Bula do Trezete

Trezete deve ser usado como terapia auxiliar à dieta em pacientes considerados como de alto ou muito alto risco cardiovascular, quando a resposta à dieta e aos exercícios é inadequada em pacientes adultos com hipercolesterolemia primária (familiar heterozigótica ou não familiar) ou com dislipidemia mista.

Em pacientes adultos com hipercolesterolemia, Trezete é indicado para:

Redução do LDL-colesterol; colesterol total e triglicérides elevados; diminuição de ApoB; não HDL-C; das razões LDL-C/HDL-C; não HDL-C/HDL-C; ApoB/ApoA-I; colesterol total/HDL-C e aumento de HDL-C.

A rosuvastatina inibe uma enzima que tem importante papel na fabricação do colesterol pelo organismo, chamada HMG-CoA redutase, de forma que seu uso contínuo reduz o nível de lipídios (substâncias gordurosas) no sangue, principalmente colesterol e triglicérides. A ezetimiba age reduzindo a absorção do colesterol no intestino delgado.

Dessa forma, Trezete apresenta uma combinação de ações, com a rosuvastatina atuando no fígado, reduzindo a produção de colesterol e a ezetimiba atuando no intestino delgado, reduzindo a absorção de colesterol.

Esses dois mecanismos de ação obtidos com a combinação fixa da ezetimiba e rosuvastatina aumentam o efeito redutor dos níveis de colesterol em comparação ao uso isolado desses medicamentos nas mesmas doses.

Trezete é contraindicado em caso de:

• Hipersensibilidade (alergia) a qualquer dos componentes da medicação;
• Pacientes que estejam utilizando ciclosporina;
• Doença hepática (no fígado) ativa incluindo elevações persistentes e inexplicadas das transaminases séricas (enzimas hepáticas) e qualquer elevação das transaminases séricas que exceda 3 vezes o limite superior do normal (LSN);
• Insuficiência renal grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m²);
• Miopatia (doença muscular);
• Durante a gravidez, na lactação, e mulheres com potencial de engravidar que não estão usando métodos contraceptivos apropriados.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Os comprimidos de Trezete devem ser ingeridos inteiros com água, por via oral. Devem ser tomados, com ou sem alimento, uma vez ao dia, a qualquer hora do dia, devendo, no entanto, tomar o medicamento no mesmo horário todos os dias.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Posologia do Trezete

Seu médico deverá avaliar os critérios adequados para indicação e posologia do tratamento com Trezete.

Em geral, Trezete deve ser iniciado utilizando-se a dose de 10 mg + 10 mg, e caso não ocorra a resposta adequada após 4 semanas, a dose poderá ser aumentada para 20 mg + 10 mg.

A dose máxima diária é de 20 mg + 10 mg e não deve ser excedida. A dose de Trezete deve ser sempre individualizada considerando-se a meta da terapia e a resposta do paciente.

Adultos

Hipercolesterolemia primária, dislipidemia mista:

A dose inicial habitual é de 10/10 mg uma vez ao dia. Para pacientes com hipercolesterolemia grave ou aqueles pacientes que necessitam atingir metas agressivas de redução de LDL-C, pode-se considerar uma dose inicial de 20/10 mg.

Populações especiais

Idosos

Utiliza-se a faixa de dose habitual.

Pacientes com insuficiência renal

A faixa de dose habitual se aplica a pacientes com insuficiência renal de leve a moderada. Para pacientes com insuficiência renal grave (TFG estimada < 30mL/min/m² ) Trezete não deve ser utilizado.

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática leve. O tratamento com Trezete não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Foi observado aumento da exposição sistêmica à rosuvastatina em pacientes com insuficiência hepática grave, portanto, o uso de doses superiores a 10/10 mg em pacientes com doenças hepáticas deve ser cuidadosamente considerado.

