Bula do Ganciclovir Sódico

Ganciclovir Sódico pó liofilizado é indicado na prevenção e no tratamento de infecções por citomegalovírus (CMV) em pacientes imunodeprimidos e para a prevenção da doença por CMV em pacientes receptores de transplante.

Ganciclovir Sódico está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade a Ganciclovir Sódico, valganciclovir ou a qualquer outro componente da fórmula.

Ganciclovir Sódico deve ser administrado por infusão via intravenosa durante 1 hora.

Métodos de preparação da solução de Ganciclovir Sódico

Reconstituição

1. A solução reconstituída deve ser inspecionada quanto à presença de partículas antes de se proceder à preparação final.
2. O frasco deve ser agitado para dissolver o medicamento.
3. Ganciclovir Sódico liofilizado deve ser reconstituído injetando 10 mL de água estéril para injeção dentro do frasco. Não usar água bacteriostática para injeção que contenha parabenos (parahidroxibenzoatos), uma vez que é incompatível com o pó estéril de Ganciclovir Sódico e pode causar precipitação.

Preparação e administração da solução de infusão

Diluição

Com base no peso do paciente, calcula-se a dose apropriada e o volume que deve ser retirado do frasco (concentração 50 mg/mL) e adiciona-se a um líquido de infusão. Soro fisiológico, dextrose 5% em água, solução de Ringer ou Ringer lactato são química ou fisicamente compatíveis com Ganciclovir Sódico. Infusão com concentrações maiores que 10 mg/mL não é recomendada.

Ganciclovir Sódico não deve ser misturado com outros produtos intravenosos.

Manuseio

Precauções devem ser tomadas no manuseio de Ganciclovir Sódico.

Como Ganciclovir Sódico é considerado um potencial teratogênico e carcinogênico em humanos, precauções devem ser tomadas na manipulação. Evitar contato direto da solução reconstituída nas ampolas de Ganciclovir Sódico com a pele e com as mucosas. A solução de Ganciclovir Sódico injetável é alcalina (pH aproximadamente 11). Em caso de contato de Ganciclovir Sódico com a pele, ou membranas mucosas, lavar minuciosamente com água e sabão. Em casos de contato com os olhos, limpar com água corrente.

Atenção: não aplicar a injeção i.v. rapidamente ou em bolus. A toxicidade de Ganciclovir Sódico pode aumentar por causa da concentração plasmática aumentada.

Se for aplicado i.m. ou s.c., pode resultar em grave irritação do tecido por causa do pH elevado (~11).

As doses recomendadas, frequência ou velocidade de infusão não devem ser excedidas.

Posologia do Ganciclovir Sódico

Dose padrão para tratamento da retinite por CMV

Terapia de indução

5 mg/kg, administradas a cada 12 horas, por 14 – 21 dias, em pacientes com função renal normal.

Tratamento de manutenção

5 mg/kg, administradas uma vez ao dia, por sete dias/semana, ou 6 mg/kg uma vez ao dia, por cinco dias/semana.

Dose padrão para prevenção em receptores de transplante

Tratamento de indução

5 mg/kg, a cada 12 horas, por 7 – 14 dias, em pacientes com função renal normal.

Tratamento de manutenção

5 mg/kg, administradas uma vez ao dia, sete dias/semana, ou 6 mg/kg uma vez ao dia, por cinco dias/semana.

Dosagens especiais

Pacientes com disfunção renal

A dose de Ganciclovir Sódico deve ser modificada como mostrado na tabela a seguir.

O clearance de creatinina pode ser calculado pela creatinina sérica empregando a seguinte fórmula:

Para pacientes do sexo masculino

Para pacientes do sexo feminino

0,85 x valor para o sexo masculino

Idosos

A dose de Ganciclovir Sódico deve ser ajustada considerando sua condição renal.

Experiência dos estudos clínicos

Experiência com Ganciclovir Sódico intravenoso (i.v.)

Não se pode excluir que os eventos adversos ocorridos com Ganciclovir Sódico i.v. possam também ocorrer com Ganciclovir Sódico oral. No entanto, tem-se que levar em consideração que a biodisponibilidade da administração intravenosa é significativamente maior, e, além disso, alguns eventos adversos observados com Ganciclovir Sódico i.v. podem estar relacionados com a administração parenteral.

