Entresto 49mg + 51mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Não tome Entresto^®:

• Se você já teve uma reação alérgica ou não habitual ao sacubitril ou a valsartana ou a qualquer outro ingrediente deste produto. Se você acha que pode ser alérgico, peça orientações ao seu médico;
• Se você está tomando outro medicamento para o tratamento de sua pressão arterial alta ou de insuficiência cardíaca, conhecidos como inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina (ECA, por exemplo, enalapril, lisinopril, captopril ou ramipril). Não inicie Entresto^® em até 36 horas após tomar a última dose deste grupo de medicamentos;
• Se você ou algum membro de sua família já teve uma reação conhecida como angioedema (inchaço da face, lábios, língua e/ou garganta, dificuldade para respirar) ao tomar um inibidor da ECA (por exemplo, enalapril, lisinopril, captopril ou ramipril) ou um bloqueador do receptor da angiotensina BRA (como valsartana, telmisartana, irbesartana, losartana ou candesartana). Você não deve tomar Entresto^® se teve alguma dessas reações alérgicas sem causa conhecida (angioedema idiopático) ou se você nasceu com este tipo de alergia (angioedema hereditário);
• Se você tiver alguma doença grave do fígado (insuficiência hepática grave, cirrose biliar e colestase);
• História prévia de “angioedema hereditário” o que o torna propenso a desenvolver um angioedema;
• Se você tem diabetes Tipo 2 (nível alto de açúcar no sangue) e também está em tratamento com um medicamento chamado alisquireno para reduzir sua pressão arterial;
• Se você está grávida.

Se algum desses casos se aplica a você, não tome Entresto^® e informe ao seu médico.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Sempre tome este medicamento exatamente como seu médico orientou. Caso você esteja com dúvidas, verifique-as com seu médico ou farmacêutico ou profissional de saúde.

Não exceda a dose recomendada prescrita por seu médico. Entresto^® é para uso oral somente.

Tome os comprimidos de Entresto^® oralmente.

O comprimido revestido não deve ser quebrado ou dividido em partes.

Quanto tomar de Entresto^®

• A dose alvo habitual recomendada é 200 mg duas vezes ao dia (um comprimido de manhã e um comprimido à noite).
• Você normalmente começará tomando 50 mg ou 100 mg duas vezes ao dia (um comprimido de manhã e um comprimido à noite). Seu médico indicará sua dose exata de início com base nas medicações que você tomava. Seu médico então ajustará a dose dependendo de como você responde ao tratamento até que a melhor dose para você seja encontrada.
• Se você estava tomando inibidores da ECA anteriormente, não tome Entresto^® em até 36 horas após sua última dose do inibidor da ECA. Se você está tomando um BRA atualmente, pare de tomá-lo.

Quando tomar Entresto^®

Tomar Entresto^® todos os dias na mesma hora ajudará você a se lembrar quando tomar seu medicamento.

Por quanto tempo tomar Entresto^®

Continue a tomar Entresto^® todos os dias, pelo tempo que seu médico indicar.

Se você tem dúvidas sobre por quanto tempo tomar Entresto^®, converse com seu médico ou seu farmacêutico ou profissional de saúde.

Se você parar de tomar Entresto^®

Parar seu tratamento com Entresto^® pode fazer com que sua doença piore. Não pare de tomar seu medicamento a menos que seu médico oriente você a fazê-lo.

Se o tratamento com Entresto^® for interrompido e você tem a prescrição de um inibidor da ECA, não comece a tomar o inibidor da ECA em até 36 horas após sua última dose de Entresto^®.

O limite máximo diário de administração do medicamento é 200 mg duas vezes por dia.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar, e então tome o próximo comprimido no horário habitual. Se já estiver quase no horário da sua próxima dose, pule a dose esquecida e continue a tomar como habitualmente. Não tome uma dose dupla para compensar o comprimido esquecido.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga todas as instruções do médico cuidadosamente. As instruções podem diferir das informações gerais contidas nesta bula.

Tome cuidado especial com Entresto^®.

Se algum dos seguintes casos se aplica a você, informe ao seu médico ou farmacêutico ou profissional de saúde antes de tomar Entresto^®:

• Se você tem doença renal grave;
• Se você tem doença hepática;
• Se você já teve uma reação conhecida como angioedema (inchaço da face, lábios, língua e/ou garganta, dificuldades na respiração);
• Se você apresentar um inchaço da língua e/ou garganta e dificuldade para respirar, pare de tomar Entresto^® e contate seu médico imediatamente;
• Se você já toma algum medicamento para tratar sua pressão arterial alta ou insuficiência cardíaca, conhecidos como inibidor da ECA (por exemplo, enalapril, lisinopril, ramipril ou captopril), BRA (por exemplo, valsartana, telmisartana, irbesartana, losartana e candesartana) ou alisquireno;
• Se você tem pressão arterial baixa ou toma outros medicamentos que reduzem sua pressão arterial (por exemplo, um diurético) ou tem vômitos ou diarreia;
• Se você toma qualquer medicamento que aumente a quantidade de potássio em seu sangue (ou seja, hipercalemia). Tais medicamentos incluem suplementos de potássio, substitutos de sal com potássio, medicamentos poupadores de potássio (amilorida, espironolactona) e heparina. Pode ser necessário que seu médico verifique a quantidade de potássio em seu sangue em intervalos regulares durante o seu tratamento com Entresto^®;
• Se sua artéria renal está com diâmetro menor.

