Bula do Diovan Triplo

O Diovan Triplo é usado para tratar a pressão alta. A pressão alta aumenta a carga de trabalho do coração e das artérias. Se esta carga de trabalho continua por muito tempo, pode prejudicar os vasos do cérebro, coração e rins, e pode resultar num derrame, insuficiência cardíaca ou insuficiência renal. A pressão alta aumenta o risco de ataques cardíacos.

Diminuindo a sua pressão a níveis normais, há uma redução nos riscos de desenvolver essas doenças.

Como o Diovan Triplo funciona?

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O Diovan Triplo contém um bloqueador de receptor de angiotensina II, um diurético e um bloqueador do canal de cálcio, que ajudam a controlar a pressão alta.

A angiotensina II é uma substância natural do organismo que causa a constrição dos vasos sanguíneos, causando assim o aumento da pressão arterial. A valsartana no Diovan Triplo bloqueia o efeito da angiotensina II. Como resultado, os vasos sanguíneos relaxam e a pressão arterial diminui.

Os diuréticos reduzem a quantidade de sal e água no organismo através do aumento do fluxo de urina. O uso prolongado ajuda a reduzir e controlar a pressão arterial.

O anlodipino no Diovan Triplo bloqueia a passagem normal do cálcio para o interior dos músculos dos vasos sanguíneos. A entrada de cálcio é necessária para a constrição do vaso, portanto, o mecanismo da ação anti-hipertensiva do anldodipino deve-se a um efeito relaxante direto nos músculos dos vasos, o que facilita a passagem do sangue (diminuição da resistência) e resulta em diminuição da pressão arterial.

O anlodipino também parece dilatar também as artérias do coração, melhorando a oxigenação do coração e os sintomas de isquemia miocárdica (do coração).

Se você tem alguma dúvida de como Diovan Triplo funciona ou por que este medicamento foi receitado à você, pergunte ao seu médico.

O Diovan^® Triplo contém um bloqueador de receptor de angiotensina II, um diurético e um bloqueador do canal de cálcio, que ajudam a controlar a pressão alta.

A angiotensina II é uma substância natural do organismo que causa a constrição dos vasos sanguíneos, causando assim o aumento da pressão arterial. A valsartana no Diovan^® Triplo bloqueia o efeito da angiotensina II. Como resultado, os vasos sanguíneos relaxam e a pressão arterial diminui.

Os diuréticos reduzem a quantidade de sal e água no organismo através do aumento do fluxo de urina. O uso prolongado ajuda a reduzir e controlar a pressão arterial.

O anlodipino no Diovan^® Triplo bloqueia a passagem normal do cálcio para o interior dos músculos dos vasos sanguíneos. A entrada de cálcio é necessária para a constrição do vaso, portanto, o mecanismo da ação anti-hipertensiva do anldodipino deve-se a um efeito relaxante direto nos músculos dos vasos, o que facilita a passagem do sangue (diminuição da resistência) e resulta em diminuição da pressão arterial.

O anlodipino também parece dilatar também as artérias do coração, melhorando a oxigenação do coração e os sintomas de isquemia miocárdica (do coração).

Se você tem alguma dúvida de como Diovan^® Triplo funciona ou por que este medicamento foi receitado à você, pergunte ao seu médico.

Não tome Diovan Triplo:

• Se você teve qualquer reação alérgica ou não comum à valsartana, à hidroclorotiazida, às sulfonamidas, ao anlodipino ou a qualquer outro componente deste produto listado no início desta bula. Se você não tem certeza de quais medicamentos deve evitar, pergunte ao seu médico ou farmacêutico;
• Se você sofre de doença grave dos rins, onde não é capaz de produzir urina (anúria); 
• Se você tem níveis muito baixos de potássio ou sódio no sangue, ou se tiver níveis muito altos de cálcio no sangue apesar do tratamento;
• Se você tem gota;
• Se você está grávida ou planejando engravidar;
• Se você sofre de doença grave do fígado, com destruição dos pequenos dutos da bile dentro do fígado (cirrose biliar), levando à acumulação de bile no fígado (colestase);
• Se você tem insuficiência cardíaca de origem não isquêmica (ou seja, não relacionada a fluxo de sangue reduzido), o anlodipino deve ser administrado com cuidado. Para indivíduos com insuficiência cardíaca, existe um aumento do número de casos de edema (acúmulo de líquido) pulmonar;
• Se você tem alto nível de açúcar no sangue e tem diabetes mellitus tipo 2 (também chamado de diabetes mellitus não dependente de insulina) enquanto está tomando alisquireno, um medicamento utilizado para diminuir a pressão arterial.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência hepática e renal grave (clearance (depuração) de creatinina < 30 mL/min).

Se alguns destes se aplicam a você, fale com o seu médico antes de tomar Diovan Triplo.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Engula os comprimidos com um copo de água.

Diovan Triplo é apenas para uso oral.

Siga cuidadosamente as instruções de seu médico. Não exceda a dose recomendada.

Pacientes que apresentam a pressão alta geralmente não apresentam qualquer sintoma deste problema. Muitos sentem-se perfeitamente normal. Isso torna ainda mais importante para você tomar o seu remédio exatamente como o médico ou o farmacêutico informou e vá às consultas com o médico mesmo se você estiver se sentindo bem.

Posologia do Diovan Triplo

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O seu médico lhe dirá exatamente quantos comprimidos tomar de Diovan Triplo você terá que tomar.

Dependendo da sua resposta ao tratamento, o seu médico pode sugerir uma dose mais alta ou mais baixa.

A dose inicial recomendada de Diovan Triplo para o tratamento da hipertensão é de Diovan Triplo (160/12,5 mg + 5 mg) uma vez ao dia. Nos pacientes que não apresentarem controle adequado da pressão arterial com a dose inicial diária recomendada, esta pode ser aumentada para Diovan Triplo (160/12,5 mg + 10 mg) ou Diovan Triplo (160/25 mg + 5 mg) ou Diovan Triplo (160/25 mg + 10 mg), uma vez ao dia.

Quando tomar Diovan Triplo

Tomar Diovan Triplo no mesmo horário todos os dias o ajudará a lembrar de tomar seu medicamento. Você pode tomar Diovan Triplo com ou sem alimento.

Durante quanto tempo tomar Diovan Triplo

Continue a tomar Diovan Triplo como o seu médico informou. Se você tiver dúvidas sobre quanto tempo tomar Diovan Triplo, fale com o seu médico ou farmacêutico.

O que você deve saber enquanto toma Diovan Triplo

É importante que o seu médico acompanhe o seu progresso em consultas regulares para assegurar-se de que este medicamento esteja funcionando adequadamente.

