Resultados de Eficácia
Comprimido Revestido
Estudos clínicos demonstraram que Hemifumarato de Quetiapina é eficaz quando administrado 2 vezes ao dia, apesar do Hemifumarato de Quetiapina ter uma meia-vida farmacocinética de 7 horas. Isto é sustentado por dados de um estudo de tomografia com emissão de pósitrons (PET), que identificou que para o Hemifumarato de Quetiapina, a ocupação dos receptores 5HT2 e dos receptores de dopamina D2 é mantida por até 12 horas.1
A segurança e a eficácia de doses maiores que 800 mg/dia não foram avaliadas.
Esquizofrenia
Em estudos clínicos, Hemifumarato de Quetiapina mostrou ser eficaz no tratamento dos sintomas positivos e negativos da esquizofrenia. Em estudos comparativos Hemifumarato de Quetiapina demonstrou ser tão eficaz quanto os agentes antipsicóticos, tais como clorpromazina e haloperidol.2
Monoterapia ou adjuvante no tratamento de episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar
Em estudos clínicos, Hemifumarato de Quetiapina demonstrou ser efetivo como monoterapia ou em terapia adjuvante na redução dos sintomas de mania em pacientes com mania bipolar. A média de dose da última semana de Hemifumarato de Quetiapina em respondedores foi de aproximadamente 600 mg/dia e aproximadamente 85% dos respondedores estão dentro da faixa de dose de 400 a 800 mg/dia.3
Episódios de depressão associados ao transtorno afetivo bipolar
Em quatro estudos clínicos, que incluíram pacientes com transtorno afetivo bipolar I, bipolar II e pacientes com ou sem ciclagem rápida, Hemifumarato de Quetiapina demonstrou ser efetivo em pacientes com depressão bipolar nas doses de 300 e 600 mg/dia, entretanto, não foi visto benefício adicional com doses de 600 mg durante tratamento de curto prazo.
Nestes quatro estudos, Hemifumarato de Quetiapina foi superior ao placebo na redução da escala total MADRS (Escala de Montgomery-Asberg para Depressão). O efeito antidepressivo de Hemifumarato de Quetiapina foi significativo no dia 8 (semana 1) e foi mantido até o final dos estudos (semana 8). O tratamento com Hemifumarato de Quetiapina 300 ou 600 mg à noite reduziu os sintomas de depressão e de ansiedade em pacientes com depressão bipolar. Houve menos episódios de mania emergente do tratamento com cada uma das doses de Hemifumarato de Quetiapina do que com placebo. Em três dos quatro estudos, para os grupos de dose 300 mg e 600 mg, foi observada uma melhora estatisticamente significativa em relação ao placebo na redução de pensamentos suicidas medido pelo item 10 da MADRS e em 2 dos 3 estudos, para o grupo de dose 300 mg, foi observada melhora da qualidade de vida e da satisfação relatada para várias áreas funcionais, medidas usando o Questionário de Satisfação e Qualidade de Vida (Q-LES-Q (SF)).
A manutenção da eficácia antidepressiva foi estabelecida em adultos em dois estudos clínicos de depressão bipolar com Hemifumarato de Quetiapina. Esses estudos incluíram uma fase aguda placebo-controlada de 8 semanas seguida por uma fase contínua placebo-controlada de pelo menos 26 semanas e de até 52 semanas de duração. Os pacientes tinham que estar estáveis no término da fase aguda para serem randomizados para a fase contínua. Em ambos os estudos, Hemifumarato de Quetiapina foi superior ao placebo aumentando o tempo até a recorrência de qualquer evento de humor (depressão, misto ou de mania). A redução de risco dos estudos agrupados foi de 49%. O risco de um evento de humor para Hemifumarato de Quetiapina versus placebo foi reduzido em 41% com a dose de 300 mg e em 55% com a dose de 600 mg.
