Bula do Chron-Asa 5

Comprimido revestido 400 mg

Chron-Asa 5^® é utilizado no tratamento das doenças inflamatórias intestinais.

Comprimido de liberação  prolongada

Chron-Asa 5^® comprimido está indicado como anti-inflamatório para reduzir as reações inflamatórias que acometem as mucosas gastrointestinais na retocolite ulcerativa idiopática (inflamação crônica das camadas mais superficiais, que revestem o intestino grosso e reto, onde pode provocar lesões nas áreas afetadas) e doença de Crohn (inflamação crônica das camadas que revestem uma ou mais partes do tubo digestivo, desde a boca, esôfago, estômago, intestinos delgado e grosso até o reto e ânus, onde pode provocar lesões nas áreas afetadas). É também utilizado para prevenir e reduzir as recidivas dessas enfermidades.

Comprimido revestido 800 mg

O Chron-Asa 5^® é indicado para o tratamento das doenças inflamatórias do intestino. O Chron-Asa 5^® é também indicado para o tratamento sintomático da doença diverticular do cólon, associado ou não com terapia à base de antibióticos como ampicilina/sulbactam ou rifaximina.

Comprimido revestido 400 mg

Chron-Asa 5^® é um medicamento que contém como princípio ativo a mesalazina, que atua nas doenças inflamatórias do intestino, acelerando a cicatrização dos processos inflamatórios e reduzindo o número de recidivas.

Comprimido de liberação prolongada

Chron-Asa 5^® tem como ingrediente ativo a mesalazina que atua na parede intestinal do aparelho digestivo como um anti-inflamatório local.

A atividade terapêutica da mesalazina depende do contato local da mesalazina com a área inflamada da mucosa intestinal.

A mesalazina é continuamente liberada nas formas orais a partir do microgrânulo de liberação prolongada no trato gastrintestinal em quaisquer condições de pH intestinais.

Os microgrânulos chegam ao duodeno dentro do período de uma hora após a administração, independentemente da administração de alimentos. O tempo médio do trânsito intestinal em voluntários saudáveis é de aproximadamente 3 a 4 horas.

O tempo para que ocorra o efeito é individual, uma vez que o movimento peristáltico intestinal varia de indivíduo para indivíduo. Além disso, o tempo para que ocorra o efeito será dependente da localização da doença. Quanto mais proximal a localização da doença, mais rápido o efeito e vice-versa.

Portanto, o efeito pode ser esperado no período entre 2 e 5 horas.

Comprimido revestido 800 mg

O Chron-Asa 5^® contém mesalazina, um anti-inflamatório que atua no intestino tratando e prevenindo as recidivas das doenças inflamatórias intestinais. O exato mecanismo de ação da mesalazina ainda não está totalmente estabelecido, mas sabe-se que exerce ação local reduzindo a inflamação e inibindo uma enzima (a cicloxigenase) responsável pela liberação de prostaglandinas pela mucosa do intestino grosso (cólon).

O ingrediente ativo do Chron-Asa 5^® - mesalazina – é revestido por uma cobertura especial que só permite sua liberação quando ele alcança o intestino grosso, fazendo com que a substância ativa se distribua adequadamente ao longo de todo o cólon.

O início da redução dos sintomas da doença é esperado entre 3 e 21 dias após o começo do tratamento.

Comprimido revestido 400 mg

Não deve ser utilizado por pacientes com reconhecida hipersensibilidade (alergia) à mesalazina, aos salicilatos ou a qualquer um dos componentes da fórmula. Também é contraindicado em pacientes com problemas graves dos rins, úlcera gástrica e duodenal e com tendência a sangramentos sem causa aparente.

Comprimido de liberação prolongada

Chron-Asa 5^® não deve ser utilizado caso a resposta para alguma das perguntas a seguir for “sim”:

• Você possui hipersensibilidade (reação alérgica) a mesalazina ou aos salicilatos (por exemplo: ácido acetilsalicílico - AAS)?
• Você possui hipersensibilidade (reação alérgica) a qualquer componente da formulação?
• Você possui doença renal ou hepática séria?

Este medicamento é contraindicado para menores de dois anos de idade.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Comprimido revestido 800 mg

Este medicamento é contraindicado para pacientes com alergia a salicilatos e aos componentes da fórmula.

Este medicamento é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática e renal graves; úlcera gástrica e duodenal ativa e para pacientes com tendência elevada a sangramento.

Este medicamento é contraindicado para crianças menores de 2 anos.

Comprimido revestido 400 mg

Os comprimidos revestidos devem ser ingeridos inteiros, longe do horário das refeições.

Como tratamento de ataque, 1 a 2 comprimidos revestidos de 400 mg, 3 vezes ao dia, ou a critério médico. Nos casos mais graves a posologia pode ser aumentada para 10 comprimidos revestidos de 400 mg ao dia.

Na terapia inicial, recomenda-se atingir a posologia plena após alguns dias de tratamento, aumentando-se gradualmente a dose. Durante a fase ativa da doença, a duração do tratamento é, em média, 6 a 12 semanas, podendo variar, a critério médico, segundo a evolução clínica do paciente. Para evitar recidivas, é aconselhável a adoção de tratamentos à longo prazo, reduzindo-se gradualmente a posologia utilizada na fase ativa da doença.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. 

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Comprimido de liberação prolongada

Chron-Asa 5^® comprimido de liberação prolongada não deve ser mastigado.

Sempre use Chron-Asa 5^® de acordo com as recomendações de seu médico. Não tome mais Chron-Asa 5^® além do que foi prescrito pelo seu médico.

Após a abertura do blister, a administração do comprimido deve ser imediata (via oral).

A coloração do comprimido não é uniforme, sendo manchado na cor bege sem afetar a eficácia do produto.

Dosagem

Retocolite Ulcerativa

Adultos

• Tratamento agudo: Dose individual de até 4 g divididos ao longo do dia.
• Tratamento de manutenção: A dosagem deve ser individualizada. A dose recomendada é de 2 g uma vez ao dia ou em doses divididas.

Crianças com mais de dois anos de idade

• Tratamento agudo e de manutenção: Dose individual recomendada de 20 a 30 mg/kg de peso corpóreo ao dia, em doses divididas.

Doença de Crohn

Adultos

• Tratamento agudo e de manutenção: dosagem individual de até 4 g ao dia, em doses divididas.

Crianças com mais de dois anos de idade

• Tratamento agudo e de manutenção: Dose individual recomendada de 20 a 30 mg/kg de peso corpóreo ao dia, em doses divididas.

O limite máximo diário de administração é de 4 g/dia.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. 

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Comprimido revestido 800 mg

A dose recomendada é de 800 a 2.400 mg por dia, dividida a critério médico, dependendo da gravidade do caso. Nos casos mais graves, a posologia pode ser aumentada para 4.800 mg ao dia.

De forma geral recomenda-se as seguintes posologias para adultos em doses divididas diariamente:

Colite ulcerativa

• Indução da remissão: dose de 2.400 - 4.800 mg.
• Manutenção da remissão: dose de 1.200 – 2.400 mg, podendo ser aumentada para 4.800 mg.

Doença de Crohn

• Manutenção da remissão: dose de 2.400 mg.

Doença diverticular sintomática

• 800 mg duas vezes ao dia durante sete dias consecutivos a cada mês.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. 

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Comprimido revestido 400 mg

Caso você tenha esquecido uma dose, deve retomar logo que possível o esquema posológico previamente estabelecido. Não utilize duas doses ao mesmo tempo para compensar uma dose perdida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimido de liberação prolongada

No caso de esquecimento da dose do medicamento, fazer uso do medicamento imediatamente após o momento em que se deu conta do esquecimento. A próxima dose deve ser administrada no horário usual, entretanto o intervalo entre as duas doses deve ser, no mínimo, de 3 horas. Caso o intervalo seja menor do que 3 horas, não tomar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Comprimido revestido 800 mg

Caso você tenha se esquecido de tomar uma dose, tome o medicamento assim que possível. Se estiver muito perto do horário da próxima dose, aguarde e tome somente uma única dose. Não tome duas doses ao mesmo tempo nem uma dose extra para compensar a dose perdida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimido revestido 400 mg

O emprego do medicamento requer cautela em pacientes com insuficiência renal e hepática. Recomenda-se cuidadosa avaliação da função renal de todos os pacientes antes de iniciar o tratamento com este medicamento e periodicamente durante o tratamento, especialmente nos pacientes com história de doenças renais.