Você pode fazer testes de sangue regulares, antes e durante o tratamento com Diovan Triplo. Estes irão controlar a quantidade de eletrólitos (tais como potássio, sódio, cálcio ou magnésio) no seu sangue e também pode monitorar a sua função renal, especialmente se tiver mais de 65 anos idade, tiver doença no coração, fígado ou renal, ou estiver tomando suplementos de potássio. Seu médico o aconselhará sobre isto.

Se você parar de tomar Diovan Triplo

Interromper o tratamento com Diovan Triplo pode resultar em uma piora da sua doença. Não interrompa o tratamento sem que seu médico o oriente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Diovan Triplo? 

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É aconselhável tomar o seu medicamento no mesmo horário todos os dias, preferencialmente de manhã. No entanto, se você se esquecer de tomar uma dose deste medicamento, tome assim que possível. Se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima dose no horário normal. Não tome a dose dobrada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

É aconselhável tomar o seu medicamento no mesmo horário todos os dias, preferencialmente de manhã. No entanto, se você se esquecer de tomar uma dose deste medicamento, tome assim que possível. Se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima dose no horário normal. Não tome a dose dobrada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Você somente poderá tomar Diovan Triplo após passar por exame médico. O Diovan Triplo pode não ser adequado para todos os pacientes. Siga as instruções do seu médico cuidadosamente. Elas podem diferir das informações gerais contidas nesta bula.

Tome cuidados especiais com Diovan Triplo:

• Se você sofre de distúrbios dos rins;
• Se você já teve inchaço principalmente da face e garganta enquanto tomava outros medicamentos (incluindo inibidores da ECA). Se você apresentar estes sintomas, pare de tomar Diovan Triplo e contate seu médico imediatamente. Você não deverá tomar Diovan Triplo novamente;
• Se você sofre de diabetes (nível alto de açúcar no sangue);
• Se você tem febre, rash (erupção cutânea) e dor nas juntas, que podem ser sinais de lúpus eritematoso (ou um histórico desta doença);
• Se você está sofrendo de alergia ou asma;
• Se seu médico disse que você tem altos níveis de colesterol ou triglicérides no sangue;
• Se você está sofrendo de vômitos ou diarreia, ou tomando altas doses de um diurético;
• Se você está amamentando;
• Se você teve uma diminuição da visão ou dor no olho. Estes podem ser sintomas de um aumento da pressão no seu olho e podem acontecer dentro de algumas horas a semanas tomando Diovan Triplo. Isto pode levar a danos permanentes da visão, se não for tratado;
• Se você está sofrendo de falência cardíaca ou já teve um ataque cardíaco. Siga cuidadosamente as instruções do seu médico quanto à dose inicial. Seu médico também poderá verificar sua função renal;
• Se você faz tratamento com inibidor da ECA ou alisquireno.

Se qualquer um desses casos se aplica a você, informe ao seu médico antes de tomar Diovan Triplo. Se você tiver algum dos sintomas descritos acima, avise seu médico imediatamente.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

Não é necessário ajuste de dose em insuficiência renal leve e moderada. O anlodipino e a valsartana não são dialisáveis, porém, a hidroclorotiazida sim.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

A administração de Diovan Triplo deve ser feita com cuidado.

Este medicamento pode causar dopping.

Valsartana + hidroclorotiazida

Assim como com todos os medicamentos, pacientes tomando Diovan Triplo podem apresentar reações adversas, embora nem todos as apresentem.

Algumas reações adversas podem ser sérias (frequência desconhecida: a frequência não pode ser estimada pelos dados disponíveis):

• Falta de ar (possíveis sintomas de edema pulmonar não cardiogênico);
• Perda repentina da consciência (possíveis sintomas de síncope);
• Diminuição grave da eliminação de urina (possíveis sintomas de função renal comprometida);
• Febre, inflamação da garganta ou úlceras na boca devido a infecções (possíveis sintomas de neutropenia);
• Fraqueza muscular, espasmo muscular, ritmo cardíaco anormal (possíveis sintomas de baixo nível de potássio no sangue);
• Cansaço, confusão, cãimbras musculares, convulsões (possíveis sintomas de hiponatremia).

Se você apresentar algum destes sintomas, avise seu médico imediatamente.

Algumas reações adversas são incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Sede, baixa eliminação de urina, urina escura, pele seca e avermelhada, irritabilidade (possíveis sintomas de desidratação);
• Formigamento e dormência (possíveis sintomas de parestesia);
• Distúrbios visuais;
• Cansaço;
• Tosse;
• Dor muscular;
• Zumbido nas orelhas;
• Tontura, cabeça leve (possíveis sintomas de hipotensão);
• Reações alérgicas com sintomas como erupção na pele, coceira, inchaço da face, lábios ou língua, dificuldade de respirar, pressão arterial baixa.

Algumas reações adversas são muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Tontura;
• Diarreia;
• Dor nas articulações.

Também reportadas (frequência desconhecida: a frequência não pode ser estimada pelos dados disponíveis):

• Resultados anormais do teste da função renal (possíveis sintomas de aumento de ácido úrico ou creatinina séricos ou aumento de ureia no sangue);
• Resultados anormais do teste da função hepática (possíveis sintomas de aumento da bilirrubina sérica).

Os efeitos a seguir também foram observados durantes estudos clínicos com Diovan Triplo, sem a possibilidade de determinar se eles são causados pelo medicamento ou tem outras causas:

Dor abdominal, dor no abdômen superior, ansiedade, dor nas articulações e rigidez (artrite), fraqueza (astenia), dor nas costas, tosse com secreção juntamente com dor no peito e febre (bronquite ou bronquite aguda), dor no peito, desmaios ao levantar-se, desconforto no estômago após as refeições (dispepsia), falta de ar (dispneia), boca seca, sangramento do nariz (epístaxe), inabilidade de alcançar ou manter uma ereção (disfunção erétil), gastroenterite, dor de cabeça, suor excessivo (hiper-hidrose), diminuição da sensibilidade da pele (hipoestesia), gripe (influenza), insônia, estiramento do ligamento, espasmo muscular, tensão muscular, nariz entupido (congestão nasal), nasofaringite, náusea, dor no pescoço, inchaço (edema), mãos, tornozelos ou pés inchados (edema periférico), otite média, dor nas extremidades, palpitações, irritação na garganta (dor faringolaríngea), polaciúria, febre (pirexia), sensação de dor e pressão nas bochechas e testa (sinusite), congestão sinusal, moleza (sonolência), batimento cardíaco acelerado (taquicardia), infecções do trato respiratório superior, infecções do trato urinário, sensação de tontura (vertigem), infecções virais e distúrbios visuais.

Se quaisquer desses efeitos te afetarem gravemente, avise seu médico.

Embora não tenham sido observados com Diovan Triplo, os seguintes efeitos indesejáveis, possivelmente graves, foram reportados com outros produtos contendo valsartana, hidroclorotiazida ou anlodipino isoladamente.