Alterações laboratoriais observadas em pacientes HIV positivo

As alterações laboratoriais relatadas em três estudos clínicos em pacientes HIV positivo usando Ganciclovir Sódico intravenoso como tratamento de manutenção para a retinite por CMV estão listadas a seguir. Cento e setenta e nove pacientes foram elegíveis para a análise das alterações laboratoriais.

Tabela 1. Alterações laboratoriais em pacientes tratados com Ganciclovir Sódico intravenoso

As reações adversas podem ser classificados de acordo com a seguinte convenção:

Frequência das reações adversas:

• ≥ 1/10 (≥ 10%) muito comum;
• ≥1/100 e < 1/10 (≥1% e < 10%) comum;
• ≥ 1/1.000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%) incomum;
• ≥ 1/10.000 e < 1.000 (≥ 0,01% e < 0,1%) rara;
• < 1/10.000 (< 0,01%) muito rara.

Outros eventos adversos

Eventos adversos importantes não citados anteriormente são listados abaixo.

Sistema linfático e hematológico

Esplenomegalia.

Sistema gastrointestinal

Esofagite, gastrite, distúrbios gastrointestinais.

Sistêmicos

Mal-estar geral.

Sistema nervoso central e periférico

Amnésia,distúrbios emocionais, síndrome hipercinética, hipertonia, diminuição da libido e contrações mioclônicas.

Sistema hepático

Hepatite e icterícia.

Pele e anexos

Pele seca.

Sentidos especiais

Dor de ouvidozumbido,.

Sistema cardiovascular

Enxaqueca, hipertensão e hipotensão.

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Edema, hipopotassemia, hipocalcemia, e hiperglicemia.

Sistema urogenital

Impotência e hematúria.

Sistema musculoesquelético

Dor musculoesquelética.

Valganciclovir é um pró-fármaco de Ganciclovir Sódico e as reações adversas associadas ao valganciclovir podem ser esperadas com Ganciclovir Sódico. Portanto, as reações adversas ao medicamento relatadas com Ganciclovir Sódico IV ou oral (não disponível atualmente) ou com valganciclovir estão incluídas na tabela de reações adversas.

Em pacientes tratados com Ganciclovir Sódico/valganciclovir, as reações adversas ao medicamento mais sérias e frequentes são reações hematológicas e incluem neutropenia, anemia e trombocitopenia.

As frequências apresentadas na tabela de reações adversas são derivadas de uma população agrupada de pacientes infectados pelo HIV (n=1704) que receberam terapia de manutenção com Ganciclovir Sódico (GAN1697, GAN1653, GAN2304, GAN1774, GAN2226, AVI034, GAN041) ou valganciclovir (WV15376, WV15705). A exceção aplica-se para agranulocitose, granulocitopenia e reação anafilática; as frequências dessas reações são derivadas da experiência pós-comercialização. As frequências são apresentadas na forma de porcentagens e de categorias de frequência do CIOMS [Conselho de Organizações Internacionais de Ciências Médicas], definidas como muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) e muito rara (< 1/10.000).

O perfil de segurança geral de Ganciclovir Sódico/valganciclovir é consistente em populações com HIV e receptoras de transplante, com exceção de descolamento de retina, que foi relatado somente em pacientes com HIV com retinite por CMV. No entanto, existem algumas diferenças na frequência de determinadas reações. Ganciclovir Sódico intravenoso está associado a um risco mais baixo de diarreia em comparação com valganciclovir oral. Pirexia, infecções por candida, depressão, neutropenia grave (ANC < 500 µL) e reações cutâneas são relatadas com mais frequência em pacientes com HIV. Disfunções renal e hepática são relatadas com mais frequência em receptores de transplante de órgão.

Tabela 2. Frequência das reações adversas de Ganciclovir Sódico/valganciclovir reportadas em pacientes com HIV que receberam terapia de manutenção (n=1704).

* As frequências dessas reações adversas são derivadas da experiência pós comercialização.
** Descolamento de retina foi relatado somente em estudos em pacientes com AIDS tratados com Ganciclovir Sódico para retinite por CMV.

