Bula do Yervoy

Yervoy^® em monoterapia (sozinho) ou em combinação com nivolumabe é indicado para o tratamento de melanoma (um tipo de câncer de pele) avançado (sem possibilidade de cirurgia) ou metastático (que se espalhou).

Yervoy^® em combinação com nivolumabe é indicado para o tratamento em primeira linha de pacientes adultos com carcinoma de células renais avançado ou metastático (que se espalhou) que possuem risco intermediário ou alto (desfavorável).

Yervoy^® em combinação com nivolumabe é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC - um tipo de câncer de fígado) que foram tratados anteriormente com sorafenibe e que não são elegíveis ao tratamento com regorafenibe ou ramucirumabe.

Yervoy^® em combinação com nivolumabe é indicado para o tratamento em primeira linha de pacientes adultos com mesotelioma pleural maligno (MPM) irressecável (sem possibilidade de cirurgia).

Yervoy^® (ipilimumabe) em combinação com nivolumabe e 2 ciclos de quimioterapia à base de platina é indicado para o tratamento de primeira linha de câncer de pulmão de células não pequenas metastático (que se espalhou) em adultos cujos tumores não têm mutação EGFR sensibilizante ou translocação de ALK..

Yervoy^® em combinação com nivolumabe é indicado para o tratamento em primeira linha de pacientes adultos com carcinoma de células escamosas do esôfago (CCEE) irressecável avançado, recorrente ou metastático, cujos tumores expressam PD-L1 ≥ 1%.

Yervoy^® contém a substância ativa ipilimumabe, uma proteína que estimula o seu sistema imunológico a atacar e destruir células cancerosas.

Você não deve usar Yervoy^®:

• Se você tem alergia (hipersensibilidade) ao ipilimumabe ou a qualquer outro componente de Yervoy^®.

Converse com seu médico se você não tiver certeza a respeito da alergia ao ipilimumabe.

Como Yervoy^® em monoterapia (sozinho) é administrado?

Yervoy^® será administrado a você em um hospital ou clínica, sob a supervisão de um médico experiente. Ele será administrado a você como uma infusão (gota a gota) em uma veia (via intravenosa) durante um período de 30 minutos.

A quantidade de Yervoy^® que será administrada a você será calculada com base em seu peso corporal. Dependendo da sua dose, um pouco ou todo o conteúdo do frasco de Yervoy^® pode ser diluído com solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou solução injetável de glicose 50 mg/mL (5%) antes de ser usado. Mais do que um frasco pode ser necessário para obter a dose necessária.

Qual a dose administrada de Yervoy^® em monoterapia (sozinho)?

A dose recomendada é de 3 mg de ipilimumabe por quilo de seu peso corporal.

Você poderá ser tratado com Yervoy^® uma vez a cada três semanas, para um total de 4 doses. Você pode notar o aparecimento de novas lesões ou o crescimento das lesões existentes na sua pele, o que poderá ser esperado quando você está sendo tratado com Yervoy^®. O seu médico poderá continuar a lhe dar Yervoy^® para um total de 4 doses, dependendo da sua tolerância ao tratamento.

Como Yervoy^® em combinação com nivolumabe é administrado no tratamento de melanoma, carcinoma de células renais e carcinoma hepatocelular?

A administração de Yervoy^® em combinação com nivolumabe no tratamento de melanoma, carcinoma hepatocelular e de carcinoma de células renais é dividida em duas fases:

• Fase de combinação e fase de agente único.

Carcinoma de Células Renais

Na fase de combinação, a dose recomendada de nivolumabe é de 3 mg/kg administrado como uma infusão (gota a gota) em uma veia (via intravenosa) durante 30 minutos a cada 3 semanas para as primeiras 4 doses em combinação com Yervoy^® 1 mg/kg, também administrado por infusão (gota a gota) em uma veia (via intravenosa) durante 30 minutos. Em seguida inicia-se a fase de agente único.

Melanoma e Carcinoma Hepatocelular

Na fase de combinação, a dose recomendada de nivolumabe é de 1 mg/kg administrado como uma infusão (gota a gota) em uma veia (via intravenosa) durante 30 minutos a cada 3 semanas para as primeiras 4 doses em combinação com Yervoy^® 3 mg/kg, também administrado por infusão (gota a gota) em uma veia (via intravenosa) durante 30 minutos. Em seguida inicia-se a fase de agente único.

Na fase de agente único administra-se somente o nivolumabe. A dose recomendada de nivolumabe é 240mg a cada 2 semanas ou 480mg a cada 4 semanas, administrados como uma infusão (gota a gota) em uma veia (via intravenosa) durante 30 minutos. A primeira dose de nivolumabe em monoterapia (sozinho) deve ser administrada após três semanas da administração da última dose da combinação de Yervoy^® com nivolumabe.

Como Yervoy^® em combinação com nivolumabe é administrado no tratamento de carcinoma de células escamosas do esôfago (CCEE) irressecável avançado recorrente ou metastático?

A dose recomendada de Yervoy^® é de 1 mg/kg a cada 6 semanas, administrada na forma de uma infusão (gota a gota) em uma veia (intravenosa) durante 30 minutos, em combinação com nivolumabe 3 mg/kg a cada 2 semanas ou com 360mg de nivolumabe a cada 3 semanas, administrado na forma de uma infusão intravenosa durante 30 minutos, até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou até 2 anos em pacientes sem progressão da doença.

Como Yervoy^® em combinação com nivolumabe é administrado no tratamento do mesotelioma pleural maligno (MPM)?

A dose recomendada de nivolumabe é de 360 mg administrado na forma de infusão (gota a gota) em uma veia (via intravenosa) durante 30 minutos a cada 3 semanas em combinação com Yervoy^® 1 mg/kg, também administrado na forma de infusão intravenosa durante 30 minutos a cada 6 semanas.

Quando administrado em combinação com nivolumabe, o nivolumabe deve ser fornecido primeiro, acompanhado por Yervoy^® no mesmo dia.

Como Yervoy^® em combinação com nivolumabe e quimioterapia é administrado no tratamento do Câncer de pulmão de células não pequenas metastático (que se espalhou)?

A dose recomendada de nivolumabe é de 360 mg administrado como uma infusão (gota a gota) em uma veia (via intravenosa) durante 30 minutos a cada 3 semanas em combinação com Yervoy^® 1 mg/kg também administrado por infusão a cada 6 semanas e 2 ciclos de quimioterapia com platina administrada a cada 3 semanas.

Quando administrado em associação com nivolumabe e quimioterapia, nivolumabe deve ser administrado primeiro, seguido por Yervoy^® e depois pela quimioterapia, no mesmo dia. Deve-se utilizar sacos de perfusão e filtros em separado para cada perfusão.

Para segurança e eficácia desta apresentação, Yervoy^® não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via intravenosa.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

É importante que você compareça a todas as suas consultas com seu médico para receber Yervoy^®. Se você perder uma consulta, pergunte ao seu médico se ou quando você deve marcar sua próxima dose.

Interromper o tratamento pode interromper o efeito do medicamento. Não interrompa o tratamento com Yervoy^® a menos que você tenha discutido este assunto com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Tenha cuidado especial com Yervoy^® em monoterapia (sozinho) ou em combinação com outros agentes (nivolumabe/ nivolumabe e quimioterapia):

Se você tem, ou desenvolver, qualquer uma das condições abaixo:

