Hemifumarato de Alisquireno EMS 300mg, caixa com 56 comprimidos revestidos

Alisquireno é indicado para o tratamento da hipertensão. Pode ser usado em monoterapia ou em combinação com outros agentes anti-hipertensivos. O uso com doses máximas de inibidores da ECA não foi adequadamente estudado.

• Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes;
• Uso concomitante de alisquireno com BRAs ou IECAs em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.
• Pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade.

Alisquireno é administrado por via oral, podendo ser administrado com ou sem alimento e deve ser engolido inteiro com uma pequena quantidade de água.

Método de administração

Alisquireno pode ser administrado independentemente das refeições (com ou sem a presença de alimentos). Idealmente os pacientes devem estabelecer um padrão de rotina para tomar Alisquireno considerando as refeições. Refeições ricas em gordura reduzem significativamente a absorção do alisquireno.

Posologia do Alisquireno

População alvo geral (Adultos)

A dose de início recomendada de Alisquireno é 150 mg uma vez ao dia. Em pacientes nos quais a pressão arterial não é adequadamente controlada, a dose pode ser aumentada para 300 mg uma vez ao dia. Doses acima de 300 mg não promoveram uma resposta aumentada na pressão arterial, mas sim um aumento na incidência de diarreia.

O efeito anti-hipertensivo é substancialmente presente dentro de 2 semanas (85 a 90%) após o início da terapia com 150 mg uma vez ao dia.

Alisquireno pode ser usado isoladamente ou em combinação com outros agentes anti-hipertensivos. Não deve ser utilizado em combinação com Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (IECAs) ou Bloqueadores do Receptor de Angiotensina II (BRAs) em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. A maior experiência até hoje é com diuréticos e bloqueadores do receptor de angiotensina (valsartana) e os fármacos juntos promovem um efeito melhor nas suas doses máximas recomendadas do que os fármacos isoladamente.

Populações especiais

Insuficiência renal

Não é necessário nenhum ajuste inicial de dose para pacientes com insuficiência renal leve a moderada. O uso de Alisquireno não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min).

Insuficiência hepática

Não é necessário nenhum ajuste inicial de dose para pacientes com insuficiência hepática leve a grave.

Pacientes pediátricos (menores de 18 anos)

Alisquireno é contraindicado em crianças com menos de 2 anos de idade..

Alisquireno não deve ser utilizado em crianças de 2 anos a menos de 6 anos de idade devido à preocupação com segurança em relação ao potencial para superexposição ao alisquireno.

Alisquireno foi estudado em pacientes pediátricos de 6 até menor de 18 anos de idade. Os dados atuais disponíveis encontram-se descritos nos itens Qual a ação da substância Hemifumarato de Alisquireno?. O uso de Alisquireno não é recomendado nesta população.

Pacientes geriátricos (acima de 65 anos)

Não é necessário nenhum ajuste inicial de dose para pacientes idosos.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Risco de hipotensão sintomática

Uma queda excessiva na pressão arterial foi raramente observada (0,1%) em pacientes com hipertensão não complicada tratados apenas com Alisquireno. Hipotensão também não foi frequente (< 1%) durante a terapia combinada com outros agentes anti-hipertensivos.

Pode ocorrer hipotensão sintomática após o início do tratamento com Alisquireno nos seguintes casos:

• Pacientes com depleção de volume acentuada;
• Pacientes com depleção de sal;
• Uso combinado de alisquireno com outros agentes que agem no sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

A depleção de sal ou volume deve ser corrigida antes da administração de Alisquireno, ou o tratamento deve ser iniciado sob supervisão médica estrita.

Se ocorrer uma queda excessiva na pressão arterial, o paciente deve ser colocado em posição supina e, se necessário, administrar uma infusão intravenosa de solução salina. Uma resposta hipotensiva transitória não é uma contraindicação para um tratamento adicional, que normalmente pode ser continuado sem dificuldade uma vez que a pressão arterial estiver estabilizada.