Idosos (com 65 anos ou mais)

Se você tem 65 anos ou mais, você pode usar Entresto^® na mesma dose de outros adultos.

Crianças e adolescentes (abaixo de 18 anos)

Entresto^® não deve ser usado em crianças ou adolescentes (abaixo de 18 anos).

Mulheres que podem engravidar

Mulheres que podem engravidar devem usar contracepção durante o tratamento e por 1 semana depois da última dose ao tomar Entresto^®. Se você planeja engravidar, converse com seu médico sobre as opções de tratamento.

Gravidez e amamentação

Você não deve tomar Entresto^® se você está grávida. Durante o tratamento, em casos de gravidez, pare de tomar de Entresto^® e avise seu médico. A amamentação não é recomendada durante o tratamento com Entresto^®. Informe ao seu médico se você está amamentando.

Efeitos na habilidade para dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre efeitos na habilidade de dirigir veículos. Ao dirigir veículos ou operar máquinas deve-se levar em consideração que pode ocorrer tonturas.

Como com todos os medicamentos, pacientes tratados com Entresto^® podem apresentar reações adversas, embora nem todas as pessoas as apresentem.

Algumas reações adversas podem ser graves

Pare de tomar Entresto^® e informe ao seu médico imediatamente se você apresentar face, lábios, língua e/ou garganta inchadas, que podem causar dificuldades na respiração e deglutição. Estes podem ser sinais de angioedema (uma reação adversa incomum que pode ocorrer entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Se você apresentar algum evento adverso grave, pare de tomar este medicamento e fale com seu médico imediatamente.

Outras possíveis reações adversas

Se alguma das reações listadas abaixo se tornar severa, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Pressão arterial baixa (tontura, leve vertigem);
• Alto nível de potássio no sangue (comprovado por um exame de sangue);
• Redução da função renal (comprometimento renal).

Comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Tosse;
• Tontura;
• Diarreia;
• Baixo nível de células vermelhas no sangue (comprovado por um exame de sangue);
• Cansaço;
• Distúrbio renal agudo (insuficiência renal grave);
• Baixo nível de potássio no sangue (comprovado por um exame de sangue);
• Dor de cabeça;
• Desmaio;
• Fraqueza;
• Enjoo (náusea);
• Pressão arterial baixa (tontura, leve vertigem) ao se levantar quando está sentado ou deitado;
• Gastrite (dor estomacal, náusea);
• Sensação de estar girando;
• Baixo nível de açúcar no sangue (comprovado por um exame de sangue).

Incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reação alérgica com erupção cutânea e coceira;
• Tontura ao se levantar quando está sentado (ou vice-versa).

Desconhecida (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

• Dificuldade para respirar ou engolir, erupção cutânea, prurido, urticária, tonturas (sinais de hipersensibilidade e reações anafiláticas).

Se você observar quaisquer reações adversas não listadas nesta bula, informe ao seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos 50 mg

• Embalagens contendo 28 comprimidos revestidos.

Comprimidos revestidos 100 mg e 200 mg

• Embalagens contendo 28 ou 60 comprimidos revestidos.

Via oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de Entresto^® 50 mg contém:

56,551 mg de sacubitril valsartana sódica hidratada (equivalente a 50 mg de ácido anidro livre).

Excipientes: celulose microcristalina, hiprolose, crospovidona, estearato de magnésio, talco e dióxido de silício.

Cada comprimido revestido de Entresto^® 100 mg contém:

113,103 mg de sacubitril valsartana sódica hidratada (equivalente a 100 mg de ácido anidro livre).

Excipientes: celulose microcristalina, hiprolose, crospovidona, estearato de magnésio, talco e dióxido de silício.

Cada comprimido revestido de Entresto^® 200 mg contém:

226,206 mg de sacubitril valsartana sódica hidratada (equivalente a 200 mg de ácido anidro livre).

Excipientes: celulose microcristalina, hiprolose, crospovidona, estearato de magnésio, talco e dióxido de silício.

Excipientes do revestimento: hipromelose, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro preto (para 50 mg e 200 mg) e óxido de ferro amarelo (para 100 mg).

Se você acidentalmente tomou muitos comprimidos, ou se alguém tomou os seus comprimidos, converse com seu médico imediatamente. Se sentir tonturas graves e/ou desmaio, contate seu médico o mais rápido possível e deite-se.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Antes de você tomar Entresto^®, informe ao seu médico ou farmacêutico ou profissional de saúde se você está tomando ou tomou recentemente algum outro medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição, porque eles podem interagir com Entresto^®.

