podem incluir miopia, redução da câmara anterior, hiperemia ocular (vermelhidão) e aumento da pressão intraocular. Midríase pode ou não estar presente. Esta síndrome pode estar associada com efusão supraciliar resultando no deslocamento anterior do cristalino e da íris, com glaucoma de ângulo fechado secundário. Os sintomas ocorrem, caracteristicamente, no primeiro mês após do início do tratamento com Topiramato. Ao contrário do glaucoma de ângulo fechado primário, que é raro em pessoas com menos de 40 anos, o glaucoma de ângulo fechado secundário associado com Topiramato tem sido relatado tanto em pacientes pediátricos como adultos. O tratamento inclui a interrupção do Topiramato, o mais rápido possível de acordo com a avaliação do médico, e medidas apropriadas para reduzir a pressão intraocular. Estas medidas geralmente resultam na redução da pressão intraocular.

Elevada pressão intraocular de qualquer etiologia, se não for tratada, pode acarretar em graves sequelas, incluindo perda permanente da visão.

Alterações no campo visual

Alterações no campo visual têm sido relatadas em pacientes que receberam Topiramato, independente da pressão intraocular elevada. Em estudos clínicos, a maioria destas alterações foram reversíveis após a interrupção do tratamento com Topiramato. Se ocorrerem problemas visuais durante qualquer momento do tratamento com Topiramato, deve-se considerar a possibilidade de interromper o tratamento.

Acidose metabólica e sequelas

Hipercloremia, hiato não aniônico, acidose metabólica (isto é, redução do bicarbonato sérico abaixo do intervalo de referência normal na ausência de alcalose respiratória) estão associados ao tratamento com Topiramato. Esta redução no bicarbonato sérico está relacionada ao efeito inibitório do Topiramato na anidrase carbônica renal. A redução no bicarbonato ocorre geralmente no início do tratamento, mas pode ocorrer ao longo da duração do tratamento. Estas reduções são usualmente leves a moderadas (redução média de 4 mmol/L em doses de 100 mg/dia ou acima em adultos e aproximadamente 6 mg/kg/dia em pacientes pediátricos). Os pacientes raramente apresentaram redução a valores menores que 10 mmol/L. As condições ou terapias que predispõem a acidose (como doença renal, distúrbios respiratórios severos, “status epilepticus”, diarreia, cirurgia, dieta cetogênica, ou alguns fármacos) podem ser aditivas aos efeitos do Topiramato na redução do bicarbonato.

A acidose metabólica crônica não tratada pode aumentar o risco de nefrolitíase ou nefrocalcinose.

Acidose metabólica crônica em pacientes pediátricos pode reduzir as taxas de crescimento. O efeito do Topiramato no crescimento e sequela relativa aos ossos não foi avaliado sistematicamente em pacientes adultos. Um estudo aberto, de 1 ano, em pacientes pediátricos com idade de 6 a 15 anos, incluindo 63 pacientes com epilepsia de início recente ou novo foi conduzido para avaliar os efeitos do Topiramato (28 indivíduos) versus levetiracetam no crescimento, desenvolvimento e mineralização óssea. Crescimento contínuo foi observado em ambos os grupos de tratamento, mas o grupo do Topiramato mostrou reduções estatisticamente significantes na alteração anual média, em relação à linha de base, no peso corporal e na densidade mineral óssea comparado com o grupo do levetiracetam. Tendência similar também foi observada para altura e velocidade de crescimento, mas não foram estatisticamente significantes. As alterações relacionadas ao crescimento não foram clinicamente significativas nem limitantes do tratamento. Outros fatores de confusão não podem ser excluídos.

Dependendo das condições de base, recomenda-se avaliação adequada, incluindo níveis de bicarbonato sérico, durante o tratamento com Topiramato. Se a acidose metabólica ocorrer e persistir, deve-se considerar redução da dose ou interrupção do Topiramato (usando redução gradual da dose).

Hiperamonemia e encefalopatia

Hiperamonemia com ou sem encefalopatia foi relatada no tratamento com Topiramato. O risco para hiperamonemia com Topiramato parece estar relacionado à dose. A hiperamonemia foi relatada com mais frequência quando o Topiramato foi utilizado concomitantemente ao ácido valproico.

