Bula do Cymevir

Este medicamento é indicado nas seguintes situações:

• Manutenção do tratamento de retinite (inflamação de retina) causada por citomegalovírus (CMV) em pacientes portadores do vírus da AIDS, desde que a retinite esteja estável após terapia de indução;
• Para a prevenção e tratamento de infecções por citomegalovírus (CMV) em pacientes imunodeprimidos;
• Prevenção de doença causada por CMV em pacientes portadores do vírus da AIDS com risco de desenvolver essa doença;
• Em pacientes que receberam transplante de órgãos sólidos.

O citomegalovírus (CMV) é um vírus que pode infectar qualquer parte do corpo, incluindo a retina do olho, causando a retinite (inflamação de retina) e problemas com acuidade visual (clareza na percepção da visão).

Cymevir^® é o nome comercial para o ganciclovir sódico, uma droga antiviral, ativa contra o citomegalovírus.

A solução estéril de Cymevir^®, destina-se exclusivamente à administração intravenosa. Cada bolsa contém 100mg, 250mg e 500mg de ganciclovir. O nome químico do ganciclovir é 9- (1,3-Dihidroxi-2-propoximetil) guanina. O ganciclovir tem sido referido, também, como DHPG.

O ganciclovir é um nucleosídeo sintético que inibe a replicação dos herpes vírus, tanto in vitro como in vivo. Os vírus humanos sensíveis ao ganciclovir incluem os citomegalovírus (CMV), os vírus herpes simples 1 e 2 (HSV-1, HSV-2), o herpes vírus humano tipo 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8) o vírus de Epstein-Barr (EBV) e o vírus da Varicela Zoster (VZV) e o vírus da Hepatite B. Os estudos clínicos têm se limitado à avaliação da eficácia na infecção por citomegalovírus.

Nas células infectadas o ganciclovir causa inibição da síntese do DNA viral. A possibilidade de resistência viral deve ser considerada em pacientes que demonstrem pouca resposta clínica ou excreção viral persistente. A resistência do CMV ao ganciclovir é rara (aproximadamente 1%), mas tem sido observada em pacientes com AIDS e com retinite por CMV que nunca receberam terapia com ganciclovir.

O volume de distribuição de ganciclovir após administração intravenosa está correlacionado com o peso corpóreo.

Quando administrado I.V. o ganciclovir exibe uma farmacocinética linear estendendo-se de 1,6 – 5,0mg/kg.

A excreção renal da droga inalterada, por filtração glomerular e secreção tubular, é a principal via de eliminação do Cymevir^®.

Farmacocinética em Situações Clínicas Especiais

Pacientes com disfunção renal

A farmacocinética do Cymevir^® I.V. foi avaliada em 10 pacientes imunossuprimidos com disfunção renal que receberam doses de 1,25 – 5mg/kg.

Pacientes em hemodiálise

A hemodiálise reduz a concentração plasmática do Cymevir^® em cerca de 50% após a administração I.V.

Durante a hemodiálise intermitente, o clearance estimado do ganciclovir variou de 42 a 92mL/min, resultando em uma meia-vida de 3,3 a 4,5 horas. O clearance estimado do ganciclovir para a diálise contínua foi menor (4,0 a 29,6mL/min), mas resultou numa eliminação maior do ganciclovir no intervalo entre as doses. Para a hemodiálise intermitente, a fração de eliminação do ganciclovir numa sessão de diálise variou de 50% a 63%.

Crianças

A farmacocinética do ganciclovir foi estudada em 27 neonatos com idade entre 2 – 49 dias com dose intravenosa de 4 mg/kg e 6 mg/kg. Os clearances sistêmicos foram comparáveis àqueles observados em adultos com função renal normal. A farmacocinética do ganciclovir foi também avaliada em 10 crianças com função renal normal, idade de 9 meses a 12 anos. As características farmacocinéticas do ganciclovir foram às mesmas após dose única ou múltipla (a cada 12 horas) de administração intravenosa (5 mg/kg).

Idosos

Não existem dados disponíveis para adultos com idade acima de 65 anos.

Você não deve utilizar Cymevir^® se tem alergia conhecida a ganciclovir, aciclovir, valaciclovir, valganciclovir ou a qualquer outro componente da fórmula.

Categoria de risco C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O modo correto de aplicação e administração do medicamento é pela via intravenosa.

Antes de serem administradas as soluções parenterais devem ser inspecionadas visualmente para se observar a presença de partículas, turvação na solução, fissuras e quaisquer violações na embalagem primária.