Raça

Não há dados específicos relativos ao uso de Trezete em população asiática. Com base nas orientações para uso de estatinas isoladas nessa população, recomenda-se o uso da terapia combinada sempre com a menor dose inicial e aumentando progressivamente se necessário, de acordo com resposta e a tolerabilidade do paciente. Com base em estudos com a rosuvastatina isolada, tem sido observada uma concentração plasmática aumentada de rosuvastatina em descendentes asiáticos. O aumento da exposição sistêmica deve ser levado em consideração no tratamento de pacientes descendentes asiáticos, cuja hipercolesterolemia não é adequadamente controlada com doses diárias de até 20 mg.

Terapia concomitante

A rosuvastatina é um substrato de várias proteínas transportadoras (por exemplo, OATP1B1 e BCRP). O risco de miopatia (transtorno da função muscular), incluindo rabdomiólise (doença que afeta os músculos e acarreta perda de tecido muscular) é maior quando a rosuvastatina é administrada concomitantemente com certos medicamentos que podem aumentar a concentração plasmática da rosuvastatina devido às interações com essas proteínas transportadoras, por exemplo ciclosporina e alguns inibidores de protease, incluindo combinações de ritonavir com atazanavir, lopinavir, e/ou tipranavir.

Sempre que possível, medicamentos alternativos devem ser considerados e, se necessário, considerar a interrupção temporária da terapia com Trezete. Em situações em que a coadministração destes medicamentos com Trezete é inevitável, o benefício e o risco do tratamento concomitante e ajustes da posologia de Trezete devem ser cuidadosamente considerados.

Coadministração com sequestrantes de ácidos biliares

Trezete deve ser administrado no mínimo duas horas antes ou no mínimo quatro horas depois da administração de sequestrantes de ácidos biliares.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso ocorra esquecimento de tomar uma dose de Trezete, não é necessário tomar a dose esquecida, devendo apenas tomar a próxima dose no horário habitual. Nunca deve ser tomada uma dose dobrada para compensar uma dose perdida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Trezete deve ser usado com cautela por pacientes que consomem quantidades excessivas de álcool e/ou que tenham uma histórico de doença hepática. Se você é portador de alguma doença que afete o fígado ou já fez tratamento por tal motivo, seu médico deve ser avisado antes de iniciar o uso de Trezete.

Foram relatados efeitos musculoesqueléticos, como mialgia (dor nos músculos), miopatia (transtorno da função muscular) e, raramente, rabdomiólise (doença que afeta os músculos e acarreta perda de tecido muscular) em pacientes tratados com rosuvastatina isolada. Se você apresentar dor, fraqueza ou sensibilidade muscular durante o uso de Trezete avise seu médico para que seja feita uma avaliação minuciosa.

Trezete deve ser imediatamente descontinuado se houver suspeita ou for comprovada a miopatia (transtorno da função muscular). Trezete deve ser prescrito com precaução para pacientes com fatores de predisposição para miopatia, tais como insuficiência renal, idade avançada e hipotireoidismo, ou situações em que pode ocorrer um aumento nos seus níveis plasmáticos (concentração do medicamento no sangue).

Doença muscular (miopatia) pode ocorrer principalmente em pacientes idosos (>65 anos de idade) durante o tratamento com Trezete. Procure um médico caso apresente dor ou fraqueza muscular. Assim como em outras estatinas, foi observado em pacientes tratados com rosuvastatina isolada a possibilidade de um aumento, em geral pequeno, dos níveis glicêmicos (taxa de glicose no sangue). Em alguns casos, estes aumentos podem exceder o limiar para o diagnóstico do diabetes, principalmente em pacientes com alto risco de desenvolver diabetes mellitus.

Estudos mostraram um aumento na concentração de rosuvastatina em pacientes de origem asiática quando comparados a outras populações que utilizaram a mesma dosagem de rosuvastatina.

Se você está utilizando outros medicamentos para redução de gorduras no sangue como fibratos (fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato, genfibrozila), por exemplo, o médico deve ser avisado, uma vez que o uso concomitante de Trezete e fibratos não foi estudado e, portanto, não é recomendado.