• Inflamação do intestino (colite) que pode evoluir para sangramentos ou perfuração intestinal. Sinais e sintomas da colite podem incluir muco (catarro), diarreia (fezes líquidas, soltas ou moles), aumento do número de evacuações além do habitual, sangue nas fezes ou fezes de cor escura, dor ou sensibilidade na área do abdômen, com ou sem febre.
• Inflamação do fígado (hepatite) grave, que pode levar à insuficiência hepática podendo ser fatal. Sinais e sintomas de hepatite podem incluir olhos ou pele amarelados (icterícia), dor no lado direito da área do abdômen, cansaço.
• Inflamação nos pulmões (pneumonite). Sinais e sintomas da pneumonite podem incluir alterações no raio-X de tórax e falta de ar.
• Inflamação da pele que pode levar a reações cutâneas graves (sídrome de Setevens Johnson ou necrólise epidérmica tóxica, que podem ser fatais). Sinais e sintomas de reação cutânea grave podem incluir erupção cutânea (rash) com ou sem coceira, descamação da pele, pele seca. O medicamento deve ser usado com cautela caso você tenha tido anteriormente uma reação adversa grave de pele ou sofrido risco de vida em uma terapia anterior de estímulo imune de câncer. A frequência de erupção cutânea é maior quando Yervoy^® é administrado em combinação com nivolumabe.
• Inflamação nos rins (nefrite) - que pode evoluir para disfunção renal (mau funcionamento dos rins). Sinais e sintomas podem incluir diminuição do volume urinário, urina concentrada etc.
• Inflamação dos nervos que podem levar à paralisia. Os sintomas de problemas neurológicos podem incluir fraqueza muscular, dormência ou formigamento nas mãos ou pés, perda de consciência ou dificuldade de acordar.
• Inflamação das glândulas produtoras de hormônios (especialmente as glândulas hipófise, adrenal e tireoide) e diabetes (aumento do açúcar no sangue) que podem afetar a forma como essas glândulas trabalham. Sinais e sintomas de que a glândula não está funcionando corretamente podem incluir dores de cabeça, visão embaçada ou dupla, fadiga, alterações comportamentais, pressão arterial baixa.
• Inflamação dos olhos. Sinais e sintomas podem incluir vermelhidão nos olhos, dor nos olhos, problemas de visão ou visão borrada.
• Reação grave à infusão (administração pela veia) do medicamento.

Informe o seu médico imediatamente se tiver qualquer um destes sinais ou sintomas ou se eles se agravarem. Não tente tratar os seus sintomas com outros medicamentos. Seu médico poderá lhe dar outros medicamentos a fim de evitar complicações mais graves e reduzir seus sintomas, suspender a dose seguinte de Yervoy^® em monoterapia ou em combinação com outros agentes (nivolumabe/ nivolumabe e quimioterapia), ou interromper o tratamento com Yervoy^® em monoterapia ou em combinação com outros agentes (nivolumabe/ nivolumabe e quimioterapia).

Às vezes esses sinais e sintomas aparecem tardiamente, podendo desenvolver-se semanas ou meses após a última dose. Antes do tratamento, seu médico irá verificar a sua saúde geral. Você também fará exames de sangue durante o tratamento.

Verifique com seu médico ou enfermeiro antes de usar Yervoy^® em monoterapia ou em combinação com outros agentes (nivolumabe/ nivolumabe e quimioterapia):

• Se você tem uma doença autoimune (uma condição em que o sistema imunológico ataca as próprias células) ou se você está tomando quaisquer medicamentos que suprimem o sistema imunológico, tais como corticosteroides.
• Se você tem ou já teve, infecção viral crônica do fígado, incluindo hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV).
• Se você tem o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Se você tem um câncer nos olhos, câncer originário do sistema nervoso central (encéfalo) ou metástases cerebrais ativas (ou seja, focos de disseminação do câncer de outros órgãos para o cérebro, que estejam ativos).
• Se você tem doença pulmonar intersticial sintomática (acúmulo de células inflamatórias no pulmão com apresentação de sintomas como falta de ar e tosse).

Crianças

Yervoy^® não deve ser utilizado em crianças abaixo de 18 anos de idade até que mais informações estejam disponíveis.

Idosos acima de 75 anos

Os dados disponíveis em pacientes idosos (≥ 75 anos) são limitados. Se você tem 75 anos ou mais, nivolumabe em associação com ipilimumabe e quimioterapia devem ser utilizados com precaução, depois de uma avaliação cuidadosa feita pelo seu médico do benefício/risco potencial do tratamento especificamente para você.

Gravidez e Amamentação

Informe o seu médico se você está grávida, se você está planejando engravidar, ou se você está amamentando.

Você não deve usar Yervoy^® se estiver grávida, a menos que seu médico especificamente recomende. Os efeitos de Yervoy^® em mulheres grávidas não são conhecidos, mas é possível que a substância ativa, ipilimumabe, possa prejudicar o feto.

• Você deve usar contracepção eficaz enquanto estiver sendo tratada com Yervoy^® se você é uma mulher que pode engravidar.
• Se engravidar enquanto estiver usando Yervoy^®, avise o seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Não se sabe se ipilimumabe é excretado pelo leite materno. Entretanto, não é esperada exposição significativa de ipilimumabe para o bebê através do leite materno e nenhum efeito sobre o bebê é esperado. Pergunte ao seu médico se você pode amamentar durante ou após o tratamento com Yervoy^®.

Condução de veículos e operação de máquinas

Não conduza ou utilize máquinas após ter usado Yervoy^®, a menos que tenha certeza que você está se sentindo bem. Sentir-se cansado ou fraco é um efeito colateral muito comum de Yervoy^®. Isso pode afetar sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Informações importantes sobre alguns componentes de Yervoy^®

Informe o seu médico se você estiver em uma dieta hipossódica (dieta restrita em sal) antes de usar Yervoy^®. Ele contém 2,3 mg de sódio por mL de concentrado.

Como todos os medicamentos, Yervoy^® em monoterapia (sozinho) ou em combinação com outros agentes (nivolumabe/ nivolumabe e quimioterapia) pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os apresentem. Seu médico irá discutir isso com você e explicar os riscos e benefícios do seu tratamento.

Esteja ciente de sintomas importantes de inflamação.

Yervoy^® em monoterapia (sozinho) ou em combinação com outros agentes (nivolumabe/ nivolumabe e quimioterapia) age em seu sistema imunológico e pode causar inflamação em partes do seu corpo.

Inflamações podem causar sérios danos ao seu corpo e algumas condições inflamatórias podem ser fatais.

As seguintes reações adversas têm sido relatados nos estudos clínicos.

Yervoy^® em monoterapia (sozinho)