Os sintomas clínicos de encefalopatia hiperamonêmica muitas vezes incluem alterações agudas no nível de consciência e/ou da função cognitiva com letargia. Na maioria dos casos, a encefalopatia hiperamonêmica desaparece com a descontinuação do tratamento. Em pacientes que desenvolvem letargia inexplicável, ou alterações no estado mental associadas à monoterapia com Topiramato ou como terapia adicional, recomenda-se considerar a encefalopatia hiperamonêmica e a medição dos níveis de amônia.

Suplementação nutricional

A suplementação da dieta ou o aumento da ingestão de alimentos deve ser considerado se o paciente apresentar perda de peso durante o tratamento com Topiramato.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Topiramato age sobre o sistema nervoso central, podendo produzir sonolência, tontura ou outros sintomas relacionados. Isto pode causar distúrbios visuais e/ou visão turva. Tais reações adversas podem ser potencialmente perigosas para pacientes dirigindo veículos ou operando máquinas, particularmente até que se conheça a reação individual do paciente ao fármaco.

Gravidez (Categoria D) e Lactação

Mulheres com potencial para engravidar

Topiramato pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Existe um risco aumentado de trabalho de parto prematuro e parto prematuro associado ao uso de medicamentos antiepilépticos, incluindo o Topiramato.

Topiramato só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Uso durante a gravidez

Estudos em animais demonstraram toxicidade relacionada à reprodução. Em ratos, o Topiramato atravessou a barreira placentária. Em humanos, o Topiramato atravessa a placenta e concentrações similares foram relatadas no cordão umbilical e no sangue materno.

Não foram realizados estudos adequados e bem controlados com Topiramato em gestantes.

Topiramato pode causar dano fetal quando administrado em gestantes. Dados de registros de gravidez indicam que lactentes expostos ao Topiramato “in utero” têm um risco aumentado de malformações congênitas (como por exemplo, defeitos craniofaciais, tais como lábio leporino, hipospádia e anormalidades envolvendo vários sistemas corporais). Isto foi relatado em monoterapia com Topiramato e em regimes politerápicos no qual Topiramato fazia parte.

Além disso, dados de outros estudos indicam que, em comparação com a monoterapia, há um risco aumentado de efeitos teratogênicos associados ao uso de drogas antiepilépticas (AEDs) em terapia associada. O risco foi observado com todas as doses e os efeitos foram relatados como dependentes da dose. Em mulheres tratadas com Topiramato que tiveram um filho com malformação congênita, parece haver maior risco de malformações em gestações subsequentes quando expostas ao Topiramato. Existe maior risco de trabalho de parto prematuro e parto prematuro associados ao uso de medicamentos antiepilépticos, incluindo o Topiramato.

Comparado com o grupo referência que não toma medicamentos antiepilépticos, os dados registrados para a monoterapia com Topiramato demonstraram uma maior prevalência de nascidos com baixo peso (< 2500 gramas). Um registro sobre gravidez relatou um aumento da frequência de crianças que eram muito pequenas para a idade gestacional (PIG; definido como peso de nascimento abaixo do percentil 10 corrigido para a sua idade gestacional, estratificado por sexo) entre aquelas expostas ao Topiramato em monoterapia in utero. PIG foi observado em todas as doses e é dose-dependente. A prevalência de PIG é maior em mulheres que receberam doses mais elevadas de Topiramato durante a gravidez. Além disso, a prevalência de PIG em mulheres que continuaram a usar Topiramato no final da gravidez é maior em comparação com mulheres que pararam de usar antes do terceiro trimestre. As consequências em longo prazo nos achados de PIG não puderam ser determinadas. Uma relação causal para o baixo peso de nascimento e PIG não foi estabelecida.

Topiramato deve ser usado durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto. Ao tratar e aconselhar mulheres em idade reprodutiva o médico deve pesar os benefícios da terapia contra os riscos potenciais e considerar opções terapêuticas alternativas. Se este medicamento está sendo usado durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida durante o tratamento com este medicamento, a paciente deve ser advertida sobre os potenciais riscos para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso durante a lactação

O Topiramato é eliminado no leite de ratas. A excreção do Topiramato no leite humano não foi avaliada em estudos controlados. A observação em um número limitado de pacientes sugere uma excreção extensa do Topiramato no leite. Diarréia e sonolência têm sido relatadas em bebês amamentados cujas mães recebem tratamento com Topiramato. Portanto, deve-se decidir entre evitar a amamentação ou descontinuar o tratamento com a droga, levando-se em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício do medicamento para a mãe.