Manutenção do transtorno afetivo bipolar I em combinação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato
A eficácia de Hemifumarato de Quetiapina no tratamento de manutenção do transtorno afetivo bipolar em combinação foi estabelecida em dois estudos clínicos placebo-controlados em 1326 pacientes, que estavam de acordo com os critérios DSM-IV para transtorno bipolar I. Os estudos incluíram pacientes cujo episódio de humor mais recente foi de mania, depressivo ou misto, com ou sem características psicóticas. Na fase aberta do estudo, foi exigido que os pacientes fossem estabilizados com Hemifumarato de Quetiapina em combinação com estabilizador de humor (lítio ou valproato) por um mínimo de 12 semanas para serem randomizados. Na fase de randomização, alguns pacientes continuaram o tratamento com Hemifumarato de Quetiapina (400 a 800mg/dia com uma dose média de 507 mg/dia) em combinação com estabilizador de humor (lítio ou valproato) e outros receberam placebo em combinação com estabilizador de humor (lítio ou valproato) por até 104 semanas.
No desfecho primário em cada estudo, Hemifumarato de Quetiapina foi superior ao placebo no aumento do tempo até a recorrência de qualquer evento de humor (de mania, misto ou depressivo). Nestes estudos em combinação, o risco de qualquer evento de humor foi reduzido em 70% com o tratamento de Hemifumarato de Quetiapina em comparação ao placebo. O período no qual 20% dos pacientes apresentaram recorrência de qualquer evento de humor foi de 220 dias para pacientes tratados com Hemifumarato de Quetiapina e de 29 dias para pacientes tratados com placebo, quando combinados com lítio ou valproato.
24% dos pacientes no grupo Hemifumarato de Quetiapina apresentaram um evento de humor antes da semana 28 versus 60% dos pacientes no grupo placebo neste mesmo período.
46% dos pacientes no grupo Hemifumarato de Quetiapina apresentaram um evento de humor antes da semana 52 versus 80% dos pacientes no grupo placebo neste mesmo período.
Monoterapia no tratamento de manutenção no transtorno bipolar
A eficácia de Hemifumarato de Quetiapina em monoterapia no tratamento de manutenção foi verificada em um estudo placebo-controlado com 1226 pacientes que preenchiam o critério DSM-IV para Transtorno Bipolar I. O estudo incluiu pacientes com episódios mais recentes de humor de mania, misto ou depressão, com ou sem características psicóticas. Na fase aberta, foi requerido pacientes estabilizados com Hemifumarato de Quetiapina por no mínimo de 4 semanas para serem randomizados. Na fase randomizada, alguns pacientes continuaram o tratamento com Hemifumarato de Quetiapina (300 mg a 800 mg/dia, dose média de 546 mg/dia), enquanto outros receberam lítio ou placebo por até 104 semanas. O resultado primário mostrou que Hemifumarato de Quetiapina foi superior ao placebo no aumento do tempo até recorrência de qualquer evento de humor (mania, misto ou depressão). A redução de risco foi de 74%, 73%, e 75% para eventos de humor, mania e depressivos, respectivamente.
Em um estudo de longo prazo (até dois anos de tratamento) avaliando a prevenção de recorrência em pacientes com mania, depressão ou episódios mistos de humor, Hemifumarato de Quetiapina foi superior ao placebo no aumento do tempo de recorrência de qualquer evento de humor (maníaco, depressivo ou misto), em pacientes com transtorno bipolar I. O número de pacientes com evento de humor foi de 91 (22,5%) no grupo de Hemifumarato de Quetiapina, 208 (51,5%) no grupo placebo e 95 (26,1%) nos grupos de tratamento com lítio, respectivamente. Em pacientes que responderam ao Hemifumarato de Quetiapina, quando se compara a continuação do tratamento com Hemifumarato de Quetiapina à mudança para o lítio, os resultados indicaram que a mudança para o tratamento com lítio não parece estar associada a um aumento do tempo de recorrência de evento de humor.
Ideação suicida e comportamento suicida ou piora clínica
Em estudos clínicos placebo-controlados de curto prazo abrangendo todas as indicações e idades, a incidência de comportamentos suicidas foi 0,8% tanto para Hemifumarato de Quetiapina (76/9327) como para placebo (37/4845).
Nos estudos de pacientes com esquizofrenia, a incidência de comportamentos suicidas foi de 1,4% (3/212) para o Hemifumarato de Quetiapina e 1,6% (1/62) para o placebo em pacientes com idades entre 18 e 24 anos, 0,8% (13/1663) para o Hemifumarato de Quetiapina e 1,1% (5/463) para o placebo em pacientes ≥ 25 anos de idade e 1,4% (2/147) para o Hemifumarato de Quetiapina e 1,3% (1/75) para o placebo em pacientes < 18 anos de idade.