Pacientes com insuficiência renal pré-existente

Em estudos clínicos, Alisquireno não foi estudado em pacientes hipertensos com insuficiência renal grave (creatinina ≥ 1,7 mg/dL para mulheres e ≥ 2,0 mg/dL para homens e/ou taxa de filtração glomerular estimada < 30 mL/min), histórico de diálise, síndrome nefrótica, ou hipertensão renovascular.

O uso de Alisquireno não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min).

A utilização de Alisquireno concomitantemente com outros agentes que agem no sistema renina-angiotensina-aldosterona deve ser evitada em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min).

Não é necessário ajuste de dose inicial de Alisquireno para pacientes com insuficiência renal de leve a moderada (TFG ≥ 30 mL/min).

Pacientes com estenose da artéria renal

Não há dados disponíveis sobre o uso de Alisquireno em pacientes com estenose da artéria renal unilateral ou bilateral ou estenose da artéria para pacientes com rim único. Uma vez que, outros medicamentos que afetam o sistema reninaangiotensina-aldosterona podem aumentar a ureia e a creatinina sérica em pacientes com estenose da artéria renal bilateral ou unilateral, cautela nestes pacientes deve ser exercida.

Risco para insuficiência renal/Alterações eletrolíticas séricas

Assim como outros agentes que atuam no SRAA, o alisquireno pode aumentar o potássio, creatinina sérica e o nitrogênio da ureia sanguínea. Aumentos no potássio sérico podem ser exacerbados pelo uso concomitante com outros agentes atuantes em SRAA ou com AINEs, incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (inibidores da COX-2). Pacientes com diabetes mellitus apresentam um risco aumentado de hiperpotassemia durante a terapia com alisquireno.

A piora da função renal pode ocorrer em pacientes recebendo alisquireno e outros agentes SRAA ou AINEs concomitantemente, ou naqueles com doença renal pré-existente, diabetes mellitus ou outras condições com prédisposição à insuficiência renal tais como hipovolemia, falência cardíaca ou doença hepática.

Recomenda-se monitoramento rigoroso dos eletrólitos séricos para detectar possíveis desequilíbrios eletrolíticos (potássio) no início do tratamento com Alisquireno e monitoramento periódico subsequentemente.

Uso concomitante com ciclosporina A ou itraconazol

O uso concomitante de alisquireno com inibidores potentes da glicoproteína P, como a ciclosporina ou itraconazol, não é recomendado.

Reações anafiláticas e angioedema

Reações de hipersensibilidade tais como reações anafiláticas e angioedema foram relatadas durante o tratamento com alisquireno. Em ensaios clínicos controlados, o angioedema ocorreu raramente durante a terapia com alisquireno com taxas comparáveis às do tratamento com placebo ou hidroclorotiazida. Reações anafiláticas foram relatadas com a experiência pós-comercialização com frequência desconhecida. É necessária precaução especial em pacientes com predisposição a hipersensibilidade. Os pacientes deverão interromper o tratamento imediatamente e devem ser orientados a comunicar ao médico todos os sinais sugestivos de reações alérgicas (em particular, dificuldades em respirar ou engolir, inchaço da face, extremidades, olhos, lábios ou língua). Devem ser iniciadas a terapia apropriada e medidas de monitoramento.

Pacientes pediátricos (menores de 18 anos de idade)

O alisquireno é um substrato da P-glicoproteína (Pgp), e há um potencial para a superexposição do alisquireno em crianças com um sistema transportador imaturo para a Pgp. A idade em que o sistema transportador esteja maduro não pode ser determinada. Portanto, Alisquireno é contraindicado em crianças com menos de 2 anos de idade e não deve ser usado em crianças de 2 anos a menores de 6 anos de idade.

O uso de Alisquireno em pacientes de 6 a menor de 18 anos de idade não é recomendado.

Angioedema de cabeça e pescoço

Foi relatado angioedema de face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe em pacientes tratados com alisquireno.