Foram relatados casos excepcionais de doença pulmonar intersticial com algumas estatinas (doença inflamatória que acomete o tecido pulmonar), especialmente com terapia a longo prazo, podendo apresentar dispneia (falta de ar), tosse seca e deterioração da saúde geral (fadiga, perda de peso e febre). Informe imediatamente ao seu médico em caso de falta de ar, tosse seca, fadiga, perda de peso ou febre durante o uso de Trezete.

Se você estiver em uso de anticoagulantes orais como varfarina, por exemplo, os parâmetros de coagulação sanguínea devem ser adequadamente monitorados, pois pode haver interação de ações deste medicamento com Trezete.

Trezete deve ser utilizado com cautela por pacientes idosos (≥65 anos), pois pode haver maior risco de ocorrência de miopatia (doença nos músculos). Informe ao seu médico caso ocorra dor muscular na vigência do tratamento.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Testes farmacológicos não revelaram evidências de efeito sedativo da rosuvastatina e da ezetimiba. A partir do perfil de segurança, não se espera que Trezete afete a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Uso durante a gravidez e lactação

A segurança de Trezete durante a gravidez e a lactação não foi estabelecida e seu uso é contraindicado durante a gravidez e lactação. Mulheres com potencial de engravidar devem usar métodos contraceptivos apropriados.

Este medicamento contém lactose (156 mg/comprimido para Trezete 10 mg + 10 mg e 189,7 mg/comprimido para Trezete 20 mg + 10 mg), portanto deve ser usado com cautela por pacientes com intolerância à lactose.

A associação de rosuvastatina com ezetimiba é geralmente bem tolerada; eventos adversos graves ocorreram em até 2% dos pacientes em estudos clínicos.

As reações adversas dos 3 estudos foram compiladas e classificadas conforme frequência de ocorrência como:

• Muito comum (> 1/10).
• Comum (> 1/100 e ≤ 1/10).
• Incomum (> 1/1.000 e ≤ 1/100).
• Rara (> 1/10.000 e ≤ 1/1.000).
• Muito rara (≤ 1/10.000).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Mialgia (dor muscular), nasofaringite (infecção/inflamação das vias aéreas superiores), influenza (gripe), osteoartrite localizada (doença nas articulações caracterizada por degeneração das cartilagens), tendinite (inflamações dos tendões), desconforto oral, elevação de CPK (aumento da concentração da enzima creatinofosfoquinase- que é responsável por regular o metabolismo dos tecidos contráteis, como o músculo, por exemplo- ), elevação da ALT (enzima do fígado), intolerância à glicose, dor nas costas, dor nas extremidades, aumento da proteína C reativa (proteína que indica inflamação), infecção urinária, cistite (inflamação na bexiga), hematúria (sangramento na urina), cefaleia (dor de cabeça), diminuição da densidade óssea, pressão alta, angina (dor no peito), sinusite (infecção/inflamação da cavidade nasal), traqueobronquite, edema periférico (inchaço nas extremidades), contrações musculares involuntárias e náusea.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1%)

Angina pectoris (dor na região precordial em geral relacionada a esforços), elevação de creatinina (produto do metabolismo muscular excretado pelos rins e utilizado como marcador de função renal), proteinúria (eliminação de proteínas pela urina).

Podem ocorrer outras reações adversas, descritas com o uso isolado de rosuvastatina ou ezetimiba:

Astenia (sensação de cansaço), constipação, vertigem (tontura), dor abdominal, prurido (coceira), exantema (erupção na pele), urticária (manchas vermelhas acompanhadas de coceira), miosite (inflamação dos músculos que causa o seu enfraquecimento), reações de hipersensibilidade (alergia e inchaço), rabdomiólise (doença que afeta os músculos e acarreta perda de tecido muscular), pancreatite (inflamação no pâncreas), icterícia (coloração amarelada da pele), hepatite, perda de memória, trombocitopenia (redução do número de plaquetas), miopatia necrosante imunomediada (distúrbio que afeta a musculatura com inflamação e de causa desconhecida), neuropatia periférica (inflamação dos nervos), depressão, distúrbios do sono (incluindo insônia e pesadelos), ginecomastia (aumento do volume das mamas) e diarreia.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos 10 mg + 10 mg e 20 mg + 10 mg

Embalagens com 10, 30 e 60 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de Trezete 10 mg + 10 mg contém:

*Equivalente a 10 mg de rosuvastatina base.

