Bula do Clopamida + Pindolol

Tratamento da hipertensão arterial.

• Hipersensibilidade a clopamida, sulfonamidas ou seus derivados; a pindolol, a outros betabloqueadores ou a qualquer um dos excipientes;
• Asma brônquica, histórico de broncoespasmo e doença pulmonar obstrutiva crônica;
• Insuficiência cardíaca descompensada;
• Cor pulmonale (doença cardíaca pulmonar);
• Bradicardia (< 45 - 50 bpm);
• Síndrome do nódulo sinusal;
• Bloqueio atrioventricular de segundo e terceiro graus;
• Angina de Prinzmetal (angina variante);
• Choque cardiogênico;
• Distúrbios circulatórios arteriais periféricos graves;
• Insuficiência renal grave;
• Insuficiência hepática grave;
• Hipopotassemia grave ou resistente à terapia;
• Feocromocitoma não tratado;
• Gravidez e amamentação;
• Hipercalcemia;
• Moléstia de Addison.

Este medicamento é contraindicado para uso por gestantes.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Categoria C de risco na gravidez.

Os comprimidos devem ser tomados por via oral com alimentos.

Este medicamento não deve ser mastigado.

População-alvo geral

A dose terapêutica usual de Clopamida + Pindolol é de um comprimido (10 mg de pindolol e 5 mg de clopamida) ou meio comprimido ao dia no desjejum. Em caso de controle inadequado da pressão arterial com esta dose após tratamento por 2 a 3 semanas, a dose deve ser aumentada para 2 comprimidos em doses divididas, um no período da manhã e o outro por volta do meio-dia. A dose máxima diária de Clopamida + Pindolol é 20 mg de pindolol e 10 mg de clopamida. Em casos resistentes, a adição de um agente anti-hipertensivo vasodilatador pode ser aconselhável.

Populações especiais

Insuficiência renal ou hepática:

Pacientes com insuficiência renal ou hepática (leve a moderada), geralmente, podem ser tratados com doses normais. Entretanto, Clopamida + Pindolol não é recomendado em pacientes com insuficiência renal ou hepática graves.

Pacientes pediátricos:

Uma vez que a eficácia e a segurança de Clopamida + Pindolol não foram estabelecidas em crianças, Clopamida + Pindolol não é indicado para o uso pediátrico.

Pacientes geriátricos (65 anos ou mais):

Não existem evidências de que a tolerabilidade de Clopamida + Pindolol em pacientes idosos (65 anos ou mais). A dose não precisa ser ajustada nesses pacientes, no entanto, devido ao componente diurético, os pacientes idosos devem ser monitorizados cuidadosamente, uma vez que fatores algumas vezes associados com o envelhecimento, tais como dieta pobre ou função renal comprometida, podem indiretamente interferir na posologia ou na tolerabilidade.

As seguintes reações adversas (Tabela 1) são provenientes da experiência pós-comercialização com Clopamida + Pindolol. Como essas reações são reportadas voluntariamente por uma população de dimensão indefinida, não é possível estimar sua frequência, as quais, portanto, são classificadas como desconhecidas. As reações adversas estão listadas de acordo com o sistema de categorias de órgão no MedDRA. Dentro de cada categoria de órgão, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1. Reações adversas ao medicamento (frequências não conhecidas)

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático	Leucopenia, trombocitopenia
Distúrbios metabólicos e nutricionais	Desequilíbrio eletrolítico (hipocalemia e hiponatremia)
Distúrbios psiquiátricos	Distúrbios mentais (depressão, alucinações), distúrbios de sono (semelhantes aos observados com outros betabloqueadores e suas combinações)
Distúrbios do sistema nervoso	Tontura, dor de cabeça, tremores
Distúrbios cardíacos	Insuficiência cardíaca, distúrbios de condução, bradicardia
Distúrbios vasculares	Hipotensão, hipotensão ortostática, sintomas de distúrbio vascular periferial (extremidades frias, fenômeno de Raynaud)
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais	Broncoespasmo, dispneia
Distúrbios gastrointestinais	Distúrbios gastrointestinais, náusea, vômito
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos	Reações cutâneas, hiperidrose, agravamento da psoríase
Distúrbios musculoesqueléticos e tecidos conectivos	Cãibras e fraquezas musculares
Distúrbios gerais e condições do local de administração	Fadiga