Valsartana

Dor abdominal, sensação de tontura (vertigem), diminuição dos níveis de hemoglobina e diminuição da porcentagem de células sanguíneas vermelhas no sangue (que podem, em casos graves, levar à anemia), sangramento incomum ou hematomas (trombocitopenia), rash, coceira, juntamente com algum dos seguintes sinais ou sintomas: febre, dor nas articulações, dor muscular, linfonodos inchados e/ou sintomas de gripe (outras reações de hipersensibilidade / reações alérgicas, incluindo doença do soro), espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal (aumento do potássio sérico), manchas roxo-avermelhadas, febre, coceira (vasculite), elevação dos valores da função hepática, reações alérgicas com sintomas tais como, rash; coceira; tontura; inchaço da face, lábios, língua ou garganta, dificuldade para respirar ou engolir (angioedema), bolhas na pele (dermatite bolhosa), rash, coceira (prurido), redução grave da eliminação de urina (falência renal).

Hidroclorotiazida

Erupção cutânea com ou sem dificuldade para respirar (possíveis sinais de reações de hipersensibilidade), rash facial, dor nas articulações, distúrbios musculares, febre (possíveis sinais de lúpus eritematoso sistêmico), rash, pele avermelhada, bolhas nos lábios, olhos ou boca, descamação da pele, febre (possíveis sinais de necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme), rash, manchas roxo-avermelhadas, febre, coceira (possíveis sinais de vasculite necrotisante), confusão, cansaço, cãimbras e espasmos musculares, respiração acelerada (possíveis sinais de alcalose hipoclorêmica), distúrbios gastrointestinais, tais como, náusea, vômitos, constipação, dor no estômago, urinar frequentemente, sede, fraqueza muscular e cãimbras (possíveis sinais de hipercalcemia), dor grave no estômago superior (possíveis sinais de pancreatite), vômitos e diarreias graves e persistentes, ritmo cardíaco irregular (possíveis sinais de arritmia), manchas roxas na pele (possíveis sinais de trombocitopenia, púrpura), febre, irritação na garganta, infecções mais frequentes (possíveis sinais de agranulocitose), febre, irritação na garganta ou úlceras na boca devido à infecções (possíveis sinais de leucopenia), fraqueza, hematomas e infecções frequentes (possíveis sinais de pancitopenia, depressão da medula óssea), palidez da pele, cansaço, falta de ar, urina escura (possíveis sinais de anemia hemolítica), diminuição grave da eliminação de urina (possíveis sinais de distúrbios renais ou falência renal), diminuição da visão ou dor nos olhos devido à alta pressão (possíveis sinais de glaucoma agudo de ângulo fechado), altos níveis de lipídeos no seu sangue (hiperlipidemia), baixos níveis de magnésio no seu sangue (hipomagnesemia), altos níveis de ácido úrico no seu sangue (hiperuricemia), erupção cutânea com coceira ou outras formas de erupção cutânea (urticária), redução do apetite, náusea e vômitos leves, tontura, desmaios ao se levantar (hipotensão ortostática), inabilidade de alcançar ou manter uma ereção (impotência), altos níveis de açúcar no seu sangue ou na sua urina (hiperglicemia, glicosúria), aumento da sensibilidade da pele ao sol (fotossensibilidade), desconforto abdominal, constipação ou diarreia, olhos e pele amarelos (colestase ou icterícia), dor de cabeça, distúrbios do sono, depressão, formigamento ou dormência (parestesia), distúrbios visuais (danos visuais), espasmos musculares, febre (pirexia), fraqueza (astenia).

Se algum destes te afetar gravemente, avise seu médico.

Se você notar qualquer outro efeito adverso não mencionado nesta bula, por favor, informe seu médico ou farmacêutico.

Anlodipino

Sangramento espontâneo ou equimoses (possível sintoma de trombocitopenia), febre, dor de garganta ou ulcerações na boca devido a infecções (possível sintoma de leucopenia), sensação de dormência e formigamento nos dedos da mão e do pé (possível sintoma de neuropatia periférica), batimentos irregulares do coração (possível sintoma de fibrilação atrial), batimento lento do coração (possível sintoma de bradicardia), dor súbita ou repentina no peito (possível sintoma de infarto do miocárdio), febre, rash e coceira (possível sintoma de vasculite), dor no abdome superior aguda (possível sintoma de pancreatite), amarelamento da pele e olhos, náusea, perda de apetite e urina de cor clara (possível sintoma de hepatite), inchaço principalmente na face e garganta (possível sintoma de angioedema), rash, vermelhidão na pele, bolhas nos lábios, boca ou olhos e descamação da pele (possível sintoma de eritema multiforme), rash, vermelhidão na pele, bolhas nos lábios, boca ou olhos, descamação da pele e febre (possível sintoma da Síndrome de Stevens-Johnson).

Os eventos adversos relatados com a monoterapia de anlodipino, independente da sua associação casual com outra droga estudada, estão listados abaixo.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Idosos (com 65 anos ou mais)

Você também pode usar o Diovan Triplo se tiver 65 anos ou mais.

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos)

Não há experiência com Diovan Triplo em crianças.

Não é recomendado o uso dos comprimidos de besilato de anlodipino em crianças.

Gravidez

Não tome Diovan Triplo se estiver grávida ou planejando engravidar. O uso de medicamentos similares tem sido associado com sérios danos ao feto. No entanto, é importante informar ao seu médico imediatamente se você acha que está grávida ou planeja engravidar.

A segurança do anlodipino na gravidez não está estabelecida.

O seu médico irá discutir com você o risco potencial de tomar Diovan Triplo durante a gravidez.

Amamentação

Também não é aconselhado tomar Diovan Triplo durante a amamentação. O componente diurético do Diovan Triplo passa para o leite materno e pode também reduzir a sua produção de leite. Se você está amamentando, evite o uso de Diovan Triplo a menos que tenha sido recomendado pelo seu médico.

A segurança do anlodipino na amamentação não está estabelecida. Portanto, não é aconselhado amamentar durante o uso do medicamento.

Dirigir e operar máquinas

Como muitos outros medicamentos utilizados no tratamento da pressão alta, Diovan Triplo pode causar efeitos como tontura ou desmaio em alguns pacientes. Portanto, antes de dirigir um veículo, operar máquinas ou realizar outras atividades que requeiram concentração, assegure-se de como você reage aos efeitos de Diovan Triplo.

Comprimido revestido

• Diovan^® Triplo 160/12,5 mg de valsartana + hidroclorotiazida e 5 mg de besilato de anlodipino – embalagens contendo 14 comprimidos revestidos + 14 comprimidos ou 28 comprimidos revestidos + 28 comprimidos.
• Diovan^® Triplo 160/12,5 mg de valsartana + hidroclorotiazida e 10 mg de besilato de anlodipino – embalagens contendo 14 comprimidos revestidos + 14 comprimidos ou 28 comprimidos revestidos + 28 comprimidos.
• Diovan^® Triplo 160/25 mg de valsartana + hidroclorotiazida e 5 mg de besilato de anlodipino – embalagem contendo 28 comprimidos revestidos + 28 comprimidos.
• Diovan^® Triplo 160/25 mg de valsartana + hidroclorotiazida e 10 mg de besilato de anlodipino – embalagem contendo 28 comprimidos revestidos + 28 comprimidos.