Isto pode ocorrer em qualquer momento durante o tratamento. Os inibidores da ECA foram associados com uma incidência mais alta de angioedema em pacientes negros do que em pacientes não negros, mas não se sabe se as incidências são mais altas em pacientes negros usando alisquireno. Alisquireno deve ser descontinuado imediatamente e deve ser fornecida terapia apropriada e monitoramento até que ocorra a resolução completa e sustentada dos sinais e sintomas. A experiência com inibidores da ECA indica que mesmo nas situações em que somente o inchaço da língua é inicialmente observado, sem sofrimento respiratório, os pacientes podem necessitar de observação prolongada uma vez que o tratamento com anti-histamínicos e corticoides pode não ser suficiente para prevenir o envolvimento respiratório.

Muito raramente, foram relatadas fatalidades em pacientes com angioedema associado com edema laríngeo ou edema de língua com inibidores da ECA. Pacientes com envolvimento da língua, glote ou laringe são mais prováveis de apresentarem obstrução das vias aéreas, especialmente aqueles com um histórico de cirurgia das vias aéreas. Nos casos em que há o envolvimento da língua, glote ou laringe, terapia apropriada, por exemplo, solução de epinefrina subcutânea 1:1000 (0,3 mL a 0,5 mL) e medidas necessárias para assegurar uma desobstrução das vias aéreas devem ser imediatamente fornecidas.

Os pacientes devem ser orientados a relatar imediatamente quaisquer sinais ou sintomas que sugiram angioedema (inchaço de face, extremidades, olhos, lábios, língua, dificuldade de engolir ou respirar) e não tomar mais nenhum medicamento até que tenha passado por uma consulta médica.

Hiperpotassemia

Aumentos no potássio sérico > 5,5 meq/L não foram frequentes com Alisquireno em monoterapia (0,9% comparado a 0,6% com placebo). Entretanto, em um estudo que Alisquireno foi usado em combinação com um inibidor da ECA numa população diabética, aumentos no potássio sérico foram mais frequentes (5,5%).

É indicado monitoramento de rotina de eletrólitos e da função renal quando em tratamento com Alisquireno.

Mulheres em idade fértil, gravidez, amamentação e fertilidade

Mulheres em idade fértil

Os profissionais de saúde que prescrevem quaisquer agentes com ação sobre o SRAA devem aconselhar as mulheres com potencial para engravidar sobre o risco potencial destes agentes durante a gravidez. Para as mulheres que pretendem engravidar, vide informações abaixo em "Gravidez".

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de alisquireno em mulheres grávidas. O alisquireno não foi teratogênico em ratos ou coelhos. Outras substâncias que atuam diretamente sobre o sistema renina-angiotensina foram entretanto, associadas a malformações fetais graves e morte neonatal. Como para qualquer medicamento que atua diretamente sobre o SRAA, Alisquireno não deve ser usado durante a gravidez ou em mulheres que planejam engravidar. Se for detectada uma gravidez durante o tratamento, Alisquireno deve ser descontinuado logo que possível.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C (primeiro trimestre) e D (segundo e terceiro trimestres).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Morbidade e Mortalidade Fetal/Neonatal

Fármacos que atuam diretamente no sistema renina-angiotensina-aldosterona podem causar morbidade fetal e neonatal e morte quando administrados a mulheres grávidas. Vários casos foram relatados na literatura mundial em pacientes que estavam tomando inibidores da ECA. Quando for detectada gravidez, Alisquireno deve ser descontinuado o mais rápido possível. O uso de fármacos que atuam diretamente no sistema renina-angiotensina-aldosterona durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez foi associado a dano fetal e neonatal, incluindo hipotensão, hipoplasia do crânio neonatal, anúria, insuficiência renal reversível ou irreversível e morte. Também foi relatado oligohidrâmnio presumivelmente resultante da redução da função renal fetal; neste grupo, o oligohidrâmnio foi associado com contraturas dos membros fetais, deformação craniofacial e desenvolvimento de pulmão hipoplásico. Também foram relatados retardo do crescimento intrauterino, prematuridade e persistência do canal arterial, embora não esteja claro se essas ocorrências foram devidas à exposição ao fármaco. Esses eventos adversos não parecem ter resultado de exposição intrauterina ao fármaco que foi limitada ao primeiro trimestre. Mães cujos embriões e fetos são expostos a um inibidor de renina somente durante o primeiro trimestre devem ser informadas da mesma forma. Entretanto, quando as pacientes engravidarem, os médicos devem orientá-las a descontinuar o uso de Alisquireno o mais rápido possível.