Via de administração: intravenosa.

Uso adulto.

Dose padrão para tratamento de retinite por CMV e dose padrão para prevenção em receptores de transplante

Tratamento de indução

5 mg/kg a cada 12 horas em pacientes com função renal normal, por 14 – 21 dias para o tratamento da retinite e 7 – 14 dias para a prevenção em receptores de transplante.

Tratamento de manutenção

5mg/kg administrado por infusão intravenosa durante 1 hora, 1 vez por dia 7 dias/semana ou 6mg/kg 1 vez ao dia por 5 dias/semana.

Dosagens especiais

Pacientes com disfunção renal

A dose do Cymevir^® deve ser modificada como mostrado na tabela abaixo.

Clearance de creatinina pode ser calculado pela creatinina sérica pela sua fórmula:

Para pacientes do sexo feminino = 0,85 x valor para o sexo masculino.

Clearence de creatinina	Dose de indução	Dose de manutenção
≥ 70mL/min	5mg/Kg a cada 12h	5mg/Kg/dia
50 – 69mL/min	2,5mg/Kg a cada 12h	2,50mg/Kg/dia
24 - 49mL/min	2,5mg/Kg/dia	1,25mg/Kg/dia
10 – 24mL/min	1,25mg/Kg/dia	0,625mg/Kg/dia
< 10mL/min	1,25 mg/Kg 3X por semana depois da hemodiálise	0,625mg/Kg 3X por semana depois da hemodiálise

Idosos

A dose de ganciclovir sódico deve ser ajustada considerando sua condição renal.

Recomenda-se modificações da dosagem em pacientes com diminuição renal; a creatinina sérica ou clearance de creatinina devem ser monitorados cuidadosamente.

Pacientes com leucopenia, leucopenia grave, anemia e trombocitopenia

Leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, mielossupressão e anemia aplástica são observados em pacientes tratados com ganciclovir.

Como pacientes idosos têm disfunção renal com frequência, Cymevir^® deve ser administrado a pacientes idosos com especial consideração pela sua condição renal.

Crianças

A eficácia e segurança do ganciclovir sódico em pacientes pediátricos não está estabelecida, incluindo o uso de Cymevir^® para tratamento de infecções congênitas ou neonatais por CMV. O uso do Cymevir^® em crianças requer extremo cuidado devido ao potencial carcinogênico a longo prazo e toxicidade na reprodução. Os benefícios do tratamento devem ser considerados em relação aos riscos. Duração do tratamento a critério médico.

Para administração de doses que variam de acordo com o peso do paciente, Cymevir^® deve ser administrado através de bomba de infusão.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Em testes pré-clínicos Cymevir^® mostrou-se mutagênico, teratogênico e carcinogênico. Deve ser considerado, portanto, um potencial teratogênico e carcinogênico. É provável que o Cymevir^® cause inibição, temporária ou permanente, da espermatogênese.

Leucopenia grave (diminuição dos leucócitos do sangue), neutropenia (diminuição dos neutrófilos do sangue), anemia e trombocitopenia (diminuição das plaquetas do sangue), pancitopenia (diminuição global de elementos do sangue como glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas), mielossupressão e anemia aplástica (deficiência na produção das células sanguíneas) foram observadas em pacientes tratados com Cymevir^®. A terapia com Cymevir^® não deve ser iniciada se a contagem absoluta de neutrófilos for inferior a 500 células/mcL ou a contagem de plaquetas for inferior a 25.000 células/mcL ou hemoglobina menor que 8 g/dL. É recomendado que as células sanguíneas e as plaquetas sejam monitoradas durante a terapia com Cymevir^®. Em pacientes com leucopenia grave, neutropenia, anemia e/ou trombocitopenia, é recomendado que o tratamento com fatores de crescimento hematopoiético e/ou interrupção da dose seja considerado.

Em pacientes com alteração da função renal, ajustes na dose baseados no clearance de creatinina são necessários. Convulsões, sedações, tonturas, ataxia (falta de coordenação dos movimentos) e/ou confusão podem ocorrer em pacientes recebendo Cymevir^®. Se ocorrerem, tais efeitos poderão alterar tarefas que necessitem de concentração incluindo habilidade para dirigir automóveis e operar máquinas.

Convulsões têm sido relatadas em pacientes tomando imipenem-cilastatina e ganciclovir. O Cymevir^® não deve ser utilizado concomitantemente com imipenem-cilastatina, a menos que os potenciais benefícios superem os riscos.