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, lactose monoidratada, laurilsulfato de sódio, povidona, amarelo crepúsculo, amarelo de quinolina, dióxido de titânio, álcool polivinílico, macrogol e talco.

Cada comprimido revestido de Trezete 20 mg + 10 mg contém:

*Equivalente a 20 mg de rosuvastatina base.

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, lactose monoidratada, laurilsulfato de sódio, povidona, óxido de ferro amarelo, dióxido de titânio, álcool polivinílico, macrogol e talco.

Não existe tratamento específico para o caso de superdosagem com rosuvastatina cálcica isolada ou em combinação com ezetimiba. No caso de superdosagem, o paciente deve ser tratado pelos sintomas apresentados e devem ser instituídas medidas de suporte conforme a necessidade. É improvável que a hemodiálise (filtração não espontânea do sangue) possa exercer algum efeito benéfico na superdosagem por rosuvastatina.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Os medicamentos que podem causar interações maiores com Trezete são:

Simprenavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, fosamprenavir, saquinavir, ácido fusídico, acetato de eslicarbazepina, ciclosporina, niacina, genfibrozila, fenofibrato, ácido fenofíbrico, erlotinibe, daptomicina, tripanavir, nelfinavir, itraconazol, fluconazol, acetato de medroxiprogesterona, cipionato de estradiol, valerato de estradiol, levonorgestrel, noretindrona, dienogeste, drospirenona, norelgestromina, desogestrel, diacetato de etinodiol, mestranol, norgestrel, norgestimato, etinilestradiol, etonogestrel, varfarina, femprocumona, acenocumarol, dicumarol, pectina, eltrombopague, amiodarona, antiácidos (carbonato de magnésio, hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, carbonato de alumínio, hidróxido de alumínio, trissilicato de magnésio, fosfato de alumínio, aminoacetato de di-hidroxialumínio, carbonato sódico de di-hidroxialumínio, magaldrato), salicilato de colchicina, ritonavir e claritromicina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

O estudo ACTE é um estudo clínico multicêntrico, de seis semanas, randomizado, duplo-cego e de grupo paralelo que avaliou a segurança e eficácia de ezetimiba 10 mg/dia associada a dose estável de rosuvastatina versus titulação da dose de rosuvastatina de 5 para 10 mg/dia ou 10 para 20 mg/dia.

Forum incluídos 440 pacientes com risco moderadamente alto/alto de doença coronariana, sendo 197 no grupo rosuvastatina 5 mg e 243 no grupo rosuvastatina 10 mg, para avaliar os efeitos dessas combinações sobre os parâmetros lipídicos. As combinações dos medicamentos se demonstraram mais eficazes em controlar o perfil lipídico em relação à estatina isoladamente (Tabela 1). Dados agrupados demonstraram que a ezetimiba adicionada à rosuvastatina nas doses de 5 mg ou 10 mg apresentaram os melhores resultados em termos de melhora nos parâmetros lipídicos em indivíduos com colesterol LDL elevado e com risco moderado/alto de doença coronariana.