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Pindolol

Interações antecipadas resultando em uso concomitante não recomendado

Inibidores da monoaminoxidase (MAO)

O uso concomitante com betabloqueadores não é recomendado. Hipertensão, possivelmente significativa, pode, teoricamente, ocorrer até 14 dias após a descontinuação do uso de inibidores da MAO.

Interações antecipadas a serem consideradas

Agentes antidiabéticos

Betabloqueadores podem interferir na resposta hemodinâmica normal para hipoglicemia e produzir um aumento na pressão sanguínea associada com bradicardia grave. Embora a importância clínica destes efeitos com pindolol seja provavelmente pequena na maioria dos pacientes diabéticos, betabloqueadores devem ser evitados em pacientes diabéticos instáveis com tendência a episódios de hipoglicemia.

Agentes bloqueadores dos canais de cálcio

Experiências mostraram que o uso concomitante de betabloqueadores orais e antagonistas de cálcio do tipo di-hidropiridínicos pode ser útil nos casos de hipertensão ou de angina pectoris. Entretanto, em virtude do seu efeito potencial no sistema de condução e contratilidade cardíaca, a via intravenosa deve ser evitada. Tratamentos orais requerem monitorização cuidadosa, especialmente quando os betabloqueadores são combinados com antagonistas de cálcio do tipo verapamil.

A possibilidade de uma grave redução da pressão sanguínea sob administração concomitante de pindolol com derivados de di-hidropiridina, como nifedipina, em pacientes com insuficiência cardíaca latente, não pode ser excluída.

Agentes antiadrenérgicos

Efeitos anti-hipertensivos de bloqueadores alfa-adrenérgicos, como guanitidina, betanidina, reserpina, alfametildopa ou clonidina, podem ser potencializados pelos betabloqueadores.

Quando a terapia é descontinuada em pacientes que estejam recebendo betabloqueadores e clonidina concomitantemente, os betabloqueadores devem ser descontinuados gradualmente alguns dias antes da descontinuação da clonidina, a fim de reduzir o risco potencial de uma crise de abstinência de clonidina em hipertensos.

Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs)

A administração concomitante de betabloqueadores com anti-inflamatórios não-esteroidais, incluindo inibidores COX 2, podem reduzir o efeito anti-hipertensivo, possivelmente devido a inibição da síntese da prostaglandina renal e da retenção sódica e de fluidos causada pelos AINEs.

Fenotiazinas

O uso concomitante com betabloqueadores pode resultar em um aumento da concentração plasmática de ambas as drogas.

Simpatomiméticos

A administração concomitante de drogas simpatomiméticas, como adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina ou derivados de xantina com betabloqueadores não seletivos, pode melhorar a resposta pressórica resultando em hipertensão devido aos efeitos antagonistas.

Agentes anestésicos

Betabloqueadores e determinados anestésicos podem ser aditivos em seus efeitos cardiodepressores. Entretanto, o uso contínuo de betabloqueadores durante a anestesia reduz o risco de arritmias cardíacas e hipertensão. Agentes anestésicos que causam depressão miocárdica, como ciclopropano e tricloroetileno, devem ser evitados.

Agentes antiarrítmicos

A administração concomitante de betabloqueadores com agentes antiarrítmicos classe I, como disopiramida, tocainida, flecainida ou amiodarona, pode ter efeito potencializador no tempo de condução atrial e induzir ao efeito inotrópico negativo.

Embora este efeito de potencialização seja fraco para pindolol, a possibilidade de interações com agentes antiarrítmicos não pode ser eliminada.