Raramente (provavelmente menos frequente que uma a cada 1000 gestações), nenhuma alternativa a uma droga que atua no sistema renina-angiotensina-aldosterona será encontrada. Nesses casos raros, as mães devem ser informadas sobre os riscos potenciais para o feto, e ultrassonografias seriadas devem ser realizadas para avaliar o ambiente intraamniótico.

Caso seja observado oligohidrâmnio, Alisquireno deve ser descontinuado a menos que seja considerado a única opção para salvar a mãe. Um monitoramento fetal com ou sem estresse e um perfil biofísico, podem ser apropriados, dependendo da semana da gestação. Pacientes e médicos devem estar atentos, entretanto, de que o oligohidrâmnio pode não aparecer até depois que o feto tenha um dano permanente e irreversível. Recém-nascidos com histórico de exposição intrauterina a um inibidor de renina devem ser cuidadosamente observados para hipotensão, oligúria e hipercalemia. Se ocorrer oligúria, deve ser dada atenção em relação ao suporte da pressão arterial e da perfusão renal. Exsanguíneotransfusão ou diálise podem ser necessárias como formas de reverter a hipotensão e/ou como terapia de substituição renal. Não há experiência clínica com o uso de Alisquireno em mulheres grávidas. Estudos de toxicidade reprodutiva do hemifumarato de alisquireno não revelaram nenhuma evidência de teratogenicidade com doses orais de até 600 mg de alisquireno/kg/dia (20 vezes a dose humana máxima recomendada de 300 mg/dia baseada em mg/m² ) em ratas grávidas ou até 100 mg de alisquireno/kg/dia (sete vezes a dose humana máxima recomendada baseada em mg/m² ) em coelhas grávidas. O peso fetal de nascimento foi adversamente afetado em coelhos em doses de 50 mg/kg/dia (3,2 vezes a dose humana máxima recomendada baseada em mg/m² ). O alisquireno estava presente na placenta, no líquido amniótico e no feto de coelhas grávidas.

As mulheres em idade fértil devem ser informadas sobre as consequências da exposição aos fármacos que atuam no sistema renina-angiotensina-aldosterona no segundo e terceiro trimestres de gravidez e devem ser informadas de que estas consequências não parecem ter resultado de exposição intrauterina ao fármaco quando limitada ao primeiro trimestre. Essas pacientes devem ser orientadas a relatar a gravidez aos seus médicos o mais rápido possível.

Lactação

Não se sabe se o alisquireno é excretado no leite humano. O alisquireno foi secretado no leite de ratas lactantes. Por causa do potencial de reações adversas em lactentes, deve ser decidido descontinuar a amamentação ou descontinuar o tratamento com Alisquireno, levando em consideração a importância de Alisquireno para a mãe.

Fertilidade

Não há dados disponíveis sobre o efeito do alisquireno na fertilidade humana. Nenhum prejuízo na fertilidade foi demonstrado em estudos realizados em ratos.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas.

A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

Resumo do perfil de segurança

A segurança de Alisquireno foi avaliada em mais de 7.800 pacientes, incluindo mais de 2.300 tratados por 6 meses, e mais de 1.200 por um ano. A incidência de reações adversas não demonstrou nenhuma associação com o sexo, idade, índice de massa corpórea, raça ou etnia. O tratamento com Alisquireno em doses de até 300 mg foi bem tolerado, com uma incidência geral de reações adversas similares ao placebo. As reações adversas foram geralmente moderadas e de natureza transitória e raramente requereram descontinuação da terapia. A reação adversa mais comum é a diarreia.