Descrição de reações adversas selecionadas

Neutropenia

O risco de neutropenia não é previsível com base no número de neutrófilos antes do tratamento. A neutropenia ocorre geralmente durante a primeira ou segunda semana da terapia de indução. A contagem de células é em geral normalizada no período de 2 a 5 dias após a descontinuação do medicamento ou a redução da dose.

Trombocitopenia

Pacientes com baixas contagens de plaquetas (< 100.000 /µL) no período basal apresentam um risco maior de desenvolver trombocitopenia. Pacientes com imunossupressão iatrogênica decorrente do tratamento com medicamentos imunossupressores estão em risco mais elevado de trombocitopenia do que os pacientes com AIDS. A trombocitopenia grave pode estar associada a sangramento de possível ameaça à vida.

Experiência após o lançamento de Ganciclovir Sódico

Os relatórios de segurança de pós-comercialização são consistentes com dados de segurança de ensaios clínicos com Ganciclovir Sódico e valganciclovir, vide “Tabela 2”.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Uso com outros medicamentos

Imipenem-cilastatina

Convulsões têm sido relatadas em pacientes que receberam Ganciclovir Sódico e imipenem cilastatina concomitantemente e uma interação farmacodinâmica entre esses dois medicamentos não pode ser descartada Esses medicamentos não devem ser utilizados concomitantemente, a menos que os benefícios potenciais sobreponham-se aos riscos.

Zidovudina

Zidovudina e Ganciclovir Sódico possuem o potencial de causar neutropenia e anemia; pode haver uma interação farmacodinâmica durante a administração concomitante desses medicamentos e alguns pacientes podem não tolerar a terapia concomitante em uma dose completa.

Didanosina

A concentração plasmática da didanosina aumentou de forma importante quando administrada com Ganciclovir Sódico i.v. Em doses intravenosas de 5 e 10 mg/kg/dia, observou-se um aumento da ASC da didanosina que variou de 38% a 67%, confirmando uma interação farmacocinética durante a administração concomitante desses medicamentos. Não há nenhum efeito clinicamente significante na concentração de Ganciclovir Sódico. Pacientes devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade da didanosina (por exemplo: pancreatite).

Probenecida

A probenecida administrada com Ganciclovir Sódico por via oral resulta em uma diminuição importante do clearance de Ganciclovir Sódico (20%), levando a um aumento estatisticamente significante na exposição (40%). Essas alterações resultam de uma interação entre os medicamentos com uma competição pela excreção tubular renal. Assim, os pacientes em uso de probenecida e Ganciclovir Sódico devem ser monitorados de perto quanto à toxicidade de Ganciclovir Sódico.

Outras possíveis interações medicamentosas

A toxicidade pode ser aumentada quando Ganciclovir Sódico é administrado concomitantemente com outros medicamentos conhecidos por serem mielossupressores ou por estarem associados ao comprometimento renal. Isso inclui análogos de nucleosídeos (ex.: zidovudina, didanosina, estavudina), imunossupressores (ex.: ciclosporina, tacrolimo, micofenolato de mofetila), agentes antineoplásicos (ex.: doxorrubicina, vincristina, vimblastina, hidroxiureia) e antibióticos (ex.: trimetoprima/sulfonamidas, dapsona, anfotericina B, flucitosina, pentamidina). Portanto, esses medicamentos só devem ser considerados para uso concomitante com Ganciclovir Sódico, se os potenciais benefícios superam os riscos.

Hipersensibilidade cruzada

Devido à semelhança da estrutura química de Ganciclovir Sódico e de aciclovir e penciclovir, uma reação de hipersensibilidade cruzada entre esses medicamentos é possível. Portanto, deve-se ter cautela ao prescrever Ganciclovir Sódico a pacientes com hipersensibilidade conhecida a aciclovir ou penciclovir, (ou aos seus pró-fármacos, valaciclovir ou famciclovir, respectivamente).

Mutagenicidade, teratogenicidade, carcinogenicidade, fertilidade e contracepção

Em estudos em animais, foi constatado que Ganciclovir Sódico é mutagênico, teratogênico, carcinogênico e compromete a fertilidade. Antes do início do tratamento com Ganciclovir Sódico, os pacientes devem ser orientados a respeito dos possíveis riscos ao feto e a utilizar medidas contraceptivas. Com base em estudos clínicos e não clínicos, Ganciclovir Sódico pode causar inibição temporária ou permanente da espermatogênese.