Zidovudina e Cymevir^® têm cada um, o potencial de causar neutropenia e anemia. Alguns pacientes podem não tolerar a terapia concomitante com dose plena. 

A concentração plasmática de didanosina pode aumentar durante o tratamento concomitante com Cymevir^®, portanto, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade da didanosina.

O uso concomitante de outras drogas sabidamente mielossupressoras ou associadas com lesão renal e Cymevir^® pode resultarem toxicidade adicional.

Categoria de risco C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Estudos experimentais em animais têm mostrado toxicidade reprodutiva, com defeitos de nascimento ou outros efeitos no desenvolvimento do embrião/feto, no curso da gestação ou no desenvolvimento peri ou pós-natal. Como a teratogenicidade tem sido observada em estudos animais, mulheres em idade fértil devem ser orientadas para a utilização de algum método anticoncepcional efetivo durante o tratamento.

Pacientes do sexo masculino devem ser orientados para a utilização de um método anticoncepcional de barreira durante o tratamento, por pelo menos 90 dias após o término do tratamento com Cymevir^®. A segurança do Cymevir^® para uso na gravidez não está estabelecida. O uso de Cymevir^® deve ser evitado em mulheres grávidas, a não ser que os benefícios para a mãe superem os potenciais riscos para o feto. O desenvolvimento peri e pós-natal do recém-nascido não tem sido estudado com a valganciclovir ou com o Cymevir^®, mas a possibilidade do ganciclovir sódico ser excretado no leite materno não pode ser descartada. Entretanto, a decisão entre a descontinuação do medicamento ou da amamentação, deve ser tomada levando-se em consideração os potenciais benefícios de Cymevir^® para a mãe.

Idosos

Como pacientes idosos têm disfunção renal com frequência, Cymevir^® deve ser administrado a pacientes idosos com especial consideração pela sua função renal.

Crianças

A eficácia e segurança do ganciclovir sódico em pacientes pediátricos não estão estabelecidas, incluindo o uso de Cymevir^® para tratamento de infecções congênitas ou neonatais por CMV. O uso do Cymevir^® em crianças requer cuidado devido ao potencial carcinogênico a longo prazo e a toxicidade na reprodução. Os benefícios do tratamento devem ser considerados em relação aos riscos.

Pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com alteração da função renal, ajustes na dose baseados no clearance de creatinina são necessários.

Dor de cabeça, confusão e sepse ocorrem com frequência em pacientes tratados com Cymevir^®.

Os seguintes efeitos adversos podem ocorrer em pacientes tratados com ganciclovir sódico. Alguns deles podem ser devidos a doença de base.

Em pacientes transplantados tratados com Cymevir^® a elevação da creatinina sérica (>2,5 mg/dl) foi muito frequente. Em receptores de medula óssea, a neutropenia <1000 células/μl foi mais frequente em pacientes tratados com Cymevir^®, do que no grupo controle.

• Sistema hematológico e linfático: leucopenia, anemia, eosinofilia (aumento da concentração de eosinófilos no sangue), anemia hipocrômica (diminuição do teor de hemoglobina nos eritrócitos), depressão medular, pancitopenia e trombocitopenia.
• Sistema digestivo: dor abdominal, constipação, diarreia, dispepsia (indigestão), disfagia (dificuldade de deglutição), eructação, incontinência fecal, flatulência, hemorragia, alterações nos exames de função hepática, ulceração de mucosa, náuseas, distúrbios da língua, vômitos e pancreatite.
• Efeitos sistêmicos: aumento do abdome, anorexia, astenia (fraqueza), celulite, dor no peito, edema, febre, dor de cabeça, infecção, abscesso (pus) no local da injeção, hemorragia no local da injeção, reação inflamatória no local da injeção, mal-estar, dor, reação de fotossensibilidade e sepse (infecção generalizada).
• Cardiovascular: arritmia (distúrbio no ritmo dos batimentos cardíacos), trombose venosa profunda, hipertensão, hipotensão, vasodilatação e enxaqueca.
• Respiratório: aumento da tosse e dispneia (falta de ar).
• Sistema nervoso central: sonhos e pensamentos anormais, alteração da marcha, ansiedade, ataxia (falta de coordenação dos movimentos), coma, confusão, depressão, tonturas, boca seca, euforia, hiperestesia (hipersensibilidade), insônia, reação maníaca, nervosismo, parestesia (sensações cutâneas como formigamento, pressão, frio ou queimação nas mãos, braços, etc.), psicose, convulsões, sonolência e tremor.
• Pele e anexos: acne, alopecia, herpes simples, rash maculopapular, prurido, rash, sudorese, urticária.
• Sentidos especiais: alteração da visão, ambliopia (diminuição da acuidade visual uni ou bilateral), cegueira, conjuntivite, surdez, dor ocular, glaucoma (aumento da pressão intraocular), descolamento de retina, retinite, perversão do paladar e distúrbios no humor vítreo.
• Metabólico/nutricional: aumento de fosfatase alcalina, aumento de creatinina, aumento decreatininafosfoquinase, diminuição do açúcar no sangue, hipocalemia, aumento de desidrogenase láctea e aumento de SGOT e SGPT.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução para infusão 1 mg/mL