Informe ao médico se durante o tratamento ocorrerem hemorragias de causa incerta, manchas roxas na pele, anemia, febre ou laringite. É necessário cautela quando do uso de Chron-Asa 5^® por pacientes portadores de condições que predisponham a determinadas doenças do coração (miocardite ou pericardite). É necessário interromper o tratamento imediatamente com Chron-Asa 5^® caso ocorram sintomas como cólicas, dor abdominal aguda, diarreia com sangue, febre ocasional, dor de cabeça e inflamação da pele.

Gravidez e amamentação

Somente deve ser utilizado na gravidez em caso de real necessidade e sob rigoroso acompanhamento médico; mesmo assim, o uso deverá ser evitado durante as últimas semanas da gestação. Devido à experiência limitada com mulheres amamentando tratadas com mesalazina, o uso de medicamento deve ser evitado durante a amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Direção de veículos e operação de máquinas

Não há evidências de que o Chron-Asa 5^® possa interferir na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Comprimido de liberação prolongada

Este medicamento foi prescrito somente para você. Não compartilhe Chron-Asa 5^® com ninguém, mesmo se eles apresentarem sintomas semelhantes aos seus.

A maioria dos pacientes que são intolerantes ou hipersensíveis à sulfassalazina pode utilizar Chron-Asa 5^® sem risco de reações similares. No entanto, pacientes alérgicos à sulfassalazina devem ter cautela ao utilizar o Chron-Asa 5^® (risco de alergia a salicilatos).

Reações adversas cutâneas graves, incluindo reação a drogas com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), síndrome de Stevens-Johnson ou SSJ (reação de hipersensibilidade grave que causa lesões na pele e mucosas) e necrólise epidérmica tóxica ou NET (reação de hipersensibilidade que causa lesões e descamação de grandes áreas de pele), foram reportadas em associação ao tratamento com mesalazina.

Em caso de reações de intolerância aguda, tais como cólicas abdominais, dor abdominal aguda, febre, dor de cabeça severa e/ou o primeiro aparecimento de sinais e sintomas de reações cutâneas graves, como erupção cutânea, lesões nas mucosas ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade na pele, a terapia deve ser descontinuada imediatamente.

O produto deve ser utilizado com cautela em pacientes com problemas nos rins e no fígado (função hepática e renal prejudicadas). Antes e durante o tratamento, pacientes com a função hepática alterada devem realizar exames para verificar os parâmetros hepáticos, como avaliações de AST e ALT.

Não é recomendado o uso do produto em pacientes com insuficiência renal. Os pacientes devem monitorar a função renal através de exames periódicos (por exemplo, avaliações de creatinina sérica), especialmente durante a fase inicial do tratamento. A capacidade urinária deve ser monitorada antes e durante o tratamento a pedido do médico.

Em pacientes que desenvolveram disfunção renal durante o tratamento, deve-se suspeitar de nefrotoxicidade induzida pela mesalazina. Deve-se aumentar a frequência do monitoramento da função renal, caso o produto seja utilizado concomitantemente com outros agentes nefrotóxicos.

Pacientes com doenças pulmonares, em particular asma, devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento. Reações de hipersensibilidade cardíaca induzidas por mesalazina (mio e pericardites) têm sido raramente relatadas e alterações sanguíneas sérias têm sido reportadas muito raramente. É recomendado realizar a contagem de células sanguíneas tanto no início quanto durante o tratamento a critério do médico. Pacientes que utilizam mesalazina concomitante com azatioprina, 6-mercaptopurina ou tioguanida podem ter maior risco de alterações sanguíneas. O tratamento deve ser descontinuado caso haja suspeita ou evidências destas reações adversas.

Pacientes com doença inflamatória intestinal apresentam risco de desenvolver cálculos renais (pedra no rim). Casos de pedra no rim foram relatados durante o tratamento com mesalazina. A ingestão adequada de líquidos deve ser garantida durante o tratamento.

A mesalazina pode alterar a coloração da urina e torná-la vermelha-amarronzada após o contato com alvejantes, usados na limpeza de vasos sanitários, que contém hipoclorito de sódio. Esta é uma reação química entre a mesalazina e o alvejante e é inofensiva.

Gravidez e lactação

Chron-Asa 5^® deve ser utilizado com cautela durante a gravidez e amamentação, portanto o médico deve avaliar o risco/benefício da utilização do produto. A própria doença intestinal pode aumentar o risco de ocorrer um parto prematuro.

A mesalazina é conhecida por atravessar a barreira placentária e a sua concentração plasmática no cordão umbilical é menor que a concentração no plasma materno. O metabólito acetil-mesalazina é encontrado em concentrações similares no cordão umbilical e no plasma materno.

Estudos em animais com mesalazina oral não indicam efeitos diretos ou indiretos com relação à gravidez, desenvolvimento fetal, parto e desenvolvimento pós-natal. Não há estudos adequados e bem controlados do uso de Chron-Asa 5^® em mulheres grávidas. Dados limitados de estudos em humanos com mesalazina mostraram que não há aumento no risco de teratogênese (malformação do feto). Alguns dados indicam um aumento do risco de nascimento prematuro, natimorto, e nascimento com baixo peso, porém estes efeitos também estão associados com a própria doença inflamatório intestinal ativa.

Em apenas um caso foi relatada insuficiência renal em um neonato após o uso prolongado de altas doses de mesalazina (2-4g oral) durante a gravidez.

Desordens sanguíneas (pancitopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia) foram relatadas em recém-nascidos de mães tratadas com Chron-Asa 5^®.

A mesalazina é excretada no leite materno. A concentração de mesalazina no leite materno é menor que no sangue materno, enquanto o metabólito (acetil-mesalazina) aparece em concentrações similares ou aumentadas. Há experiência limitada do uso de mesalazina em mulheres lactantes. Não foram realizados estudos controlados com Chron-Asa 5^® durante a amamentação. Reações de hipersensibilidade como diarreia na criança não podem ser excluídas. Se a criança desenvolver diarreia, a amamentação deve ser descontinuada.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Fertilidade

Estudos animais não demonstraram efeitos da mesalazina na fertilidade masculina e feminina.

Efeito na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

O tratamento com Chron-Asa 5^® não parece ter efeito na capacidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas.

Uso em idosos e crianças

As precauções com pacientes idosos basicamente são as mesmas necessárias a qualquer outro paciente.

Deve-se dedicar maior atenção com relação às funções hepática e renal. Devem-se fazer, periodicamente, exames de urina e avaliações de creatinina.

As crianças devem ser tratadas sob supervisão e orientação contínua de um médico especialista.

Comprimido revestido 800 mg

Assim como todos os salicilatos, a mesalazina deve ser utilizada com cautela em pacientes com úlceras gástricas ou duodenais, por pacientes asmáticos e por pacientes com função renal prejudicada em razão das reações de hipersensibilidade.

Em casos isolados, devido à alteração do trânsito e/ou acidez intestinal, pode ocorrer a eliminação do comprimido de Chron-Asa 5^® nas fezes, sem ocorrer sua completa desintegração. Nestes casos, a terapia deve ser reavaliada. Um número limitado de relatos de comprimidos íntegros nas fezes foi recebido. O que parece ser os comprimidos intactos pode, em alguns casos, ser o revestimento completamente vazio do comprimido. Os comprimidos liberam seu conteúdo no intestino mesmo que o revestimento não dissolva completamente. Se essa ocorrência persistir, o paciente deve consultar seu médico.