Em mulheres e em pacientes idosos (idade ≥ 65 anos) o aumento na incidência de diarreia foi evidente, começando na dose de 150 mg por dia, com incidência comparada nesses subgrupos recebendo 150 mg àquela observada em pacientes jovens ou do sexo masculino recebendo 300 mg (todas as incidências aproximadamente 2,0% - 2,3%). Outros sintomas gastrintestinais incluíram dor abdominal, dispepsia e refluxo gastresofágico, embora a incidência aumentada de dor abdominal e dispepsia tenha sido distinta do placebo somente na dose diária de 600 mg. A diarreia e outros sintomas gastrintestinais foram tipicamente leves e raramente levaram à descontinuação.

Outros eventos adversos com incidência aumentada para o alisquireno comparada ao placebo incluíram erupção cutânea (1% vs 0,3%), ácido úrico elevado (0,4% vs 0,1%), gota (0,2% vs. 0,1%), cálculo renal (0,2% vs 0%). Episódios isolados de convulsões tônico-clônicas com perda da consciência foram relatados em dois pacientes tratados com alisquireno nos estudos clínicos. Um destes pacientes apresentava predisposição para convulsões e apresentou eletroencefalograma (EEG) e diagnóstico por imagem cerebral negativo após as convulsões (para o outro paciente o EEG e diagnóstico por imagem não foram relatados). O alisquireno foi descontinuado e não houve nova tentativa.

Relatos de angioedema ocorreram durante o tratamento com alisquireno. Em estudos clínicos controlados, o angioedema ocorreu raramente durante tratamento com alisquireno (0,3%) com taxas comparáveis ao tratamento com placebo (0,4%) ou hidroclorotiazida (0,2%). Adicionalmente, 26 outros casos de edema envolvendo a face, mãos ou o corpo inteiro foram relatados com o uso do alisquireno, incluindo quatro casos que levaram à descontinuação.

Entretanto, nos estudos clínicos controlados por placebo, a incidência de edema envolvendo a face, mãos ou o corpo inteiro foi de 0,4% com o alisquireno comparado com 0,5% com o placebo. Em um estudo de longo prazo com controle ativo com braços de alisquireno e hidroclorotiazida, a incidência de edema envolvendo a face, mão ou o corpo inteiro foi de 0,4% em ambos os braços de tratamento.

Os seguintes eventos adversos ocorreram nos estudos clínicos controlados por placebo com uma incidência maior que 1% nos pacientes tratados com alisquireno, mas também ocorreram com uma incidência igual ou mais alta nos pacientes que receberam placebo: cefaleia, nasofaringite, vertigem, fadiga, infecção do trato respiratório superior, dor nas costas e tosse.

O uso de Alisquireno foi associado com um pequeno aumento na incidência de tosse seca, como ocorre tipicamente com inibidores da ECA. A incidência de tosse foi semelhante nos pacientes tratados com placebo (0,6%) e com Alisquireno (0,9%). Em estudos clínicos com controle ativo com braços de inibidores da ECA (ramipril, lisinopril), as incidências de tosse para os braços de alisquireno foram de aproximadamente um terço a metade das incidências nos braços de inibidores da ECA.

Observou-se angioedema durante o tratamento com alisquireno. Em estudos clínicos controlados, o angioedema ocorreu raramente durante o tratamento com alisquireno (0,3%), com taxas comparáveis às do tratamento com placebo (0,4%) ou hidroclorotiazida (0,2%).

Resumo tabulado das reações adversas provenientes dos estudos clínicos

As reações adversas provenientes dos estudos clínico estão listadas (Tabela 1) de acordo com a classe de sistema de órgãos do MedDRA, a versão utilizada foi a 15.1. Dentro de cada classe de sistemas de órgãos, as reações adversas a medicamentos estão ordenadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente a cada reação adversa ao medicamento segue a seguinte convenção (CIOMS III):

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100 a < 1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100);
• Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);
• Muito rara (< 1/10.000).