• Embalagem contendo 10 bolsa plásticas de 100mL.
• Embalagem contendo 10 bolsa plásticas de 250mL.
• Embalagem contendo 14 bolsa plásticas de 500mL.

Via de administração: intravenosa.

Sistema fechado – Soluflex^®.

Uso adulto.

Cada mL contém:

1,092 mg ganciclovir sódico (D.C.B.: 04395) equivalente a 1 mg de ganciclovir base.

Excipientes: cloreto de sódio, hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água para injetáveis.

Conteúdo eletrolítico

Sódio (Na+)	154 mEq/L
Cloreto (Cl-)	154 mEq/L
pH	4,5 a 7,0
Osmolaridade	316 mOsm/L

A superdosagem de solução endovenosa de Cymevir^® inclui os seguintes eventos adversos:

• Toxicidade hematológica: mielossupressão, granulocitopenia (diminuição dos granulócitos), leucopenia, aplasia medular (falência medular), neutropenia e pancitopenia.
• Hepatotoxicidade: hepatite e alterações da função hepática.
• Toxicidade renal: insuficiência renal aguda, elevação da creatinina e piora da hematúria (sangue na urina) em pacientes com lesão renal preexistentes.
• Toxicidade gastrintestinal: dor abdominal, diarreia e vômitos.
• Neurotoxicidade: conclusão e tremores generalizados.

Hemodiálise e hidratação podem ser úteis na redução dos níveis plasmáticos sanguíneos dos pacientes que receberam uma superdose.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A adesão do ganciclovir sódico às proteínas plasmáticas é de apenas 1 a 2%, interações de drogas envolvendo reposição de sítios de adesão não são esperadas.

Probenecida

Pode aumentar a concentração sérica de ganciclovir sódico. Estas alterações resultam de uma interação entre as drogas com uma competição pela excreção tubular renal.

Zidovudina

Em associação com Cymevir^® podem causar neutropenia e anemia, alguns pacientes podem não tolerar a terapia concomitante com doses plenas.

Didanosina

A concentração plasmática da didanosina aumentou de forma importante quando administrado junto com Cymevir^®. Com doses de Cymevir^® I.V. de 5 e 10 mg/Kg/dia, observou-se um aumento da AUC da didanosina que variou de 38% a 67%. Este aumento não pode ser explicado pela competição pela excreção tubular renal, uma vez que há um aumento na dose de didanosina excretada. Este aumento pode ser devido a um aumento da biodisponibilidade e/ou diminuição do metabolismo. Não há nenhum efeito clinicamente significante na concentração do ganciclovir sódico. Entretanto, devido ao aumento na concentração plasmática da didanosina na presença do Cymevir^®, os pacientes devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade da didanosina (ex.: pancreatite).

Imipenem-Cilastatina

Convulsões generalizadas têm sido relatadas em pacientes que receberam imipenem-cilastatina e ganciclovir. Essas drogas não devem ser utilizadas concomitantemente a menos que os benefícios potenciais se sobreponham aos riscos.

Pode haver aumento de toxicidade com outras drogas mielossupressoras ou associada à disfunção renal.

Zalcitabina

A zalcitabina aumentou a AUC0-8 do Cymevir^®. Não houve nenhuma mudança estatisticamente significante em outros parâmetros farmacocinéticos avaliados. Adicionalmente, não houve nenhuma mudança clinicamente relevante na farmacocinética da zalcitabina na presença do ganciclovir sódico, embora um pequeno aumento na taxa de eliminação constante tenha sido observado.

Estavudina

Nenhuma interação estatisticamente significante foi observada quando a estavudina e o Cymevir^® foram administrados conjuntamente.