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade cardíaca (miocardite e pericardite). Usar com cautela em pacientes que tenham predisposição a essas condições.

Em pacientes com doenças tromboembólicas ou outros fatores de risco, recomenda-se monitoramento dos parâmetros hematológicos.

Pacientes com hipersensibilidade à sulfassalazina devem usar o produto com cautela e observação médica por risco de reação cruzada.

Em caso de problemas na função pulmonar, especialmente asma, os pacientes precisam ser cuidadosamente monitorados.

Em pacientes com histórico de hipersensibilidade à sulfassalazina, a terapia deve ser iniciada somente sob supervisão médica cuidadosa. O tratamento deve ser interrompido imediatamente se sintomas agudos de intolerância ocorrerem, tais como cólicas, dor abdominal, febre, dor de cabeça severa, ou rash.

Casos muito raros de alterações na contagem de células do sangue foram reportados. Investigações hematológicas, incluindo contagem sanguínea completa, devem ser realizadas antes do início e durante a terapia, de acordo com a avaliação médica. Tais testes são recomendados 14 dias após o início do tratamento com 2-3 medições após outras 4 semanas. Se os resultados forem normais, os testes são recomendados a cada 3 meses. No caso do aparecimento de doenças adicionais, mais testes de controle são necessários. Este procedimento deve ser seguido especialmente se o paciente desenvolver sinais e sintomas sugestivos de alterações no sangue durante o tratamento, tais como sangramentos sem explicação, hematomas, púrpura, anemia, febre persistente ou dor de garganta. O tratamento com Chron-Asa 5^® deve ser interrompido imediatamente se houver suspeita ou evidência de discrasia sanguínea e os pacientes devem procurar orientação médica imediata.

Este medicamento contém lactose. Avise ao seu médico se você tiver intolerância a este componente da formulação.

A diminuição da contagem e da função dos espermatozoides observada com a sulfassalazina parece não estar associada à mesalazina.

Gravidez e amamentação

Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe seu médico se estiver amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Pacientes idosos

Em pacientes idosos existe o risco de ocorrência de discrasias sanguíneas. O uso em idosos deve ser gerenciado com cuidado e somente em pacientes com função renal normal.

Pacientes pediátricos

Ainda não está estabelecida a segurança do produto em crianças.

Pacientes com insuficiência renal

Chron-Asa 5^® não é recomendado para os pacientes com função renal prejudicada. Deve-se ter cautela com pacientes com perda de proteínas na urina (proteinúria) ou cujos níveis sanguíneos de uréia estejam aumentados. Em caso de ocorrência de problemas renais durante o tratamento, deve-se suspeitar de nefrotoxicidade induzida pela mesalazina. Nestes casos recomenda-se monitorar a função renal, especialmente no início do tratamento.

Em tratamentos prolongados também é necessário monitorar regularmente a função renal, iniciando-se, geralmente, após 14 dias do início da medicação, com 2-3 medições após outras 4 semanas. Se os resultados forem normais, recomenda-se realizar o exame a cada 3 meses. No caso do aparecimento de doenças adicionais, mais testes serão necessários. O tratamento com Chron-Asa 5^® deve ser interrompido imediatamente se houver evidência de insuficiência renal e os pacientes devem procurar orientação médica imediata. Há relatos de falência renal em pacientes com doença renal moderada ou grave. Portanto, recomenda-se cautela no uso do produto nesses pacientes. O médico deverá avaliar a relação risco-benefício para o seu uso.

Pacientes com insuficiência hepática

Em pacientes com doença hepática existem relatos de insuficiência hepática com o uso de mesalazina. Portanto, recomenda-se cautela no uso de Chron-Asa 5^® nesses pacientes. O médico deverá avaliar a relação risco/benefício para o seu uso.

Reações adversas cutâneas graves

Reações adversas cutâneas graves, como síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET) e síndrome de DRESS (Drug Rash With Eosinophilia and Systemic Symptoms - Rash Medicamentoso com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos) foram relatados com o uso de mesalazina. Descontinuar a mesalazina no primeiro aparecimento de sinais ou sintomas de reações adversas cutâneas graves ou outros sinais de hipersensibilidade e considerar uma avaliação médica adicional.

Comprimido revestido 400 mg

Como todos os medicamentos, o Chron-Asa 5^® pode causar algumas reações desagradáveis; no entanto, estas não ocorrem em todas as pessoas. Caso você tenha uma reação alérgica, deve parar de usar o Chron-Asa 5^®.

Podem ocorrer as seguintes reações desagradáveis descritas a seguir:

• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça, reações cutâneas, diarreia.
• Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): coceira, dor de estômago, diarreia com perda de sangue, cólicas e dores abdominais.
• Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): distúrbios do coração (pericardite, miocardite), distúrbios do sangue (leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica), hepatite, pancreatite, distúrbios renais (nefrite intersticial, síndrome nefrótica e insuficiência renal), distúrbios respiratórios (pneumonia eosinófila, pneumonia intersticial), febre alta. Têm sido relatados vômitos, flutuações de humor e reações de hipersensibilidade que se manifestam como febre, dificuldade para respirar, lúpus eritematoso e alergias na pele. Pode haver aumento dos níveis de meta-hemoglobina.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimido de liberação prolongada

É importante notar que muitas das desordens podem ser atribuídas à própria doença inflamatória intestinal. As reações adversas mais frequentemente observadas em estudos clínicos são diarreia, náusea, dor abdominal, dor de cabeça, vômito e erupção cutânea.

Reações de hipersensibilidade (alergia) e febre podem ocorrer ocasionalmente, e reações adversas cutâneas graves, reação a drogas com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET), foram relatadas em associação com o tratamento com mesalazina.

As seguintes reações adversas, apresentadas por sistemas corporais, foram infrequentemente relatadas (isto é, menos de 1% dos pacientes) em testes clínicos realizados para colite ulcerativa e doença de Crohn. Em muitos casos a relação de causalidade com Chron-Asa 5^® não foi estabelecida:

• Sistema nervoso: depressão, insônia, parestesia (sensação anormal e desagradável sobre a pele), sonolência.
• Cardiovascular: palpitações (sensação de batimento forte ou rápido do coração) e vasodilatação (aumento dos diâmetros dos vasos sanguíneos).
• Gastrointestinais: agravamento da retocolite ulcerativa, anorexia, aumento aumento dos níveis sanguíneos de algumas enzimas (da fosfatase alcalina e do LDH -lactato desidrogenase), candidíase (infecção fúngica), constipação (retenção de fezes), disfagia (dificuldade de engolir), distensão abdominal, fezes anormais (alterações na cor e textura), incontinência fecal, melena (diarreia sanguinolenta - fezes de cor escura brilhante e fétida pela presença de sangue), sangramento gastrointestinal, sangramento retal, sede, úlcera de esôfago, úlcera duodenal, ulceração bucal.
• Dermatológicas: acne, alterações nas unhas, edema, equimose (mancha na pele por extravasamento de sangue), secura da pele, sudorese.
• Outras reações: albuminúria (presença de albumina na urina), amenorreia (ausência de fluxo menstrual), astenia (diminuição da força física), aumento enzimático (da lipase), cãibras nas pernas, conjuntivite, dor no peito, hematúria (presença de sangue na urina), hipomenorreia (fluxo menstrual diminuído), incontinência urinária, mal-estar, menorragia, metrorragia (hemorragia uterina), síndrome de Kawasaki (inflamação na parede dos vasos sanguíneos), trombocitemia (redução de plaquetas no sangue).

Frequência das reações adversas com base nos testes clínicos realizados pela Ferring e relatos de eventos pós-comercialização:

Reação comum (> 1/100 e ≤ 1/10)

• Desordens do sistema nervoso: cefaleia.
• Desordens gastrointestinais: diarreia, dores abdominais, náusea, vômitos, flatulência (aumento de gases), piora da colite ulcerativa, proctalgia (dor retal), quando administrado concomitantemente com mesalazina enema.
• Desordens da pele e tecidos subcutâneos: erupção cutânea (incluindo urticária, erupção eritematoso).
• Sistema imune: pirexia (febre).
• Musculoesquelético e ossos: artralgia (dor articular), astenia (diminuição da força física).