As reações adversas são apresentadas nesta seção. Reações adversas são eventos adversos que foram considerados razoavelmente associados ao uso de Topiramato, com base na avaliação abrangente das informações de eventos adversos disponíveis. Em casos individuais, uma relação causal com o Topiramato não pode ser estabelecida com confiança. Portanto, pelo fato de que os estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variadas, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas com as taxas nos estudos clínicos de outros medicamentos e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Dados de estudos clínicos

A segurança de Topiramato foi avaliada a partir de um banco de dados de estudos clínicos composto de 4.111 pacientes (3.182 tratados com Topiramato e 929 com placebo) que participaram de 20 estudos duplo-cegos e 2.847 pacientes que participaram de 34 estudos abertos, respectivamente, para o tratamento de convulsões tônico-clônicas generalizadas primárias, convulsões de início parcial, convulsões associadas à síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia ou enxaqueca de diagnóstico novo ou recente. As informações apresentadas neste item foram obtidas a partir de dados agrupados.

A maioria das reações adversas foi de severidade leve a moderada.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo, de terapia adjuvante para epilepsia – Pacientes adultos

As reações adversas relatadas em > 1% dos pacientes adultos tratados com o Topiramato em estudos duplo-cegos, controlados por placebo de terapia adjuvante para epilepsia são apresentadas na Tabela 2. As reações adversas com incidência > 5% no intervalo de dose recomendado (200 a 400 mg/dia) em adultos em estudos duplo-cegos, controlados por placebo de terapia adjuvante para epilepsia em ordem decrescente de frequência incluíram sonolência, tontura, fadiga, irritabilidade, perda de peso, bradipsiquismo, parestesia, diplopia, coordenação anormal, náusea, nistagmo, letargia, anorexia, disartria, visão turva, diminuição do apetite, comprometimento de memória e diarreia.

Tabela 2: Reações Adversas Relatadas por ≥ 1% dos Pacientes Adultos Tratados com Topiramato em Estudos Duplo-Cegos, Controlados por Placebo de Terapia Adjuvante para Epilepsia

A dose recomendada para a terapia adjuvante de epilepsia em adultos é de 200-400 mg/dia.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo, de terapia adjuvante para epilepsia – Pacientes pediátricos

As reações adversas relatadas em > 2% dos pacientes pediátricos tratados com o Topiramato (2 a 16 anos de idade) em estudos duplo-cegos, controlados por placebo de terapia adjuvante para epilepsia são apresentadas na Tabela 3. As reações adversas com incidência > 5% no intervalo de dose recomendado (5 a 9 mg/kg/dia) em ordem decrescente de frequência incluíram diminuição do apetite, fadiga, sonolência, letargia, irritabilidade, distúrbio de atenção, perda de peso, agressão, erupção cutânea, comportamento anormal, anorexia, distúrbio do equilíbrio e constipação.

Tabela 3: Reações Adversas Relatadas por ≥ 2% dos Pacientes Pediátricos Tratados com o Topiramato em Estudos Duplo-Cegos, Controlados por Placebo de Terapia Adjuvante para Epilepsia

A dose recomendada para a terapia adjuvante de epilepsia em crianças (2-16 anos de idade) é de 5 a 9 mg/kg/dia.

Dados dos estudos duplo-cegos, controlados e de monoterapia para epilepsia – Pacientes adultos

As reações adversas relatadas em > 1% dos pacientes adultos tratados com o Topiramato em estudos duplo-cegos, controlados e de monoterapia para epilepsia são apresentadas na Tabela 4. As reações adversas que apresentaram incidência > 5% na dose recomendada (400 mg/dia) em ordem decrescente de frequência incluíram parestesia, perda de peso, fadiga, anorexia, depressão, comprometimento da memória, ansiedade, diarreia, astenia, disgeusia e hipoestesia.

Tabela 4: Reações Adversas Relatadas por ≥ 1% dos Pacientes Adultos Tratados com o Topiramato em Estudos Duplo-Cegos, Controlados de Monoterapia para Epilepsia

A dose recomendada para monoterapia em adultos é de 400 mg/dia.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados e de monoterapia para epilepsia – Pacientes pediátricos

As reações adversas relatadas em > 2% dos pacientes pediátricos tratados com o Topiramato (10 a 16 anos de idade) em estudos duplo-cegos, controlados e de monoterapia para epilepsia são apresentadas na Tabela 5. As reações adversas com incidência > 5% na dose recomendada (400 mg/dia) em ordem decrescente de frequência incluíram perda de peso, parestesia, diarreia, distúrbio de atenção, pirexia e alopecia.