Estes incluem, em particular:

• Não tome Entresto^® com inibidores da ECA (por exemplo, enalapril, lisinopril, ramipril ou captopril). Se você estava tomando um inibidor da ECA, espere 36 horas após tomar sua última dose de inibidor da ECA antes de começar a tomar Entresto^®. Se você parar de tomar Entresto^®, espere 36 horas após tomar sua última dose de Entresto^® antes de começar a tomar um inibidor da ECA;
• Outros medicamentos usados para tratar insuficiência cardíaca ou reduzir a pressão arterial como inibidores da ECA (por exemplo, enalapril, lisinopril, ramipril ou captopril), BRAs (como valsartana, telmisartana, irbesartana, losartana e candesartana) ou alisquireno;
• Medicamentos usados para reduzir altos níveis de colesterol conhecidos como ‘estatinas’ (p.ex.: atorvastatina);
• A sildenafila, um medicamento usado no tratamento de disfunção erétil ou hipertensão pulmonar;
• Medicamentos que aumentam a quantidade de potássio no sangue. Estes incluem suplementos de potássio ou substitutos de sal com potássio e heparina. Seu médico pode desejar verificar a quantidade de potássio em seu sangue periodicamente;
• Determinados tipos de analgésicos chamados medicamentos anti-inflamatórios não- esteroidais (AINEs) ou Inibidores Seletivos da Ciclo-oxigenase-2 (Inibidores da COX- 2). Se você está tomando algum destes, seu médico pode desejar verificar sua função renal ao iniciar ou modificar o tratamento;
• O lítio, um medicamento usado para tratar alguns tipos de depressão;
• A furosemida, medicamento conhecido como diurético, usado para aumentar a quantidade de urina produzida;
• Alguns antibióticos (grupo rifamicina), um medicamento usado para proteção contra rejeição a transplante (ciclosporina) ou um medicamento antirretroviral usado para tratar a infecção por HIV/AIDS (ritonavir). Estes medicamentos podem aumentar o efeito da valsartana.

Pergunte a seu médico ou farmacêutico se você não tem certeza se seu medicamento é um dos medicamentos listados acima.

A valsartana do Entresto^® torna-se mais disponível no corpo que a valsartana de outras formulações de comprimidos comercializadas; 26 mg, 51 mg e 103 mg de valsartana no Entresto^® é equivalente a 40 mg, 80 mg, e 160 mg de valsartana nas formulações de comprimidos comercializadas, respectivamente. Se você tiver dúvidas com relação a substituição por outros produtos que contem valsartana, procure orientação do seu médico, farmacêutico ou cirurgião-dentista.

Tomando Entresto^® com alimentos

Entresto^® pode ser tomado com ou sem alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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As concentrações 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg e 97 mg/103 mg são referenciadas em algumas publicações como 50 mg, 100 mg e 200 mg, respectivamente.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF foi um estudo multinacional, randomizado, duplo-cego, com 8.442 pacientes¹. Comparando Sacubitril + Valsartana com enalapril, ambos administrados a pacientes adultos com insuficiência cardíaca crônica, classe II – IV da NYHA e fração de ejeção reduzida (fração de ejeção ventricular esquerda [FEVE] ≤ 40%, posteriormente alterada para ≤ 35%), além de outra terapia para insuficiência cardíaca². O desfecho primário foi o composto de morte cardiovascular (CV) ou hospitalização por insuficiência cardíaca (HF)³.

Antes da participação no estudo, os pacientes foram bem tratados com a terapia padrão, que incluiu inibidores no estudo, os pacientes foram bem tratados com a terapia padrão, que incluiu inibidores de ECA/BRAs (> 99%), betabloqueadores (94%), antagonistas mineralocorticoides (58%) e diuréticos (83%)⁴. A duração mediana do acompanhamento foi de 27 meses e os pacientes foram tratados por até 4,3 anos⁵.

Os pacientes precisavam descontinuar sua terapia atual com inibidor da ECA ou BRA e entrar em um período de introdução (run-in) simples-cego sequencial durante o qual receberam tratamento com enalapril 10 mg duas vezes ao dia, seguido pelo tratamento com Sacubitril + Valsartana 100 mg duas vezes ao dia, aumentando para 200 mg duas vezes ao dia². Os pacientes foram então randomizados para o período duplo-cego do estudo para receber Sacubitril + Valsartana 200 mg ou enalapril 10 mg duas vezes ao dia [Sacubitril + Valsartana (n=4.209); enalapril (n=4.233) ]¹.

A idade média da população estudada foi de 64 anos e 19% tinham 75 anos ou mais. Na randomização, 70% dos pacientes eram classe II e 25% eram Classe III/IV da NYHA⁶. A FEVE média foi de 29% e houve 963 (11,4%) pacientes com FEVE basal de > 35% e ≤ 40%. No grupo Sacubitril + Valsartana, 76% dos pacientes permaneceram na dose alvo de 200 mg duas vezes ao dia no final do estudo (dose média diária de 375 mg). No grupo enalapril, 75% dos pacientes permaneceram na dose alvo de 10 mg duas vezes ao dia no final do estudo (dose média diária de 18,9 mg)⁷.