Potencial reprodutivo feminino e masculino

Fertilidade

Em estudos com animais, verificou-se que o Ganciclovir Sódico prejudicava a fertilidade. Em um estudo clínico, os pacientes com transplante renal que receberam Valcyte^® (pró-fármaco de Ganciclovir Sódico), para profilaxia de infecção por CMV por até 200 dias, foram comparados com um grupo controle não tratado. A espermatogênese foi inibida durante o tratamento com Valcyte^®. No acompanhamento, aproximadamente seis meses após a interrupção do tratamento, a densidade média de esperma em pacientes tratados foi comparável à observada no grupo controle não tratado. Nos pacientes tratados com Valcyte^®, todos os pacientes com densidade normal de esperma (n = 7) e 8/13 pacientes com baixa densidade de esperma no início do estudo, recuperaram as contagens normais após a suspensão do tratamento. No grupo controle, todos os pacientes com densidade normal de esperma (n = 6) e 2/4 dos pacientes com baixa densidade de esperma no início do tratamento, apresentaram densidade normal no final do acompanhamento.

Contracepção

Mulheres em idade fértil devem ser orientadas para a utilização de algum método anticoncepcional efetivo durante e por no mínimo 30 dias após o tratamento. Recomenda-se que homens sexualmente ativos utilizem preservativo durante e por no mínimo 90 dias após o término do tratamento, salvo se houver confirmação de que a parceira do sexo feminino não pode engravidar.

Gravidez

A segurança de Ganciclovir Sódico para uso na gravidez não foi estabelecida. No entanto, Ganciclovir Sódico se dispersa rapidamente através da placenta humana. O uso de Ganciclovir Sódico deve ser evitado em mulheres grávidas, a não ser que os benefícios para a mãe superem os potenciais riscos para o feto.

A segurança do uso de Ganciclovir Sódico durante o trabalho de parto e parto não foi estabelecida

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

O desenvolvimento peri e pós-natal do recém-nascido não tem sido estudado com Ganciclovir Sódico, mas a possibilidade de Ganciclovir Sódico ser excretado no leite materno não pode ser descartada. Dados em humanos não estão disponíveis, mas dados em animais indicam que Ganciclovir Sódico é excretado no leite de ratas lactantes. Entretanto, a decisão entre a descontinuação do medicamento ou da amamentação, deve ser tomada levando se em consideração os potenciais benefícios de Ganciclovir Sódico para a mãe.

Mielossupressão

Ganciclovir Sódico deve ser utilizado com cautela em pacientes com citopenia hematológica preexistente ou com um histórico de citopenia hematológica relacionada ao medicamento e em pacientes que recebem radioterapia.

Leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, falência da medula óssea e anemia aplástica foram observadas em pacientes tratados com Ganciclovir Sódico.

A terapia com Ganciclovir Sódico não deve ser iniciada se a contagem absoluta de neutrófilos for inferior a 500 células/mcL ou a contagem de plaquetas for inferior a 25.000 células/mcL ou hemoglobina menor que 8 g/dL.

Recomenda-se que o hemograma completo, incluindo contagem de plaquetas, seja monitorado em todos os pacientes durante a terapia com Ganciclovir Sódico, particularmente em pacientes com comprometimento renal.

Em pacientes com leucopenia grave, neutropenia, anemia e/ou trombocitopenia, o tratamento com fatores de crescimento hematopoiético e/ou a interrupção do tratamento é recomendado.

Cuidado ao dirigir veículos e operar máquinas

Durante o tratamento com Ganciclovir Sódico, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Não foram realizados estudos sobre o efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas. Com base no perfil de reação adversa, o Ganciclovir Sódico pode ter uma influência menor na capacidade de dirigir e operar máquinas. Reações adversas, por exemplo convulsões, tonturas, e confusão podem ocorrer em pacientes recebendo Ganciclovir Sódico. Se ocorrerem, tais efeitos poderão alterar tarefas que necessitem de concentração, incluindo habilidade para dirigir automóveis e operar máquinas.

Idosos

Como pacientes idosos têm disfunção renal com frequência, Ganciclovir Sódico deve ser administrado a pacientes idosos com especial consideração pela sua condição renal.