Tabela 1. Porcentagem de alteração nos parâmetros lipídicos e proteína C reativa de alta sensibilidade em relação ao basal na semana 6 na população completa do conjunto de análises

* Valores médios dos mínimos quadrados. Para triglicerídeos e proteína C reativa de alta sensibilidade, os dados foram transformados em log e a média dos mínimos quadrados calculada usando a retrotransformação por meio da exponenciação dos mínimos quadrados baseados em modelo, significando dados transformados em log.
† As diferenças nos valores médios dos mínimos quadrados para R5 EZ10 menos R10, R10 EZ10 menos R20 E todos os R (5 ou 10) EZ10 menos todos os R (10 ou 20). Para triglicerídeos e proteína C reativa de alta sensibilidade, os valores médios da diferença nos mínimos quadrados são determinados a partir da diferença nos mínimos quadrados médios baseados em modelos transformados de retorno.
‡ Número de pacientes na população completa do conjunto de análises.
# Devido à estratégia de ajuste de multiplicidade pré-especificada, o valor de p de 0,017 associado a essa comparação foi considerado nominalmente significante devido a uma diferença de tratamento não significante observada para a população em geral.
§ p<0,001; ¶ p<0,01; ǁ p<0,05 para diferença especificada entre tratamentos.
Todos os R5,10 + EZ10 = rosuvastatina 5 ou 10 mg + ezetimiba adicionais, agrupados em doses; todos os R10,20 = rosuvastatina 10 ou 20 mg, agrupados em doses.
Fonte: BAYS, H. E. et al, estudo ACTE, 2011.

O estudo GRAVITY foi um estudo de fase IIIb, aberto, randomizado, de grupo paralelo, multicêntrico, de 12 semanas, realizado em 111 centros nos EUA, América do Sul e Europa. O objetivo foi comparar a eficácia e a segurança de rosuvastatina 10 mg (RSV10) e 20 mg (RSV20) + ezetimiba 10 mg (EZE10) com as combinações comercialmente disponíveis com dose fixa de sinvastatina 40 mg (SIM40) e 80 mg (SIM80) mais ezetimiba 10 mg, em pacientes com alto risco cardiovascular. Foram randomizados 833 adultos para receber RSV10/EZE10 (n=214), RSV20/EZE10 (n=214), SIM40/EZE10 (n=202) ou SIM80/EZE10 (n=203). A administração concomitante de rosuvastatina 10 ou 20 mg + ezetimiba alcançou melhorias significantes no perfil lipídico em pacientes de alto risco versus sinvastatina 40 ou 80 mg mais ezetimiba. As combinações à base de rosuvastatina se mostraram superiores em controlar os parâmetros lipídicos (Tabela 2).

Tabela 2. Alteração percentual média (DP) da linha de base em lipídios, lipoproteínas e hsCRP na semana 12 após 6 semanas de terapia combinada (população com intenção de tratar)

^a p <0,01 vs. SIM 40 mg / EZE 10 mg.
^b p <0,001 vs. SIM 40 mg / EZE 10 mg e SIM 80 mg / EZE 10 mg.
^c p <0,05 vs. SIM 80 mg / EZE 10 mg e SIM 40 mg / EZE 10 mg.
^d p <0,05 vs. SIM 40 mg / EZE 10 mg.
^e p <0,001 vs. SIM 40 mg / EZE 10 mg.
^f n = 206, 199, 194 e 199 para RSV 10 mg / EZE 10 mg, RSV 20 mg / EZE 10 mg, SIM 40 mg / EZE 10 mg e SIM 80 mg / EZE 10 mg, respectivamente.
^g Os valores são mediana (variação) em relação à linha de base: n = 207, 202, 197 e 199 para RSV 10 mg / EZE 10 mg, RSV 20 mg / EZE 10 mg, SIM 40 mg / EZE 10 mg e SIM 80 mg / EZE 10 mg, respectivamente.
RSV10/EZE10, rosuvastatina 10 mg + ezetimiba 10 mg; SIM40/EZE10, sinvastatina 40 mg + ezetimiba 10 mg; RSV20/EZE10, rosuvastatina 20 mg + ezetimiba 10 mg; SIM80/EZE10, sinvastatina 80 mg + ezetimiba 10 mg; C, colesterol; LDL, lipoproteína de baixa densidade; ApoB, apolipoproteína B; ApoA-I, apolipoproteína A; HDL, lipoproteína de alta densidade; hsCRP, proteína C reativa de alta sensibilidade; n, número total de pacientes; p, valores de p favoráveis a associação RSV/EZE.
Fonte: BALLANTYNE, C. M. et al, estudo GRAVITY, 2014