Reação rara (> 1/10.000 e ≤ 1/1.000)

• Desordens do sistema nervoso: tontura.
• Desordens do sistema cardiovascular: miocardite* e pericardite* (doenças cardíacas).
• Desordens do sistema gastrointestinais: aumento da amilase e pancreatite* (inflamação do pâncreas) aguda.
• Desordens da pele e tecidos subcutâneos fotossensibilidade (aumento da sensibilidade da pele ao sol e aos raios ultravioletas)**.

Reação muito rara (≤ 1/10.000)

• Desordens do sanguee sistema linfático: alteração da contagem sanguínea (anemia, anemia aplástica, agranulocitose (diminuição de leucócitos granulócitos no sangue), neutropenia (diminuição de neutrófilos no sangue), leucopenia (diminuição de leucócitos no sangue, incluindo granulocitopenia), pancitopenia (diminuição geral dos elementos sanguíneos), trombocitopenia (diminuição das plaquetas no sangue) e eosinofilia (aumento anormal de eosinófilos)).
• Desordens do sistema imune: reação de hipersensibilidade, reação anafilática (alergia severa).
• Desordens do sistema nervoso: neuropatia periférica (dano ao sistema nervoso periférico).
• Desordens respiratórias, torácica e mediastinais: reações pulmonares alérgicas e fibróticas (incluindo dispneia, tosse, broncoespasmo, alveolite alérgica (inflamação dos alvéolos pulmonares), eosinofilia pulmonar, doença pulmonar intersticial, infiltração pulmonar, e pneumonite (inflamação pulmonar).
• Desordens gastrointestinais: pancolite.
• Desordens hepático biliar: Aumento das enzimas hepáticas (transaminases) e parâmetros de colestase (ex: fosfatase alcalina, gama-glutamiltransferase e bilirrubina), hepatotoxicidade (toxicidade no fígado, incluindo hepatite*, hepatite colestásica, cirrose, insuficiência hepática (diminuição da funcionalidade do fígado)).
• Desordens da pele e tecidos subcutâneos: alopecia reversível (perda de cabelo), dermatite alérgica, eritema multiforme (lesões avermelhadas e salientes na pele), edema de Quincke (inchaço do tecido subcutâneo) e reação a drogas com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS).
• Desordens musculoesqueléticas, de tecidos conectivos e ossos: mialgia (dor muscular), reações similares ao lúpus eritematoso (lúpus eritematoso sistêmico).
• Desordens urinárias e renais: comprometimento da função renal (incluindo nefrite intersticial* aguda e crônica, síndrome nefrótica, insuficiência renal) e alteração da cor da urina***.
• Desordens do sistema reprodutor: oligospermia reversível (secreção insuficiente de esperma).
• Sistema cardíaco: derrame pericárdico (acúmulo de líquido na membrana que envolve o coração que pode provocar o tamponamento do coração).
• Desordens gerais e no local da administração: febre.

Reações com frequência desconhecida

• Desordens gastrointestinais: icterícia, icterícia colestática e possível dano hepatocelular, que inclui necrose do fígado. Houve um relato de síndrome de Kawasaki que levou a alterações da função hepática.
• Desordens da pele e tecidos subcutâneos: angioedema, síndrome de Stevens-Johnson (reação de hipersensibilidade grave que causa lesões na pele e mucosas), necrólise epidérmica tóxica (reação de hipersensibilidade que causa lesões e descamação de grandes áreas de pele).
• Desordens urinárias e renais: Cálculos renais (pedra no rim)***.
• Desordens gerais e no local da administração: dor no peito.

*O mecanismo de mio e pericardite, pancreatite, nefrite e hepatite induzido pela mesalazina é desconhecido, porém pode ser de origem alérgica.
**Fotossensibilidade: Reações mais graves são relatadas em pacientes com condições pré-existentes como dermatite atópica ou eczema atópico.
*** Para mais informações, ver seção “Quais cuidados devo ter ao usar o Chron-Asa 5?”.

É importante notar que muitas das desordens podem ser atribuídas à própria doença inflamatória intestinal.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimido revestido 800 mg

Ocorrem reações adversas tais como náuseas, diarreia, vômitos, dor abdominal e dor de cabeça em uma pequena proporção de pacientes que previamente não toleraram a sulfassalazina. Chron-Asa 5^® pode estar associado com a piora dos sintomas da colite nos pacientes que tiveram previamente problemas com a sulfassalazina. Pode haver aumento dos níveis de meta-hemoglobina e alterações no humor, porém, a frequência destas reações é desconhecida.

Há relatos das seguintes reações adversas:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça.
• Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): tontura, formigamento na pele, náuseas, indigestão, diarreia, vômitos, dor abdominal, erupções na pele (exantema), febre e dor nas articulações.
• Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): anemia, zumbido, gases, coceira, dor muscular, falta de eficácia, alergias de pele (urticária).
• Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): distúrbios no sangue, redução na contagem das células do sangue, redução na produção das células do sangue, inflamação do pâncreas (pancreatite), inflamação do miocárdio (miocardite), inflamação do pericárdio (pericardite), lúpus causado pelo medicamento [com inflamação do pericárdio (membrana que recobre o coração), inflamação da pleura (membrana que recobre os pulmões e cavidade torácica) e com sintomas como rash e dor nas articulações], problemas nos rins (nefrite intersticial, síndrome nefrótica, insuficiência renal - que pode ser revertida na interrupção do tratamento), aumento nos níveis de bilirrubina, dor no peito, reações alérgicas no pulmão (podendo ocorrer pneumonia e dificuldade de respirar), falta de ar, tosse, alterações nos resultados dos testes de função hepática, hepatite, piora dos sintomas da colite, queda de cabelo, palpitações, dilatação dos vasos sanguíneos, acne, queda de pelos, desordens nas unhas, sensibilidade à luz, ressecamento da pele, transpiração, perda de apetite, anormalidades nas fezes (alterações na cor e textura), aumento dos níveis de enzimas do fígado, aumento dos níveis da enzima lactato desidrogenase, constipação, dificuldade para engolir, distensão abdominal, arroto, sangramento gastrointestinal, sede, úlcera duodenal, úlcera esofágica, ulceração na boca, depressão, insônia, sonolência, presença de albumina na urina, fraqueza, aumento da amilase, aumento da lipase, conjuntivite, dores nas pernas, inchaço, sangue na urina, redução no fluxo menstrual, perda involuntária de urina, mal estar, sangramento uterino, síndrome de Kawasaki, aumento do número de plaquetas, inchaço sob a pele, inflamação no pulmão, reações de hipersensibilidade (que podem incluir aumento anormal de eosinófilos no sangue), reações anafiláticas, síndrome de Stevens-Johnson e síndrome de DRESS (Drug Rash With Eosinophilia and Systemic Symptoms - Rash Medicamentoso com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos).
• Reações de frequência desconhecida: cromatúria (descoloração da urina causada pelo contato com superfícies tratadas com alvejante contendo hipoclorito e produtos de mesalazina, incluindo seu metabólito inativo), inflamação fatal no coração, inflamação da membrana que reveste os pulmões internamente, reação aguda grave da mucosa e da pele, diminuição das células de defesa do organismo, cirrose, icterícia, icterícia por fluxo irregular da bile nas vias biliares e possível dano ao fígado, que inclui necrose do fígado e insuficiência hepática. Alguns desses casos foram fatais. Houve um relato de síndrome de Kawasaki que levou a alterações da função do fígado. Tem sido relatada reações de hipersensibilidade (como erupção cutânea, febre, broncoespasmo, lúpus e dor nas articulações).

Esses efeitos ocorreram independente da dose utilizada.

Dos efeitos indesejáveis acima, um número desconhecido está mais associado à doença intestinal do que à mesalazina.