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Redução de apetite, diarreia, vômito, náusea (enjôo), erupção cutânea (rash), prurido (coceira), fadiga (cansaço ou fraqueza), reação no local da injeção (dor ou sensibilidade na área do abdômen), pirexia (febre).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Dor tumoral, anemia, linfopenia (número reduzido de linfócitos), hipopituitarismo (função diminuída da glândula hipófise, incluindo hipofisite), hipotireoidismo (função diminuída da glândula tireoide, o que pode causar ganho de peso ou cansaço), desidratação, hipocalemia, confusão, neuropatia sensorial periférica (danos aos nervos que causam dor, fraqueza e cãibras), tontura, dor de cabeça, lentidão, visão borrada, dor nos olhos, pressão arterial baixa, rubor (vermelhidão temporária da face e pescoço), fogacho (sensação de calor intenso com sudorese e batimento cardíaco rápido), dispneia (falta de ar), tosse, hemorragia gastrointestinal (sangramento no estômago ou intestino), colite (inflamação dos intestinos), constipação (prisão de ventre), doença de refluxo gastroesofágico (azia), dor abdominal), função hepática anormal, dermatite (inflamação da pele), eritema (vermelhidão da pele), vitiligo (alteração da cor da pele em manchas), urticária (coceira, rash), alopecia (afinamento ou perda de cabelo), sudorese noturna (transpiração excessiva durante a noite), pele seca, artralgia (dor nas articulações), mialgia (dor nos músculos), dor musculoesquelética, espasmos musculares, calafrios, astenia (falta de energia), edema (inchaço), dor, doenças semelhantes à gripe (sintomas), alanina aminotransferase (ALT) elevada, aspartato aminotransferase (AST) elevado, bilirrubina sanguínea elevada, fosfatase alcalina sanguínea elevada, redução de peso.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Sepse (infecção bacteriana grave do sangue, choque séptico, infecção do trato urinário, infecção do trato respiratório, síndrome paraneoplásica (um conjunto de sintomas devido ao câncer no organismo, tais como os níveis sanguíneos elevados de cálcio e colesterol e baixos níveis sanguíneos de açúcar), anemia hemolítica, trombocitopenia (diminuição na quantidade de plaquetas no sangue), eosinofilia (aumento dos eosinófilos no sangue), neutropenia (diminuição na quantidade de neutrófilos no sangue), hipersensibilidade (reação alérgica), reações relacionadas à infusão, insuficiência adrenal (função diminuída das glândulas suprarrenais), hipertireoidismo (função aumentada da glândula tireóide, o que pode causar aumento da frequência cardíaca, sudorese e perda de peso), hipogonadismo (disfunções das glândulas que produzem hormônios sexuais), hiponatremia, alcalose, hipofosfatemia, síndrome de lise tumoral (um grupo de complicações metabólicas que ocorre após o tratamento do câncer caracterizado por elevados níveis sanguíneos de potássio e fósforo e baixos níveis sanguíneos de cálcio), alterações no estado mental, depressão, redução de libido (desejo sexual diminuído), síndrome de Guillain-Barré (inflamação grave e possivelmente fatal dos nervos causando dor, fraqueza ou paralisia nas extremidades), meningite asséptica (inflamação das meninges ao redor do cérebro ou medula espinhal), síncope (desmaio), neuropatia craniana (danos aos nervos cranianos), edema cerebral (acúmulo excessivo de líquido no cérebro), neuropatia periférica (danos aos nervos que causam dor, fraqueza e cãibras), ataxia (dificuldade na coordenação dos movimentos), tremor, mioclonia (contração muscular involuntária breve), disartria (dificuldade em falar), uveíte (inflamação do olho que provoca vermelhidão ou dor), hemorragia vítrea (sangramento nos olhos), irite (inflamação da íris, parte colorida do olho), acuidade visual reduzida,, sensação de corpo estranho nos olhos, conjuntivite (inflamação da conjuntiva, causando inchaço dos olhos e lacrimejamento), arritmia (batimento cardíaco irregular ou anormal), fibrilação atrial (alteração no ritmo do batimento cardíaco, rápido e irregular), vasculite (inflamação dos vasos sanguíneos), angiopatia (doença dos vasos sanguíneos), isquemia periférica (restrição no fornecimento de sangue para as extremidades), hipotensão ortostática (pressão arterial baixa ao levantar-se, extrema dificuldade em respirar), insuficiência respiratória, síndrome da angústia respiratória aguda (acúmulo de líquidos nos pulmões e redução do oxigênio no sangue a níveis excessivamente baixos), infiltração pulmonar, edema pulmonar (acúmulo de líquido nos pulmões), pneumonite (inflamação dos pulmões), rinite alérgica, perfuração gastrointestinal (rompimento da parede do intestino grosso ou delgado), perfuração no intestino grosso, perfuração intestinal, peritonite infeccioso (inflamação da membrana da parede do estômago), gastroenterite (inflamação do estômago e dos intestinos), diverticulite (inflamação do intestino grosso), pancreatite autoimune (inflamação crônica do pâncreas), enterocolite (inflamação do cólon e do intestino delgado, no trato digestivo), úlcera gástrica (lesão na mucosa que reveste o estômago), úlcera no intestino grosso, esofagite (inflamação no esôfago), inflamação na mucosa ileal, estomatite (inflamação na mucosa que reveste toda a boca), insuficiência da função hepática, hepatite (inflamação do fígado), hepatomegalia (aumento do fígado), icterícia (amarelamento da pele ou olhos), necrólise epidérmica tóxica, incluindo síndrome de Stevens Johnson (descamação da pele grave e possivelmente fatal), vasculite leucocitoclástica (inflamação nos vasos sanguíneos que leva ao aparecimento de manchas vermelhas ou roxas na pele), esfoliação cutânea, eczema (inflamação crônica e pruriginosa nas camadas superficiais da pele), alterações da cor do cabelo, polimialgia reumática (inflamação da membrana que reveste as articulações, causando dor intensa e rigidez muscular no pescoço), artrite (inflamação nas articulações), insuficiência renal, glomerulonefrite (distúrbio de glomérulos, com aglomerados de vasos sanguíneos nos rins), acidose tubular renal (mau funcionamento dos túbulos renais, resultando em níveis elevados de ácido no sangue), amenorreia (ausência de períodos menstruais), insuficiência múltipla de órgãos, gama-glutamil transferase elevada, creatinina sanguínea elevada, hormônio estimulante da tireoide sanguíneo elevado, cortisol sanguíneo reduzido, corticotrofina sanguínea reduzida, lipase elevada, amilase sanguínea elevada, testosterona sanguínea reduzida.
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Síndrome da resposta inflamatória sistêmica e prolactina anormal no sangue.
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): Reação anafilática (choque devido a grave reação alérgica) e síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada. Reações adversas adicionais não relacionadas têm sido relatados em pacientes que receberam outras doses (< ou > 3 mg/kg) de Yervoy^® em estudos clínicos de melanoma.
  • Estas reações adicionais ocorreram em uma frequência < 1%: Tríade de sintomas: meningismo (rigidez do pescoço, intolerância à luz brilhante e dor de cabeça), miocardite (inflamação do músculo cardíaco), derrame no pericárdio (pericardite), cardiomiopatia (doença do músculo do coração), hepatite, tireoidismo e nefrite autoimune (anticorpos contra algumas das células do seu próprio corpo, causando danos ao fígado, à glândula tireóide e ao rim, respectivamente), eritema multiforme (inflamação e vermelhidão da pele), hiperpituitarismo (função aumentada da glândula hipófise), insuficiência adrenocortical secundária (diminuição da função das glândulas adrenais causada por diminuição da função do hipotálamo,parte do cérebro), hipoparatireoidismo (diminuição da função da glândula paratireóide), tireoidite (inflamação da glândula tireóide), episclerite (inflamação dos olhos), blefarite (inflamação das pálpebras), edema no olho (inchaço do olho), esclerite (inflamação grave, destrutiva e com risco à visão), arterite temporal (doença inflamatória dos vasos sanguíneos,que afeta as artérias da cabeça), fenômeno de Raynaud (má circulação do sangue que torna pés e dedos dormentes ou pálidos), proctite (inflamação do ânus e da parede do reto, marcado por sangue nas fezes e uma necessidade frequente para defecar), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (dano aos tecidos das mãos e dos pés, resultando em inchaço, vermelhidão e bolhas), psoríase (doença da pele caracterizada por manchas vermelhas secas cobertas de escamas), hematúria (presença anormal de sangue na urina), proteinúria (presença anormal de proteína na urina), hormônio estimulante da tireoide reduzido no sangue, gonadotrofina sanguínea reduzida, tiroxina reduzida, leucopenia, policitemia, sintomas semelhantes a miastenia grave, síndrome de liberação de citocinas, sarcoidose (doença inflamatória que pode causar alterações nos pulmões e apresentar sintomas como falta de ar, tosse e dor no peito, entre outros), hipoacusia neurossensorial (diminuição da capacidade auditiva), neuropatia central autoimune (danos aos nervos que causam dor, fraqueza e cãibras), encefalite (inflamação do encéfalo), miosite (inflamação nos músculos e outras partes do corpo, incluindo polimiosite) e miosite ocular (inflamação dos músculos dos olhos).

Experiência pós-comercialização durante o uso de Yervoy^® (frequência desconhecida):

Os seguintes eventos foram identificados durante o uso pós-comercialização de Yervoy^®. Como os relatos são voluntários de uma população de tamanho desconhecido, uma estimativa de frequência não pode ser feita.

• Doenças do sangue e do sistema linfático: linfohistiocitose hemofagocítica (hiperativação do sistema imunológico).
• Doenças do sistema imune: Doença do enxerto contra hospedeiro e rejeição de transplante de órgão sólido. Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) têm sido raramente relatados com Yervoy^® no uso pós-comercialização,