Via oral.

Uso adulto.

Apresentações

Diovan Triplo 160/12,5 mg de valsartana + hidroclorotiazida e 5 mg de besilato de anlodipino – embalagens contendo 14 comprimidos revestidos + 14 comprimidos ou 28 comprimidos revestidos + 28 comprimidos.

Diovan Triplo 160/12,5 mg de valsartana + hidroclorotiazida e 10 mg de besilato de anlodipino – embalagens contendo 14 comprimidos revestidos + 14 comprimidos ou 28 comprimidos revestidos + 28 comprimidos.

Diovan Triplo 160/25 mg de valsartana + hidroclorotiazida e 5 mg de besilato de anlodipino – embalagem contendo 28 comprimidos revestidos + 28 comprimidos.

Diovan Triplo 160/25 mg de valsartana + hidroclorotiazida e 10 mg de besilato de anlodipino – embalagem contendo 28 comprimidos revestidos + 28 comprimidos.

Via oral.

Uso adulto.

Composição

Cada comprimido revestido de valsartana + hidroclorotiazida contém:

160 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida ou 160 mg de valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida.

Excipientes: dióxido de silício celulose microcristalina, crospovidona), estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, talco, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo (somente para os comprimidos de 160/25 mg), óxido férrico preto (somente para os comprimidos de 160/25 mg) e dióxido de titânio.

Cada comprimido de anlodipino contém:

5 mg ou 10 mg de anlodipino na forma de besilato de anlodipino.

Excipientes: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, estearato de magnésio, amidoglicolato de sódio.

Valsartana + hidroclorotiazida

Se você tiver tontura grave e/ou desmaio, cansaço anormal, fraqueza ou cãimbras musculares ou batimentos cardíacos irregulares, informe ao seu médico o mais rapidamente possível.

Anlodipino

Se você tomar uma dose excessiva de anlodipino, pode ocorrer uma grande vasodilatação periférica e possível taquicardia reflexa (batimento rápido do coração). Em função dessa vasodilatação poderá surgir hipotensão prolongada e acentuada, incluindo choque (queda importante da pressão) com resultado fatal. A administração de carvão ativado imediatamente ou até 2 horas depois com o objetivo de reduzir a absorção de anlodipino é uma medida inicial que pode ajudar significativamente. Outras medidas poderão ser tomadas pelo médico como a administração de gluconato de cálcio intravenoso para reversão dos efeitos bloqueadores do canal de cálcio. Uma vez que o anlodipino se liga às proteínas plasmáticas, a diálise não constitui um benefício.

Caso ocorra superdose do medicamento, procure auxílio médico imediatamente. 

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. 

Informe ao seu médico ou farmacêutico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer medicamento. Lembre-se também daqueles que não foram receitados pelo médico.

Pode ser que seja necessário ajustar a dose ou em alguns casos, interromper a administração de um dos medicamentos. Isto se aplica a ambos os medicamentos sob prescrição médica e sem prescrição médica, especialmente:

• Outros medicamentos usados para reduzir a pressão, especialmente inibidores da ECA ou alisquireno;
• Medicamentos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outros medicamentos que possam aumentar os níveis de potássio. Seu médico poderá verificar a quantidade de potássio no sangue periodicamente;
• Alguns antibióticos (grupo das rifampicinas), medicamentos utilizados para prevenção de rejeição de transplantes (ciclosporina) ou um antirretroviral utilizado para tratar infecções por HIV/AIDS (ritonavir). Estes medicamentos podem aumentar o efeito de Diovan Triplo;
• Lítio, antidepressivos, antipsicóticos, medicamentos utilizados para tratar algumas condições psicológicas;
• Medicamentos utilizados para aliviar a dor ou inflamação, especialmente os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), incluindo os inibidores seletivos da ciclo-oxigenase-2 (inibidores da COX-2); seu médico também poderá verificar sua função renal;
• Medicamentos semelhantes à cortisona, esteroides, carbenoxolona (um medicamento utilizado para tratar ulcerações e inflamação), antibióticos como penicilina G, anfotericina, antiarrítmicos (medicamentos utilizados para tratar problemas cardíacos);
• Digoxina ou outros glicosídeos digitálicos (medicamentos utilizados para tratar problemas cardíacos);
• Medicamentos relaxantes musculares (medicamentos utilizados durante operações);
• Alopurinol (medicamento utilizado para tratar gota);
• Amantadina (medicamento utilizado para tratar doença de Parkinson e também para tratar ou prevenir certas doenças causadas por vírus);
• Certos medicamentos para câncer;
• Agentes anticolinérgicos (medicamentos utilizados para tratar uma variedade de distúrbios como cólicas gastrointestinais, espasmos da bexiga, asma, enjoo, espasmos musculares, doença de Parkinson e como auxílio na anestesia);
• Ciclosporina (medicamento utilizado em transplantes e em doenças autoimunes);
• Insulina ou medicamentos antidiabéticos tomados por via oral (medicamentos utilizados para tratar os altos níveis de açúcar no sangue);
• Colestiramina, colestipol ou outras resinas (medicamentos utilizados principalmente para tratar os altos níveis de lipídeos no sangue);
• Vitamina D e sais de cálcio;
• Diazóxido (medicamento utilizado para tratar pressão alta e hipoglicemia);
• Antiepiléticos, como a carbamazepina (um medicamento usado para tratar convulsões).
• Barbitúricos, narcóticos (medicamentos com propriedades de indução do sono) e álcool;
• Aminas pressoras, como noradrenalina (substâncias que aumentam a pressão sanguínea);
• Medicamentos usados para prevenir e tratar infecções fúngicas na pele (tais como cetoconazol e itraconazol);
• Sinvastatina (medicamento usado para controlar o colesterol elevado);
• O anlodipino tem sido administrado com segurança com diuréticos tiazídicos, alfabloqueadores, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora da angiotensina, nitratos de longa ação, nitroglicerina sublingual, anti-inflamatórios não-esteroides, antibióticos e hipoglicemiantes orais;
• Foi demonstrado em estudos que o anlodipino não afeta a ligação da digoxina, fenitoína, varfarina ou indometacina às proteínas sanguíneas;
• A cimetidina, suco de grapefruit, antiácidos contendo alumínio e magnésio e sildenafila não interferem com o anlodipino. Da mesma forma, o anlodipino não interfere na ação da atorvastatina, digoxina, etanol (álcool), varfarina e ciclosporina;
• A interação com testes laboratoriais do anlodipino é desconhecida.