Referências bibliográficas:

BAYS, H. E. et al. Safety and efficacy of ezetimibe added on to rosuvastatin 5 or 10 mg versus uptitration of rosuvastatin in patients with hypercholesterolemia (the ACTE Study). The American Journal of Cardiology, v. 108, n. 4, p. 523-30, 2011.
BALLANTYNE, C. M. et al. Efficacy, safety and effect on biomarkers related to cholesterol and lipoprotein metabolism of rosuvastatin 10 or 20 mg plus ezetimibe 10 mg vs. simvastatin 40 or 80 mg plus ezetimibe 10 mg in high-risk patients: Results of the GRAVITY randomized study. Atherosclerosis, v. 232, n. 1, p. 86-93, 2014.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica tem como princípios ativos a rosuvastatina e a ezetimiba. A rosuvastatina é um inibidor seletivo potente da HMG-CoA redutase, enzima responsável pela conversão da 3-hidroxi-3- metilglutaril coenzima A para mevalonato, um precursor do colesterol. Os triglicérides (TG) e o colesterol são incorporados no fígado à apolipoproteína B (ApoB) e liberados no plasma como lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL), sendo então distribuídos aos tecidos periféricos. As partículas de VLDL são ricas em TG. A lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), rica em colesterol, é formada a partir do VLDL, e é captada pelo receptor de LDL-C no fígado. A rosuvastatina exerce adicionalmente efeitos sobre os lípides de duas maneiras: aumenta o número de receptores de LDL hepáticos, incrementando a captação e o catabolismo do LDL-C, e inibindo a síntese hepática de VLDL, reduzindo assim, o VLDL e o LDL na superfície celular. A lipoproteína de alta densidade (HDL), que contém a apoproteína A1 (ApoA-I), está envolvida no transporte do colesterol dos tecidos de volta para o fígado (transporte reverso de colesterol), e tem seus níveis aumentados pela medicação.

O envolvimento do LDL-C na aterogênese está bem documentado. Estudos epidemiológicos demonstraram que níveis elevados de LDL-C e de TG, assim como baixos de HDL-C e de ApoA-I estão associados com o aumento do risco de doenças cardiovasculares (CV). Estudos de intervenção mostraram os benefícios da redução do LDL-C e dos TG, e da elevação do HDL-C nas as taxas de mortalidade e de eventos CV.

A ezetimiba inibe de forma seletiva a absorção intestinal de colesterol e de fitosterois relacionados. É ativa e potente por via oral, e apresenta mecanismo de ação exclusivo, que se caracteriza pela inibição do transportador de esterol Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsável pela captação intestinal de colesterol e de fitosterois. Atua na borda em escova das células do intestino delgado, onde inibe a absorção do colesterol, reduzindo o aporte de colesterol para o fígado, o que leva à redução do estoque de colesterol hepático e ao aumento da depuração do colesterol sérico. A ezetimiba não aumenta a excreção de ácido biliar e não inibe a síntese hepática de colesterol. Em um estudo com duração de 2 semanas que envolveu 18 pacientes hipercolesterolêmicos, a ezetimiba inibiu a absorção intestinal de colesterol em 54% em comparação com placebo. As estatinas reduzem a síntese hepática de colesterol. Juntos, esses mecanismos distintos promovem redução complementar do colesterol.

Estudos pré-clínicos mostraram que a ezetimiba inibiu a absorção do [14C]-colesterol sem exercer efeito na absorção de TG, ácidos graxos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol e das vitaminas lipossolúveis A e D

A associação rosuvastatina/ezetimiba diminui a captação de colesterol e de fitosterois no intestino e contribui para incrementar a redução dos níveis séricos do colesterol total, LDL-C, apo B e TG e para elevar o HDL-C de forma mais intensa do que cada tratamento isoladamente.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A rosuvastatina é administrada por via oral na forma ativa, com picos de níveis plasmáticos da rosuvastatina 5 horas após a administração. A absorção aumenta linearmente com a faixa de dose. A meia-vida é de 19 horas, e não aumenta com a elevação da dose. A biodisponibilidade absoluta é de 20%. Ocorre acúmulo mínimo com dose única diária repetida.