Crianças

A eficácia e segurança de Ganciclovir Sódico em pacientes pediátricos não estão estabelecidas, incluindo o uso de Ganciclovir Sódico para tratamento de infecções congênitas ou neonatais por CMV. O uso de Ganciclovir Sódico em crianças requer extremo cuidado devido ao potencial carcinogênico a longo prazo e à toxicidade na reprodução. Os benefícios do tratamento devem ser considerados em relação aos riscos.

Pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com alteração da função renal, ajustes na dose baseados no clearance de creatinina são necessários e deve-se monitorar cuidadosamente a função renal (creatinina sérica ou clearance de creatinina).

Dados de segurança pré-clínicos

Ganciclovir Sódico foi mutagênico em células linfáticas de rato e clastogênico em células mamárias. Esses dados são consistentes com a carcinogenicidade positiva do estudo em ratos com Ganciclovir Sódico. Ganciclovir Sódico é um potencial carcinogênico.

Ganciclovir Sódico causa teratogenicidade e diminuição da fertilidade em animais

Baseado em estudos em animais em que a aspermia foi induzida pela exposição sistêmica a Ganciclovir Sódico abaixo dos níveis terapêuticos, é provável que Ganciclovir Sódico possa causar inibição, temporária ou permanente, da espermatogênese humana.

Dados obtidos por meio de um modelo de placenta humana mostraram que Ganciclovir Sódico atravessa a barreira placentária e que a difusão simples é o mecanismo mais provável de transferência. Esta não era saturável acima de uma concentração entre 1-10 mg/mL e ocorria por difusão passiva.

Até o momento, não há informações de que Ganciclovir Sódico possa causar doping.

Resultados de Eficácia

AIDS

Ganciclovir oral na manutenção do tratamento para retinite pelo CMV em pacientes com AIDS

Drew e colaboradores compararam ganciclovir oral com ganciclovir i.v. em estudo randomizado, aberto, em pacientes com AIDS, com diagnóstico recente de retinite estável (após três semanas de uso de ganciclovir injetável). Sessenta pacientes foram distribuídos aleatoriamente para tratamento de manutenção com ganciclovir IV na dose de 5 mg/kg de peso por dia e 63 para manutenção com ganciclovir oral na dose de 3.000 mg/dia. Os pacientes foram acompanhados por 20 semanas, por meio de fotografias de fundo de olho realizadas semanalmente. As fotografias foram avaliadas ao final do estudo por um especialista “cego” em relação ao tipo de tratamento do paciente. A eficácia pode ser avaliada em 117 pacientes, sendo que em dois deles não foi possível classificar a lesão. A sobrevida, mudanças da acuidade visual, incidência de recidiva e de eventos gastrointestinais foram semelhantes nos dois grupos. A neutropenia, anemia e eventos adversos relacionados ao cateter foram mais frequentes no grupo de ganciclovir intravenoso. Ganciclovir oral é eficaz e tem boa tolerabilidade no tratamento da retinite por CMV.¹

Ganciclovir intravenoso versus oral

Estudo Comparativo Europeu/Australiano de eficácia e tolerabilidade na prevenção da recorrência da retinite por CMV em pacientes com AIDS. Objetivos: avaliar a eficácia e tolerabilidade de ganciclovir oral no tratamento de manutenção da retinite pelo CMV em pacientes com AIDS. Estudo aberto, randomizado, multicêntrico com 20 semanas de duração. A progressão da retinite foi avaliada por meio de fundoscopia e avaliação “cega” de fotografias de fundo de olho. Pacientes adultos com AIDS e retinite estável pelo CMV, após tratamento de indução com ganciclovir IV (5 mg/kg 12/12 horas), foram randomizados, na proporção de 2:1, para receber o tratamento de manutenção com ganciclovir oral 3.000 mg/dia ou intravenoso 5 mg/kg/dia. A eficácia do tratamento foi avaliada por meio do tempo para progressão da retinite após o início do tratamento de manutenção. Dos 159 pacientes recrutados, 112 receberam ganciclovir oral, e 47, intravenoso. Houve progressão da retinite em 72% dos pacientes do grupo de ganciclovir oral e em 76% dos pacientes do grupo intravenoso. O tempo médio até a progressão foi de 51 dias com ganciclovir oral e 62 dias com o intravenoso. Conclusão: o ganciclovir oral é uma alternativa eficaz e segura ao ganciclovir intravenoso na manutenção do tratamento da retinite por CMV.²