Nos estudos de pacientes com mania bipolar, a incidência de comportamentos suicidas foi de 0% tanto para o Hemifumarato de Quetiapina (0/60) como para o placebo (0/58) em pacientes com idades entre 18 e 24 anos, 1,2% tanto para o Hemifumarato de Quetiapina (6/496) como para o placebo (6/503) em pacientes ≥ 25 anos de idade e 1,0% (2/193) para o Hemifumarato de Quetiapina e 0% (0/90) para o placebo em pacientes < 18 anos de idade.
Nos estudos de pacientes com depressão bipolar com episódios de depressão no transtorno afetivo bipolar tipo I, a incidência de comportamentos suicidas foi de 3,0% (7/233) para o Hemifumarato de Quetiapina e 0% (0/120) para o placebo em pacientes com idade entre 18 e 24 anos e 1,8% tanto para o Hemifumarato de Quetiapina (19/1616) como para o placebo (11/622) em pacientes ≥ 25 anos de idade. Não existem estudos conduzidos em pacientes com idade < 18 anos com depressão bipolar.
Cataratas / opacidade do cristalino
Em um estudo clínico para avaliar o potencial do Hemifumarato de Quetiapina versus risperidona de causar catarata no tratamento de longo prazo de pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo, Hemifumarato de Quetiapina em doses de 200-800 mg/dia foi não-inferior para a taxa de eventos em 2 anos de aumento do grau de opacidade do cristalino (opalescência nuclear, e padrões subcapsular cortical e posterior do LOCS II) LOCS II (Sistema de Classificação de Opacidade do Cristalino II) em comparação com a risperidona em doses de 2 a 8 mg/dia em pacientes com pelo menos 21 meses de exposição.
Adolescentes (13 a 17 anos de idade)
Esquizofrenia:
A eficácia de Hemifumarato de Quetiapina no tratamento de esquizofrenia em adolescentes foi demonstrada em um estudo clínico duplo-cego, placebo-controlado, de 6 semanas. Pacientes que preencheram o critério de diagnóstico DSM-IV para esquizofrenia foram randomizados em um dos três grupos de tratamento: Hemifumarato de Quetiapina 400 mg/dia (n= 73), Hemifumarato de Quetiapina 800 mg/dia (n= 74) ou placebo (n= 75). A medicação do estudo foi iniciada com 50 mg/dia e no Dia 2 aumentou para 100 mg/dia. Posteriormente, a dose foi titulada para uma dose alvo de 400 ou 800 mg com aumentos de 100 mg/dia, administrada duas ou três vezes ao dia. A variável primária de eficácia foi a mudança média a partir do basal na escala total da PANSS.
Os resultados do estudo demonstraram a eficácia de Hemifumarato de Quetiapina 400 mg/dia e 800 mg/dia em comparação ao placebo. A maior eficácia da dose de 800 mg em comparação com a dose de 400 mg não foi estabelecida.
Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade)
Episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar:
A eficácia de Hemifumarato de Quetiapina no tratamento de episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar em crianças e adolescentes foi demonstrada em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado de três semanas. Pacientes que preencheram o critério de diagnóstico DSM-IV para episódios de mania foram randomizados em um dos três grupos de tratamento - Hemifumarato de Quetiapina 400 mg/dia (n= 95), Hemifumarato de Quetiapina 600 mg/dia (n= 98) ou placebo (n= 91).
A medicação do estudo foi iniciada com 50 mg/dia e no Dia 2 aumentou para 100 mg/dia. Posteriormente, a dose foi titulada para uma dose alvo de 400 ou 600 mg com aumentos de 100 mg/dia, administrada duas ou três vezes ao dia. A variável primária de eficácia foi a mudança média a partir do basal no escore total da YMRS.
Os resultados do estudo demonstraram a eficácia superior de Hemifumarato de Quetiapina 400 mg/dia e 600 mg/dia em comparação ao placebo. A maior eficácia da dose de 600 mg em comparação com a dose de 400 mg não foi estabelecida.
Referências:
1. (Gefvert O. et al. Psychopharmacology 1998; 135: 119-26).
2.(Peuskens J, Link CG. Acta Psychiatry Scand 1997; 96: 265-73; Copolov DL et al. Psychol Med 2000; 30: 95-106).
3. (Vieta E et al. Curr Med Res Opin 2005; 21(6): 923-34).