Após administração oral, a ezetimiba é rapidamente absorvida e extensivamente conjugada a um glicuronídeo fenólico farmacologicamente ativo (glicuronídeo da ezetimiba), cuja concentração plasmática máxima (C_máx) média ocorre em 1 a 2 horas; para a ezetimiba a concentração máxima é atingida em 4-12 horas. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba não pode ser determinada porque este agente é praticamente insolúvel em meio aquoso. A administração com alimentos não altera a biodisponibilidade oral.

Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

Aproximadamente 90% da rosuvastatina se liga às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.

A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba estão 99,7% e 88% a 92% ligados às proteínas plasmáticas de seres humanos, respectivamente.

Metabolismo

Mais de 90% da atividade inibitória da rosuvastatina sobre a HMG-CoA redutase é atribuída ao princípio ativo. A rosuvastatina sofre metabolismo limitado (aproximadamente 10%), principalmente para a forma N desmetila.

A ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado e no fígado, pela conjugação do glicuronídeo (reação de fase II) e da excreção biliar. Ocorreu metabolismo oxidativo mínimo (reação de fase I) em todas as espécies avaliadas. A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba são os principais derivados detectados no plasma, constituindo 10-20% e 80-90% do total, respectivamente. A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba são eliminados lentamente do plasma, e sofrem recirculação êntero-hepática significativa. A meia-vida de ambos é de cerca de 22 horas.

Eliminação

Noventa por cento da rosuvastatina é eliminada de forma inalterada nas fezes, sendo o restante excretado pela urina.

Após administração oral de [14C]-ezetimiba 20 mg, a ezetimiba total respondeu por 93% da radioatividade plasmática total. Aproximadamente, 78% e 11% da carga radioativa foi recuperada nas fezes e na urina, respectivamente, em um período de coleta de 10 dias. Após 48 horas, os níveis plasmáticos de radioatividade se mostraram indetectáveis.

Foi conduzido estudo farmacocinético de dois períodos e desenho cruzado com voluntários sadios a fim de avaliar a bioequivalência entre a monoterapia Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica versus o uso concomitante de rosuvastatina 20 mg e ezetimiba 10mg. O estudo farmacocinético de dois períodos e desenho cruzado mostrou que não houve efeito na área sob a curva (ASC) ou na Cmáx da ezetimiba ou da rosuvastatina ao administrar concomitantemente ezetimiba 10 mg com rosuvastatina 20 mg ou Plenace EZ^®.

A ASC média de ezetimiba foi igual ao Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica (99% [IC de 90%, 93,79-105,38%].A Cmáx média de ezetimiba foi igual ao Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica (105,95% [IC de 90%, 94,94–118,22%].

A ASC média de rosuvastatina foi igual ao Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica (102% [IC de 90%, 96,73-108,05%]. A Cmáx média de rosuvastatina foi igual ao Ezetimiba + Rosuvastatina Cálcica (99,98% [IC de 90%, 93,04–107,44%].

Populações especiais

Idade e sexo

Não houve efeito clinicamente relevante associado à idade ou ao gênero na farmacocinética da rosuvastatina em adultos. Não há necessidade de ajuste de dose em idosos. A concentração plasmática da ezetimiba total é cerca de 2 vezes mais elevada nos idosos a partir de 65 anos em comparação com a faixa etária de 18-45 anos. A redução de LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis em idosos e adultos mais jovens. Não é necessário, portanto, ajuste posológico para pacientes idosos. A concentração plasmática da ezetimiba é pouco maior (< 20%) em mulheres do que em homens. A redução do LDL-C e do perfil de segurança é comparável entre homens e mulheres tratados com ezetimiba. Portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose com base no sexo.