Transplante

Eficácia de ganciclovir oral na prevenção da infecção pelo CMV em pacientes transplantados renais

Estudo prospectivo com o objetivo de avaliar episódios de infecção pelo CMV nos nove meses após o transplante renal, em pacientes tratados profilaticamente com ganciclovir oral (750 mg 12/12 horas) por três meses (N = 22) e pacientes que não receberam profilaxia antiviral (N = 22). A infecção pelo CMV foi observada em um paciente (5%) do grupo ganciclovir oral e em seis pacientes (27%) do grupo controle (p < 0,05). Os episódios de rejeição do enxerto comprovada por biópsia foram de 5% (1/21) e 18% (4/22) no grupo de ganciclovir oral e no controle, respectivamente. Os resultados demonstram que ganciclovir oral é eficaz e bem tolerado na prevenção da infecção pelo CMV em pacientes transplantados renais.³

Ensaio clínico randomizado sobre a eficácia e a tolerabilidade de ganciclovir oral na prevenção das doenças por CMV em receptores de transplante de fígado

Avaliou-se a eficácia de ganciclovir oral na prevenção da doença pelo CMV após transplante hepático. Entre dezembro de 1993 e abril de 1995, 304 receptores de transplante de fígado foram randomizados para receber ganciclovir oral 1.000 mg ou placebo três vezes ao dia. A medicação foi iniciada assim que o paciente estava apto a deglutir (sempre antes do 10º dia) e até o 98º dia após o transplante. Os pacientes foram avaliados nos primeiros seis meses após o transplante na busca de evidências de: infecção pelo CMV, doença pelo CMV, rejeição, doenças oportunistas e eventos adversos de medicamentos. A análise de Kaplan-Meier estimou que a incidência de doença pelo CMV em seis meses foi 18,9% (29/154) no grupo placebo contra 4,8% (7/150) no grupo ganciclovir (p < 0,001). No grupo de alto risco, receptores soronegativos para CMV de órgãos soropositivos, a incidência de doença pelo CMV foi de 44,0% (11/25) no grupo placebo e de 14,8% (3/21) no grupo ganciclovir (p = 0,02). Ganciclovir oral reduziu a incidência de infecção pelo CMV (placebo 79/154 [51,5%]; ganciclovir 37/150 [24,5%]; p < 0.001). Conclusão: ganciclovir oral é um método eficaz e bem tolerado de prevenção da doença pelo CMV após o transplante hepático.⁴

Referências bibliográficas

1. Drew WL, Ives D, Lalezari JP, et al. Oral ganciclovir as maintenance treatment for cytomegalovirus retinitis in patients with AIDS. Syntex Cooperative Oral ganciclovir Study Group. N Engl J Med 1995; 333:615-20.
2. Intravenous versus oral ganciclovir: European/Australian comparative study of efficacy and safety in the prevention of cytomegalovirus retinitis recurrence in patients with AIDS. The Oral ganciclovir European and Australian Cooperative Study Group. Aids 1995; 9:471-7.
3. Ahsan N, Holman MJ, Yang HC. Efficacy of oral ganciclovir in prevention of cytomegalovirus infection in postkidney transplant patients. Clin Transplant 1997; 11:633-9.
4. Gane E, Saliba F, Valdecasas GJ, et al. Randomised trial of efficacy and safety of oral ganciclovir in the prevention of cytomegalovirus disease in liver-transplant recipients. The Oral ganciclovir International Transplantation Study Group [corrected]. Lancet 1997; 350:1729-33.

Características Farmacológicas

Características químicas e farmacológicas

Descrição

Ganciclovir Sódico é um fármaco antiviral, ativo contra o citomegalovírus. O nome químico de Ganciclovir Sódico é 9-(1,3-dihidroxi-2 propoximetil) guanina. Ganciclovir Sódico tem sido referido, também, como DHPG.

Ganciclovir Sódico é preparado como um pó liofilizado estéril com uma solubilidade em água excedendo 100 mg/mL.