Tabela 1 – Reações adversas a medicamentos em estudos clínicos.

Achados laboratoriais

Em estudos clínicos controlados, alterações clinicamente relevantes nos parâmetros laboratoriais padrões raramente foram associadas com a administração de Alisquireno. Em estudos clínicos em pacientes hipertensos, Alisquireno não teve nenhum efeito clinicamente importante no colesterol total, HDL, triglicérides de jejum, glicose de jejum ou ácido úrico.

Hemoglobina e hematócrito

Foram observadas pequenas reduções na hemoglobina e no hematócrito (média de redução de aproximadamente 0,05 mmol/L e 0,16 percentuais de volume, respectivamente). Nenhum paciente descontinuou a terapia devido à anemia. Este efeito também é observado com outros agentes que agem no sistema renina-angiotensina, tais como inibidores da enzima conversora de angiotensina e bloqueadores do receptor de angiotensina.

Potássio sérico

Aumentos no potássio sérico foram mínimos e raros em pacientes com hipertensão essencial tratados somente com Alisquireno. Porém, em um estudo no qual Alisquireno foi usado em combinação com um inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) em diabéticos, aumentos no potássio sérico foram mais frequentes (5,5%). É indicado um monitoramento eletrolítico e da função renal durante a utilização de Alisquireno.

Ureia, creatinina

Pequenos aumentos na ureia ou na creatinina sérica foram observados em menos de 7% dos pacientes com hipertensão tratados com Alisquireno em monoterapia vs. 6% com placebo.

Ácido úrico sérico

O alisquireno em monoterapia produziu pequenos aumentos médios nos níveis de ácido úrico sérico (aproximadamente 6 μmol/L), enquanto a HCTZ produziu aumentos maiores (aproximadamente 30 μmol/L).

A combinação do alisquireno com a HCTZ parece ser aditiva (aproximadamente um aumento de 40 μmol/L). Os aumentos no ácido úrico parecem levar a pequenos aumentos nos eventos adversos relacionados com o ácido úrico: ácido úrico elevado (0,4% vs. 0,1%), gota (0,2% vs. 0,1%), e cálculos renais (0,2% vs. 0%).

Creatina quinase

Aumentos na creatina quinase de > 300% foram registrados em aproximadamente 1% dos pacientes em monoterapia com alisquireno vs. 0,5% dos pacientes com placebo. Dos cinco casos de aumento de creatina quinase, três levaram a descontinuação, um foi diagnosticado como rabdomiólise subclínica e o outro como miosite, foram relatados como eventos adversos com o uso de alisquireno em estudos clínicos. Nenhum caso foi associado com insuficiência renal.

Reações adversas provenientes de relatos espontâneos e casos da literatura (frequência desconhecida)

As seguintes reações adversas são derivadas da experiência pós-comercialização com Alisquireno via relatos espontâneos e casos da literatura. Como estas reações são reportadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar suas respectivas frequências com segurança, de modo que foram classificadas como desconhecidas. A versão do MedDRA utilizada foi a 15.1. As reações adversas estão listadas de acordo com as classes de sistema de órgãos do MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Reações adversas a medicamentos provenientes de relatos espontâneos e literatura (frequência desconhecida)

Distúrbios do sistema imunológico

• Reações anafiláticas;
• Hipersensibilidade; 
• Urticária.

Distúrbios do metabolismo e nutrição

• Hiponatremia.

Distúrbios cardíacos

• Tontura;
• Edema periférico.

Distúrbios vasculares

• Hipotensão.

Distúrbios gastrintestinais

• Náusea;
• Vômito.

Distúrbios hepatobiliares

• Distúrbios hepáticos*.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

• Reações adversas cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica;
• Prurido;
• Eritema.

Distúrbios renais e urinários

• Insuficiência renal;
• Falência renal.

Laboratoriais

• Aumento da creatinina sanguínea;
• Aumento das enzimas hepáticas.

*Casos isolados de distúrbio hepático com sintomas clínicos e evidencia laboratorial de insuficiência hepática mais acentuada.