Trimetoprima

A trimetoprima diminui de forma estatisticamente significante o clearance renal do Cymevir^® em 16,3% e isto estava associado com a diminuição terminal, com correspondente aumento na meia-vida de 15%. No entanto, estas alterações provavelmente não são clinicamente significantes. A única mudança estatisticamente significante nos parâmetros farmacocinéticos da trimetoprima quando administrada juntamente com Cymevir^®, foi um aumento na C_mín. Entretanto, isto provavelmente não é clinicamente significante e nenhum ajuste na dose é recomendado.

Ciclosporina

Não há evidências de que a administração do Cymevir^® afete a farmacocinética da ciclosporina baseado numa comparação das concentrações de vale da ciclosporina. Entretanto, houve alguma evidência de aumento nos valores máximos de creatinina sérica após o início da terapia com Cymevir^®.

Micofenolato de mofetila

Baseado nos resultados de administração de dose única nas doses recomendadas de ganciclovir i.v. e micofenolato de mofetila e dos efeitos conhecidos da lesão renal na farmacocinética do MMF e do ganciclovir sódico, podemos antecipar que a coadministração destas duas drogas (as quais têm o potencial para competir pela excreção tubular renal) resultará num aumento das concentrações do ácido micofenólico (MPAG) e do ganciclovir sódico.

Nenhuma alteração substancial na farmacocinética do ácido micofenólico é prevista e nenhum ajuste na dose do MMF é necessário. Em pacientes com lesão renal nos quais o MMF e o Cymevir^®, são coadministrados, a dose recomendada do ganciclovir sódico deve ser estabelecida de acordo com as dosagens especiais e os pacientes monitorados cuidadosamente.

Outras potenciais interações medicamentosas

A toxicidade deve ser considerada quando o Cymevir^®, é coadministrado com outras drogas mielossupressoras ou associados com lesão renal (tais como dapsona, pentamidina, fluocitosina, vincristina, vimblastina, adriamicina, anfotericina B, análogos nucleosídicos e hidroxiuréia). Entretanto, estas drogas devem ser consideradas para uso concomitante quando os potenciais benefícios superam os riscos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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AIDS

Ganciclovir oral na manutenção do tratamento para retinite pelo CMV em pacientes com AIDS

Drew e colaboradores compararam ganciclovir oral com ganciclovir i.v. em estudo randomizado, aberto, em pacientes com AIDS, com diagnóstico recente de retinite estável (após três semanas de uso de ganciclovir injetável). Sessenta pacientes foram distribuídos aleatoriamente para tratamento de manutenção com ganciclovir IV na dose de 5 mg/kg de peso por dia e 63 para manutenção com ganciclovir oral na dose de 3.000 mg/dia. Os pacientes foram acompanhados por 20 semanas, por meio de fotografias de fundo de olho realizadas semanalmente. As fotografias foram avaliadas ao final do estudo por um especialista “cego” em relação ao tipo de tratamento do paciente. A eficácia pode ser avaliada em 117 pacientes, sendo que em dois deles não foi possível classificar a lesão. A sobrevida, mudanças da acuidade visual, incidência de recidiva e de eventos gastrointestinais foram semelhantes nos dois grupos. A neutropenia, anemia e eventos adversos relacionados ao cateter foram mais frequentes no grupo de ganciclovir intravenoso. Ganciclovir oral é eficaz e tem boa tolerabilidade no tratamento da retinite por CMV.¹

Ganciclovir intravenoso versus oral

Estudo Comparativo Europeu/Australiano de eficácia e tolerabilidade na prevenção da recorrência da retinite por CMV em pacientes com AIDS. Objetivos: avaliar a eficácia e tolerabilidade de ganciclovir oral no tratamento de manutenção da retinite pelo CMV em pacientes com AIDS. Estudo aberto, randomizado, multicêntrico com 20 semanas de duração. A progressão da retinite foi avaliada por meio de fundoscopia e avaliação “cega” de fotografias de fundo de olho. Pacientes adultos com AIDS e retinite estável pelo CMV, após tratamento de indução com ganciclovir IV (5 mg/kg 12/12 horas), foram randomizados, na proporção de 2:1, para receber o tratamento de manutenção com ganciclovir oral 3.000 mg/dia ou intravenoso 5 mg/kg/dia. A eficácia do tratamento foi avaliada por meio do tempo para progressão da retinite após o início do tratamento de manutenção. Dos 159 pacientes recrutados, 112 receberam ganciclovir oral, e 47, intravenoso. Houve progressão da retinite em 72% dos pacientes do grupo de ganciclovir oral e em 76% dos pacientes do grupo intravenoso. O tempo médio até a progressão foi de 51 dias com ganciclovir oral e 62 dias com o intravenoso. Conclusão: o ganciclovir oral é uma alternativa eficaz e segura ao ganciclovir intravenoso na manutenção do tratamento da retinite por CMV.²