Comprimido de Liberação Prolongada
Esquizofrenia
A eficácia do o Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada no tratamento da esquizofrenia foi demonstrada em um estudo clínico placebo-controlado de 6 semanas em pacientes que preencheram os critérios DSM-IV (Manual de Diagnóstico e Estatística de Transtornos Mentais) para esquizofrenia.
A variável primária de resultado no estudo clínico placebo-controlado foi a mudança do basal para avaliação final na escala total da PANSS (Escala de Síndrome Positiva e Negativa). o Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada 400 mg/dia, 600 mg/dia e 800 mg/dia foi associado a uma melhora estatisticamente significativa dos sintomas psicóticos em comparação com o placebo. O efeito das doses de 600 mg e 800 mg foi maior do que o da dose de 400 mg1.
Em um estudo de longo prazo em pacientes com esquizofrenia estável mantidos com o Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada por 16 semanas, o o Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada foi mais efetivo que o placebo na prevenção da recidiva. O risco estimado de recidiva após 6 meses de tratamento foi de 14,3% para o grupo de tratamento com o Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada comparado com 68,2% para o placebo. A dose média foi de 669 mg2.
Em monoterapia ou adjuvante no tratamento de episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar
Em um estudo clínico, o Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada demonstrou ser efetivo como monoterapia na redução dos sintomas de mania em pacientes com mania bipolar em doses entre 400 e 800 mg/dia. O efeito do Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada foi significativo no dia 4 e foi mantido até o final do estudo (semana 3).
Em estudos clínicos, o Hemifumarato de Quetiapina comprimido revestido demonstrou ser efetivo como monoterapia ou em terapia adjuvante na redução dos sintomas de mania em pacientes com mania bipolar. A dose mediana do Hemifumarato de Quetiapina comprimido revestido na média da última semana nos respondedores foi de aproximadamente 600 mg/dia e aproximadamente 85% dos respondedores estavam dentro da faixa de doses de 400 a 800 mg/dia3.
Episódios de depressão associados ao transtorno afetivo bipolar
Em um estudo clínico que incluiu pacientes com transtorno afetivo bipolar I, bipolar II e pacientes com e sem ciclagem rápida, o Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada demonstrou ser efetivo em pacientes com depressão bipolar nas doses de 300 mg/dia. o Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada foi superior ao placebo na redução da escala total MADRS (Escala de Montgomery-Asberg para Depressão). O efeito antidepressivo do Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada foi significativo no dia 8 (semana 1) e foi mantido até o final do estudo (semana 8).
Em dois estudos clínicos que incluíram pacientes com transtorno afetivo bipolar I, bipolar II e pacientes com e sem ciclagem rápida, o Hemifumarato de Quetiapina comprimido revestido demonstrou ser efetivo em pacientes com depressão bipolar nas doses de 300 e 600 mg/dia, entretanto, não foi observado benefício adicional com a dose de 600 mg durante tratamento de curto prazo.
Em ambos os estudos, o Hemifumarato de Quetiapina comprimido revestido foi superior ao placebo na redução da escala total MADRS. O efeito antidepressivo do Hemifumarato de Quetiapina comprimido revestido foi significativo no dia 8 (semana 1) e foi mantido até o final dos estudos (semana 8). O tratamento com o Hemifumarato de Quetiapina comprimido revestido 300 ou 600 mg à noite reduziu os sintomas de depressão e de ansiedade em pacientes com depressão bipolar. Houve menos episódios de mania emergente do tratamento com cada uma das doses do Hemifumarato de Quetiapina comprimido revestido do que com placebo. Para o grupo de dose 300 mg, foi observada uma melhora estatisticamente significativa em relação ao placebo na redução de pensamentos suicidas medidos pelo item 10 da MADRS e melhora da qualidade de vida e da satisfação relatada para várias áreas funcionais, medidas usando o Questionário de Satisfação e Qualidade de Vida (Q-LES-Q [SF]).