Glicosídeos digitálicos

Betabloqueadores e glicosídeos digitálicos podem ser aditivos em seus efeitos depressores na condução miocardial, particularmente através do nódulo atrioventricular, resultando em bradicardia ou bloqueio cardíaco.

Alcaloide de Ergot

A administração concomitante com betabloqueadores pode aumentar a ação vasoconstritora dos alcaloides de Ergot.

Cimetidina

A cimetidina é um inibidor moderado de múltiplas enzimas do citocromo, como CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19, CYP2E1, CYP2C9 e CYP1A2. A administração concomitante de cimetidina pode inibir o metabolismo hepático de pindolol, resultando em aumento das concentrações plasmáticas de pindolol.

Clopamida

Interações antecipadas a serem consideradas

Drogas que causam prolongamento do intervalo QTc

Cautela deve ser tomada quando se administra drogas do tipo tiazida com prolongamento do intervalo QTc, como agentes antiarrítmicos (amiodarona, quinidina, dofetilida, disopiramida, ibutilida, pimozida, procainamida), antipsicóticos (clorpromazina, droperidol, haloperidol, mesoridazina, tioridazina, aminazina), anti- histamínicos (astemizol, terfenadina), antimaláricos (cloroquina, quinina, halofantrina), cisaprida, antibióticos (claritromicina, eritromicina), domperidona, probucol, sotalol, metadona, cetanserina, bepridil.

Lítio

Em geral, os diuréticos tiazídicos podem reduzir o clearance renal do lítio. A administração concomitante de tiazidas com lítio pode exigir a redução da dose de lítio.

Medicamentos que afetam os níveis de potássio sérico

O efeito hipocalêmico de clopamida pode ser aumentado pela administração concomitante de corticosteroides, hormônios adrenocorticotrópicos, anfotericina B, carbenoxolona e estimulantes laxativos. Arritmias cardíacas descompensadas são mais prováveis de ocorrer na presença de hipocalemia causada por diuréticos tiazídicos.

Anticoagulantes orais

A administração concomitante de tiazidas com medicamentos anticoagulantes podem reduzir o efeito anticoagulante.

Agentes antidiabéticos

A coadministração de insulina e medicamentos antibióticos orais com diuréticos tiazídicos pode levar ao efeito reduzido de insulina e antidiabéticos orais.

Inibidores de enzimas conversoras de angiotensina

A dose inicial de efeito hipotensivo dos inibidores de enzima conversora de angiotensina, como o captopril, é pronunciada nos pacientes com depleção de sódio ou volume causada por diuréticos. Captopril deve ser administrado em doses iniciais menores para reduzir o risco.

Relaxantes musculoesqueléticos

Diuréticos podem prolongar a ação dos derivados de curare, supostamente devido à depleção do potássio. Antes do início da terapia com relaxantes musculoesqueléticos, é recomendada a monitorização das concentrações do potássio sérico a fim de evitar o aumento da resposta para o relaxamento muscular.

Eliminação reduzida dos medicamentos administrados concomitantemente excretados por via renal

Diuréticos tiazídicos podem reduzir o clearance de medicamentos excretados por via renal e podem causar reações adversas devido à alta exposição à droga afetada. Por exemplo, pode ocorrer hipersensibilidade ao alopurinol, provavelmente devido ao aumento da meia-vida do oxipurinol (o principal metabólito ativo do alopurinol).

Também pode ocorrer efeito tóxico da amantadina devido a altas concentrações plasmáticas. Redução da excreção renal de agentes citotóxicos (por exemplo, ciclofosfamida, metotrexato) pode potencializar seus efeitos mielossupressores.

Diazóxido

Como diuréticos tiazídicos causam hiperglicemia como um efeito colateral, pode haver efeito aditivo na hiperglicemia causada por diazóxido.

Agentes anticolinérgicos

A biodisponibilidade da clopamida pode ser aumentada por agentes anticolinérgicos, como propantelina, atropina, biperideno, etc., possivelmente devido a uma redução na motilidade gastrointestinal e taxa de esvaziamento gástrico.