Transplante

Eficácia de ganciclovir oral na prevenção da infecção pelo CMV em pacientes transplantados renais

Estudo prospectivo com o objetivo de avaliar episódios de infecção pelo CMV nos nove meses após o transplante renal, em pacientes tratados profilaticamente com ganciclovir oral (750 mg 12/12 horas) por três meses (N = 22) e pacientes que não receberam profilaxia antiviral (N = 22). A infecção pelo CMV foi observada em um paciente (5%) do grupo ganciclovir oral e em seis pacientes (27%) do grupo controle (p < 0,05). Os episódios de rejeição do enxerto comprovada por biópsia foram de 5% (1/21) e 18% (4/22) no grupo de ganciclovir oral e no controle, respectivamente. Os resultados demonstram que ganciclovir oral é eficaz e bem tolerado na prevenção da infecção pelo CMV em pacientes transplantados renais.³

Ensaio clínico randomizado sobre a eficácia e a tolerabilidade de ganciclovir oral na prevenção das doenças por CMV em receptores de transplante de fígado

Avaliou-se a eficácia de ganciclovir oral na prevenção da doença pelo CMV após transplante hepático. Entre dezembro de 1993 e abril de 1995, 304 receptores de transplante de fígado foram randomizados para receber ganciclovir oral 1.000 mg ou placebo três vezes ao dia. A medicação foi iniciada assim que o paciente estava apto a deglutir (sempre antes do 10º dia) e até o 98º dia após o transplante. Os pacientes foram avaliados nos primeiros seis meses após o transplante na busca de evidências de: infecção pelo CMV, doença pelo CMV, rejeição, doenças oportunistas e eventos adversos de medicamentos. A análise de Kaplan-Meier estimou que a incidência de doença pelo CMV em seis meses foi 18,9% (29/154) no grupo placebo contra 4,8% (7/150) no grupo ganciclovir (p < 0,001). No grupo de alto risco, receptores soronegativos para CMV de órgãos soropositivos, a incidência de doença pelo CMV foi de 44,0% (11/25) no grupo placebo e de 14,8% (3/21) no grupo ganciclovir (p = 0,02). Ganciclovir oral reduziu a incidência de infecção pelo CMV (placebo 79/154 [51,5%]; ganciclovir 37/150 [24,5%]; p < 0.001). Conclusão: ganciclovir oral é um método eficaz e bem tolerado de prevenção da doença pelo CMV após o transplante hepático.⁴

Referências bibliográficas

1. Drew WL, Ives D, Lalezari JP, et al. Oral ganciclovir as maintenance treatment for cytomegalovirus retinitis in patients with AIDS. Syntex Cooperative Oral ganciclovir Study Group. N Engl J Med 1995; 333:615-20.
2. Intravenous versus oral ganciclovir: European/Australian comparative study of efficacy and safety in the prevention of cytomegalovirus retinitis recurrence in patients with AIDS. The Oral ganciclovir European and Australian Cooperative Study Group. Aids 1995; 9:471-7.
3. Ahsan N, Holman MJ, Yang HC. Efficacy of oral ganciclovir in prevention of cytomegalovirus infection in postkidney transplant patients. Clin Transplant 1997; 11:633-9.
4. Gane E, Saliba F, Valdecasas GJ, et al. Randomised trial of efficacy and safety of oral ganciclovir in the prevention of cytomegalovirus disease in liver-transplant recipients. The Oral ganciclovir International Transplantation Study Group [corrected]. Lancet 1997; 350:1729-33.

Características Farmacológicas

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Características químicas e farmacológicas

Descrição

Ganciclovir Sódico é um fármaco antiviral, ativo contra o citomegalovírus. O nome químico de Ganciclovir Sódico é 9-(1,3-dihidroxi-2 propoximetil) guanina. Ganciclovir Sódico tem sido referido, também, como DHPG.

Ganciclovir Sódico é preparado como um pó liofilizado estéril com uma solubilidade em água excedendo 100 mg/mL.