Tabela 5: Reações Adversas Relatadas por > 2% dos Pacientes Pediátricos Tratados com o Topiramato em Estudos Duplo-Cegos, Controlados de Monoterapia para Epilepsia

A dose recomendada para monoterapia em crianças de 10 anos ou mais é de 400 mg/dia.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo, de profilaxia de enxaqueca – Pacientes adultos

As reações adversas relatadas em > 1% dos pacientes adultos tratados com o Topiramato em estudos duplo-cegos, controlados por placebo de profilaxia de enxaqueca são apresentadas na Tabela 6. As reações adversas com incidência > 5% na dose recomendada (100 mg/dia) em ordem decrescente de frequência incluíram parestesia, fadiga, náusea, diarreia, perda de peso, disgeusia, anorexia, diminuição do apetite, insônia, hipoestesia, distúrbio de atenção, ansiedade, sonolência, e transtorno de linguagem expressiva.

Tabela 6: Reações Adversas Relatadas por ≥ 1% dos Pacientes Adultos Tratados com o Topiramato em Estudos Duplo-Cegos, Controlados por Placebo de Profilaxia de Enxaqueca

A dose recomendada para profilaxia de enxaqueca é de 100 mg/dia.

Outros Dados de Estudos Clínicos – pacientes adultos

As reações adversas relatadas em estudos clínicos duplo-cegos controlados em < 1% dos pacientes adultos tratados com o Topiramato ou em qualquer taxa em estudos clínicos abertos em pacientes adultos tratados com o Topiramato são apresentadas na Tabela 7.

Tabela 7. Reações Adversas Relatadas em Estudos Clínicos Duplo-Cegos Controlados em <1% dos Pacientes Adultos Tratados com o Topiramato ou em Qualquer Taxa em Estudos Clínicos Abertos dos Pacientes Adultos Tratados com o Topiramato

Outros Dados de Estudos Clínicos – pacientes pediátricos

As reações adversas relatadas em estudos clínicos duplo-cegos controlados em < 2% dos pacientes pediátricos tratados com o Topiramato ou em qualquer taxa em estudos clínicos abertos em pacientes pediátricos tratados com o Topiramato são apresentadas na Tabela 8.

Tabela 8.​​​​​​​ Reações Adversas Relatadas em Estudos Clínicos Duplo-Cegos Controlados em < 2% dos Pacientes Pediátricos Tratados com o Topiramato ou em Qualquer Taxa em Estudos Clínicos Abertos em Pacientes Pediátricos Tratados com o Topiramato

Dados Pós-Comercialização

Os eventos adversos primeiramente identificados como as reações adversas durante a experiência pós-comercialização com o Topiramato estão a seguir por categoria de frequência com base nas taxas de relatos espontâneos.

Reação muito rara (< 1/10.000)

• Infecções e infestações: nasofaringite;
• Distúrbios do sangue e do sistema linfático: neutropenia;
• Distúrbios do sistema imunológico: edema alérgico;
• Distúrbios do metabolismo e da nutrição: hiperamonemia, encefalopatia hiperamonêmica;
• Transtornos psiquiátricos: sensação de desespero;
• Distúrbios oculares: sensação anormal nos olhos, glaucoma de ângulo fechado, edema conjuntival, distúrbio do movimento ocular, edema na pálpebra, maculopatia, miopia;
• Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: tosse;
• Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo: eritema multiforme, edema periorbital, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica;
• Distúrbios do tecido musculoesquelético e conjuntivo: inchaço articular, desconforto em membro;
• Distúrbios renais e urinários: acidose tubular renal, nefrocalcinose;
• Distúrbios gerais e reações no local da administração: edema generalizado, doença do tipo gripe;
• Investigações: aumento de peso.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Para o proposto nesta seção, uma dose sem efeito é definida como uma alteração ≤ 15%.