Tomando Diovan Triplo com alimentos ou bebidas

Você pode tomar Diovan Triplo com ou sem alimentos.

Informe ao médico ou cirurgião-dentista se está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Anlodipino

As seguintes potenciais interações medicamentosas podem ocorrer devido ao componente anlodipino de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino:

• Suco de toranja: a exposição do anlodipino pode ser aumentada quando coadministrado com suco de toranja devido a inibição da CYP3A4. No entanto, a coadministração de 240 mL de suco de toranja com uma dose oral única de 10 mg de anlodipino em 20 voluntários saudáveis, não demonstrou qualquer efeito significativo na farmacocinética do anlodipino.

Resultados de Eficácia

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Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino foi avaliado em um estudo duplo-cego, ativo, controlado em pacientes hipertensos. Um total de 2.271 pacientes com hipertensão moderada a grave (pressão sistólica/diastólica média inicial de 170/107 mmHg) receberam tratamentos com anlodipino/valsartana/HCT 10/320/25 mg, valsartana/HCT 320/25 mg, anlodipino/valsartana 10/320 mg ou HCT/anlodipino 25/10 mg. No início do estudo, os pacientes receberam doses mais baixas do seu tratamento combinado e foram titulados até sua dose completa até a semana 2. Um total de 55% dos pacientes eram homens, 14% com mais de 65 anos de idade, 72% caucasianos e 17% negros.

Na semana 8, as reduções na pressão sistólica/diastólica média foram 39,7/24,7 mmHg com Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (n=571), 32,0/19,7 mmHg com valsartana/HCT (n=553), 33,5/21,5 mmHg com anlodipino/valsartana (n=558) e 31,5/19,5 mmHg com anlodipino/HCT (n=554). A terapia tripla combinada foi estatisticamente superior a cada uma das três combinações duplas na redução da pressão sanguínea diastólica e sistólica. As reduções na pressão sistólica/diastólica com Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino foram 7,6/5,0 mmHg maiores que com valsartana/HCT, 6,2/3,3 mmHg maiores que com anlodipino/valsartana e 8,2/5,3 mmHg maiores que com anlodipino/HCT. O efeito total da redução da pressão sanguínea foi alcançado em duas semanas após o tratamento sob a dose máxima de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino. Uma proporção estatisticamente significativa de pacientes alcançaram o controle da pressão (< 140/90 mmHg) com Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino (71%) comparado com cada uma das três terapias duplas combinadas (45-54%).

Um subgrupo de 268 pacientes foi avaliado com monitoramento ambulatorial da pressão sanguínea. Em 24 horas, foram observadas reduções clinica e estatisticamente superiores da pressão sistólica e diastólica com a combinação tripla quando comparado com valsartana/HCT, valsartana/anlodipino e HCT/anlodipino¹.

Em estudo duplo-cego controlado, idade, sexo e raça não influenciaram significativamente na resposta ao Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino.

Referências bibliográficas:

1. An 8-week, multicenter, randomized, double-blind, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of the combination of valsartan/HCTZ/amlodipine compared to valsartan/HCTZ, valsartan/amlodipine, and HCTZ/amlodipine in patients with moderate to severe hypertension. A2302. Novartis Pharma AG. 1-May-08 [54].

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: antagonista de angiotensina II (valsartana), combinações com derivados de di-hidropiridina (anlodipino) e diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida), código ATC: C09DX01.

Farmacodinâmica

Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino é uma associação de três compostos anti-hipertensivos com mecanismos de controle da pressão sanguínea complementares em pacientes com hipertensão arterial:

• O anlodipino pertence à classe dos medicamentos bloqueadores dos canais de cálcio, a valsartana, à classe de antagonistas de angiotensina II (Ang II) e a hidroclorotiazida, à classe dos diuréticos tiazídicos. A combinação dessas três substâncias possui um efeito anti-hipertensivo aditivo, reduzindo a pressão sanguínea em um nível maior do que quando comparado aos componentes isolados.

Anlodipino

O anlodipino presente em Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino inibe o influxo transmembrana dos íons cálcio para o interior da musculatura lisa vascular e cardíaca. O mecanismo da ação anti-hipertensiva deve-se ao efeito relaxante direto na musculatura vascular lisa, que causa uma redução da resistência vascular periférica e da pressão sanguínea. Dados experimentais sugerem que o anlodipino se liga tanto aos sítios de ligação de di-hidropiridina e de não di-hidropiridina. O processo de contração da musculatura lisa vascular e cardíaca depende da entrada dos íons cálcio extracelulares nessas células, por canais iônicos específicos.

Após a administração de doses terapêuticas a pacientes com hipertensão, o anlodipino produz vasodilatação, que resulta em uma redução da pressão arterial em posição supina ou ereta. Em doses crônicas, essas reduções da pressão sanguínea não são acompanhadas por uma alteração significativa da frequência cardíaca ou dos níveis plasmáticos de catecolaminas.

Há uma correlação entre as concentrações plasmáticas e o efeito, tanto em pacientes jovens como em idosos.

Em pacientes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de anlodipino resultam em uma redução da resistência vascular renal e em um aumento da taxa de filtração glomerular e do fluxo plasmático renal efetivo sem alteração da fração de filtração ou da proteinúria.

Assim como para outros bloqueadores de canal de cálcio, as medições hemodinâmicas da função cardíaca quando em descanso e durante o exercício ou atividade física em pacientes com função ventricular normal tratados com anlodipino têm geralmente demonstrado um pequeno aumento no índice cardíaco sem significativa influência em dP/dt ou na pressão e volume diastólicos finais do ventrículo esquerdo. Em estudos hemodinâmicos, o anlodipino não foi associado a um efeito inotrópico negativo, quando administrado na faixa de dose terapêutica em animais e humanos sadios, mesmo quando coadministrado com betabloqueadores em humanos.

O anlodipino não altera a função do nó sinoatrial ou a condução atrioventricular em animais e humanossadios. Em estudos clínicos, nos quais o anlodipino foi administrado em combinação com betabloqueadores em pacientes com hipertensão ou angina, não foram observados efeitos adversos nos parâmetros eletrocardiográficos.

O anlodipino demonstrou ter efeitos clínicos benéficos em pacientes com angina crônica estável, angina vasoespástica e doença da artéria coronariana documentada angiograficamente.

Valsartana

A valsartana é um antagonista dos receptores de angiotensina II potente e específico, ativo por via oral. Atua seletivamente no receptor subtipo AT₁, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos elevados da Ang II após bloqueio dos receptores AT₁ com valsartana podem estimular o receptor AT₂ não bloqueado, que aparentemente contrabalanceia o efeito do receptor AT₁. A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os receptores AT₁ e apresenta afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes) com receptores AT₁ do que com receptores AT₂.