Farmacodinâmica

Ganciclovir Sódico é um nucleosídeo sintético análogo da 2’-desoxiguanosina, a qual inibe a replicação do vírus do herpes, tanto in vitro como in vivo. Os vírus sensíveis a Ganciclovir Sódico incluem os citomegalovírus humano (CMVH), os vírus do herpes simples 1 e 2 (HSV-1, HSV-2), o vírus do herpes humano tipo 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), o vírus de Epstein-Barr (EBV), o vírus da varicela zoster (VZV) e o vírus da hepatite B. Os estudos clínicos têm se limitado à avaliação da eficácia na infecção por citomegalovírus.

Nas células infectadas pelo CMV, Ganciclovir Sódico é inicialmente fosforilado a ganciclovir monofosfato pela quinase proteica viral UL97. Depois de ocorrer a fosforilação, diversas quinases celulares produzem Ganciclovir Sódico trifosfato, o qual é lentamente metabolizado no interior da célula. Isso ocorre nas células infectadas pelo HSV e pelo CMVH, com meiavida de 18 horas e entre 6-24 horas, respectivamente, após a remoção de Ganciclovir Sódico extracelular. Como a fosforilação é amplamente dependente da quinase viral, a fosforilação de Ganciclovir Sódico ocorre preferencialmente em células infectadas pelo vírus. A atividade virustática de Ganciclovir Sódico é devido à inibição da síntese do DNA viral por 2 mecanismos: inibição competitiva da incorporação da desoxiguanosina trifosfato (DGTP) ao DNA pela DNA polimerase e a incorporação do trifosfato de Ganciclovir Sódico ao DNA viral causa um subsequente término ou grande limitação do alongamento do DNA viral. O antiviral com concentração inibitória 50% (IC50), característica contra o CMV in vitro, tem o tamanho de 0,14 mcM (0,04 mcg/mL) a 14 mcM (3,5 mcg/mL).

Resistência viral

A definição corrente de resistência do CMV a Ganciclovir Sódico, baseada em estudos in vitro, é uma concentração inibitória 50% (IC50) > 1,5 mcg/mL (6,0 mcM). A resistência do CMV a Ganciclovir Sódico é rara (aproximadamente 1%), mas tem sido observada em pacientes com AIDS e com retinite por CMV que nunca receberam terapia com Ganciclovir Sódico. Durante os primeiros 6 meses de tratamento de retinite por CMV com Ganciclovir Sódico intravenoso (i.v.) ou oral, a resistência viral é detectada em 3% a 8% dos pacientes. Muitos pacientes em tratamento com piora da retinite não mostraram resistência.

A resistência viral tem sido também observada em pacientes em tratamento prolongado para retinite por CMV com Ganciclovir Sódico i.v.

A possibilidade de resistência viral deve ser considerada em pacientes com resposta clínica repetidamente pobre ou com excreção viral persistente durante o tratamento. O principal mecanismo de resistência a Ganciclovir Sódico é a diminuição da capacidade de formar moléculas ativas de trifosfato; resistência viral tem sido descrita devido à mutação no gene UL97 do CMV que controla a fosforilação de Ganciclovir Sódico. Mutações na polimerase do DNA viral têm sido relatadas como responsáveis pela resistência viral a Ganciclovir Sódico, e os vírus com essa mutação podem ser resistentes a outros medicamentos anti-CMV.

Farmacocinética

Absorção

A exposição sistêmica (ASC0-24) relatada após uma hora de infusão intravenosa de 5 mg/kg de Ganciclovir Sódico em pacientes HIV+/CMV+ ou em pacientes aidéticos adultos variou de 21,4 ± 3,1 (n = 16) a 26,0 ± 6,06 (n = 16) mcg.h/mL. Nesse grupo de pacientes, o pico de concentração plasmática (C_máx) variou de 7,59 ± 3,21 (n = 10), 8,27 ± 1,02 (n = 16) a 9,03 ± 1,42 (n = 16) mcg/mL.

Distribuição

Para Ganciclovir Sódico i.v., o volume de distribuição está correlacionado com o peso corpóreo e com os valores do volume de distribuição em estado de equilíbrio variando de 0,536 ± 0,078 (n = 15) a 0,870 ± 0,116 (n = 16) L/kg. Concentrações no líquido cefalorraquidiano obtidas 0,25 – 5,67 horas após a dose em dois pacientes que receberam 2,5 mg/kg de Ganciclovir Sódico i.v. a cada 8 ou 12 horas variaram de 0,50 a 0,68 mcg/mL, representando 24 – 67% da concentração plasmática. A percentagem de Ganciclovir Sódico ligado às proteínas plasmáticas foi 1 – 2% acima da concentração de 0,5 e 51 mcg/mL.