Sacubitril + Valsartana demonstrou superioridade clinicamente relevante e estatisticamente significativa em relação ao enalapril, reduzindo o risco de morte cardiovascular ou hospitalizações por insuficiência cardíaca em 20% (razão de risco (RR):

0,80, IC 95% [0,73; 0,87], p unicaudal =0,0000002) versus enalapril 8. Este efeito foi observado inicialmente e foi sustentado ao longo da duração do estudo 9. A redução absoluta do risco foi de 4,69%10. Uma redução estatisticamente significativa para morte CV e primeira hospitalização HF foi observada (morte CV, RRR 20%, RR 0,80; IC 95% [0,71, 0,89], p unicaudal= 0,00004; e hospitalização por insuficiência cardíaca RRR 21%; RR 0,79; IC 95% [0,71, 0,89], p unicaudal= 0,00004)⁸; vide Tabela 1 e figura 1. Morte súbita foi responsável por 45% das mortes cardiovasculares e foi reduzida em 20% nos pacientes tratados com Sacubitril + Valsartana em comparação com pacientes tratados com enalapril (RR 0,80, p= 0,0082)¹¹. Falência cardiaca foi responsável por 26% das mortes cardiovasculares e foi reduzida em 21% nos pacientes tratados com Sacubitril + Valsartana em comparação com pacientes tratados com enalapril (RR 0,79, p= 0,0338)¹².

Esta redução de risco foi observada consistentemente entre subgrupos incluindo: idade, gênero, raça, geografia, classe NYHA, fração de ejeção, função renal, história de diabetes ou hipertensão, terapia anterior para insuficiência cardíaca e fibrilação atrial¹³.

Sacubitril + Valsartana também reduziu significativamente a mortalidade por todas as causas em 16% em comparação com enalapril (RRR 16%, RR 0,84; IC 95% [0,76 a 0,93], p unicaudal=0,0005) (Tabela 1). A redução absoluta de risco foi de 2,84%¹⁴.

Tabela 1 - Efeito do tratamento para o desfecho composto primário, seus componentes e mortalidade por todas as causas⁸

-	Sacubitril + Valsartana N = 4187♯ n (%)	enalapril N = 4212♯ n (%)	Razão de Risco (IC 95%)	Redução de Risco Relativa	Valor p***
Desfecho Composto Primário de Morte CV e Hospitalizações por Insuficiência Cardíaca*	914 (21,83)	1117 (26,52)	0,80 (0,73, 0,87)	20%	0,0000002
Componentes individuais do desfecho composto primário
Morte CV **	558 (13,33)	693 (16,45)	0,80 (0,71, 0,89)	20%	0,00004
Primeira Hospitalização por Insuficiência Cardíaca	537 (12,83)	658 (15,62)	0,79 (0,71, 0,89)	21%	0,00004
Desfecho secundário
Mortalidade por todas as causas 14	711 (16,98)	835 (19,82)	0,84 (0,76, 0,93)	16%	0,0005

* O desfecho primário foi definido como o período até o primeiro evento.
** Morte CV inclui todos os pacientes que morreram até a data de corte independentemente de hospitalização anterior.
*** Valor p unicaudal.
^♯ Conjunto completo de análise.

O Kaplan-Meier apresentado na figura abaixo (esquerda) mostra o tempo até a primeira ocorrência do desfecho composto primário de morte CV ou hospitalização por insuficiência cardíaca. O efeito do tratamento com Sacubitril + Valsartana foi evidente inicialmente e sustentado pela duração do estudo. A figura Kaplan-Meier apresentada abaixo (direita) mostra o tempo até o desfecho morte CV.

Figura 1 - Curvas Kaplan-Meier para o desfecho composto primário e o componente morte CV ^{9, 15}

Em geral, houve menos hospitalizações por todas as causas em pacientes tratados com Sacubitril + Valsartana em comparação com enalapril, incluindo uma redução no risco relativo de 12% para a primeira hospitalização (RR 0,88 [IC 95%: 0,82, 0,94], P<0,001), e uma redução da taxa relativa de 16% para o número total de hospitalizações (RR 0,84 [IC 95%: 0,78, 0,91], P<0,001)^{16, 17.}

Sacubitril + Valsartana demonstrou uma pontuação de dados clínicos significativamente melhor para os domínios relacionados a sintomas de HF e limitações físicas avaliadas pelo Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) [Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City], um questionário autoadministrado¹⁸. Mais pacientes melhoraram a classe funcional do NYHA do baseline até o Mês 8 com Sacubitril + Valsartana (16%) em comparação com enalapril (14%) e menos pacientes apresentaram piora na classe funcional do NYHA (10% vs 13%, respectivamente)¹⁹.

TITRATION

TITRATION foi um estudo de 12 semanas de segurança e tolerabilidade em 538 pacientes com insuficiência cardíaca crônica (NYHA classe II – IV) e disfunção sistólica (fração de ejeção ventricular esquerda ≤ 35%) virgens de terapia com inibidor da ECA ou BRA ou estavam recebendo doses variáveis de inibidores da ECA ou BRAs antes da entrada no estudo^20,21. Os pacientes começaram com Sacubitril + Valsartana 50 mg duas vezes ao dia, fizeram titulação crescente para 100 mg duas vezes ao dia e então para a dose alvo de 200 mg duas vezes ao dia com um regime de 3 semanas ou 6 semanas²¹.