Efeitos do Topiramato sobre outras drogas antiepilépticas

A associação de Topiramato a outras drogas antiepilépticas (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, primidona) não afeta suas concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, exceto, ocasionalmente, em alguns pacientes, em que a adição de Topiramato à fenitoína poderá resultar em aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína. Isto se deve possivelmente à inibição de uma isoforma específica de uma enzima polimórfica (CYP2C19). Consequentemente deverá ser realizada monitorização do nível plasmático de fenitoína em qualquer paciente em tratamento com fenitoína que apresente sinais ou sintomas clínicos de toxicidade.

Um estudo de interação farmacocinética em pacientes com epilepsia demonstrou que a associação do Topiramato à lamotrigina não apresentou efeito na concentração plasmática de lamotrigina no estado de equilíbrio com doses de Topiramato de 100 a 400 mg/dia. Além disso, a concentração plasmática de Topiramato no estado de equilíbrio não sofreu alteração durante ou após a retirada do tratamento com lamotrigina (dose média de 327 mg/dia).

Efeitos de outras drogas antiepilépticas sobre Topiramato

A fenitoína e a carbamazepina diminuem as concentrações plasmáticas do Topiramato. A adição ou descontinuação da fenitoína ou da carbamazepina ao tratamento com Topiramato poderá requerer um ajuste de dose deste último. A titulação da dose deverá ser realizada de acordo com o efeito clínico. Tanto a adição quanto a retirada do ácido valproico não produzem mudanças clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas de Topiramato e, portanto, não exigem ajuste da dose do Topiramato. Os resultados destas interações estão resumidos na tabela a seguir.

↔️ = sem efeito sobre as concentrações plasmáticas (alteração < 15%).
** = concentrações plasmáticas aumentadas em alguns pacientes.
↓ = diminuição das concentrações plasmáticas.
NE = não estudado.
AED = droga antiepiléptica.

Outras interações medicamentosas

Outras Formas de Interação

Agentes que predispõem à nefrolitíase

• Topamax® pode aumentar o risco de nefrolitíase em pacientes em uso concomitante de outros agentes que predispõem à nefrolitíase. Durante o tratamento com Topamax® , tais agentes deverão ser evitados, uma vez que eles criam um ambiente fisiológico que aumenta o risco de formação de cálculo renal.

Ácido valproico

• A administração concomitante do Topiramato e do ácido valproico foi associada com hiperamonemia com ou sem encefalopatia nos pacientes que toleraram uma ou outra droga isolada. Na maioria dos casos, os sintomas e os sinais cessaram com a descontinuação de uma ou outra droga.
• Hipotermia, definida como queda não intencional da temperatura corpórea para <35º C, foi relatada em associação com o uso concomitante de Topiramato e ácido valproico (VPA), ambos em conjunto com hiperamonemia e na ausência de hiperamonemia. Esse evento adverso em pacientes usando concomitantemente Topiramato e valproato pode ocorrer após o início do tratamento com Topiramato ou após o aumento da dose diária de Topiramato.

Medicamentos anticoagulantes antagonistas de vitamina K

• Respostas diminuídas do Tempo de Protrombina / Razão Normalizada Internacional (TP / RNI) foram relatadas após administração concomitante de Topiramato com medicamentos anticoagulantes antagonistas de vitamina K. Monitore cuidadosamente a RNI durante administração concomitante de terapia com Topiramato e medicamentos anticoagulantes antagonistas de vitamina K.

Estudos adicionais de interação medicamentosa farmacocinética

Estudos clínicos foram conduzidos para avaliar a farmacocinética potencial da interação medicamentosa entre o Topiramato e outros agentes. As alterações na C_máx ou na ASC, como resultado das interações, estão descritas a seguir. A segunda coluna (concentração do fármaco concomitante) descreve o que acontece com a concentração do fármaco concomitante listado na primeira coluna quando Topiramato é associado. A terceira coluna (concentração do Topiramato) menciona como a coadministração do fármaco listado na primeira coluna modifica a concentração do Topiramato.

Resumo dos resultados dos estudos clínicos adicionais de interação medicamentosa farmacocinética

^a os valores % são as variações na média da C_máx ou ASC do tratamento em relação à monoterapia.
↔️ = sem efeito sobre a C_máx e ASC (alteração < 15%) do componente originário.
NE = não estudado.
*DEA = Des acetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem.
^b a ASC da flunarizina aumentou 14% em indivíduos com uso isolado de flunarizina. O aumento na exposição pode ser atribuído ao acúmulo durante o estado de equilíbrio.