Resinas de troca iônica

Resinas de troca iônica não absorvíveis, como colestiramina ou colestipol, podem reduzir a absorção dos diuréticos tiazídicos. Uma redução no efeito farmacológico pode ser observada. Sendo assim, a administração concomitante de Clopamida + Pindolol com colestiramina ou colestipol deve ser evitada.

Vitamina D e sais de cálcio

Como os diuréticos tiazídicos podem reduzir a excreção urinária do cálcio, a administração concomitante da clopamida com vitamina D e cálcio pode potencializar o aumento no cálcio sérico.

Ciclosporina

O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e complicações do tipo gota.

Agentes de contraste contendo iodo

Meios de contraste iodados podem causar insuficiência renal aguda.

Pacientes que tomam diuréticos são considerados como de alto risco e é recomendada reidratação antes da administração de produtos que contenham iodo.

Hipersensibilidade

Reações anafiláticas precipitadas por outros agentes podem ser particularmente graves em pacientes que utilizam betabloqueadores, especialmente betabloqueadores não-seletivos e podem ser resistentes a doses normais de adrenalina. Sempre que possível, betabloqueadores devem ser evitados em pacientes que estão em risco aumentado de anafilaxia. Reações de hipersensibilidade a outras drogas da classe de tiazídicos (por exemplo, hidroclorotiazida) são mais prováveis em pacientes com alergia e asma.

Sistema cardiovascular

Diferente dos betabloqueadores sem atividade simpatomimética intrínseca (ASI), é menos provável que pindolol dê origem ao estímulo rebote do receptor beta-adrenérgico após interrupção abrupta da terapia crônica, a qual pode resultar em hipertensão rebote. Entretanto, se a interrupção do tratamento for considerada necessária, é recomendada a redução da dose de Clopamida + Pindolol gradualmente.

Pacientes com insuficiência cardíaca incipiente ou manifesta devem ser adequadamente compensados antes do tratamento com pindolol, mas Clopamida + Pindolol não é indicado para o tratamento de insuficiência cardíaca.

Eletrólitos

O tratamento com diuréticos tiazídicos foi associado com distúrbios de eletrólitos. O nível de potássio sérico deve ser monitorizado regularmente durante a terapia com Clopamida + Pindolol.

Diuréticos tiazídicos podem precipitar novo início de hiponatremia ou hiponatremia exacerbada pré-existente. Em pacientes com sódio e/ou volume gravemente depletados, casos raros de hipotensão podem ocorrer após início do tratamento com diuréticos. Diuréticos tiazídicos devem ser usados somente após correção de qualquer pré-existência de sódio e/ou volume depletados e com os devidos cuidados na população geriátrica.

É recomendada a monitorização regular das concentrações de sódio sérico.

Tiazídicos, como clopamida, diminuem a excreção urinária de cálcio e podem causar uma leve elevação do cálcio sérico na ausência de conhecidos distúrbios de metabolismo de cálcio.

Clopamida + Pindolol deve ser utilizado com cautela em pacientes com gota, pois pode ocorrer aumento no ácido úrico sérico.

Pacientes geriátricos

Pacientes geriátricos devem ser tratados cautelosamente. Uma diminuição excessiva da pressão sanguínea ou taxa de pulsação podem reduzir a irrigação sanguínea para órgãos vitais a níveis inadequados.

Pacientes diabéticos

Deve-se ter cuidado quando betabloqueadores são administrados a pacientes recebendo tratamento antidiabético, uma vez que pode ocorrer hipoglicemia durante jejum prolongado e alguns dos seus sintomas (taquicardia, tremor) são mascarados.

No entanto, os pacientes podem ser treinados em reconhecer a sudorese como principal sintoma da hipoglicemia durante tratamento com betabloqueadores.

Diuréticos tiazídicos, como clopamida, podem alterar a tolerância à glicose, especialmente durante a terapia crônica com altas doses e em pacientes com predisposição a fatores de risco (por exemplo, obesidade, diabetes).