Em geral, 76% dos pacientes atingiram e mantiveram a dose alvo de Sacubitril + Valsartana 200 mg duas vezes ao dia sem nenhuma interrupção da dose ou titulação decrescente ao longo de 12 semanas²². Mais pacientes que eram virgens de terapia anterior com inibidor da ECA ou BRA ou estavam recebendo terapia de baixa dose (equivalente a < 10 mg de enalapril/dia) conseguiram atingir e manter Sacubitril + Valsartana 200 mg quando a titulação ascendente foi feita em 6 semanas versus 3 semanas²³.

PARAMOUNT

PARAMOUNT, um estudo randomizado, duplo-cego, em pacientes com fração de ejeção ventricular esquerda ≥ 45%, comparando 200 mg de Sacubitril + Valsartana (n=149) com 160 mg de valsartana (n=152) duas vezes ao dia, demonstrou redução estatisticamente maior (p= 0,0050) em NT pro-BNP desde o período basal até a Semana 12^24,25,26. A redução desde o período basal em NT-proBNP foi semelhante nas Semanas 12 e 36 em pacientes tratados com Sacubitril + Valsartana, enquanto o NT-proBNP diminuiu desde a Semana 12 a 36 em pacientes tratados com valsartana²⁷. Reduções significativas no tamanho atrial esquerdo, tanto do volume atrial esquerdo indexado (p=0,0069) como na dimensão atrial esquerda (p=0,0337) foram observadas na Semana 36²⁸. Uma melhora estatisticamente significativa na classe NYHA foi observada na Semana 36 (p=0,0488)²⁹.

Dados de segurança pré-clínicos

Estudos de segurança pré-clínicos conduzidos com Sacubitril + Valsartana incluíram a avaliação de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento; Sacubitril + Valsartana não apresentou efeitos adversos nos sistemas orgânicos vitais. A maioria dos achados observados nos estudos de toxicidade repetida foi reversível e atribuível à farmacologia do bloqueio do receptor AT1.

Carcinogenicidade, mutagênese e toxicidade genética

Estudos de carcinogenicidade conduzidos em camundongos e ratos com sacubitril e valsartana não identificaram nenhum potencial carcinogênico para Sacubitril + Valsartana. As doses de sacubitril estudadas (alta dose de 1.200 e 400 mg/kg/dia em camundongos e ratos, respectivamente) foram cerca de 29 e 19 vezes, respectivamente, a dose humana máxima recomendada (DHMR) em uma base mg/m². As doses de valsartana estudadas (alta dose de 160 e 200 mg/kg/dia em camundongos e ratos, respectivamente) foram cerca de 4 e 10 vezes, respectivamente, a dose humana máxima
recomendada em uma base mg/m². Estudos de mutagenicidade e clastogenicidade conduzidos com Sacubitril + Valsartana, sacubitril e valsartana não revelaram nenhum efeito em nível genético ou cromossômico.

Fertilidade, reprodução e desenvolvimento

Sacubitril + Valsartana não apresentou nenhum efeito na fertilidade ou desenvolvimento embrionário inicial em ratos em uma dose de até 150 mg/kg/dia (≤1,0 vez e ≤0,18 vez a DHMR com base na AUC de valsartana e sacubitrilato, respectivamente).

O tratamento com Sacubitril + Valsartana durante a organogênese resultou em letalidade embriofetal elevada em ratos a doses ≥100 mg/kg/dia [≤0,72 vez a DHMR com base na AUC] e coelhos a doses ≥10 mg/kg/dia [2 vezes e 0,03 vez a DHMR com base na AUC de valsartana e sacubitrilato, respectivamente]. Sacubitril + Valsartana é teratogênico com base em uma baixa incidência de hidrocefalia fetal, associada a doses maternalmente tóxicas, que foi observada em coelhos a uma dose de Sacubitril + Valsartana ≥10 mg/kg/dia. Os efeitos embriofetais adversos de Sacubitril + Valsartana são atribuídos à atividade do antagonista do receptor de angiotensina (vide “Quais cuidados devo ter ao usar o Sacubitril + Valsartana? - Mulheres com potencial para engravidar (e medidas contraceptivas, se aplicáveis), Gravidez, Amamentação e Fertilidade”).

Estudos de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, conduzidos com sacubitril a doses de até 750 mg/kg/dia [2,2 vezes a DHMR com base na AUC] e valsartana a doses de até 600 mg/kg/dia [0,86 vez a DHMR com base na AUC] indicam que o tratamento com Sacubitril + Valsartana durante a organogênese, gestação e lactação podem afetar o desenvolvimento e sobrevida dos filhotes.

Outros achados pré-clínicos

Os efeitos de Sacubitril + Valsartana nas concentrações de beta amiloide no líquido cefalorraquidiano (LCR) e tecido cerebral foram avaliados em macacos cynomolgus jovens (2 a 4 anos) tratados com Sacubitril + Valsartana (50 mg/kg/dia) por 2 semanas. Neste estudo, Sacubitril + Valsartana apresentou um efeito farmacodinâmico no clearance (depuração) de A no LCR em macacos cynomolgus, elevando os níveis de A-beta 1-40, 1-42 e 1-38 no LCR; não houve uma elevação correspondente nos níveis de A-beta no cérebro. Elevações no A-beta 1-40 e 1-42 no LCR não foram observados em um estudo com voluntários saudáveis de 2 semanas em humanos.