A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte angiotensina I em angiotensina II e degrada a bradicinina. Tendo em vista que os antagonistas de angiotensina II não têm efeito sobre a ECA e não potencializam os efeitos da bradicinina ou da substância P, é pouco provável que estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada com inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (p < 0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% contra 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% dos que recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparativamente a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (p < 0,05). A valsartana não se liga nem bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons importantes na regulação cardiovascular.

A administração de valsartana a pacientes com hipertensão reduz a pressão sanguínea, sem afetar a frequência cardíaca. Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose única oral, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de duas horas e o pico de redução da pressão arterial é atingido em 4 – 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial com qualquer dose é geralmente atingida em 2 – 4 semanas e se mantém durante a terapia de longo prazo.

A interrupção abrupta da valsartana não está associada com hipertensão de rebote ou outros efeitos adversos clínicos. A valsartana demonstrou reduzir significativamente as hospitalizações de pacientes com insuficiência cardíaca crônica (NYHA, classes II-IV). Os benefícios foram maiores em pacientes que não estavam recebendo inibidores de ECA ou betabloqueadores. A valsartana também reduziu a mortalidade cardiovascular em pacientes clinicamente estáveis com insuficiência cardíaca ou disfunção ventricular esquerda após infarto do miocárdio.

Hidroclorotiazida

O sítio de ação dos diuréticos tiazídicos é principalmente no túbulo contorcido distal dos rins. Está demonstrado que existe uma alta afinidade por receptores no córtex renal, como o principal sítio de ligação para a ação dos diuréticos tiazídicos através da inibição do transporte de NaCl no túbulo contorcido distal. O mecanismo de ação dos diuréticos tiazídicos é a inibição do transporte dos íons Na+ e Cl-, provavelmente por competição pelo sítio de ligação para Cl-, o que afeta os mecanismos de reabsorção de eletrólitos nos rins. Assim, ocorre uma excreção aumentada de sódio e cloro em quantidades aproximadamente iguais. Indiretamente, a ação diurética reduz o volume plasmático, com consequente aumento da atividade da renina plasmática, aumento da secreção de aldosterona, levando ao aumento na perda urinária de potássio e redução do potássio plasmático.

Câncer de pele não-melanoma (CPNM)

Com base nos dados disponíveis de estudos epidemiológicos, foi observada associação dose-dependente cumulativa entre HCTZ e CPNM. Um estudo incluiu uma população composta por 71.533 casos de carcinoma basocelular (CBC) e de 8.629 casos de carcinoma de célula escamosa (CCE) pareados a 1.430.833 e 172.462 controles populacionais, respectivamente. O uso elevado de HCTZ (≥50.000 mg cumulativo) foi associado a um odds ratio (OR) ajustado de 1,29 (IC 95%: 1,23-1,35) para CBC e 3,98 (IC95%: 3,68-4,31) para CCE. Uma relação dose-resposta cumulativa clara foi observada tanto para o CBC como para o CCE. Outro estudo mostrou uma possível associação entre câncer de lábio (CCE) e exposição à HCTZ: 633 casos de câncer de lábio foram pareados com 63.067 controles de população, usando uma estratégia de amostragem de risco. Uma clara relação dose-resposta cumulativa foi demonstrada com um OR ajustado 2,1 (IC 95%: 1,7-2,6) aumentando para OR 3,9 (3,0-4,9) para alta utilização (~ 25.000 mg) e OR 7,7 (5,7-10,5) para a maior dose cumulativa (~ 100.000 mg). Por exemplo: Uma dose cumulativa de 100.000 mg corresponde a mais de 10 anos de uso diário com uma dose diária definida de 25 mg.

Farmacocinética

Linearidade

O anlodipino, a valsartana e a hidroclorotiazida apresentam farmacocinéticas lineares.

Anlodipino

Absorção

Após administração oral de doses terapêuticas de anlodipino isolado, o pico das concentrações plasmáticas é atingido entre 6 e 12 horas. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64% e 80%. A biodisponibilidade não é alterada pela ingestão de alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição é de aproximadamente 21 L/Kg. Estudos in vitro com anlodipino mostraram que aproximadamente 97,5% do fármaco circulante está ligado às proteínas. Anlodipino ultrapassa barreira placentária e é excretado no leite materno.

Biotransformação/ Metabolismo

O anlodipino é amplamente metabolizado no fígado (aproximadamente 90%) em metabólitos inativos.

Eliminação

A eliminação do anlodipino do plasma é bifásica com a meia-vida de eliminação terminal de cerca de 30 a 50 horas. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio (steady-state) são obtidos após 7-8 dias de doses consecutivas. Dez por cento do anlodipino inalterado e 60% dos metabólitos de anlodipino são excretados na urina.

Valsartana

Absorção

Após administração oral de valsartana isolada, o pico das concentrações plasmáticas é atingido em 2-4 horas. A biodisponibilidade absoluta média para a valsartana é de 23%. O alimento reduz a exposição à valsartana (medido pela ASC) em cerca de 40% e o pico de concentração plasmática (Cmáx) em cerca de 50%, embora cerca de 8 horas após a administração, as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. A redução da ASC, entretanto, não é acompanhada de redução clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos, e a valsartana pode portanto, ser utilizada com ou sem alimento.

Distribuição

O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) de valsartana após administração intravenosa é cerca de 17 litros, indicando que a valsartana não se distribui amplamente para os tecidos. A valsartana apresenta alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 – 97%), principalmente à albumina sérica.

Biotransformação/Metabolismo

A valsartana não é extensivamente transformada, sendo apenas 20% da dose recuperada como metábolitos. Um hidroxi metabólito farmacologicamente inativo foi identificado no plasma em baixas concentrações (menos que 10% da ASC de valsartana).

Eliminação

A valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 α < 1h e t1/2 β cerca de 9 h). A valsartana é principalmente eliminada pelas fezes (cerca de 83% da dose) e pela urina (cerca de 13% da dose) na sua forma inalterada. Após administração intravenosa, o clearance (depuração) plasmático da valsartana é cerca de 2 L/h e seu clearance (depuração) renal é de 0,62 L/h (cerca de 30% do clearance – depuração – total). A meia-vida da valsartana é de 6 horas.

Hidroclorotiazida

Absorção

A absorção da hidroclorotiazida, após dose oral, é rápida (tmáx em torno de 2 h). O aumento da ASC média é linear e dose-proporcional na faixa terapêutica. A administração concomitante com alimentos pode tanto diminuir como aumentar a disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida, comparando-se com a administração em jejum. A magnitude desse efeito é pequena e tem pouca importância clínica. A biodisponibilidade absoluta da hidroclorotiazida é de 70% após administração oral.