Comedicação com bloqueadores dos canais de cálcio

Devido ao risco de parada cardíaca, um bloqueador dos canais de cálcio do tipo verapamil não deve ser administrado por via intravenosa a pacientes que já estejam recebendo tratamento com betabloqueadores.

Anestesia

Durante anestesia geral em pacientes tratados com betabloqueadores, é necessário monitorizar cuidadosamente a função cardiovascular. Quando for necessária a interrupção do betabloqueio antes de uma anestesia geral, a dose de Clopamida + Pindolol deve ser reduzida progressivamente.

Doença vascular periférica

O tratamento com betabloqueadores está frequentemente associado com um agravamento dos sintomas pré-existentes de doença vascular periférica. Todavia, devido aos efeitos simpatomiméticos do pindolol mediados em nível de receptores vasculares beta-2 (vasodilatação), os efeitos colaterais vasculares periféricos (extremidades frias) são raramente encontradas durante terapia com Clopamida + Pindolol.

Psoríase

Uma vez que os betabloqueadores podem agravar a psoríase, Clopamida + Pindolol deve ser prescrito apenas após consideração cautelosa dos riscos e benefícios em pacientes com histórico de psoríase.

Hipertireoidismo

Como os betabloqueadores podem mascarar certos sinais clínicos de hipertireoidismo (por exemplo, taquicardia), a função da tireoide destes pacientes deve ser cuidadosamente monitorizada.

Feocromocitoma

Em pacientes com feocromocitoma, o tratamento deve ser iniciado primeiramente com um alfabloqueador, seguido por um betabloqueador.

Síndrome Oculomucocutânea

O desenvolvimento completo da síndrome oculomucocutânea, como anteriormente descrito com practolol, não foi relatado com pindolol. Entretanto, algumas características desta síndrome foram observadas, como olhos secos e erupções cutâneas. Na maioria dos casos, os sintomas diminuíram após a suspensão do tratamento. A descontinuação do pindolol deve ser considerada e a troca para outro agente terapêutico pode ser aconselhável.

Mulheres em idade fértil

Quando a gravidez é confirmada, a mulher deve informar ao médico imediatamente. A dose de Clopamida + Pindolol deve ser gradualmente reduzida até a descontinuação do tratamento.

Gravidez

Clopamida + Pindolol não deve ser prescrito durante a gravidez.

Diuréticos tiazídicos, como clopamida, podem prejudicar o fluxo sanguíneo placentário, resultando no retardo do crescimento fetal.

Clopamida + Pindolol e seus componentes, pindolol e clopamida, não demonstraram teratogenicidade nos estudos em camundongos, ratos e/ou coelhos com doses que foram, pelo menos, 100 vezes maior do que a esperada de Clopamida + Pindolol para humanos.

Nenhum efeito adverso pós-natal foi observado com pindolol e clopamida com doses de 10 mg/kg/dia e 200 mg/kg/dia, respectivamente, correspondendo a doses 25 e 1000 vezes maiores do que doses para humanos de Clopamida + Pindolol.

Amamentação

Como as substâncias ativas contidas em Clopamida + Pindolol passam para o leite materno, Clopamida + Pindolol não deve ser prescrito durante a amamentação.

Fertilidade

Não há evidência de reações adversas de Clopamida + Pindolol na fertilidade humana.

Em ratos, Clopamida + Pindolol não causou nenhuma reação adversa na fertilidade ou desempenho reprodutivo com doses de 10 e 200 mg/kg, respectivamente, que são 25 e 1000 vezes a dose para humanos de pindolol e clopamida, respectivamente, do uso de Clopamida + Pindolol. Enquanto efeitos em animais não são sempre preditivos dos efeitos em humanos, foi observado que ratas com níveis de dose de 30 mg de pindolol/kg e maior, acasalaram com menor frequência do que os animais não tratados.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Devido aos sintomas neurológicos, psiquiátricos ou sintomas em geral (por exemplo, tontura ou fadiga) que podem ocorrer durante o início do tratamento com medicamentos anti-hipertensivos, os pacientes devem ter cuidado na condução de veículos e/ou operação de máquinas, até ter sido determinada sua reação individual ao tratamento.