Referências bibliográficas

1. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.1- 1.1 [64].
2. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Section 9.1 [19].
3. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Section 8.1 [27].
4. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.1- 3.2.a [92].
5. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.3- 1.1 [36].
6. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.1- 3.1 [93].
7. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.3- 1.9 [66].
8. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.2- 1.1.post.14 [94].
9. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Figure14.2- 1.2 [98].
10. [Clinical Overview] 2.5- EU 2.5 Table 4-1 [62].
11. [Summary of Clinical Efficacy] 2.7.3- EU 2.7.3 Appendix 1 Table 14.2- 1.5 [78].
12. [Summary of Clinical Efficacy] 2.7.3- EU 2.7.3 Appendix 1 Table 14.2- 1.4 [77].
13. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Figure 11-6 [96].
14. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.2- 2.1 [97].
15. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Figure 14.2- 1.2.1 [99].
16. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.2- 3.2 [100].
17. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.2-3. 5 [101].
18. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.2- 2.4 [102].
19. [Study LCZ696B2314 report (2014)] : A multicenter, randomized, double-blind, parallel group, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared to enalapril on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure (HF) and reduced ejection fraction. Table 14.2- 3.19.post.01 [103].
20. [Study LCZ696B2228 report (2014)] A multicenter, randomized, double-blind, parallel group study to assess the safety and tolerability of initiating LCZ696 in heart failure patients comparing two titration regimens. Section 10.1 [104].
21. [Study LCZ696B2228 report (2014)] A multicenter, randomized, double-blind, parallel group study to assess the safety and tolerability of initiating LCZ696 in heart failure patients comparing two titration regimens. Section 9 [105].
22. [Study LCZ696B2228 report (2014)] A multicenter, randomized, double-blind, parallel group study to assess the safety and tolerability of initiating LCZ696 in heart failure patients comparing two titration regimens. Table 14.2-2.8 [106].
23. [Study LCZ696B2228 report (2014)] A multicenter, randomized, double-blind, parallel group study to assess the safety and tolerability of initiating LCZ696 in heart failure patients comparing two titration regimens. Table 14.2-2.1 [107].
24. [Study LCZ696B2214 report (2013)] A 36-Week, randomized, double-blind, multi-center, parallel group, active controlled study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of LCZ696 compared to valsartan in patients with CHF and preserved leftventricular ejection fraction Table10-1 [30].
25. [Study LCZ696B2214 report (2013)]: A 36-Week, randomized, double-blind, multi-center, parallel group, active controlled study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of LCZ696 compared to valsartan in patients with CHF and preserved leftventricular ejection fraction. Table 14.2- 1.1 [73].
26. [Study LCZ696B2214 report (2013)]: A 36-Week, randomized, double-blind, multi-center, parallel group, active controlled study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of LCZ696 compared to valsartan in patients with CHF and preserved leftventricular ejection fraction. Section 9.1 [76].
27. [Study LCZ696B2214 report (2013)] A 36-Week, randomized, double-blind, multi-center, parallel group, active controlled study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of LCZ696 compared to valsartan in patients with CHF and preserved leftventricular ejection fraction Figure 11.1 [109].
28. [Study LCZ696B2214 report (2013)] A 36-Week, randomized, double-blind, multi-center, parallel group, active controlled study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of LCZ696 compared to valsartan in patients with CHF and preserved leftventricular ejection fraction Table 14.2- 4.1c ext. [110].
29. [Study LCZ696B2214 report (2013)] A 36-Week, randomized, double-blind, multi-center, parallel group, active controlled study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of LCZ696 compared to valsartan in patients with CHF and preserved leftventricular ejection fraction Table 14.2- 5.1a ext. [111].

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

Sacubitril + Valsartana exibe um mecanismo de ação inovador de um inibidor de neprilisina e do receptor da angiotensina (ARNI) inibindo simultaneamente a neprilisina (endopeptidase neutra; NEP) através do sacubitrilato, o metabólito ativo do pró-fármaco sacubitril, e bloqueando o receptor da angiotensina II tipo-1 (AT1) através da valsartana. Os benefícios cardiovasculares complementares e efeitos renais de Sacubitril + Valsartana em pacientes com insuficiência cardíaca são atribuídos ao aumento dos peptídeos que são degradados pela neprilisina, como peptídeos natriuréticos (PN), pelo sacubitrilato e a inibição simultânea dos efeitos deletérios da angiotensina II pela valsartana. Os PNs exercem seus efeitos ativando receptores de guanilil ciclase acoplados à membrana, resultando em concentrações elevadas do segundo mensageiro guanosina monofosfato cíclica (cGMP), promovendo assim vasodilatação, natriurese e diurese, aumento da taxa de filtração glomerular e fluxo sanguíneo renal, inibição da liberação de renina e aldosterona, redução da atividade simpática e efeitos anti-hipertróficos e antifibróticos. A ativação contínua do sistema renina-angiotensina-aldosterona resulta em vasoconstrição, retenção de sódio renal e de fluidos, ativação de crescimento e proliferação celular e subsequente remodelagem cardiovascular de má adaptação. A valsartana inibe os efeitos cardiovasculares e renais prejudiciais da angiotensina II bloqueando seletivamente o receptor AT1 e também inibe a liberação de aldosterona dependente da angiotensina II.