Pacientes pediátricos

A segurança do alisquireno foi avaliada em 267 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 17 anos de idade; incluindo 208 pacientes tratados durante 52 semanas. Os eventos adversos mais frequentemente relatados em pacientes de 6 a 17 anos de idade foram dor de cabeça, infecção do trato respiratório superior e infecção viral. A frequência, tipo e gravidade das reações adversas em pacientes de 6 a 17 anos de idade foram, em geral, similares às relatadas em adultos com hipertensão arterial.

Nenhum impacto adverso global clinicamente relevante em pacientes pediátricos de 6 a 17 anos de idade foi observado após o tratamento com alisquireno por até um ano, com base na avaliação neurocognitiva e do desenvolvimento.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www. anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interações farmacodinâmicas

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (inibidores da COX2)

Em pacientes idosos com depleção de volume (incluindo aqueles em tratamento com diuréticos), ou com função renal comprometida, a coadministração de AINEs com os agentes que atuam no sistema renina-angiotensinaaldosterona pode resultar na deterioração da função renal, incluindo possível falência renal aguda, que geralmente é reversível. A administração concomitante com AINEs pode atenuar o efeito antihipertensivo dos agentes que atuam no sistema renina-angiotensina-aldosterona, incluindo o alisquireno.

Potássio e diuréticos poupadores de potássio

Baseado na experiência com o uso de outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina-aldosterona, o uso concomitante do alisquireno com os seguintes medicamentos pode levar ao aumento do potássio sérico: diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, ou sais substitutos contendo potássio. Deve-se ter cautela se a coadministração for considerada necessária.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

O uso concomitante de alisquireno com outros fármacos com ação sobre o SRAA, tais como IECAs ou BRAs, está associado a um aumento do risco de hipotensão, hiperpotassemia, e alterações na função renal (incluindo falência renal aguda) em comparação com a monoterapia. Recomenda-se monitorar a pressão arterial, a função renal e os eletrólitos em pacientes que fazem uso de alisquireno e outros agentes que afetam o SRAA.

O uso concomitante de alisquireno com um BRA ou um IECA em pacientes com diabetes tipo 2 é contraindicado e deve ser evitado em pacientes com função renal gravemente comprometida.

Furosemida

A coadministração oral de furosemida e alisquireno não teve nenhum efeito sobre a farmacocinética do alisquireno, mas reduziu a exposição à furosemida. Quando o alisquireno (300 mg/dia) foi coadministrado com furosemida oral (20 mg/dia) em indivíduos saudáveis, a ASC e o C_máx da furosemida foram reduzidos em 28% e 49%, respectivamente. Em pacientes com insuficiência cardíaca, a coadministração do alisquireno (300 mg/dia) reduziu o ASC e C_máx plasmáticos da furosemida oral (60 mg/dia) em 17% e 27%, respectivamente, e reduziu a excreção urinária de furosemida no período de 24 horas em 29%. Durante a coadministração de alisquireno (300 mg/dia) e furosemida (60 mg/dia), a excreção urinária de sódio e o volume de urina foram reduzidos durante as primeiras 4 horas em 31% e 24%, respectivamente, em comparação apenas com a furosemida. Pequenas modificações na farmacocinética e eficácia da furosemida foram observadas com alisquireno 150 mg/dia, que não alcançaram significância estatística. Nenhuma diferença estatisticamente significativa no volume total de urina e excreção urinária de sódio durante 24 horas foi observada no estado de equilíbrio quando a furosemida foi administrada isoladamente em comparação com a coadministração com alisquireno 150 mg ou 300 mg. Não houve alteração estatisticamente significativa no peso dos pacientes tratados concomitantemente com furosemida e alisquireno (média = 83,6 kg com 150 mg de alisquireno e média = 84,6 kg com 300 mg de alisquireno) em relação ao peso corporal dos pacientes tratados com furosemida isoladamente (média = 83,4 kg). Em pacientes tratados com furosemida oral e alisquireno, é recomendado que os efeitos da furosemida sejam monitorados quando se inicia ou se ajusta a dose de furosemida ou alisquireno.