Este medicamento pode causar dopping.

Clopamida + Pindolol é uma droga estabelecida. Não há estudos clínicos relevantes recentes disponíveis.

Os estudos clínicos mostraram que Clopamida + Pindolol é uma associação eficaz e bem tolerada. Ambos os componentes contribuem para este efeito, sendo que a combinação é mais eficaz do que qualquer um dos dois componentes administrados isoladamente.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: combinação de betabloqueadores e diuréticos do tipo tiazídicos.

Código ATC: C07CA03.

Mecanismo de ação/Farmacodinâmica

Clopamida + Pindolol é uma combinação de um betabloqueador, o pindolol, e de um diurético tiazídico, a clopamida. Ambos os componentes diminuem a pressão arterial, porém através de mecanismos de ação diferentes. O pindolol é um potente antagonista de receptores beta (betabloqueador). Bloqueia ambos os receptores beta-1 e beta-2 por mais de 24 horas após a sua administração. Apresenta uma atividade estabilizadora de membrana insignificante. Como um betabloqueador, o pindolol protege o coração da estimulação dos receptores beta pelas catecolaminas, tanto durante o exercício físico como no estresse mental, e também reduz os impulsos simpatomiméticos do coração em repouso. No entanto, sua atividade simpatomimética intrínseca (ASI) mantém o coração com um estímulo basal semelhante ao produzido pela atividade simpatomimética normal em repouso. Desta forma a frequência cardíaca, a contratilidade em repouso e a condução intracardíaca não são desnecessariamente deprimidas. Como consequência, o risco de bradicardia é pequeno e o débito cardíaco normal não será reduzido.

O pindolol é um betabloqueador com atividade vasodilatadora de relevância clínica, a qual é resultado da ASI nos receptores beta-2 nos vasos sanguíneos. A resistência vascular elevada da hipertensão estabelecida é diminuída pelo pindolol, sendo que a perfusão tecidual e dos órgãos não fica comprometida podendo até ser melhorada.

Contrariamente, as alterações potencialmente adversas no perfil de lipoproteínas do sangue observadas durante o tratamento com outros betabloqueadores e diuréticos tiazídicos (uma diminuição na razão HDL/LDL), a proporção de lipoproteínas de alta densidade (HDL) para lipoproteínas de baixa densidade (LDL) não é alterada durante o tratamento a longo prazo com Clopamida + Pindolol devido à acentuada ASI do pindolol.

A ação da ASI do pindolol sobre o músculo liso brônquico reduz o risco de broncoespasmo em indivíduos não asmáticos com doença pulmonar obstrutiva.

A clopamida é um salidiurético do tipo tiazídico que pertence ao grupo dos derivados da sulfonamida. Potencializa a eliminação de sódio e cloro pela inibição da sua reabsorção tubular renal com consequente aumento da excreção da água. O efeito diurético é proporcional à dose manifestando-se 1 a 2 horas após a administração, sendo que o efeito máximo é obtido após 3 a 6 horas. A duração média de ação é de 12 a 18 horas dependendo da dose.

Como com outros diuréticos, o mecanismo da ação da clopamida na diminuição da pressão arterial, não é conhecido, mas pode estar relacionado com uma redução no volume sanguíneo ou com um efeito sobre a musculatura lisa arteriolar com consequente redução da resistência periférica.

Na dosagem presente no Clopamida + Pindolol, a clopamida ajuda a reduzir a pressão arterial sem causar uma diurese excessiva.

Foi demonstrado que a sua administração associada ao pindolol evita uma excreção excessiva de potássio e magnésio.