Farmacodinâmica

Os efeitos farmacodinâmicos de Sacubitril + Valsartana foram avaliados após administrações de doses únicas e múltiplas a indivíduos saudáveis e a pacientes com insuficiência cardíaca, e são consistentes com inibição da neprilisina e bloqueio do SRAA simultâneos. Em um estudo controlado de valsartana de 7 dias em pacientes com fração de ejeção (HFrEF) reduzida, a administração de Sacubitril + Valsartana resultou em uma elevação não sustentada significativa na natriurese, aumento do cGMP na urina e MR-proANP e NT-proBNP plasmáticos diminuídos em comparação com valsartana. Em um estudo de 21 dias em pacientes HFrEF, Sacubitril + Valsartana aumentou significativamente a ANP e cGMP na urina e cGMP no plasma, e diminuiu NT- proBNP, aldosterona e endotelina-1 no plasma em comparação com o período basal. Sacubitril + Valsartana também bloqueou o receptor AT1 como evidenciado pela atividade aumentada da renina plasmática e concentrações de renina plasmática. No PARADIGM-HF, Sacubitril + Valsartana diminuiu NT-proBNP no plasma e aumentou BNP no plasma e cGMP na urina em comparação com enalapril. Ao passo que BNP é um substrato da neprilisina, NT-proBNP não é, portanto, NTproBNP (mas não BNP) é um biomarcador adequado para o monitoramento de pacientes com insuficiência cardíaca tratados com Sacubitril + Valsartana.

Em um estudo clínico de QTc detalhado em indivíduos saudáveis do sexo masculino, doses únicas de 194 mg/206 mg e 583 mg/617 mg de Sacubitril + Valsartana não apresentaram efeito na repolarização cardíaca.

A neprilisina é uma das múltiplas enzimas envolvidas no clearance (depuração) de beta-amiloide (A-beta) do cérebro e líquido cefalorraquidiano (LCR). A administração de Sacubitril + Valsartana 400 mg uma vez ao dia por 2 semanas a voluntários saudáveis foi associada a uma elevação no LCR A-beta 1-38 em comparação com placebo; não houve alterações nas concentrações de LCR A-beta 1-40 e 1-42. A relevância clinica deste achado é desconhecida.

Farmacocinética

Absorção

Após a administração oral, Sacubitril + Valsartana se dissocia em sacubitril e valsartana. Sacubitril é posteriormente metabolizado em LBQ657 (sacubitrilato). Sacubitril, sacubitrilato e valsartana atingem as concentrações plasmáticas máximas em 0,5 hora, 2 horas e 1,5 hora, respectivamente. Estima-se que a biodisponibilidade oral absoluta de sacubitril e valsartana seja ≥ 60% e 23%, respectivamente.

A valsartana de Sacubitril + Valsartana é mais biodisponível que a valsartana em outras formulações de comprimidos comercializadas; 26 mg, 51 mg, e 103 mg de valsartana no Sacubitril + Valsartana é equivalente a 40 mg, 80 mg, e 160 mg de valsartana nas formulações de comprimidos comercializadas, respectivamente. Considere a biodisponibilidade aumentada da valsartana em Sacubitril + Valsartana quando da substituição de outras formulações comercializadas devalsartana.

Após administrações duas vezes ao dia de Sacubitril + Valsartana, os níveis no estado de equilíbrio de sacubitril, sacubitrilato e valsartana são atingidos em 3 dias. No estado de equilíbrio, sacubitril e valsartana não se acumulam significativamente, enquanto sacubitrilato se acumula em 1,6 vezes. A administração de Sacubitril + Valsartana com alimentos não tem impacto clinicamente significativo nas exposições sistêmicas de sacubitril, sacubitrilato e valsartana. Embora haja uma diminuição na exposição de valsartana quando Sacubitril + Valsartana é administrado com alimentos, essa diminuição não é acompanhada por uma redução clinicamente significativa no efeito terapêutico. Sacubitril + Valsartana pode, portanto, ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

Sacubitril + Valsartana é altamente ligado às proteínas plasmáticas (94% - 97%). Com base na comparação do plasma e das exposições de LCR, sacubitrilato cruza a barreira hematoencefálica em um grau limitado (0,28%). Sacubitril + Valsartana tem um volume de distribuição aparente variando de 75 L a 103 L.

Biotransformação / metabolismo

O sacubitril é prontamente convertido a sacubitrilato por esterases; sacubitrilato não é metabolizado adicionalmente em um grau significativo. A valsartana é minimamente metabolizada, já que apenas 20% da dose é recuperada como metabólitos. Um metabólito hidroxil foi identificado noplasma em baixas concentrações (< 10%). Já que o metabolismo mediado pela enzima CYP450 de sacubitril e valsartana é mínimo, não se espera que a coadministração com medicamentos que impactam as enzimas CYP450 impacte a farmacocinética.