Isso é válido especialmente para os efeitos indesejáveis gastrointestinais e dor nas articulações.

Deve-se suspeitar da mesalazina em pacientes que desenvolverem problemas renais (que pode ser revertida na retirada do medicamento) durante o tratamento.

Para evitar alterações no sangue, os pacientes devem ser monitorados com cuidado.

A administração conjunta de mesalazina e medicamentos que inibem o sistema imune, tais como azatioprina e 6-Mercaptopurina pode precipitar a redução do número de células de defesa no sangue.

O uso concomitante de anti-inflamatórios não esteroidais pode aumentar o risco de reações renais.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimido revestido 400 mg e 800 mg

Embalagem contendo 20, 30, 50, 450* ou 500* unidades.

*Embalagem hospitalar.

Uso oral.

Uso adulto.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Comprimido de liberação prolongada 500 mg

Embalagem contendo 50, 100, 450* ou 500* unidades.

*Embalagem hospitalar.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de dois anos de idade.

Cada comprimido revestido de 400 mg contém:

Mesalazina	400 mg
Excipiente q.s.p	1 comprimido revestido

Excipientes: amido pré-gelatinizado, copolímero de acrilato de etila, metacrilato de cloreto de trimetilamônio de etila e metacrilato de metila, lactose monoidratada, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, talco, copolímero do ácido metacrílico e metacrilato de metila, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, amarelo crepúsculo laca de alumínio, citrato de trietila e macrogol.

Cada comprimido de liberação prolongada de 500 mg contém:

Mesalazina	500 mg
Excipientes q.s.p	1 comprimido de liberação prolongada

Excipientes: hipromelose, celulose microcristalina e estearato de magnésio.

Cada comprimido revestido de 800 mg contém:

Mesalazina	800 mg
Excipiente q.s.p	1 comprimido revestido

Excipientes: amido pré-gelatinizado, copolímero de acrilato de etila, metacrilato de cloreto de trimetilamônio de etila e metacrilato de metila, celulose microcristalina, lactose monoidratada, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, talco, copolímero de ácido metacrílico e metacrilato de metila, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, amarelo crepúsculo laca de alumínio, citrato de trietila e macrogol.

Comprimido revestido 400 mg

Se acidentalmente esta situação se verificar, contate o seu médico ou dirija-se ao serviço de emergência mais próximo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Comprimido de liberação prolongada

Procure imediatamente seu médico ou hospital se você tomar acidentalmente mais Chron-Asa 5^® do que o médico prescreveu. Você deve mostrar a caixa de Chron-Asa 5^®. Um tratamento médico pode ser necessário.

No caso de reações adversas intensas, suspender o uso do produto e imediatamente contatar o seu médico.

A experiência clínica de superdosagem com a mesalazina é limitada e não indica toxicidade renal ou hepática. Mas como Chron-Asa 5^® é um amino salicilato, sintomas de intoxicação por salicilato, tais como desordem equilíbrio ácido-base, hiperventilação, edema pulmonar, vômito, desidratação e hipoglicemia podem ocorrer. Sintomas de superdosagem com salicilatos são bem descritos na literatura.

Há relatos de pacientes utilizando doses diárias de 8 gramas por um mês sem nenhum efeito adverso. Não há um antídoto específico e o tratamento deve ser sintomático e de suporte.

Recomenda-se que o gerenciamento da superdosagem deve ser através do tratamento sintomático em hospital com o monitoramento da função renal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Comprimido revestido 800 mg

Em vista das propriedades farmacocinéticas da mesalazina, não se esperam efeitos tóxicos diretos mesmo após ingestão de grande quantidade da substância. Deve-se ter cautela, considerando os possíveis efeitos adversos gastrintestinais. No caso de uso de doses muito acima das recomendadas, procure imediatamente assistência médica. Não tome nenhuma medida sem antes consultar um médico. Informe ao médico o medicamento que utilizou, sua quantidade e os sintomas que está apresentando.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Comprimido revestido 400 mg

Existem alguns medicamentos que interferem com a ação deste medicamento e outros cuja ação é modificada por este medicamento; se estiver fazendo uso de algum deles, consulte seu médico:

• Antidiabéticos do tipo sulfonilureias, anticoagulantes cumarínicos, metotrexato, probenecida, sulfimpirazona, espironolactona, furosemida, rifampicina, anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), azatioprina, 6-mercaptopurina, corticosteroides.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Comprimido de liberação prolongada

Demonstrou-se, por diversos estudos, que a terapia combinada de Chron-Asa 5^® com azatioprina (utilizada após transplante ou para tratar doenças autoimunes), 6-mercaptopurina, ou tioguanina (quimioterapia, utilizada no tratamento da leucemia) mostra maior frequência de mielossupressão (diminuição da produção de células sanguíneas), portanto parece que existe uma interação. No entanto, o mecanismo que leva a interação não está completamente estabelecido.

Recomenda-se o monitoramento regular, através de exames de sangue, para verificar a quantidade de glóbulos brancos sanguíneos e o regime de uso das tiopurinas deve ser ajustado de forma adequada.

Há uma fraca evidência de que a mesalazina possa reduzir o efeito anticoagulante da varfarina.

Interação com alimento e álcool

O trânsito e a liberação de mesalazina comprimidos após administração oral são independentes da coadministração de alimento, enquanto que a absorção sistêmica será reduzida.

Alta concentração de etanol (40%) pode influenciar a liberação da droga de preparações de liberação modificada de mesalazina in vitro. Entretanto, não é esperada interação quando a mesalazina é consumida ocasionalmente com bebidas alcoólicas.

Alterações de exames laboratoriais

Não há estudos bem controlados que constatem alterações em exames laboratoriais. Porém, alterações nas funções hepáticas e renais e nos componentes sanguíneos são relatados como reações adversas raras. Possivelmente ocorram alterações em consequência destas reações adversas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Comprimido revestido 800 mg

Os seguintes medicamentos podem ter suas ações comprometidas com o uso concomitante de Chron-Asa 5^®:

• Sulfonilureias (usadas por diabéticos), cumarínicos (em virtude do risco aumentado de hemorragia intestinal), metotrexato, probenecida, sulfimpirazona, diuréticos como a furosemida e a espironolactona, rifampicina.

A administração concomitante de anticoagulantes orais deve ser feita com cautela.

Substâncias como a lactulose, que diminuem o pH do intestino, podem reduzir a liberação da mesalazina.

A mesalazina pode aumentar o efeito de redução do sistema imune da azatioprina e 6-mercaptopurina. Ao início da terapia de Chron-Asa 5^® com um desses medicamentos, a contagem sanguínea, especialmente de células de defesa, deve ser monitorada repetidamente.

A sulfassalazina reduz a absorção da digoxina. Não há dados da interação entre mesalazina e digoxina.

O uso concomitante de medicamentos conhecidamente tóxicos para o rim, como anti-inflamatórios não esteroidais e azatioprina, pode aumentar o risco de reações renais. Entretanto, não houve eventos adversos relatados com essa interação.

Estudos de interação em pacientes adultos e pediátricos não foram realizados.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Mesalazina comprimido e Mesalazina Sachê

O trânsito e a liberação de mesalazina após administração oral são independentes da coadministração de alimento, enquanto que a absorção sistêmica será reduzida.

Mesalazina Enema e Mesalazina supositório

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interação de Mesalazina Enema e Mesalazina supositório com alimentos.

Alta concentração de etanol (40%) pode influenciar a liberação da droga de preparações de liberação modificada de mesalazina in vitro. Entretanto, não é esperada interação quando a mesalazina é consumida ocasionalmente com bebidas alcoólicas.