As baixas doses terapêuticas de ambas as substâncias refletem sua alta potência e biodisponibilidade. Esta última, resultante de uma absorção quase que completa e um efeito de primeira passagem hepática insignificante, reduz as variações individuais de níveis plasmáticos levando a efeitos terapêuticos constantes em uma determinada dose.

O efeito hipotensor da associação é frequentemente observado dentro de poucos dias, mas o efeito máximo costuma ser atingido ao redor da segunda a terceira semana de tratamento.

Farmacocinética

Absorção

Pindolol

Após administração oral, pindolol é rapidamente e quase completamente absorvido (≥ 95%) pelo trato gastrointestinal com efeito de primeira passagem insignificante (< 13%). A biodisponibilidade absoluta média após a administração oral é em torno de 87-92%. Os níveis plasmáticos de 10 a 30 ng/mL estão associados com a sua eficácia terapêutica. Após a administração de uma dose única de 5 mg de pindolol, a concentração plasmática máxima média (Cmax) de pindolol foi 33,1 ± 5,2 ng/mL (Tmax 1-2 horas).

Clopamida

Após administração oral, clopamida é rapidamente e quase completamente absorvida (≥ 90%) pelo trato gastrointestinal com efeito de primeira passagem insignificante. A biodisponibilidade absoluta média após a administração oral é por volta de 85%. Após administração de uma dose única de 5 mg de clopamida, a concentração plasmática máxima média (C_max) de clopamida foi 63 ± 9 ng/mL (T_max 1-2 horas).

Distribuição

Pindolol

Pindolol é extensa e rapidamente distribuído por todo corpo com um volume médio de distribuição de 2-3 L/kg.

Aproximadamente 40% da droga é ligada às proteínas plasmáticas. A eliminação cinética tem sido descrita, de maneira geral, como função de decaimento monoexponencial usando um compartimento farmacocinético. O pindolol atravessa a barreira placentária e passa para o leite em pequenas quantidades. A distribuição transplacentária de pindolol não é estereoseletiva.

A gravidez pode alterar a disposição farmacocinética de pindolol, levando a um aumento no volume de distribuição e clearance total.

Clopamida

A clopamida é rapidamente distribuída pelo corpo com um volume de distribuição médio de 1,5 L/kg.

Aproximadamente 46% da droga é ligada às proteínas plasmáticas.

Metabolismo

Pindolol

Aproximadamente 60 a 70% de pindolol é metabolizado no fígado, formando metabólitos inativos, o hidroxilato, que é excretado por vias renal e hepática como glicuronídeo e sulfato etéreo.

Clopamida

A clopamida é metabolizada através da hidroxilação. A soma de todos os metabólitos hidroxilados e dos dois conjugados dos derivados hidroxilados é por volta de 29%.

Eliminação

Pindolol

A meia-vida de eliminação de pindolol é de 3 a 4 horas e tem um clearance sistêmico entre 400 e 500 mL/min. Após a administração oral, 30 a 40% da droga é excretada inalterada na urina. Os metabólitos polares inativos são excretados com meia-vida de eliminação de 8 horas. A fração eliminada na bile é aproximadamente 6 a 8%.

Clopamida

A meia-vida de eliminação da clopamida é por volta de 6 horas e tem um clearance sistêmico em torno de 165 mL/min. Aproximadamente 33% da dose oral é excretada inalterada na urina. A excreção da droga ocorre principalmente por via renal.

Proporcionalidade da dose

Foi observado um aumento da dose proporcional à exposição entre os intervalos de doses de 5 e 20 mg para ambos os componentes.

Efeito do gênero

Não há evidências significativas que sugiram uma possível diferença na eliminação de pindolol ou clopamida entre as populações macho e fêmea, recomendações gênero-específicas de dosagem de Clopamida + Pindolol podem não ser necessárias.

Efeito dos alimentos

Não foram observadas diferenças significativas na absorção de pindolol com ou sem alimentos. Entretanto, devido à possibilidade de irritação gástrica associada à clopamida, é recomendado que o medicamento seja administrado após a ingestão dos alimentos.