Eliminação

Após a administração oral, 52 a 68% de sacubitril (principalmente como sacubitrilato) e ~13% da valsartana e seus metabólitos são excretados na urina; 37-48% do sacubitril (principalmente como sacubitrilato) e 86% da valsartana e seus metabólitos são excretados nas fezes.

O sacubitril, sacubitrilato e a valsartana são eliminados do plasma com uma meia-vida (T1/2) de eliminação média de aproximadamente 1,43 horas, 11,48 horas e 9,90 horas, respectivamente.

Linearidade / não linearidade

A farmacocinética de sacubitril, sacubitrilato e valsartana são lineares no intervalo de dose testado (24 mg/26 mg – 194 mg/206 mg de Sacubitril + Valsartana).

Populações especiais

Pacientes idosos (com idade acima de 65 anos):

As exposições ao sacubitrilato e valsartana são elevadas em indivíduos idosos em 42% e 30%, respectivamente, em comparação com indivíduos mais jovens. Entretanto, isto não está associado a efeitos clinicamente relevantes e, portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose.

Pacientes pediátricos (com idade abaixo de 18 anos):

Sacubitril + Valsartana não foi estudado em pacientes pediátricos.

Função renal comprometida- Insuficiência renal:

Foi observada uma correlação entre a função renal e exposição sistêmica ao sacubitrilato, mas não à valsartana. Em pacientes com insuficiência renal leve (TFGe 60-90 mL/min/1,73 m²) a moderada (TFGe 30-60 mL/min/1,73 m²), a AUC para sacubitrilato foi até 2 vezes mais alta. Uma AUC 2,7 vezes mais alta para sacubitrilato foi observada em pacientes com insuficiência renal grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m²). Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve (Taxa de Filtração Glomerular estimada [TFGe] 60-90mL/min/1,73 m²). Uma dose inicial de 24 mg/26 mg duas vezes ao dia deve ser considerada em pacientes com insuficiência renal moderada (TFGe 30-60 mL/min/1,73 m²).

Como existem dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência renal grave (TFGe <30 mL/min/1,73 m²); Sacubitril + Valsartana deve ser administrado com cuidado, e a dose inicial recomendada é de 24 mg/26 mg, duas vezes ao dia. Não há estudos em pacientes com doença renal em estágio terminal, portanto o uso não é recomendado.

Não foi realizado nenhum estudo em pacientes sendo submetidos a diálise. Entretanto, sacubitrilato e valsartana são altamente ligados a proteínas plasmáticas e, portanto, é improvável que sejam removidos com eficácia por diálise.

Função hepática comprometida:

Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, as exposições do sacubitril aumentaram em 1,5 e 3,4 vezes, o sacubitrilato aumentou em 1,5 e 1,9 vezes e a valsartana aumentou em 1,2 vezes e 2,1 vezes, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis correspondentes. Nenhum ajuste de dose é necessário ao administrar Sacubitril + Valsartana a pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh classificação A). Os estudos clínicos são limitados em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh classificação B) ou com valores de TGO/TGP superiores a duas vezes o limite superior do intervalo normal. Sacubitril + Valsartana deve ser utilizado com cautela nestes pacientes e a dose inicial recomendada é de 24 mg/26 mg, duas vezes ao dia.

Sacubitril + Valsartana é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática grave, cirrose biliar e colestase (Child-Pugh classificação C).

Grupos étnicos:

A farmacocinética de Sacubitril + Valsartana (sacubitril, sacubitrilato e valsartana) é comparável entre diferentes grupos raciais e étnicos (Caucasianos, Negros, Asiáticos, Japoneses e outros).

Efeito do gênero:

A farmacocinética de Sacubitril + Valsartana (sacubitril, sacubitrilato e valsartana) é semelhante entre indivíduos do sexo masculino e feminino.

Entresto^® deve ser conservado sob temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Entresto^® é um comprimido revestido, disponível em 3 concentrações diferentes de 50 mg, 100 mg ou 200 mg.

• Os comprimidos de 50 mg são violeta-claro, ovaloides biconvexos com bordas chanfradas, não sulcados, gravados com “NVR” de um lado e “LZ” do outro lado.
• Os comprimidos de 100 mg são amarelo-claro, ovaloides biconvexos com bordas chanfradas, não sulcados, gravados com “NVR” de um lado e “L1” do outro lado.
• Os comprimidos de 200 mg são rosa-claro ovaloides biconvexos com bordas chanfradas, não sulcados, gravados com “NVR” de um lado e “L11” do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S – 1.0068.1141

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo - SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira.

Fabricado por:
Novartis Pharma Stein AG
Stein, Suíça

ou

Novartis Singapore Pharmaceutical,
Cingapura

ou

Novartis Farma S.p.A.,
Torre Annunziata, Itália.

Embalado por:
Novartis Farma S.p.A
Torre Annunziata, Itália

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Venda sob prescrição médica.