Farmacodinâmica

Ganciclovir Sódico é um nucleosídeo sintético análogo da 2’-desoxiguanosina, a qual inibe a replicação do vírus do herpes, tanto in vitro como in vivo. Os vírus sensíveis a Ganciclovir Sódico incluem os citomegalovírus humano (CMVH), os vírus do herpes simples 1 e 2 (HSV-1, HSV-2), o vírus do herpes humano tipo 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), o vírus de Epstein-Barr (EBV), o vírus da varicela zoster (VZV) e o vírus da hepatite B. Os estudos clínicos têm se limitado à avaliação da eficácia na infecção por citomegalovírus.

Nas células infectadas pelo CMV, Ganciclovir Sódico é inicialmente fosforilado a ganciclovir monofosfato pela quinase proteica viral UL97. Depois de ocorrer a fosforilação, diversas quinases celulares produzem Ganciclovir Sódico trifosfato, o qual é lentamente metabolizado no interior da célula. Isso ocorre nas células infectadas pelo HSV e pelo CMVH, com meiavida de 18 horas e entre 6-24 horas, respectivamente, após a remoção de Ganciclovir Sódico extracelular. Como a fosforilação é amplamente dependente da quinase viral, a fosforilação de Ganciclovir Sódico ocorre preferencialmente em células infectadas pelo vírus. A atividade virustática de Ganciclovir Sódico é devido à inibição da síntese do DNA viral por 2 mecanismos: inibição competitiva da incorporação da desoxiguanosina trifosfato (DGTP) ao DNA pela DNA polimerase e a incorporação do trifosfato de Ganciclovir Sódico ao DNA viral causa um subsequente término ou grande limitação do alongamento do DNA viral. O antiviral com concentração inibitória 50% (IC50), característica contra o CMV in vitro, tem o tamanho de 0,14 mcM (0,04 mcg/mL) a 14 mcM (3,5 mcg/mL).

Resistência viral

A definição corrente de resistência do CMV a Ganciclovir Sódico, baseada em estudos in vitro, é uma concentração inibitória 50% (IC50) > 1,5 mcg/mL (6,0 mcM). A resistência do CMV a Ganciclovir Sódico é rara (aproximadamente 1%), mas tem sido observada em pacientes com AIDS e com retinite por CMV que nunca receberam terapia com Ganciclovir Sódico. Durante os primeiros 6 meses de tratamento de retinite por CMV com Ganciclovir Sódico intravenoso (i.v.) ou oral, a resistência viral é detectada em 3% a 8% dos pacientes. Muitos pacientes em tratamento com piora da retinite não mostraram resistência.

A resistência viral tem sido também observada em pacientes em tratamento prolongado para retinite por CMV com Ganciclovir Sódico i.v.

A possibilidade de resistência viral deve ser considerada em pacientes com resposta clínica repetidamente pobre ou com excreção viral persistente durante o tratamento. O principal mecanismo de resistência a Ganciclovir Sódico é a diminuição da capacidade de formar moléculas ativas de trifosfato; resistência viral tem sido descrita devido à mutação no gene UL97 do CMV que controla a fosforilação de Ganciclovir Sódico. Mutações na polimerase do DNA viral têm sido relatadas como responsáveis pela resistência viral a Ganciclovir Sódico, e os vírus com essa mutação podem ser resistentes a outros medicamentos anti-CMV.

Farmacocinética

Absorção

A exposição sistêmica (ASC0-24) relatada após uma hora de infusão intravenosa de 5 mg/kg de Ganciclovir Sódico em pacientes HIV+/CMV+ ou em pacientes aidéticos adultos variou de 21,4 ± 3,1 (n = 16) a 26,0 ± 6,06 (n = 16) mcg.h/mL. Nesse grupo de pacientes, o pico de concentração plasmática (C_máx) variou de 7,59 ± 3,21 (n = 10), 8,27 ± 1,02 (n = 16) a 9,03 ± 1,42 (n = 16) mcg/mL.