Yervoy^® em combinação com nivolumabe no tratamento do Melanoma

As seguintes reações adversas têm sido relatados nos estudos clínicos em melanoma avançado:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Hipotireoidismo (função diminuída da glândula tireoide), diminuição do apetite, dor de cabeça, dispneia (falta de ar), colite (inflamação intestinal), diarreia, vômito, náusea, dor abdominal, erupção cutânea (rash), prurido (coceira), artralgia (dor articular), fadiga (cansaço ou fraqueza), pirexia (febre).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Pneumonia, infecção do trato respiratório superior, eosinofilia (aumento dos eosinófilos no sangue), reação relacionada à infusão, hipersensibilidade (alergia), insuficiência adrenal (função diminuída das glândulas suprarrenais), hipopituitarismo (disfunções das glândulas que produzem hormônios sexuais), hipofisite (inflamação da hipófise), hipertireoidismo (função aumentada da glândula tireoide), tireoidite (inflamação da tireoide), desidratação, hepatite (inflamação do fígado), neuropatia periférica (danos aos nervos que causam dor, fraqueza e cãibras), tontura, visão embaçada, uveíte (inflamação dos olhos), taquicardia (batimento cardíaco irregular anormal), hipertensão (pressão sanguínea alta), pneumonite (doença inflamatória que pode causar alterações nos pulmões), embolia pulmonar, tosse, estomatite (afta), pancreatite (inflamação no pâncreas), constipação (prisão de ventre), boca seca, vitiligo (alteração da cor da pele em manchas), pele seca, eritema (vermelhidão da pele), alopecia (redução parcial ou total dos cabelos e pelos em determinada área da pele), urticária, dor musculoesquelética, insuficiência renal (mau funcionamento dos rins, incluindo lesão renal aguda), edema (inchaço, incluindo edema periférico), dor, redução de peso.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Bronquite (inflamação dos brônquios), sarcoidose (doença autoimune), diabetes mellitus e cetoacidose diabética (açúcar no sangue e suas complicações), síndrome de Guillain-Barré (inflamação grave e possivelmente fatal dos nervos), polineuropatia (mau funcionamento dos nervos periféricos), neurite (inflamação de um nervo ou de suas ramificações), paralisia do nervo fibular (nervo da perna), neuropatia autoimune (danos aos nervos que causam dor, fraqueza e cãibras - incluindo facial e paralisia do nervo abducente), encefalite (inflamação do encéfalo), arritmia (variação no ritmo do batimento cardíaco, incluindo arritmia ventricular), miocardite (inflamação do miocárdio, a camada muscular grossa da parede do coração), fibrilação atrial (alteração no ritmo do batimento cardíaco, rápido e irregular), miocardite (inflamação do miocárdio, a camada muscular grossa da parede do coração), derrame pleural (acúmulo de líquidos na pleura), perfuração intestinal, gastrite (inflamação da mucosa do estômago), duodenite (inflamação do duodeno), psoríase (lesões avermelhadas e descamativas na pele), espondiloartropatia (doença inflamatória da articulação da coluna vertebral), Síndrome de Sjögren (doença autoimune que afeta as glândulas produtoras de lágrimas e saliva, causando olho e boca seca), artrite, miopatia (mau funcionamento das fibras musculares), miosite (inflamação nos músculos e outras partes do corpo, incluindo polimiosite), rabdomiólise (quebra rápida de músculo esquelético (rabdomio) devido à lesão no tecido muscular), nefrite túbulo-intersticial (inflamação dos rins), dor torácica.
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Necrólise epidérmica tóxica (doença cutânea em que há descamação/descolamento da camada superficial da pele, descamação em lâminas), síndrome de Stevens-Johnson.

Yervoy^® em combinação com nivolumabe no tratamento do carcinoma de células renais

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Hipotireoidismo (função diminuída da glândula tireoide), hipertireoidismo (função aumentada da glândula tireoide), diminuição do apetite, diarreia, vômito, náusea, erupção cutânea (rash), prurido, dor musculoesquelética, artralgia (dor articular), fadiga (cansa;o ou fraqueza), febre.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Pneumonia, infecção do trato respiratório superior, reação relacionada à infusão, hipersensibilidade (alergia), insuficiência adrenal (função diminuída das glândulas suprarenais), hipofisite (inflamação da hipósife), tireoidite (inflamação da tireoide), diabetes mellitus, desidratação, hepatite (inflamação do fígado), dor de cabeça, neuropatia periférica (danos aos nervos que causam dor, fraqueza e cãibras), tontura, visão embaçada, taquicardia (batimento cardíaco irregular anormal), hipertensão (pressão sanguínea alta), pneumonite (doença inflamatória que pode causar alterações nos pulmões), dispneia (falta de ar), derrame pleural, tosse, colite (inflamação intestinal), estomatite (afta), pancreatite (inflamação no pâncreas), dor abdominal, constipação (prisão de ventre), boca seca, pele seca, eritema (vermelhidão da pele), urticária, artrite (inflamação nas articulações), espasmos musculares, fraqueza muscular, insuficiência renal (mau funcionamento dos rins, incluindo lesão renal aguda), edema (inchaço, incluindo edema periférico), dor, dor torácica, calafrios, redução de peso.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Bronquite (inflamação dos brônquios), meningite asséptica (inflamação das camadas que revestem o cérebro, meninges, que não é causada por bactérias piogênicas), cetoacidose diabética (açúcar no sangue e suas compliações), hipopituitarismo (disfunções das glândulas que produzem hormônios sexuais), acidose metabólica (excesso de acidez no sangue), polineuropatia (mal funcionamento dos nervos periféricos), neuropatia autoimune (danos aos nervos que causam dor, fraqueza e cãibras - incluindo facial e paralisia do nervo abducente), miastenia grave (fraqueza e fadiga muscular anormalmente rápida), uveíte (inflamação dos olhos), arritmia (variação no ritmo do batimento cardíaco, incluindo arritmia ventricular), miocardite (inflamação do miocárdio, a camada muscular grossa da parede do coração), gastrite (inflamação da mucosa do estômago), Síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave), vitiligo (alteração da cor da pele em manchas), eritema multiforme (vermelhidão da pele), alopecia (queda com redução total ou parcial dos cabelos e pelos em determinada área do corpo), psoríase, polimialgia reumática (doença inflamatória com endurecimento dos músculos), miosite, rabdomiólise (lesão no tecido muscular), nefrite túbulo-intersticial (inflamação dos rins).

Yervoy^® em combinação com nivolumabe no tratamento do carcinoma hepatocelular

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Hipotireoidismo (função diminuída da glândula tireoide), insuficiência adrenal (função diminuída das glândulas suprarrenais), diminuição do apetite, diarreia, náusea, erupção cutânea, prurido (coceira), fadiga (cansaço ou fraqueza), mal-estar.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Eosinofilia (aumento de eosinófilos no sangue), reação relacionada à infusão, hipertireoidismo (função aumentada da glândula tireoide), hipopituitarismo (disfunções das glândulas que produzem hormônios sexuais), tireoidite (inflamação da tireoide), hepatite (inflamação do fígado), tontura, cefaleia (dor de cabeça), neuropatia autoimune (incluindo paralisia facial e do nervo abducente), hipertensão (aumento da pressão arterial), pneumonite (doença inflamatória que pode causar alterações no pulmão), tosse, dispneia (falta de ar), derrame pleural, boca seca, estomatite, colite, vômito, constipação, pele seca, urticária, eritema (vermelhidão da pele), dor musculoesquelética, artralgia (dor articular), miopatia (mau funcionamento da fibras musculares), doença semelhante à gripe, pirexia (febre), redução de peso.

Yervoy^® em combinação com nivolumabe no tratamento do mesotelioma pleural maligno e carcinoma de células escamosas do esôfago

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Pneumonia, hipotireoidismo (função diminuída da glândula tireoide), diminuição do apetite, diarreia, náusea, constipação, erupção cutânea (rash), prurido (coceira), dor musculoesquelética, fadiga (cansaço), pirexia (febre).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Infecção do trato respiratório superior, reação relacionada à infusão, hipersensibilidade (alergia), hipertireoidismo (função aumentada da glândula tireoide), insuficiência adrenal (função diminuída das glândulas suprarrenais), hipofisite (inflamação da hipófise), hipopituitarismo (disfunções das glândulas que produzem hormônios sexuais), diabetes mellitus, tireoidite (inflamação da tireoide), hepatite (inflamação do fígado), pneumonite (inflamação dos pulmões), colite (inflamação intestinal), pancreatite (inflamação do pâncreas), artrite (dor nas articulações), insuficiência renal (incluindo lesão renal aguda).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Encefalite (inflamação do encéfalo), uveíte (inflamação de uma das partes do olho), miocardite (inflamação do miocárdio, a camada muscular grossa da parede do coração), miosite (inflamação dos músculos).