Raça

Estudos farmacocinéticos com a rosuvastatina mostraram elevação de aproximadamente duas vezes na mediana da ASC em descendentes asiáticos comparados com caucasianos. Uma análise da farmacocinética da rosuvastatina na população não revelou diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética entre caucasianos, hispânicos e negros ou em grupos de afrocaribenhos. A dose inicial de 5 mg de rosuvastatina deve ser considerada para pacientes descendentes asiáticos.

Uma metanálise de estudos de farmacocinética da ezetimiba mostrou que não há diferença entre negros e brancos.

Insuficiência renal

Em estudo que avaliou indivíduos com graus variáveis de insuficiência renal, a doença renal de leve a moderada apresentou pouca influência nas concentrações plasmáticas da rosuvastatina. Entretanto, na insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 mL/min), ocorreu aumento de 3 vezes na concentração plasmática da rosuvastatina em comparação com o observado em voluntários sadios.

Após administração de 10 mg de ezetimiba a pacientes com depuração de creatinina <30 mL/min, a ASC média da ezetimiba total aumentou 1,5 vezes em comparação com indivíduos saudáveis, o que não é considerado clinicamente relevante. Não é necessário ajuste de dose de ezetimiba na presença de insuficiência renal. Após transplante renal com administração de múltiplos fármacos (incluindo ciclosporina), um paciente deste estudo teve exposição à ezetimiba aumentada em 12 vezes.

Insuficiência hepática

Em estudo que envolveu indivíduos com graus variáveis de insuficiência hepática, não houve evidência de aumento da exposição à rosuvastatina, exceto em 2 casos de doença hepática mais grave (escore de Child-Pugh de 8 e 9), nos quais a exposição sistêmica à rosuvastatina dobrou em comparação com os que apresentavam um grau menor de Child-Pugh. A faixa de dose habitual se aplica a pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada. Foi observado aumento da exposição sistêmica a rosuvastatina em pacientes com insuficiência hepática grave, portanto, o uso de doses superiores a 10 mg deve ser cuidadosamente considerado.

Após a utilização de uma única dose de 10 mg de ezetimiba, a média da ASC para a ezetimiba total aumentou cerca de 1,7 vez em pacientes com insuficiência hepática leve (escore Child-Pugh: 5 - 6), em comparação com indivíduos saudáveis. Em estudo de doses múltiplas com duração de 14 dias (10 mg/dia) em pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh: 7- 9), a ASC média da ezetimiba total aumentou em torno de 4 vezes no 1º e no 14º dia, em comparação com indivíduos saudáveis. Em razão dos efeitos desconhecidos desta exposição aumentada, a ezetimiba não é recomendada para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (escore de ChildPugh >9). Não é necessário ajuste de dose na insuficiência hepática leve. ²

Polimorfismos genéticos

A disponibilidade dos inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo a rosuvastatina, envolve o OATP1B1 e as proteínas transportadoras BCRP. Em pacientes com polimorfismos genéticos em SLCO1B1 (OATP1B1) e/ou ABCG2 (BCRP) existe maior risco de exposição à rosuvastatina. Polimorfismos individuais de SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA estão associados com um aumento de exposição (ASC) de aproximadamente 1,6 ou 2,4 vezes, respectivamente, em comparação com os genótipos SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelaram danos especiais da rosuvastatina em humanos, tendo como base estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade reprodutiva.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

• Trezete de 10 mg + 10 mg: comprimido revestido amarelo, redondo, biconvexo, liso em ambas as faces.
• Trezete de 20 mg + 10 mg: comprimido revestido amarelo, redondo, biconvexo, com vinco em uma das faces e logotipo “a” na outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.0573.0719

Farmacêutica Responsável:
Gabriela Mallmann
CRF-SP nº 30.138

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Indústria Brasileira.

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Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Cabo de Santo Agostinho – PE

Venda sob prescrição médica.