Populações especiais

Geriátricos

A população idosa pode mostrar concentrações plasmáticas mais altas de pindolol e clopamida como resultado combinado de uma diminuição no metabolismo das drogas em pacientes idosos, uma diminuição do fluxo sanguíneo hepático e da eliminação renal.

Insuficiência renal

Pacientes com insuficiência renal (leve a moderada) podem geralmente ser tratados com doses normais. Entretanto, Clopamida + Pindolol não é recomendado a pacientes com insuficiência renal grave. Há um aumento na meia-vida plasmática de pindolol para 11,5 horas em pacientes com insuficiência renal, dependendo da gravidade.

Insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática (leve a moderada) podem geralmente ser tratados com doses normais. Entretanto, Clopamida + Pindolol não é recomendado a pacientes com insuficiência hepática grave. Há um aumento na meia-vida plasmática de pindolol para 30 horas em pacientes com cirrose hepática, dependendo da gravidade.

Sensibilidade étnica

Embora o impacto da sensibilidade étnica e raça nas farmacocinéticas de pindolol e clopamida não tenham sido estudados sistematicamente, o metabolismo de pindolol e clopamida não é conhecido para serem regidos por fatores genéticos.

Estudos clínicos

Clopamida + Pindolol é uma droga estabelecida. Não há estudos clínicos relevantes recentes disponíveis.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade da dose repetida

Em estudos de toxicidade oral crônica (1 a 2 anos) em camundongos, ratos e cachorros, pindolol, componente do Clopamida + Pindolol, não produziu nenhum efeito tóxico significante e a clopamida, componente do Clopamida + Pindolol, foi tóxica apenas em exposições consideradas suficientemente em excesso quanto à exposição humana máxima, indicando uma pequena relevância ao uso clínico.

Mutagenicidade e carcinogenicidade

Clopamida + Pindolol e seus componentes, pindolol e clopamida, não mostraram qualquer potencial para genotoxicidade. Em 2 anos de estudos de carcinogenicidade oral em ratos e camundongos em doses tão elevadas quanto 98 mg/kg/dia e 124 mg/kg/dia, respectivamente (aproximadamente 245 e 309 vezes a dose humana máxima recomendada, respectivamente), pindolol não produziu nenhuma lesão patológica neoplásica, pré-neoplásica ou não-neoplásica.

Estudos de carcinogenicidade não estão disponíveis para clopamida ou Clopamida + Pindolol.

Toxicidade reprodutiva

Nem Clopamida + Pindolol ou seus componentes, pindolol e clopamida, demonstraram teratogenicidade em estudos realizados em camundongos, ratos e/ou coelhos. Fertilidade e estudos de toxicidade reprodutiva em geral, não estavam disponíveis para Clopamida + Pindolol. Clopamida não demonstrou efeitos na fertilidade ou início de desenvolvimento embriofetal em ratos a 200 mg/kg/dia, correspondendo a aproximadamente 1000 vezes a dose humana de Clopamida + Pindolol. Na fertilidade e em estudos gerais de desempenho reprodutivo em ratos, pindolol não causou reações adversas em uma dose de 10 mg/kg/dia, correspondendo a aproximadamente 25 vezes a dose humana máxima recomendada de Clopamida + Pindolol.

Em doses mais elevadas de 30 e 100 mg/kg/dia, pindolol causou, em geral, toxicidade em machos e aumento de mortes pré-natais em filhotes de machos e fêmeas tratados, diminuição de sobrevida pós-natal de filhotes de fêmeas tratadas e diminuição da frequência de acasalamento das fêmeas. O pindolol causou aumento da mortalidade pós-natal em ratos com um NOAEL de 10 mg/kg/dia, que é aproximadamente 25 vezes a dose humana de Clopamida + Pindolol. A clopamida não demonstrou efeitos no desenvolvimento pós-natal com doses aproximadamente 1000 vezes a dose humana. Nenhum estudo pós-natal em animais está disponível para Clopamida + Pindolol.