Yervoy^® em combinação com nivolumabe e quimioterapia no câncer de pulmão de células não pequenas metastático

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Hipotireoidismo (função diminuída da glândula tireoide), diminuição do apetite, náusea, diarreia, vômito, erupção cutânea (rash), prurido (coceira), fadiga (cansaço ou fraqueza), anemia, trombocitopenia (diminuição na quantidade de plaquetas no sangue), leucopenia, linfopenia (número reduzido de linfócitos), neutropenia (diminuição na quantidade de neutrófilos no sangue), aumento de fosfatases alcalinas, aumento de transaminases, aumento de creatinina, aumento de amilase, aumento de lipase, hipocalemia, hipomagnesemia, hiponatremia.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Conjuntivite, pneumonia (infecção nos pulmões), infecção do trato respiratório, neutropenia febril (diminuição na quantidade de neutrófilos no sangue com febre), reação relacionada à infusão, hipersensibilidade, hipertireoidismo (função aumentada da glândula tireoide), insuficiência adrenal (função diminuída das glândulas suprarrenais), hipofisite (inflamação da hipófise), tireoidite (inflamação na tireoide), desidratação, hipoalbunemia, hipofosfatemia, neuropatia periférica (danos aos nervos que causam dor, fraqueza e cãibras), tontura, olho seco, pneumonite (inflamação dos pulmões), dispneia (falta de ar), tosse, constipação, estomatite (afta), dor abdominal, colite (inflamação intestinal), boca seca, pancreatite (inflamação do pâncreas), hepatite (inflamação do fígado), alopecia (queda com redução total ou parcial dos cabelos e pelos em determinada área da pele), pele seca, eritema (vermelhidão da pele), urticária (irritação na pele), dor musculoesquelética, artralgia (dor articular), artrite (inflamação nas articulações), insuficiência renal (incluindo lesão renal aguda), pirexia (febre), edema (inchaço, incluindo edema periférico), aumento do hormônio tireoestimulante (TSH).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Eosinofilia (aumento dos eosinófilos no sangue), hipopituitarismo (disfunções das glândulas que produzem hormônios sexuais), hipoparatireoidismo, polineuropatia (mau funcionamento dos nervos periféricos), neuropatia autoimune (incluindo paresia facial e do nervo abducente), encefalite (inflamação do encéfalo), visão turva, episclerite (inflamação na parte branca do olho), taquicardia (batimento cardíaco irregular anormal), fibrilação atrial, bradicardia (batimento do coração lento), hipertensão (pressão alta), derrame pleural (líquido nos pulmões), psoríase (alergia na pele), síndrome de Stevens-Johnson, vitiligo (alteração da cor da pele em manchas), fraqueza muscular, espasmos musculares, polimialgia reumática (doença inflamatória com endurecimento dos músculos), nefrite (inflamação dos rins), calafrios, dor torácica, gama-glutamiltransferase (GGT) aumentada.

Experiência pós-comercialização durante o uso de Yervoy^® em combinação com nivolumabe (frequência desconhecida):

Os seguintes eventos foram identificados durante o uso após aprovação de nivolumabe em combinação com ipilimumabe.

• Doenças oculares: Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.
• Doenças do sistema imunológico: doença do enxerto contra hospedeiro e rejeição de transplante de órgão sólido.
• Doenças do sangue e do sistema linfático: linfohistiocitose hemofagocítica (hiperativação do sistema imunológico) e anemia hemolítica autoimune.
• Doenças cardíacas: pericardite (inflamação da membrana que recobre o coração).
• Distúrbios do sistema nervoso: mielite (inflamação da medula espinhal), incluindo mielite transversa.

Alterações nos resultados dos testes laboratoriais

Yervoy^® em monoterapia (sozinho) ou em combinação com nivolumabe pode causar alterações nos resultados dos testes efetuados pelo seu médico. Estes incluem:

• Uma variação no número de glóbulos vermelhos (que transportam oxigênio), glóbulos brancos (que são importantes para combater infecções) e plaquetas (células que ajudam o sangue a coagular);
• Uma variação anormal de hormônios e dos níveis das enzimas hepáticas no sangue;
• Teste de função hepática (do fígado) anormal;
• Níveis anormais de cálcio, sódio, fósforo, magnésio ou de potássio no sangue;
• Presença de sangue ou proteínas na urina;
• Uma elevação anormal da alcalinidade do sangue e de outros tecidos do corpo (pH alto);
• Rins incapazes de eliminar os ácidos do sangue normalmente;
• Níveis anormais de açúcar no sangue.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Solução injetável 5 mg/mL

É apresentado em frascos para uso único de 10 mL (50 mg).

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada mL da solução contém:

5 mg de ipilimumabe.

Ingredientes inativos: ácido pentético, manitol, polissorbato 80, cloreto de sódio, cloridrato de trometamol, hidróxido de sódio (para ajuste de pH), ácido clorídrico (para ajuste de pH) e água para injetáveis.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Antes de usar Yervoy^®, informe o seu médico:

• Se você está tomando quaisquer medicamentos que suprimem o sistema imunológico, tais como corticosteroides. Estes medicamentos podem interferir no efeito de Yervoy^®. No entanto, uma vez que você estiver em tratamento com Yervoy^®, seu médico poderá lhe dar corticosteroides para reduzir os efeitos colaterais que você pode ter com Yervoy^®.
• Se você está tomando quaisquer medicamentos que interfiram na coagulação do sangue (anticoagulantes). Estes medicamentos podem aumentar o risco de hemorragia no estômago ou no intestino, que é um efeito colateral de Yervoy^®.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Dados pré-clínicos

Em estudos toxicológicos de doses intravenosas repetidas em macacos, ipilimumabe foi geralmente bem tolerado.

Reações adversas relacionadas ao sistema imunológico foram observadas com pouca frequência (~3%) e incluíram colite (que resultou em uma única fatalidade), dermatite e reação infusional (possivelmente decorrente da liberação aguda de citocina resultante de uma injeção rápida). Uma redução no peso da tireoide e testículos foi observada em um estudo sem acompanhamento dos achados histopatológicos; a relevância clínica desse achado é desconhecida.

Os efeitos de ipilimumabe sobre o desenvolvimento pré-natal e pós-natal foram investigados em macacos cinomólogos. Macacas prenhes receberam ipilimumabe a cada 3 semanas a partir do início da organogênese no primeiro trimestre até o parto, com níveis de exposição (por área sob a curva - AUC) de 2,6 ou 7,2 vezes mais altos que os associados ao estudo clínico de 3 mg/kg de ipilimumabe. Nenhum efeito adverso na reprodução relacionado ao tratamento foi detectado durante os primeiros dois trimestres da gestação. Quando o tratamento foi iniciado no terceiro trimestre, os grupos de ipilimumabe apresentaram maiores incidências de aborto, morte fetal intrauterina, parto prematuro (acompanhado de menor peso ao nascimento) e maiores incidências de mortalidade dos filhotes primatas não-humanos, de forma relacionada à dose em comparação aos controles.

Adicionalmente, desenvolvimento de anormalidades externas ou viscerais foi identificado no sistema urogenital de dois macacos infantes expostos no útero a 30 mg/kg de ipilimumabe (7,2 vezes a AUC em humanos na dose clínica). Uma macaca infante apresentou agenesia renal unilateral no rim esquerdo e ureter, e um macaco infante apresentou uretra imperfurada associada com obstrução urinária e edema subcutâneo escrotal. A relação destas malformações com o tratamento não é clara.

Dados clínicos

Melanoma Metastático ou Inoperável

A vantagem na sobrevida global (OS) de Ipilimumabe na dose recomendada de 3 mg/kg em pacientes com melanoma avançado (inoperável ou metastático) tratado previamente foi demonstrada em um estudo de Fase 3 (MDX010-20). Pacientes com melanoma ocular, melanoma primário do sistema nervoso central (SNC), metástases cerebrais em atividade que não foram tratadas com radioterapia, vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B e hepatite C não foram incluídos no ensaio clínico pivotal. Os estudos clínicos excluíram os pacientes com status de desempenho (Performance Status) ECOG > 1 e melanoma de mucosa. Pacientes sem metástase no fígado com aspartato aminotransferase (AST) basal > 2,5 × o limite superior da normalidade (LSN), pacientes com metástase no fígado com AST basal > 5 × LSN e pacientes com bilirrubina total basal ≥ 3 × LSN também foram excluídos.

MDX010-20

Um estudo de Fase 3, duplo-cego incluiu pacientes com melanoma avançado (inoperável ou metastático) que haviam sido tratados previamente com regimes contendo um ou mais dos seguintes medicamentos: interleucina-2 (IL-2), dacarbazina, temozolomida, fotemustina ou carboplatina. Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 3:1:1 para receber Ipilimumabe 3 mg/kg em combinação com uma vacina peptídica em investigação (gp100), monoterapia de Ipilimumabe 3 mg/kg ou gp100 isolado. Todos os pacientes eram do tipo HLA-A2*0201; esse tipo de HLA garante a apresentação imunológica de gp100. Os pacientes foram incluídos independentemente da presença de mutação de BRAF. Os pacientes receberam Ipilimumabe a cada 3 semanas em 4 doses, conforme tolerado (terapia de indução). Os pacientes que apresentaram aumento da carga tumoral antes do final do período de indução continuaram a terapia de indução conforme tolerado se possuíssem status de desempenho (Performance Status) adequado. A avaliação da resposta tumoral ao Ipilimumabe foi realizada aproximadamente na semana 12, após a conclusão da terapia de indução.