Resultados de Eficácia

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Comprimidos

Estudos comprovam que:

A mesalazina de liberação prolongada na dosagem de 2,0 a 4,0 g/dia é geralmente eficaz em pacientes com retocolite ulcerativa ativa de leve a moderada. Dados indicam que mesalazina oral de liberação prolongada na dosagem de 4,0 g/dia é eficaz em pacientes com Doença de Crohn. Dosagens de 1,5 a 4,0 g/dia são normalmente utilizadas para manter a remissão em pacientes com retocolite ulcerativa e Doença de Crohn. A mesalazina de liberação prolongada demonstra ser eficaz em pacientes com intolerância à sulfassalazina.^{1,2,3 e 4}

Em cintilografias estudadas anteriormente sobre preparações de Mesalazina, foi observada a chegada dos microgrânulos no cólon no período de 4-6h. Os microgrânulos se distribuem significativamente no intestino grosso. Tal dispersão dos microgrânulos no cólon apoia o uso do produto no tratamento de retocolite ulcerativa, onde é necessário concentrações no local da inflamação para que se obtenha o benefício clínico máximo. ⁵

Devido à baixa incidência de efeitos colaterais durante o tratamento com a mesalazina, esta droga pode ser considerada como tratamento inicial em todos os pacientes com retocolite ulcerativa.⁶

Os resultados do presente estudo demonstram que tratamentos a longo prazo ou contínuo com 5-ASA de uso oral, podem oferecer um efeito protetor contra a evolução da inflamação nos segmentos proximais do cólon em pacientes com retocolite ulcerativa.⁷

Os dados encontrados neste estudo confirmam a hipótese de que mesalazina de liberação prolongada 4 g/dia é eficaz e segura para o tratamento de longa duração da manutenção da remissão em retocolite ulcerativa, uma vez que 50% da dose é distribuída no intestino delgado e 50% no cólon.⁸

Mesalazina 2 g administrado uma vez ao dia é uma terapia de manutenção em pacientes que estão sofrendo de retocolite ulcerativa leve a moderada. Mesalazina administrado uma vez ao dia (2 g) garante melhor taxa de remissão, adesão ao tratamento pelo paciente e melhor aceitabilidade do que a administração de duas vezes ao dia .⁹

Referências bibliográficas

¹ Sandborn, W.J.; Hanauer, S.B. Systematic review: the pharmacokinetic profiles of oral mesalazine formulations and mesalazine pro-drugs used in the management of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther, 2003.
² Singleton,J. Second trial of Mesalamine therapy in the treatment of active Crohn's disease. Gastroenterology. Vol. 107 n.2, 1994.
³ Gendre,J.P. et al. Oral mesalamine (Pentasa) as Maintenance Treatment in Crohn's Disease: A Multicenter Placebo-Controlled Study. Gastroenterology. Vol. 104 n.2, 1993.
⁴ Hanauer,S.B. et al. Long-Term management of Crohn´s Disease with Mesalamine Capsules (Pentasa). The American Journal of Gastroenterology. Vol.88 n.9, 1993.
⁵ Wilding, I.R.; Kenyon, C.J.; Hooper, G. Gastrointestinal spread of oral prolonged-release mesalazine microgranules (Pentasa) dosed as either tablets or sachet. Aliment Pharmacol Ther, 2000.
⁶ Di Paolo, M.C.; Paoluzi, O.A.; Pica, R.; Iacopini, F.; Crispino, P.; Rivera, M.; Spera, G.; Paoluzi, P. Sulphasalazine and 5-aminosalicylic acid in long-term treatment of ulcerative colitis: report on tolerance and side-effects. Digestive Liver Dis, 2001.
⁷ Pica, R.; Paoluzi, O.A.; Iacopini, F; Marcheggiano, A.; Crispino, P.; Rivera, M.; Bella, A.; Consolazio, A.; Paoluzi, P. Oral mesalazine (5-ASA) treatment may protect against proximal extension of mucosal inflammation in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis, 2004.
⁸ Philip Miner e col. Safety and Efficacy of Controlled-Release Masalamine for Maintenance of Remission in Ulcerative Colitis. Digestive Diseases and Sciences. Vol. 40 No. 2, 1995.
⁹ Axel U. Dignass e col. Mesalamine Once Daily is More Effective than Daily in Patients with Quiescent Ulcerative Colitis. Clinical Gastroenterology and Hepatology. Vol. 7, No. 7, 2009.

Sachê

Para este estudo, a principal análise de desempenho para a determinação da não inferioridade foi determinada utilizando o índice de atividade da doença de retocolite ulcerativa (UC-DAI) baseada em quatro itens com a pontuação entre 0 – 12 e também com base na avaliação do paciente. Esta análise foi realizada para as populações alvo de tratamento. O objetivo primário foi de verificar a nãoinferioridade dos grânulos de Mesalazina Sachê administrados duas vezes ao dia (Gr-b.i.d.) e quatro vezes ao dia (Gr-q.i.d) aos comprimidos de Mesalazina comprimidos administrados quatro vezes ao dia (Taq.i.d). O objetivo secundário foi de comparar a eficácia nos subgrupos de pacientes, proporção de pacientes em remissão, segurança, adequação ao tratamento, aceitação e preferência dos regimes de tratamento. Os resultados indicaram que os grânulos foram tão efetivos quanto os comprimidos e que a dose de duas vezes diária é tão efetiva quanto doses mais frequentes e mais conveniente e preferida pelos pacientes^{. 1}

	Mesalazina Sachê (Gr-b.i.d)	Mesalazina Sachê (Gr-q.i.d)	Mesalazina comprimidos (TA-q.i.d)
Pacientes em remissão (resolução completa de todos os sintomas)	17%	26%	19%
Pacientes que tiveram melhora (redução do PGA + pelo menos mais outro componente de pontuação)	45%	40%	35%
Pacientes em manutenção (nenhuma alteração no PGA + nenhum aumento em nenhuma outra pontuação)	12%	17%	31%
Pacientes que não tiveram ou tiveram leve inconveniência com a administração	88%	80%	83%
Pacientes que descreveram que o regime de doses era ótimo	78%	26%	34%
Adequação ao tratamento	96%	96%	97%

Tabela adaptada do estudo Farup, P G, referência 1.

Este estudo demonstrou que doses diárias de mesalazina 4 g administradas duas ou quatro vezes ao dia em grânulos de 1 g é pelo menos tão eficaz e seguro comparado aos comprimidos de liberação prolongada administrados quatro vezes ao dia. ¹

A mesalazina de liberação prolongada na dosagem de 2,0 a 4,0 g/dia é geralmente eficaz em pacientes com retocolite ulcerativa ativa de leve a moderada. Dosagens de 1,5 a 4,0 g/dia são normalmente utilizadas para manter a remissão em pacientes com retocolite ulcerativa. A mesalazina de liberação prolongada demonstra ser eficaz em pacientes com intolerância à sulfassalazina. ^{2 e 3​​​​​​​}

Em cintilografias estudadas anteriormente sobre preparações de Mesalazina, foi observada a chegada dos microgrânulos no cólon no período de 4-6h. Os microgrânulos se distribuem significativamente no intestino grosso. Tal dispersão dos microgrânulos no cólon apoia o uso do produto no tratamento de retocolite ulcerativa, onde é necessário concentrações no local da inflamação para que se obtenha o benefício clínico máximo. ^{4​​​​​​​}

Devido à baixa incidência de efeitos colaterais durante o tratamento com a mesalazina, esta droga deve ser considerada como tratamento inicial em todos os pacientes com retocolite ulcerativa. ^{5​​​​​​​}

Os resultados do presente estudo demonstram que tratamentos a longo prazo ou contínuo com 5-ASA de uso oral, podem oferecer um efeito protetor contra a evolução da inflamação nos segmentos proximais do cólon em pacientes com retocolite ulcerativa. ^{6​​​​​​​}

Os dados encontrados neste estudo confirmam a hipótese de que mesalazina de liberação prolongada 4 g/dia é eficaz e segura para o tratamento de longa duração da manutenção da remissão em retocolite ulcerativa. Uma vez que 50% da dose é distribuída no intestino delgado e 50% no cólon^{.7​​​​​​​}