Distribuição

As cinéticas de distribuição e de eliminação são descritas, geralmente, por uma função de decaimento biexponencial. O volume de distribuição aparente é de 4-8 L/Kg. A hidroclorotiazida circulante está ligada às proteínas séricas (40-70%), principalmente à albumina sérica. A hidroclorotiazida também se acumula em eritrócitos em aproximadamente 3 vezes o nível no plasma.

Biotransformação/ Metabolismo

A hidroclorotiazida é eliminada predominantemente como fármaco inalterado.

Eliminação

A hidroclorotiazida é eliminada do plasma com uma meia-vida média de 6 a 15 horas na fase final de eliminação. Não ocorrem alterações na cinética da hidroclorotiazida em administrações repetidas e o acúmulo é mínimo quando administrada em dose única diária. Mais de 95% da dose absorvida é excretada como composto inalterado na urina.

Anlodipino/ valsartana/ hidroclorotiazida

Após administração oral de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino em adultos sadios normais, os picos das concentrações plasmáticas de anlodipino, valsartana e HCT são alcançados em 6-8 horas, 3 horas e 2 horas, respectivamente. A taxa e a extensão da absorção do anlodipino, valsartana e HCT de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino são as mesmas de quando administrados como formas farmacêuticas isoladas.

Populações de pacientes especiais

Crianças

Não há disponível dados de farmacocinética em pacientes pediátricos com Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino.

Pacientes geriátricos

O tempo para se atingir o pico da concentração plasmática do anlodipino é similar em pacientes jovens e idosos. Em pacientes idosos, o clearance (depuração) do anlodipino tende a reduzir, levando a um aumento da ASC e da meia-vida de eliminação.

Observou-se uma exposição sistêmica à valsartana um pouco maior em indivíduos idosos do que em indivíduos jovens; entretanto, isso demonstrou não ter qualquer significado clínico.

Dados limitados sugerem que o clearance (depuração) sistêmico da hidroclorotiazida está reduzido tanto em idosos sadios como em idosos hipertensos, quando comparados a voluntários jovens sadios.

Pacientes com insuficiência renal

A farmacocinética do anlodipino não é significativamente influenciada pela insuficiência renal.

Não há correlação aparente entre função renal (medida pela TFG) e exposição à valsartana (medida pela ASC) em pacientes com diferentes graus de insuficiência renal. Pacientes com insuficiência renal leve ou moderada podem, portanto, receber a dose inicial usual.

Na presença de insuficiência renal, o pico médio dos níveis plasmáticos e valores de ASC de hidroclorotiazida são aumentados e a taxa de excreção urinária é reduzida. Em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, a meia-vida de eliminação é quase dobrada. O clearance (depuração) renal da hidroclorotiazida também é reduzido em grande escala quando comparado com o clearance (depuração) renal de 300 mL/min de pacientes com função renal normal. Portanto, Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min).

Pacientes com insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática têm clearance (depuração) reduzido do anlodipino, com consequente aumento da ASC de aproximadamente 40-60%. Na média, a exposição à valsartana é duas vezes mais elevada em pacientes com doença hepática crônica leve a moderada (medida por valores de ASC) do que em voluntários sadios (combinados por idade, sexo e peso). Distúrbios hepáticos não afetam significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida, não sendo necessário qualquer redução na dose. No entanto, Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino deverá ser utilizado com cautela especial em pacientes com distúrbios biliares obstrutivos e insuficiência hepática grave.

Dados de segurança pré-clínicos

Anlodipino/ valsartana/ hidroclorotiazida

Em diversos estudos de segurança pré-clínicos, realizados com várias espécies de animais, com anlodipino/valsartana/hidroclorotiazida (Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino), não foram encontrados achados relevantes que pudessem excluir o uso de doses terapêuticas de Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino em humanos.

Foram conduzidos estudos de segurança pré-clínicos com anlodipino/valsartana/hidroclorotiazida em ratos, com duração de até 13 semanas e determinou-se a dose que não se observa efeito adverso (NOAEL) como sendo 0,5/8/1,25 mg/Kg/dia. Doses mais elevadas desta combinação (≥ 2/32/5 mg/Kg/dia) resultaram em uma redução esperada da massa de células vermelhas do sangue (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito e reticulócitos), aumento da ureia, creatinina e potássio plasmáticos, hiperplasia justaglomerular no rim e erosões focais no estômago glandular em ratos. Todas essas alterações foram reversíveis após um período de recuperação de 4 semanas, sendo os efeitos farmacológicos considerados exagerados.

A combinação de anlodipino/valsartana/hidroclorotiazida não foi testada para mutagenicidade, carcinogenicidade, clastogenicidade e desempenho reprodutivo e não há evidências de interação entre esses três fármacos, os quais já estão no mercado há algum tempo.

Anlodipino

Os dados de segurança para o anlodipino são bem estabelecidos tanto clinicamente quanto não clinicamente. Nenhum achado relevante foi observado em estudos de carcinogenicidade e mutagenicidade.

Não houve efeitos na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas 14 dias antes do acasalamento) nas doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes a dose máxima recomendada para humanos de 10 mg em uma base de mg/m² , baseada em pacientes com peso de 50 kg).

O anlodipino foi testado individualmente para mutagenicidade, clastogenicidade, desempenho reprodutivo e carcinogenicidade com resultados negativos.

Valsartana

Dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para humanos, baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade, potencial carcinogênico e efeitos na fertilidade.

Segurança farmacológica e toxicidade de longo prazo

Em uma variedade de estudos de segurança pré-clínicos, conduzidos em diversas espécies de animais, não houve achados que pudessem excluir o uso de doses terapêuticas de valsartana em humanos. Nos estudos de segurança pré-clínicos, altas doses de valsartana (200 a 600 mg/kg/dia de peso corporal) causaram em ratos, uma redução nos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina e hematócrito) e evidência de alterações na hemodinâmica renal (nitrogênio na ureia levemente aumentado no sangue e hiperplasia tubular renal e basofilia nos machos). Estas doses em ratos (200 e 600 mg/kg/dia) são aproximadamente 6 e 18 vezes a dose máxima recomendada para humanos em uma base de mg/m² (os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia e um paciente de 60 kg). Em macacos saguis, em doses comparáveis, as alterações foram semelhantes, embora mais graves particularmente nos rins, onde as alterações evoluíram para nefropatia que incluiu aumento no sangue de nitrogênio na ureia e creatinina. Hipertrofia das células justaglomerulares renais também foi observada em ambas as espécies. Todas as alterações foramconsideradas como sendo causadas pela ação farmacológica da valsartana, que produz hipotensão prolongada, particularmente em macacos saguis. Para doses terapêuticas de valsartana em humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares renais não parece ter nenhuma relevância.

Toxicidade reprodutiva

Em um estudo de fertilidade em ratos, a valsartana não apresentou reações adversas sobre o desempenho reprodutivo de ratos machos ou fêmeas em doses orais de até 200 mg/kg/dia. Aproximadamente 6 vezes a dose humana máxima recomendada em mg/m² (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia em um paciente de 60kg).