Tratamento adicional com Ipilimumabe (terapia de reindução) foi oferecido a pacientes que desenvolveram progressão da doença (PD) após terem apresentado resposta clínica (resposta parcial-PR ou resposta completa-CR) ou doença estável inicial (SD) conforme critério modificado da OMS com duração > 3 meses da primeira avaliação tumoral. O desfecho primário foi sobrevida global (OS) no grupo de Ipilimumabe + gp100 vs. grupo do gp100. Os desfechos secundários principais foram OS (sobrevida global) no grupo de Ipilimumabe + gp100 vs. grupo de monoterapia com Ipilimumabe e no grupo de monoterapia com Ipilimumabe vs. grupo do gp100.

Os outros desfechos secundários incluíram taxa de melhor resposta global (BORR) até a Semana 24 e duração de resposta.

Foram randomizados 676 pacientes no total: 137 para o grupo de monoterapia com Ipilimumabe, 403 para o grupo de Ipilimumabe + gp100 e 136 para o grupo de gp100 isolado. A maioria recebeu todas as 4 doses durante a indução. Trinta e dois pacientes receberam reindução: 8 no grupo de monoterapia de Ipilimumabe, 23 no grupo de Ipilimumabe + gp100 e 1 no grupo de gp100. A duração do acompanhamento variou até 55 meses. As características basais foram bem equilibradas entre os grupos. A idade mediana foi de 57 anos. A maioria (71% - 73%) dos pacientes tinha a doença no estágio M1c e 37% a 40% dos pacientes tinham lactato desidrogenase (LDH) basal elevado. Um total de 77 pacientes tinham histórico de metástase cerebral previamente tratada.

Os regimes contendo Ipilimumabe demonstraram uma vantagem estatisticamente significativa sobre o grupo de controle gp100 na OS (sobrevida global). A razão de risco (HR) para comparação da OS entre a monoterapia com Ipilimumabe e gp100 foi 0,66 (intervalo de confiança [IC] de 95%: 0,51; 0,87, p = 0,0026). Esse resultado foi consistente com a HR para comparação entre Ipilimumabe + gp100 e gp100 (HR 0,68 [IC de 95%: 0,55; 0,85], p = 0,0004).

Por análise de subgrupo, demonstrou-se que o benefício observado na OS (sobrevida global) foi consistente para a maioria dos subgrupos de pacientes (estágio M [metástases], uso de interleucina-2 anterior, LDHbasal, idade, sexo e o número e tipo de tratamento prévio). No entanto, para as mulheres com mais de 50 anos de idade, os dados que corroboram um benefício na OS (sobrevida global) do tratamento com Ipilimumabe foram limitados. A eficácia do Ipilimumabe para as mulheres com mais de 50 anos de idade é, portanto, incerta. Uma vez que a análise de subgrupo inclui apenas um pequeno número de pacientes, nenhuma conclusão definitiva pode ser tirada a partir desses dados. As taxas medianas e estimadas da OS (sobrevida global) em 1 ano e 2 anos são apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1: Sobrevida Global (OS) no MDX010-20

-	Ipilimumabe 3 mg/kg n = 137	Ipilimumabe 3 mg/kg + gp100a n = 403	gp100a n = 136
Mediana Meses (IC de 95%)	10 meses (8,0; 13,8)	10 meses (8,5; 11,5)	6 meses (5,5; 8,7)
OS de 1 ano % (IC de 95%)	46% (37,0; 54,1)	44% (38,6; 48,5)	25% (18,1; 32,9)
OS de 2 anos % (IC de 95%)	24% (16,0; 31,5)	22% (17,2; 26,1)	14% (8,0; 20,0)

^a A combinação de Ipilimumabe + gp100 não é um regime recomendado; a vacina peptídica gp100 é um controle experimental. Vide seção "Como usar o Ipilimumabe?" para obter a dose recomendada.

No grupo de monoterapia de Ipilimumabe 3 mg/kg, a OS (sobrevida global) mediana foi de 22 meses e 8 meses para pacientes com doença estável (SD) e progressão de doença (PD), respectivamente. No momento desta análise, as medianas não foram atingidas pelos pacientes com resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR).

A eficácia foi demonstrada através dos desfechos primários e secundários. A taxa de melhor resposta global(BORR) foi de 10,9% (IC de 95%: 6,3; 17,4) no grupo de monoterapia de Ipilimumabe, 5,7% (IC de 95%: 3,7; 8,4) no grupo de Ipilimumabe + gp100 e 1,5% (IC de 95%: 0,2; 5,2) no grupo de gp100. A taxa de controle da doença (DCR, definida como CR + PR + SD) foi 28,5% (IC de 95%: 21,1; 36,8) no grupo de monoterapia de Ipilimumabe, 20,1% (IC de 95%: 16,3; 24,3) no grupo de Ipilimumabe + gp100 e 11,0% (IC de 95%: 6,3; 17,5) no grupo de gp100.

Respostas tumorais foram observadas em até 5,5 meses a partir do início da terapia com Ipilimumabe.

Para os pacientes que precisaram de terapia de reindução, a taxa de melhor resposta global (BORR) foi de 38% (3/8 pacientes) no grupo de monoterapia de Ipilimumabe, 13% (3/23 pacientes) no grupo de Ipilimumabe + gp100 e 0% no grupo de gp100. A taxa de controle de doença (DCR) foi de 75% (6/8 pacientes), 65% (15/23 pacientes) e 0%, respectivamente. Devido ao número limitado de pacientes nessas análises, nenhuma conclusão definitiva pode ser tirada em relação à eficácia da re-indução de Ipilimumabe.

Outros estudos que suportam o uso de Ipilimumabe 3 mg/kg em pacientes sem terapia prévia

A sobrevida global (OS) de ipilimumabe 3 mg/kg em monoterapia em pacientes sem quimioterapia prévia agrupados nos estudos clínicos de Fase 2 e 3 (n = 78, randomizados) e em pacientes sem terapia prévia em dois estudos observacionais retrospectivos (n = 273 e n = 157) foi geralmente consistente. Nos dois estudos observacionais, 12,1% e 33,1% dos pacientes tiveram metastases cerebrais no momento do diagnóstico de melanoma avançado. Nestes estudos, as taxas de sobrevida estimadas em 1 ano foram 59,2% (IC de 95%: 53,0; 64,8) e 46,7% (IC de 95%: 38,1; 54,9).

As taxas de sobrevida de pacientes sem quimioterapia prévia estimadas em 1 ano, 2 anos e 3 anos (n = 78) agrupados nos estudos clínicos de Fase 2 e 3 foram 54,1% (IC de 95%: 42,5; 65,6), 31,6% (IC de 95%: 20,7; 42,9) e 23,7% (IC de 95%: 14,3; 34,4) respectivamente.

A análise do agrupamento das taxas médias estimadas para o OS (sobrevida global) de 1 ano e 2 anos para ipilimumabe 3 mg/kg em pacientes sem quimioterapia prévia (n = 78) comparado com pacientes anteriormente tratados (n = 211) são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2: OS com quimioterapia anterior - sujeitos randomizados - (monoterapia de agrupamento 3 mg/kg)

-	Pacientes sem tratamento anteriora Agrupamento n = 78	Pacientes anteriormente tratadosb Agrupamento n = 211
Média Meses (IC de 95%)	13,47 meses (11,20; 19,58)	9,07 meses (7,56; 10,94)
OS de 1 ano % (IC de 95%)	54,14% (42,49; 65,64)	41,59% (34,80; 48,46)
OS de 2 anos % (IC de 95%)	31,58% (20,74; 42,88)	22,10% (16,28; 28,25)

^a Inclui 13 pacientes do MDX010-20; 40 pacientes do MDX010-08 e 25 pacientes do CA184004/CA184022.
^b Inclui 124 pacientes do MDX010-20 e 87 pacientes do CA184004/CA184022.

O desenvolvimento ou manutenção da atividade clínica após o tratamento com Ipilimumabe foi semelhante com ou sem o uso de corticosteroides sistêmicos.

Carcinoma de Células Renais (RCC)

A segurança e eficácia de Ipilimumabe 1 mg/kg em combinação com nivolumabe 3 mg/kg para o tratamento de RCC avançado foi avaliada em um estudo Fase 3, randomizado, aberto (CA209-214).