Mesalazina 2 g administrado uma vez ao dia é uma terapia de manutenção em pacientes que estão sofrendo de retocolite ulcerativa leve a moderada. Mesalazina administrado uma vez ao dia (2 g) garante melhor taxa de remissão, adesão ao tratamento pelo paciente e melhor aceitabilidade do que a administração de duas vezes ao dia (2 x 1 g).^{8​​​​​​​}

Em 2008, realizou-se um estudo de fase 3 (MOTUS) com o objetivo de comparar a eficácia e segurança de mesalazina de liberação prolongada administrada em única dose (OC = once day) versus dividida em duas doses diárias (BD) (Pentasa, Ferring, Saint-Prex, Suíça) para colite ulcerativa (UC) ativa a moderada em um estudo de não-inferioridade. Os pacientes elegíveis (n = 206) foram randomizados para 8 semanas de mesalazina (4 g / dia), ou OD com dois sachês de 2 g de mesalazina grânulos pela manhã (n = 102) ou BD com um sachê de 2 g de manhã e um à noite (n = 104). Os pacientes também receberam 4 semanas de mesalazina enema 1 g / dia. A atividade da doença foi avaliada por randomização, na semanas 4, 8 e 12 utilizando o index de Atividade da Doença UC (UCDAI). A remissão clínica e endoscópica (desfecho primário) foi avaliada após 8 semanas. Os pacientes registraram frequência de fezes e sangramento retal em um diário. O desfecho primário, não inferioridade na remissão clínica e endoscópica com mesalazina OD versus BD em 8 semanas foi atingido (população de intenção de tratamento: 52,1% vs. 41,8%, respectivamente, com intervalo de confiança de 95% 3,4, 24,1; P = 0,14). A melhora do escore UC-DAI (92% vs. 79%, P = 0,01) e a cicatrização da mucosa (87,5% vs 71,1%, P = 0,007) foram significativamente melhores, tempo de remissão significativamente menor (26 versus 28 dias; P= 0,04) com segurança semelhante entre a dose OD versus BD. Os autores concluíram que, quando combinados com mesalazina enema (como tratamento inicial), mesalazina de liberação prolongada 4 g uma vez por dia foi tão eficaz e bem tolerada como 2 g duas vezes ao dia para induzir remissão em pacientes com colite ulcerativa leve a moderadamente ativa.^{9​​​​​​​}

Referências Bibliográficas

¹ Per G. Farup. Et al. Mesalazine 4 g Daily Given as Prolonged-Release Granules Twice Daily and Four Time Daily Is at Least as Effective as Prolonged-Release Tablets Four Times Daily in Patients with Ulcerative Colities. Inflammatory Bowel Diseases, 2001.
² Sandborn, W.J.; Hanauer, S.B. Systematic review: the pharmacokinetic profiles of oral mesalazine formulations and mesalazine pro-drugs used in the management of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther, 2003.
³ Hanauer,S.B. et al. Long-Term management of Crohn´s Disease with Mesalamine Capsules (Pentasa). The American Journal of Gastroenterology. Vol.88 n.9, 1993.
⁴ Wilding, I.R.; Kenyon, C.J.; Hooper, G. Gastrointestinal spread of oral prolonged-release mesalazine microgranules (Pentasa) dosed as either tablets or sachet. Aliment Pharmacol Ther, 2000.
⁵ Di Paolo, M.C.; Paoluzi, O.A.; Pica, R.; Iacopini, F.; Crispino, P.; Rivera, M.; Spera, G.; Paoluzi, P. Sulphasalazine and 5-aminosalicylic acid in long-term treatment of ulcerative colitis: report on tolerance and side-effects. Digestive Liver Dis, 2001.
⁶ Pica, R.; Paoluzi, O.A.; Iacopini, F; Marcheggiano, A.; Crispino, P.; Rivera, M.; Bella, A.; Consolazio, A.; Paoluzi, P. Oral mesalazine (5-ASA) treatment may protect against proximal extension of mucosal inflammation in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis, 2004.
⁷ Philip Miner e col. Safety and Efficacy of Controlled-Release Mesalamine for Maintenance of Remission in Ulcerative Colitis. Digestive Diseases and Sciences. Vol. 40 N^o. 2, 1995
⁸ Axel U. Dignass e col. Mesalamine Once Daily is More Effective than Daily in Patients with Quiescent Ulcerative Colitis. Clinical Gastroenterology and Hepatology. Vol. 7, N^o. 7, 2009.
⁹ B Flourié et al. Randomised clinical trial: once- vs. twice-daily prolonged-reelease mesalazine for active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 767–775.

Enema

Apresenta altas taxas de remissão clínica após 4 semanas de tratamento da retocolite ulcerativa distal ativa, em termos de efetiva melhora endoscópica e histopatológica.^{2​​​​​​​}

Casos refratários necessitaram de mais de 34 semanas de tratamento e houve remissão em 80% dos pacientes.^1,3 A adição de tratamento oral tem sido efetiva na remissão destes casos.^{3​​​​​​​}

De forma geral, os resultados deste estudo mostraram que a estratégia combinada de tratamento foi mais eficaz e segura. A adição de Mesalazina Enema 1 g (mesalazina) para as quatro primeiras semanas de um tratamento com regime de tratamento oral de 8 semanas com mesalazina 4 g/dia (Mesalazina) resultou em taxas de melhora de 89% nas quatro semanas e de 86% nas oito semanas. O sangramento retal foi interrompido em quantidade significativamente maior de pacientes no grupo de Mesalazina Enema.^{4​​​​​​​}

Referências Bibliográficas

¹ Löfberg, R., Abstracts, The IVth Ferring IBD Symposium, 2-3 Dec. 1999, London
² Lémann, I., Galian, A., Rutgeerts, P., et al. Comparasion of budesonide and 5-aminosalicylic enemas in active distal ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 9(5): 576-562, 1995.
³ Van Gossum, A., Present, D., and Belgium IBD Group. Mesalazine Therapy in Ulcerative Colitis, 5(4):3-4, Oct. 2000.
⁴ P. Marteau, et al. Combined oral and enema treatment with Pentasa (mesalazina) is superior to oral therapy alone in patients with extensive mild/moderate active ulcerative colitis: a randomised, double blind, placebo controlled study. Gut: 960-965, 2005.

Supositório

A partir dos estudos clínicos, existe uma grande evidência de que a mesalazina administrada pela via retal é o tratamento de primeira linha para pacientes com retocolite ulcerativa distal ativa leve a moderada. A mesalazina retal é claramente superior ao placebo e aos corticoides retais na retocolite ulcerativa ativa, conforme demonstrado por meta-análises de estudos clínicos randomizados.^{1​​​​​​​}

A mesalazina retal também é eficaz para a manutenção da remissão da retocolite ulcerativa distal.1

Este estudo mostra que o tratamento com o supositório de mesalazina de 1 g, uma vez ao dia induz a melhora clínica e sigmoidoscópica e a remissão quando comparado ao supositório de mesalazina de 500 mg duas vezes ao dia. O supositório de mesalazina teve boa aceitabilidade, sendo que a administração de uma única dose resultou em melhor aceitabilidade e menores interferências nas atividades diárias dos pacientes. ²

Referências bibliográficas

¹ John K. Marshall, et al. Putting rectal 5-aminosalicylic acid in its place: the role in distal ulcerative colitis. The American Journal of Gastroenterology, 95 (7), 2000.
² P. Gionchetti, et al. Comparison of mesalazina suppositories in proctitis and istal proctosigmoiditis. Aliment Pharmacol Ther, 11: 1053-1057, 1997.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Anti-inflamatórios intestinais (A07 EC02).

Mesalazina tem como princípio ativo a mesalazina, que é quimicamente denominado como ácido 5-amino salicílico ou 5-ASA.

Está estabelecido que a mesalazina é o componente ativo da sulfassalazina, a qual é utilizada para o tratamento da colite ulcerativa e Doença de Crohn.