Distribuição

Para Ganciclovir Sódico i.v., o volume de distribuição está correlacionado com o peso corpóreo e com os valores do volume de distribuição em estado de equilíbrio variando de 0,536 ± 0,078 (n = 15) a 0,870 ± 0,116 (n = 16) L/kg. Concentrações no líquido cefalorraquidiano obtidas 0,25 – 5,67 horas após a dose em dois pacientes que receberam 2,5 mg/kg de Ganciclovir Sódico i.v. a cada 8 ou 12 horas variaram de 0,50 a 0,68 mcg/mL, representando 24 – 67% da concentração plasmática. A percentagem de Ganciclovir Sódico ligado às proteínas plasmáticas foi 1 – 2% acima da concentração de 0,5 e 51 mcg/mL.

Metabolismo e eliminação

Quando administrado intravenosamente, Ganciclovir Sódico exibe uma farmacocinética linear dentro da faixa de 1,6 – 5,0 mg/kg. A excreção renal do fármaco inalterado, por filtração glomerular e secreção tubular, é a principal via de eliminação de Ganciclovir Sódico. Em pacientes com função renal normal, 89,6 ± 5% (n = 4) de Ganciclovir Sódico administrado i.v. foi recuperado não metabolizado na urina. Em indivíduos com função renal normal, o clearance sistêmico variou de 2,64 ± 0,38 mL/min/kg (n = 15) a 4,52 ± 2,79 mL/min/kg (n = 6) e o clearance renal variou de 2,57 ± 0,69 mL/min/kg (n = 15) a 3,48 ± 0,68 mL/min/kg (n = 20), representando 90 – 101% de Ganciclovir Sódico administrado. A meia-vida em indivíduos sem alteração renal variou de 2,73 ± 1,29 horas (n = 6) a 3,98 ± 1,78 horas (n = 8).

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Pacientes com disfunção renal:

A farmacocinética de Ganciclovir Sódico i.v. foi avaliada em dez pacientes imunodeprimidos com disfunção renal que receberam doses de 1,25 – 5 mg/kg.

Pacientes em hemodiálise:

A hemodiálise reduz a concentração plasmática de Ganciclovir Sódico em cerca de 50% após a administração i.v. e oral. Durante a hemodiálise intermitente, o clearance estimado de Ganciclovir Sódico variou de 42 a 92 mL/min, resultando em uma meia-vida de 3,3 a 4,5 horas. O clearance estimado do Ganciclovir Sódico para a diálise contínua foi menor (4,0 a 29,6 mL/min), mas resultou em uma eliminação maior de Ganciclovir Sódico no intervalo entre as doses. Para a hemodiálise intermitente, a fração de eliminação de Ganciclovir Sódico em uma sessão de diálise variou de 50% a 63%.

Crianças:

A farmacocinética de Ganciclovir Sódico foi estudada em 27 neonatos com idade entre 2 – 49 dias, com dose i.v. de 4 mg/kg (n = 14) e 6 mg/kg (n = 13). A C_máx média foi de 5,5 ± 6 mcg/mL e 7,0 ± 1,6 mcg/mL para as doses mais baixas e mais altas, respectivamente. Os valores médios para o Vss (0,7 L/kg) e o clearance sistêmico (3,15 ± 0,47 mL/min/kg com 4 mg/kg e 3,55 ± 0,35 mL/min/kg com 6 mg/kg) foram comparáveis àqueles observados em adultos com função renal normal.

A farmacocinética de Ganciclovir Sódico foi também avaliada em dez crianças com função renal normal, idade de nove meses a 12 anos. As características farmacocinéticas do Ganciclovir Sódico foram as mesmas após dose única ou múltipla (a cada 12 horas) de administração i.v. (5 mg/kg). A exposição medida pela ASC∞ média nos dias 1 e 14 foi de 19,4 ± 7,1 e 24,1 ± 14,6 mcg.h/mL, respectivamente, e os valores correspondentes de C_máx foram 7,59 ± 3,21 mcg/mL (dia 1) e 8,31 ± 4,9 mcg/mL (dia 14). Os respectivos valores médios para o clearance renal (0 – 12 h) foram 3,49 ± 2,40 mL/min/kg no dia 1 e 3,49 ± 1,19 mL/min/kg no dia 14. Os valores médios correspondentes para meia-vida foram 2,49 ± 0,57 h (dia 1) e 2,22 ± 0,76 h (dia 14).

Idosos:

Não existem dados disponíveis para adultos com idade acima de 65 anos.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Cymevene^®.