CA209-214

O estudo incluiu pacientes (18 anos de idade ou mais) com carcinoma de células renais metastático ou avançado sem tratamento prévio. A população de eficácia primária inclui os pacientes de risco intermediário/desfavorável com no mínimo 1 ou mais dos 6 fatores de risco prognóstico conforme os critérios do International Metastatic RCC Database Consortium (Consórcio Internacional de Banco de Dados em RCC Metastático) (IMDC) (menos de um ano desde o momento do diagnóstico inicial de carcinoma de células renais até a randomização, capacidade funcional de Karnofsky (KPS) < 80%, hemoglobina inferior ao limite inferior de normalidade, cálcio corrigido superior a 10 mg/dL, contagem de plaquetas superior ao limite superior de normalidade e contagem absoluta de neutrófilos superior ao limite superior de normalidade). Este estudo incluiu pacientes independentemente do status tumoral de PD-L1. Pacientes com qualquer história clínica de metástases cerebrais concomitantes, doença autoimune ativa ou condições médicas com necessidade de imunossupressão sistêmica foram exc luídos do estudo. Os pacientes foram estratificados por pontuação prognostica (IMDC) e por região.

No total, 1096 pacientes foram randomizados no estudo, dos quais 847 pacientes apresentavam RCC de risco intermediário/desfavorável e receberam nivolumabe 3 mg/kg (n = 425) administrado por via intravenosa durante 60 minutos em combinação com Ipilimumabe 1 mg/kg administrado por via intravenosa durante 30 minutos a cada 3 semanas durante 4 doses, seguidos por nivolumabe em monoterapia 3 mg/kg a c ada 2 semanas, ou sunitinibe (n = 422) 50 mg ao dia, administrado por via oral durante 4 semanas, seguido por 2 semanas sem tratamento, a cada ciclo. O tratamento era mantido enquanto fosse observado benefício clínico ou até que o tratamento não fosse mais tolerado. As primeiras avaliações tumorais foram realizadas 12 semanas após a randomização e continuaram a cada 6 semanas a partir de então no primeiro ano e posteriormente a cada 12 semanas até a progressão ou descontinuação do tratamento, o que ocorresse mais tarde. O tratamento após a progressão inicial definida pelos RECIST versão 1.1 avaliada pelo investigador era permitido caso o paciente apresentasse benefício clínico e estivesse tolerando o medicamento em estudo, conforme determinado pelo investigador. As medidas primárias de resultado de eficácia foram OS, ORR (taxa de resposta objetiva) e PFS (sobrevida livre de progressão), conforme determinado por uma Revisão Central Independente em Caráter Cego (BICR) em pacientes de risco intermediário/desfavorável.

As características de linha basal foram, em geral, equilibradas entre os dois grupos. A idade mediana foi de 61 anos (variação: 21 - 85), com 38% ≥ 65 anos de idade e 8% ≥ 75 anos de idade. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (73%) e caucasiana (87%), e 31% e 69% dos pacientes apresentaram KPS na linha basal de 70% a 80% e de 90% a 100%, respectivamente. A duração mediana do tempo desde o diagnóstico inicial até a randomização foi de 0,4 anos nos grupos de nivolumabe 3 mg/kg em combinação com Ipilimumabe 1 mg/kg e de sunitinibe. A duração mediana do tratamento foi de 7,9 meses (variação: 1 dia - 21,4⁺ meses) em pacientes tratados com nivolumabe mais Ipilimumabe e de 7,8 meses (variação: 1 dia - 20,2⁺ meses) em pacientes tratados com sunitinibe. Nivolumabe mais Ipilimumabe foi mantido após a progressão em 29% dos pacientes.

As curvas de Kaplan-Meier para OS em pacientes de risco intermediário/desfavorável são apresentadas na Figura 1.

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier da OS em pacientes de risco intermediário/desfavorável (CA209- 214)

Para pacientes com risco intermediário ou alto, o estudo demonstrou OS e ORR superiores e uma melhora na PFS (não estatisticamente significativa) para os pacientes randomizados para nivolumabe + Ipilimumabe em comparação com sunitinibe (Tabela 3). O benefício da OS foi observado independentemente do nível de expressão tumoral do PD-L1.

Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3: Resultados de eficácia (CA209-214)

-	Ipilimumabe + nivolumabe (n = 425)		Sunitinibe (n = 422)
Sobrevida global	-		-
Eventos	140 (33%)		188 (45%)
Razão de riscoa  IC de 99,8% valor pb,c	-	0,63 (0,44; 0,89) <0,0001	-
Mediana (IC de 95%) Taxa (IC de 95%)	NE (28,2; NE)		25,9 (22,1; NE)
Em 6 meses	89,5 (86,1; 92,1)		86,2 (82,4; 89,1)
Em 12 meses	80,1 (75,9; 83,6)		72,1 (67,4; 76,2)
Sobrevida livre de progressão	-		-
Eventos	228 (53,6%)		228 (54,0%)
Razão de riscoa IC de 99,1% valor pb,h	-	0,82 (0,64; 1,05) 0,0331	-
Mediana (IC de 95%)	11,6 (8,71; 15,51)		8,4 (7,03; 10,81)
Resposta objetiva confirmada (BICR)	177 (41,6%)		112 (26,5%)
(IC de 95%)	(36,9; 46,5)		(22,4; 31,0)
Diferença em ORR (IC de 95%)d valor pe,f	-	16,0 (9,8; 22,2) < 0,0001	-
Resposta completa (CR)	40 (9,4%)		5 (1,2%)
Resposta parcial (PR)	137 (32,2%)		107 (25,4%)
Doença estável (SD)	133 (31,3%)		188 (44,5%)
Duração mediana da respostag	-		-
Meses (variação)	NE (1,4+ - 25,5+)		18,17 (11,3+ - 23,6+)
Tempo mediano até a resposta	-		-
Meses (variação)	2,8 (0,9 - 11,3)		3,0 (0,6 - 15,0)

^a Com base em um modelo estratificado de riscos proporcionais.
^b Com base em um teste de log-rank estratificado.
^c O valor p é comparado a um alfa de 0,002 a fim de alcançar a significância estatística.
^d Diferença ajustada por estratos. e Com base no teste estratificado de DerSimonian-Laird.
^f O valor p é comparado a um alfa de 0,001 a fim de alcançar a significância estatística.
^g Computada pelo método de Kaplan-Meier.
^h O valor p é comparado a um alfa de 0,009 a fim de alcançar a significância estatística.
^{“ + ”} indica uma observação censurada.
NE = não estimável.

O tempo mediano até o início da resposta objetiva foi de 2,79 meses (variação: 0,9 - 11,3 meses) após o início do tratamento com nivolumabe mais Ipilimumabe. Entre 177 respondedores, 128 (72,3%) apresentaram uma resposta em andamento, com uma duração que variou de 1,4⁺ - 25,5⁺ meses. No grupo do sunitinibe, o tempo mediano para resposta foi de 3,04 meses. Entre 112 respondedores, 71 (63,4%) tiveram uma resposta em andamento, com uma duração variando de 1,3⁺ - 23,6⁺ meses.

Uma maior proporção de indivíduos tratados com nivolumabe + Ipilimumabe(24,5%) interromperam o estudo devido à toxicidade do medicamento quando comparado ao grupo sunitinibe (11,8%). Foram permitidas reduções de dose devido a toxicidades no braço de sunitinibe do estudo, embora elas não fossem permitidas no braço nivolumabe + Ipilimumabe. No grupo de sunitinibe, 52,9% dos indivíduos necessitaram de pelo menos uma redução de dose devido à toxicidade.

A sobrevida global foi acompanhada por uma melhora ao longo do tempo nos sintomas relacionados à doença, sintomas de câncer e Qualidade de Vida (QoL) não específica da doença, conforme avaliado por escalas válidas e confiáveis em FKSI-19, FACT-G e EQ-5D. Um número significativamente menor de pacientes no braço de nivolumabe em combinação com Ipilimumabeapresentou deterioração dos sintomas em relação aos pacientes no braço de sunitinibe (p < 0,0001). A alteração em relação à pontuação da linha basal para o grupo de nivolumabe em combinação com Ipilimumabe foi positiva ao longo do tempo, indicando melhora nos sintomas renais específicos de câncer conforme a FKSI-19, enquanto que, no grupo de sunitinibe, as pontuações médias indicaram uma redução nos sintomas renais do câncer (p < 0,0001). Embora os dois braços do estudo tenham recebido terapia ativa, os dados de QoL devem ser interpretados no contexto do desenho do estudo em caráter aberto e, portanto, com cautela.