Baseado nos resultados clínicos, o valor terapêutico da mesalazina após a administração oral ou retal parece ocorrer devido ao efeito local no tecido intestinal inflamado, e não ao efeito sistêmico. Há informações que sugerem que a gravidade da inflamação colônica em pacientes com colite ulcerativa tratados com mesalazina é inversamente correlacionada com as concentrações de mesalazina na mucosa.

Aumento da migração leucocitária, produção anormal de citocina, aumento da produção de metabólitos do ácido aracdônico, particularmente leucotrieno B4, e aumento da formação de radicais livres no tecido intestinal inflamado estão presentes em pacientes com doença inflamatória intestinal. O mecanismo de ação da mesalazina não é totalmente compreendido, embora foram supostos mecanismos como a ativação da forma-γ dos receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPAR-γ) e inibição do fator nuclear kappa B (NF-κ B) na mucosa intestinal. A mesalazina tem in vitro e in vivo, um efeito farmacológico que inibe a quimiotaxia leucocitária, diminui a produção de citocina e leucotrieno e elimina os radicais livres. Atualmente, não se sabe qual destes mecanismos, ou se algum deles possui um papel predominante na eficácia clínica da mesalazina.

Aplicável apenas para formulações orais

O risco de câncer colorretal (CRC) é ligeiramente aumentado na colite ulcerativa.

Os efeitos observados da mesalazina nos modelos experimentais e nas biópsias de pacientes suportam o papel da mesalazina na prevenção do CRC associado à colite, com down regulation de ambas vias de sinalização envolvidas no desenvolvimento do CRC associado à colite, inflamação dependente e inflamação não-dependente.

No entanto, os dados de metanálises, incluindo as populações de referência e não-referência, fornecem informações clínicas inconsistentes sobre o benefício da mesalazina no risco de carcinogênese associado à colite ulcerativa.

Propriedades farmacocinéticas

Disposição e disponibilidade local

A atividade terapêutica da mesalazina depende basicamente do contato local da droga com a área inflamada da mucosa intestinal.

Mesalazina comprimido de liberação prolongada e Mesalazina Sachê grânulos de liberação prolongada consistem de microgrânulos cobertos com etilcelulose. O comprimido desintegra após a administração dos microgrânulos revestidos e entra no duodeno dentro de uma hora após a administração, independentemente da coadministração de alimentos. A mesalazina é continuamente liberada dos microgrânulos revestidos por todo o trato gastrintestinal em qualquer condição de pH enteral.

Mesalazina supositório e Mesalazina Enema foram desenvolvidos para prover a parte distal do trato intestinal com altas concentrações de mesalazina e baixa absorção sistêmica. O supositório cobre o reto, enquanto o enema demonstrou cobrir o cólon descendente.

Absorção

Baseado em dados de recuperação de urina de voluntários saudáveis, a biodisponibilidade de Mesalazina após a administração oral pode ser estimada em aproximadamente 30%. O Cmáx é visto entre 1 e 6 horas pós-dose.

Um regime de dose-única diária (1 x 4g/dia) ou dose duas vezes ao dia (2 x 2g/dia) resulta em uma exposição sistêmica comparável (AUC) durante 24 horas e indica uma liberação contínua de mesalazina durante o período de tratamento. O estado estacionário é alcançado após 5 dias de tratamento com administração oral.

	Dose única		Estado estacionário
	Cmáx (ng/mL)	AUC 0-24 (h.ng/mL)	Cmáx (ng/mL)	AUC 0-24 (h.ng/mL)
Mesalazina
2 g BID	5103.51	36,456	6803.70	57,519
4g OD	8561.36	35,657	9742.51	50,742

BID = duas vezes ao dia; OD = dose única.
Peso molecular de Mesalazina: 153.13 g/moL; Ac-Mesalazina: 195.17 g/moL.

O trânsito e a liberação da mesalazina após a administração oral são independentes da administração em conjunto com alimentos, no entanto, a absorção sistêmica pode ser aumentada.

A absorção após a administração retal é baixa e depende da dose, da formulação e da extensão da dispersão da droga. Baseado em resultados de recuperação de urina de voluntários saudáveis em condições de steady-state aos quais é dada uma dose diária de 2g (1g x 2), aproximadamente 10% da dose é absorvida após a administração de supositórios enquanto em torno de 15 a 20% é absorvido após a administração de enemas.

Distribuição

A mesalazina e o seu metabólito principal não atravessam a barreira hematoencefálica. A mesalazina e a acetil-mesalazina atravessam a placenta e aparecem no leite materno.

A ligação à proteína da mesalazina é de aproximadamente 50% e de acetil-mesalazina é de cerca de 80%.

Metabolismo

A mesalazina sofre metabolismo à N-acetil-mesalazina (acetil-mesalazina) tanto pré-sistêmaticamente na mucosa intestinal, quanto sistematicamente no fígado, principalmente pelo NAT-1. Parte da acetilação também ocorre pela ação de bactérias do cólon. A acetilação parece ser independente do fenótipo acetilador do paciente.

A proporção metabólica de acetil-mesalazina para mesalazina no plasma após a administração oral varia de 3,5 a 1,3 após doses diárias de 500 mg x 3 e 2 g x 3, respectivamente, implicando uma acetilação dose-dependente que pode estar sujeita a saturação.

Excreção

Devido à liberação continua de mesalazina a partir de Mesalazina por todo o trato gastrointestinal, a meia-vida de eliminação não pode ser determinada após administração oral. No entanto, uma vez que a formulação não está mais presente na eliminação do trato GI, a mesma seguirá a meia-vida plasmática de mesalazina não revestida, administrada por via oral ou intravenosa, que é de aproximadamente 40 minutos e para acetil-mesalazina aproximadamente 70 minutos.

Características nos pacientes

A distribuição da mesalazina na mucosa intestinal após a administração oral é levemente afetada apenas por alterações patofisiológicas, tais como diarreia e aumento da acidez intestinal observados durante a doença inflamatória intestinal ativa. Uma excreção urinária de 20% a 25% de dose diária foi observada em pacientes com trânsito intestinal acelerado. Também foi visto um aumento correspondente na excreção fecal.

A absorção sistêmica observada após a administração de Mesalazina Enema demonstrou diminuição significativa em pacientes com retocolite ulcerativa ativa quando comparada aos pacientes em remissão.

Em pacientes com função renal e hepática prejudicada, a diminuição resultante na taxa de eliminação e o aumento na concentração sistêmica de mesalazina, pode aumentar o risco de reações adversas nefrotóxicas.

O tempo para que ocorra o efeito é individual, uma vez que o movimento peristáltico intestinal varia de indivíduo para indivíduo. Além disso, o tempo para que ocorra o efeito será dependente da localização da doença. Quanto mais proximal a localização da doença, mais rápido o efeito e vice-versa. Portanto, o efeito pode ser esperado no período entre 2 e 5 horas.

Segurança pré-clínica

Em todas as espécies testadas foram demonstrados efeitos tóxicos renais. Em ratos e macacos a dosagem e a concentração plasmática nos níveis de não observação de efeitos adversos (NOAELs) excedeu os níveis em humanos em um fator de 2-7.2.

Nos animais observados não houve toxicidade significativa associada ao trato gastrointestinal, fígado ou sistema hematopoético.

Em testes in vitro e estudos in vivo não houve evidencias de efeitos mutagênicos ou clastogênicos.

Estudos do potencial tumorigênico em ratos não mostraram evidencias de nenhuma substância relacionada ao aumento da incidência de tumores.

Estudos realizados em animais com a mesalazina oral não indicou, direta ou indiretamente, efeitos nocivos relacionados a fertilidade, gravidez, desenvolvimento fetal, parto ou desenvolvimento pósnatal.

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto do medicamento

Comprimido revestido 400 mg

Comprimido revestido na cor vermelha, circular e biconvexo.

Comprimido de liberação prolongada

Comprimido manchado na cor bege, circular e biconvexo.

Comprimido revestido 800 mg

Comprimido revestido na cor vermelha, oblongo, biconvexo e monossectado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Comprimido de liberação prolongada

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