Metabolismo e eliminação

Quando administrado intravenosamente, Ganciclovir Sódico exibe uma farmacocinética linear dentro da faixa de 1,6 – 5,0 mg/kg. A excreção renal do fármaco inalterado, por filtração glomerular e secreção tubular, é a principal via de eliminação de Ganciclovir Sódico. Em pacientes com função renal normal, 89,6 ± 5% (n = 4) de Ganciclovir Sódico administrado i.v. foi recuperado não metabolizado na urina. Em indivíduos com função renal normal, o clearance sistêmico variou de 2,64 ± 0,38 mL/min/kg (n = 15) a 4,52 ± 2,79 mL/min/kg (n = 6) e o clearance renal variou de 2,57 ± 0,69 mL/min/kg (n = 15) a 3,48 ± 0,68 mL/min/kg (n = 20), representando 90 – 101% de Ganciclovir Sódico administrado. A meia-vida em indivíduos sem alteração renal variou de 2,73 ± 1,29 horas (n = 6) a 3,98 ± 1,78 horas (n = 8).

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Pacientes com disfunção renal:

A farmacocinética de Ganciclovir Sódico i.v. foi avaliada em dez pacientes imunodeprimidos com disfunção renal que receberam doses de 1,25 – 5 mg/kg.

Pacientes em hemodiálise:

A hemodiálise reduz a concentração plasmática de Ganciclovir Sódico em cerca de 50% após a administração i.v. e oral. Durante a hemodiálise intermitente, o clearance estimado de Ganciclovir Sódico variou de 42 a 92 mL/min, resultando em uma meia-vida de 3,3 a 4,5 horas. O clearance estimado do Ganciclovir Sódico para a diálise contínua foi menor (4,0 a 29,6 mL/min), mas resultou em uma eliminação maior de Ganciclovir Sódico no intervalo entre as doses. Para a hemodiálise intermitente, a fração de eliminação de Ganciclovir Sódico em uma sessão de diálise variou de 50% a 63%.

Crianças:

A farmacocinética de Ganciclovir Sódico foi estudada em 27 neonatos com idade entre 2 – 49 dias, com dose i.v. de 4 mg/kg (n = 14) e 6 mg/kg (n = 13). A C_máx média foi de 5,5 ± 6 mcg/mL e 7,0 ± 1,6 mcg/mL para as doses mais baixas e mais altas, respectivamente. Os valores médios para o Vss (0,7 L/kg) e o clearance sistêmico (3,15 ± 0,47 mL/min/kg com 4 mg/kg e 3,55 ± 0,35 mL/min/kg com 6 mg/kg) foram comparáveis àqueles observados em adultos com função renal normal.

A farmacocinética de Ganciclovir Sódico foi também avaliada em dez crianças com função renal normal, idade de nove meses a 12 anos. As características farmacocinéticas do Ganciclovir Sódico foram as mesmas após dose única ou múltipla (a cada 12 horas) de administração i.v. (5 mg/kg). A exposição medida pela ASC∞ média nos dias 1 e 14 foi de 19,4 ± 7,1 e 24,1 ± 14,6 mcg.h/mL, respectivamente, e os valores correspondentes de C_máx foram 7,59 ± 3,21 mcg/mL (dia 1) e 8,31 ± 4,9 mcg/mL (dia 14). Os respectivos valores médios para o clearance renal (0 – 12 h) foram 3,49 ± 2,40 mL/min/kg no dia 1 e 3,49 ± 1,19 mL/min/kg no dia 14. Os valores médios correspondentes para meia-vida foram 2,49 ± 0,57 h (dia 1) e 2,22 ± 0,76 h (dia 14).

Idosos:

Não existem dados disponíveis para adultos com idade acima de 65 anos.

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Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, usar imediatamente.

Depois de aberto este medicamento, por ser de caráter estéril, não se pode em hipótese alguma a guarda e conservação das soluções utilizadas, devendo as mesmas serem descartadas. Antes de serem administradas as soluções parenterais devem ser inspecionadas visualmente para se observar a presença de partículas, turvação na solução, fissuras e quaisquer violações na embalagem primária. Não utilizar se detectadas partículas ou algum tipo de precipitado.

Características do produto

Líquido límpido, incolor e inodoro. Isento de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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Resp. Técnico:
Caroline Fagundes do Amaral Lenza
CRF GO n° 5554

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