Características Farmacológicas

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Ipilimumabe é um anticorpo monoclonal anti-CTLA-4 totalmente humano (IgG1k) produzido em células de ovário de hamster chinês por tecnologia de DNA recombinante.

Mecanismo de ação

O CTLA-4 (antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico) é um regulador chave da atividade de células T. O ipilimumabe é um inibidor do ponto de verificação imune do CTLA-4 que bloqueia os sinais inibitórios das células T induzidos por esta via, aumentando o número de células T efetoras reativas ao tumor, que se mobilizam para montar um ataque imunológico direto contra as células tumorais.

Este bloqueio pode também reduzir a função da célula T reguladora, o que possibilita um aumento da resposta imune anti-tumor. O ipilimumabe é capaz de esgotar seletivamente as células T reguladoras no local do tumor, permitindo um aumento da razão celular intratumoral T efetoras/T reguladoras, favorecendo a morte celular tumoral.

Efeitos farmacodinâmicos

Em pacientes com melanoma que receberam Ipilimumabe, a média da contagem absoluta de linfócitos (ALC) do sangue periférico aumentou durante o período de indução. Em estudos de Fase 2, esse aumento foi dose-dependente. No estudo MDX010-20, Ipilimumabe a 3 mg/kg, com ou sem gp100, aumentou a ALC durante o período de indução, mas nenhuma alteração significativa na ALC foi observada no grupo controle de pacientes que receberam a vacina peptídica gp100 em investigação isolada.

No sangue periférico dos pacientes com melanoma, um aumento médio no percentual de células T HLA-DR⁺ CD4⁺ e CD8⁺ ativadas foi observado após o tratamento com Ipilimumabe, consistente com seu mecanismo de ação. Um aumento médio no percentual de células T centrais de memória CD4⁺ e CD8⁺ (CCR7⁺ CD45RA^-) e um menor, mas significativo, aumento médio no percentual de células T de memória efetora CD8⁺ (CCR7^-CD45RA^-) também foram observados após o tratamento com Ipilimumabe.

Imunogenicidade

Menos de 2% dos pacientes com melanoma avançado que receberam Ipilimumabe em estudos clínicos de Fase 2 e 3 desenvolveram anticorpos contra ipilimumabe. Nenhum paciente apresentou qualquer hipersensibilidade relacionada à infusão ou peri-infusional ou reações anafiláticas. Não foram detectados anticorpos neutralizantes contra ipilimumabe. Em geral, nenhuma associação aparente foi observada entre o desenvolvimento de anticorpos e reações adversas. Dos pacientes que foram tratados com Ipilimumabe em combinação com nivolumabe e avaliados quanto à presença de anticorpos anti-ipilimumabe, a incidência de anticorpos anti-ipilimumabe variou de 6,3% a 8,3% e de anticorpos neutralizantes contra ipilimumabe variou de 0 a 0,3%. Dos pacientes que foram avaliados quanto à presença de anticorpos anti-nivolumabe, a incidência de anticorpos anti-nivolumabe foi de 26,0% para o tratamento com ipilimumabe 1 mg/kg a cada 3 semanas e 37,8% com ipilimumabe 3 mg/kg a cada 3 semanas. A incidência de anticorpos neutralizantes contra nivolumabe foi de 0,5% com ipilimumabe 1 mg/kg a cada 3 semanas e 4,6% com ipilimumabe 3 mg/kg a cada 3 semanas.

Propriedades farmacocinéticas

Ipilimumabe monoterapia

A farmacocinética de ipilimumabe foi estudada em 785 pacientes com melanoma avançado que receberam doses de indução variando de 0,3 a 10 mg/kg administradas uma vez a cada 3 semanas em 4 doses. Cmax, Cmin e AUC de ipilimumabe foram identificados como sendo proporcionais à dose dentro da faixa de doses examinada. Mediante a administração repetida de Ipilimumabe a cada 3 semanas, observou-se que o clearance não variava com o tempo, e um acúmulo sistêmico mínimo foi observado por um índice de acumulo de 1,5 vezes ou menos. O estado de equilíbrio de ipilimumabe foi alcançado com a terceira dose. Com base na análise farmacocinética populacional, os seguintes parâmetros médios (percentagem do coeficiente de variação) de ipilimumabe foram obtidos: uma meia-vida terminal de 15,4 dias (34,4%); um clearance sistêmico de 16,8 mL/h (38,1%); e um volume de distribuição em estado de equilíbrio de 7,47 L (10,1%). A Cmin média (percentagem do coeficiente de variação) de ipilimumabe atingida em estado de equilíbrio com um regime de indução de 3 mg/kg foi de 19,4 μg/mL (74,6%).

Ipilimumabe em combinação com nivolumabe

Quando ipilimumabe 1 mg/kg foi administrado em combinação com nivolumabe 3 mg/kg, análises de sensibilidade constataram que o clearance de nivolumabe foi maior em indivíduos com maior LDH na linha basal (até 44%) e menor albumina na linha basal (< 20%), e maior (~20%) na presença de ADA para nivolumabe.

Quando admistrado em combinação com nivolumabe, o clearance de ipilimumabe não foi alterado na presente de anticorpos anti-ipilimumabe e o clearance de nivolumabe aumentou 20% na presença de anticorpos anti-nivolumabe.

Populações especiais

O clearance de ipilimumabe aumentou com o aumento no peso corporal e com o aumento de lactato desidrogenase (LDH) basal; entretanto, nenhum ajuste de dose é necessário para LDH ou peso corporal elevados após a administração em mg/kg. O clearance de ipilimumabe não foi afetado pela idade (faixa de 23 - 88 anos), sexo, uso concomitante de budesonida, status de desempenho (Performance Status), status de HLA-A2*0201, insuficiência hepática leve, insuficiência renal leve a moderada, imunogenicidade e terapia prévia sistêmica para o câncer. O efeito da raça não foi examinado, uma vez que não havia dados suficientes sobre grupos étnicos não caucasianos. Nenhum estudo controlado foi realizado para avaliar a farmacocinética de ipilimumabe na população pediátrica ou em pacientes com comprometimento hepático ou renal.

Com base na análise de exposição-resposta em 497 pacientes com melanoma avançado, a sobrevida global (OS) foi independente da terapia anticâncer sistêmica prévia.

Comprometimento renal

O efeito do comprometimento renal sobre o clearance de ipilimumabe foi avaliado em pacientes com comprometimento renal leve (TFG < 90 e ≥ 60 mL/min/1,73 m² ; n = 349), moderado (TFG < 60 e ≥ 30 mL/min/1,73 m² ; n = 82) ou grave (TFG < 30 e ≥ 15 mL/min/1,73 m² ; n = 4) em comparação com pacientes com função renal normal (TFG ≥ 90 mL/min/1,73 m² ; n = 350) em análise farmacocinética da população. Não foram encontradas diferenças clinicamente importantes no clearance de ipilimumabe entre pacientes com comprometimento renal leve a moderado e pacientes com função renal normal.

Comprometimento hepático

O efeito do comprometimento hepático sobre o clearance do ipilimumabe foi avaliado em pacientes com comprometimento hepático leve (bilirrubina total 1,0 × a 1,5 × LSN ou AST > LSN, conforme definido usando os critérios do National Cancer Institute de disfunção hepática, n = 76) em comparação com pacientes com função hepática normal (bilirrubina total e AST ≤ LSN, n = 708) em análise farmacocinética da população. Não foram encontradas diferenças clinicamente importantes no clearance de ipilimumabe entre os pacientes com insuficiência hepática leve e função hepática normal. O ipilimumabe não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina total > 1,5 × a 3 × LSN e qualquer AST) ou grave (bilirrubina total > 3 × LSN e qualquer AST).

Referências 

1. Hodi, F. Stephen; O’Day, Steven J.; McDermott, David F.; Weber, Robert W.; et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. The New England Journal of Medicine. 2010 Aug; vol. 363: nº 8.
2. Motzer RJ, et al. Nivolumab Plus Ipilimumab Versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2018.

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Características físicas e organolépticas

Yervoy^® é um líquido límpido a ligeiramente opalescente, incolor a amarelo pálido. Poucas partículas podem estar presentes.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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