Interações farmacocinéticas

Alisquireno possui um baixo potencial de interações farmacocinéticas com outros medicamentos.

Os compostos que foram investigados nos estudos clínicos farmacocinéticos incluíram acenocumarol, atenolol, celecoxibe, fenofibrato, pioglitazona, alopurinol, mononitrato de isossorbida-5, irbesartana, digoxina, ramipril e hidroclorotiazida, e nenhuma interação foi identificada.

A coadministração com irbesartana reduziu a C_máx do alisquireno em até 50% após doses múltiplas. A coadministração de alisquireno com valsartana (redução de 28%), metformina (redução de 28%), anlodipino (aumento de 29%) ou cimetidina (aumento de 19%), resultou em uma alteração na C_máx ou ASC de alisquireno entre 20% e 30%. Quando administrado com atorvastatina, o estado de equilíbrio de alisquireno e sua ASC e C_máx aumentaram em 50%. A coadministração de alisquireno não teve nenhum impacto significante na farmacocinética da atorvastatina, valsartana, metformina ou anlodipino. Como resultado, não é necessário nenhum ajuste de dose para alisquireno ou para esses medicamentos coadministrados. No entanto, é necessário cautela no uso concomitante de alisquireno com BRA ou IECA.

Interações com glicoproteína P (Pgp)

Estudos in vitro indicam que a MDR1 (Pgp) foi achada como sendo a principal transportadora de efluxo envolvida na absorção e disposição do alisquireno. O potencial de interações medicamentosas no sítio da Pgp dependerá provavelmente do grau de inibição deste transportador.

Inibidores potentes de Pgp

Um estudo de interação medicamentosa com dose única em sujeitos saudáveis tem mostrado que a ciclosporina (200 e 600 mg) aumenta a C_máx de alisquireno 75 mg por aproximadamente 2,5 vezes e a ASC por aproximadamente 5 vezes. Em indivíduos saudáveis, itraconazol (100 mg) aumenta a ASC e C_máx de alisquireno (150 mg) em 6,5 e 5,8 vezes, respectivamente. Portanto, o uso concomitante desses medicamentos com alisquireno não é recomendado.

Inibidores moderados de Pgp

A coadministração de cetoconazol (200 mg) com alisquireno (300 mg) resultou em um aumento de 80% das concentrações plasmáticas de alisquireno (ASC e C_máx). Estudos pré-clínicos indicaram que a coadministração de alisquireno e cetoconazol intensifica a absorção gastrintestinal de alisquireno e diminui a excreção biliar. A coadministração de uma dose oral única de 300 mg de alisquireno com 240 mg de verapamil aumentou a ASC e C_máx de alisquireno em aproximadamente 2 vezes. Espera-se que a alteração nas concentrações plasmáticas de alisquireno na presença de cetoconazol ou verapamil seja dentro da faixa que seria atingida se a dose de alisquireno fosse dobrada; doses de alisquireno até 600 mg, ou duas vezes a maior dose terapêutica recomendada, têm sido relatada como bem tolerada em estudos clínicos controlados. Como resultado, o ajuste de dose do alisquireno não é necessário.

Substratos Pgp ou inibidores fracos

Nenhuma interação relevante com atenolol, digoxina, anlodipino e cimetidina foi observada. Quando administrado com atorvastatina (80 mg), a ASC e a C_máx do alisquireno (300 mg) no estado de equilíbrio aumentaram 50%.

Interações com a CYP450

O alisquireno não inibe as isoenzimas CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e CYP3A). O alisquireno não induz a CYP3A4. O alisquireno é minimamente metabolizado pelas enzimas do citocromo P450, portanto não é esperado que o alisquireno afete a exposição sistêmica de substâncias que inibam, induzam ou sejam metabolizadas por essas enzimas.

Varfarina

os efeitos do alisquireno sobre a farmacocinética da varfarina não foram avaliados em estudos clínicos bem controlados.