Mutagenicidade

A valsartana foi isenta de potencial mutagênico em estudos de genotoxicidade, quer ao nível do gene ou cromossomo, quando investigada em vários padrões in vitro e in vivo.

Carcinogenicidade

Não houve evidência de carcinogenicidade quando a valsartana foi administrada na dieta a camundongos e ratos por 2 anos em doses de até 160 e 200 mg/kg/dia, respectivamente.

Hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida foi testada individualmente para mutagenicidade, clastogenicidade, desempenho reprodutivo e carcinogenicidade, com resultados negativos.

De acordo com os dados experimentais disponíveis, a hidroclorotiazida não revelou evidência de atividade carcinogênica em ratos e camundongos (tumores hepatocelulares foram observados apenas em camundongos machos altamente dosados; a incidência não excedeu os níveis historicamente encontrados em controles). O potencial mutagênico foi avaliado em uma série de sistemas de teste in vitro e in vivo. Embora alguns resultados positivos tenham sido obtidos in vitro, todos os estudos in vivo forneceram resultados negativos. A hidroclorotiazida melhorou a formação de dímeros de pirimidina induzida por UVA in vitro e na pele de camundongos após tratamento oral. Conclui-se, portanto, que não há potencial mutagênico relevante in vivo, embora a hidroclorotiazida possa potencializar os efeitos genotóxicos da luz UVA.

Valsartana e hidroclorotiazida

Em diversos estudos pré-clínicos de segurança, realizados com várias espécies de animais, não houve achados que exclua o uso de doses terapêuticas da valsartana e hidroclorotiazida em humanos. Altas doses de valsartana:hidroclorotiazida (100:31,25 a 600:187,5 mg/kg de peso corpóreo) causaram em ratos, redução nos parâmetros das células vermelhas do sangue (eritrócitos, hemoglobina e hematócrito) e demonstraram evidências de alterações na hemodinâmica renal (aumento moderado a grave da ureia plasmática, aumento do potássio e do magnésio plasmáticos, aumento leve do volume urinário dos eletrólitos, basofilia tubular de mínima a discreta e hipertrofia da arteríola aferente com a maior dose). Em macacos saguis (doses de 30:9,375 a 400:125 mg/kg), as alterações foram similares, porém, mais acentuadas, particularmente com a maior dose, e principalmente nos rins, onde as alterações evoluíram para uma nefropatia com ureia e creatinina elevadas. Macacos saguis também tiveram alterações na mucosa gastrointestinal em 30:9,373 a 400:125 mg/kg.

Observou-se, também, em ratos e macacos saguis, hipertrofia das células justaglomerulares renais. Considerou-se que todas as alterações foram causadas pela ação farmacológica da valsartana:hidroclorotiazida que é sinérgica (potencialização do efeito cerca de 10 vezes, quando comparado com o da valsartana isolada) ao invés de aditiva, produzindo hipotensão prolongada, particularmente em macacos saguis. Para doses terapêuticas de valsartana:hidroclorotiazida, em seres humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares renais não parece ter qualquer relevância. Os principais achados pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação farmacológica dos compostos, que parecem agir sinergicamente, sem qualquer evidência de interação entre os dois compostos. Na clínica, a ação dos dois compostos é aditiva e os achados pré-clínicos não demonstram ter qualquer significado clínico.

A combinação valsartana:hidroclorotiazida não foi testada para mutagenicidade, clastogenicidade, desempenho reprodutivo e carcinogenicidade, visto que não há evidências para qualquer interação entre os dois compostos.

Valsartana e anlodipino

Em uma variedade de estudos de segurança pré-clínicos conduzidos em muitas espécies de animais com valsartana/anlodipino, não foram encontrados achados que pudessem excluir o uso de doses terapêuticas de valsartana/anlodipino em humanos. Estudos em animais com duração de 13 semanas foram conduzidos com essa combinação em ratos e macacos saguis, assim como estudos em ratos para investigar o desenvolvimento de toxicidade embrionária e fetal.

Em um estudo de 13 semanas de duração de toxicidade oral em ratos, inflamação do estômago glandular relacionada à valsartana/anlodipino foi observada em machos em doses ≥ 48/3 mg/kg/dia e em fêmeas em doses de ≥ 7,5/120 mg/kg/dia. Nenhum efeito foi observado no estudo de 13 semanas em macacos saguis em nenhuma dose, embora inflamações do intestino grosso foram observadas em doses elevadas em macacos saguis apenas (nenhum efeito em doses ≤ 80/5 mg/kg/dia). As reações adversas gastrintestinais observadas em estudos clínicos com Valsartana + Hidroclorotiazida + Besilato de Anlodipino, não foram mais frequentes com a combinação do que com as respectivas monoterapias.

A combinação de valsartana/anlodipino não foi testada para mutagenicidade, clastogenicidade, carcinogenicidade e desempenho reprodutivo já que não havia evidência de qualquer interação entre os dois compostos.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Diovan Triplo (160/12,5 mg + 5 mg):

Os comprimidos revestidos de valsartana + hidroclorotiazida (160/12,5 mg) são vermelho escuro, ovaloides e levemente convexos. Os comprimidos de anlodipino 5 mg são brancos ou quase brancos, ovaloides e com sulco de partição de um lado.

Diovan Triplo (160/12,5 mg + 10 mg):

Os comprimidos revestidos de valsartana + hidroclorotiazida (160/12,5 mg) são vermelho escuro, ovaloides e levemente convexos. Os comprimidos de anlodipino 10 mg são brancos ou quase brancos, ovaloides e com sulco de partição de um lado.

Diovan Triplo (160/25 mg + 5 mg):

Os comprimidos revestidos de valsartana + hidroclorotiazida (160/25 mg) são laranja amarronzado, ovaloides e levemente convexos. Os comprimidos de anlodipino 5 mg são brancos ou quase brancos, ovaloides com bordas chanfradas e sulco de partição de um lado.

Diovan Triplo (160/25 mg + 10 mg):

Os comprimidos revestidos de valsartana + hidroclorotiazida (160/25 mg) contêm 160 mg de valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida. São comprimidos revestidos laranja amarronzado, ovaloides e levemente convexos. Os comprimidos de anlodipino 10 mg são brancos ou quase brancos, ovaloides e com sulco de partição de um lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.0068.1061

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer – CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90 São Paulo - SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Valsartana/hidroclorotiazida

Fabricado por:
Novartis Pharma Stein AG - Stein - Suíça.

Ou

Novartis Farma S.p.A. - Torre Annunziata (NA) - Itália.

Anlodipino

Fabricado por:
Lek Pharmaceuticals d.d. - Ljubljana - Eslovênia.

Embalado por:
Novartis Biociências S.A. – Taboão da Serra - SP

Venda sob precrição médica.