A manutenção da eficácia antidepressiva foi estabelecida em dois estudos clínicos de depressão bipolar com o Hemifumarato de Quetiapina comprimido revestido em adultos. Esses estudos incluíram uma fase aguda placebo-controlada de 8 semanas seguida por uma fase contínua placebo controlada de pelo menos 26 semanas e de até 52 semanas de duração. Os pacientes tinham que estar estáveis no término da fase aguda para serem randomizados para a fase contínua. Em ambos os estudos, o Hemifumarato de Quetiapina comprimido revestido foi superior ao placebo, aumentando o tempo até a recorrência de qualquer evento de humor (depressão, misto ou de mania). A redução de risco dos estudos agrupados foi de 49%. O risco de um evento de humor para o Hemifumarato de Quetiapina comprimido revestido versus placebo foi reduzido em 41% com a dose de 300 mg e em 55% com a dose de 600 mg.
Episódios de depressão maior em Transtorno Depressivo Maior (MDD) como terapia adjuvante
Nos estudos clínicos, o Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada demonstrou ser eficaz como terapia adjuvante para o tratamento de pacientes que preencheram os critérios DSM-IV para transtorno depressivo maior.
Dois estudos de curta duração (6 semanas), incluíram 919 pacientes que já tinham apresentado uma resposta inadequada a pelo menos um antidepressivo e com uma pontuação média total de HAM-D de 24 na inclusão.
o Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada, em doses de 150 mg e 300 mg, administrado como tratamento adjuvante à terapia antidepressiva em curso, demonstrou superioridade sobre o tratamento antidepressivo em monoterapia na redução dos sintomas depressivos medidos pela melhora da pontuação total (MADRS). Foi observada melhora estatisticamente significante dos sintomas do transtorno depressivo maior, medidos pela pontuação total da escala de MADRS na semana 1. o Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada também demonstrou melhorar os sintomas de ansiedade medidos pela pontuação total da HAM-A.
Ideação suicida e comportamento suicida ou piora clínica
Em estudos clínicos placebo-controlados de curta duração abrangendo todas as indicações e idades, a incidência de comportamentos suicidas foi 0,8% tanto para Hemifumarato de Quetiapina (76/9327) como para placebo (37/4845).
Nos estudos de pacientes com esquizofrenia, a incidência de comportamentos suicidas foi de 1,4% (3/212) para o Hemifumarato de Quetiapina e 1,6% (1/62) para o placebo em pacientes com idades entre 18 e 24 anos, 0,8% (13/1663) para o Hemifumarato de Quetiapina e 1,1% (5/463) para o placebo em pacientes ≥ 25 anos de idade e 1,4% (2/147) para o Hemifumarato de Quetiapina e 1,3% (1/75) para o placebo em pacientes < 18 anos de idade.
Nos estudos de pacientes com mania bipolar, a incidência de comportamentos suicidas foi de 0% tanto para o Hemifumarato de Quetiapina (0/60) como para o placebo (0/58) em pacientes com idades entre 18 e 24 anos, 1,2% tanto para o Hemifumarato de Quetiapina (6/496) como para o placebo (6/503) em pacientes ≥ 25 anos de idade e 1,0% (2/193) para o Hemifumarato de Quetiapina e 0% (0/90) para o placebo em pacientes < 18 anos de idade.
Nos estudos de pacientes com depressão bipolar, a incidência de comportamentos suicidas foi de 3,0% (7/233) para o Hemifumarato de Quetiapina e 0% (0/120) para o placebo em pacientes com idade entre 18 e 24 anos e 1,8% tanto para o Hemifumarato de Quetiapina (19/1616) como para o placebo (11/622) em pacientes ≥ 25 anos de idade. Não existem estudos conduzidos em pacientes < 18 anos de idade com depressão bipolar.
Nos estudos de pacientes com transtorno depressivo maior, a incidência de comportamentos suicidas foi de 2,1% (3/144) para Hemifumarato de Quetiapina e 1,3% (1/75) para o placebo em pacientes com idades entre 18 e 24 anos e de 0,6% (11/1798) para o Hemifumarato de Quetiapina e 0,7% (7/1054) para o placebo em pacientes ≥ 25 anos de idade. Não existem estudos conduzidos em pacientes < 18 anos de idade, com transtorno depressivo maior.
Cataratas / opacidade do cristalino
Em um estudo clínico para avaliar o potencial do o Hemifumarato de Quetiapina comprimido revestido versus risperidona de causar catarata no tratamento de longo prazo de pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo, o Hemifumarato de Quetiapina comprimido revestido em doses de 200-800 mg/dia foi não-inferior para a taxa de eventos em 2 anos de aumento do grau de opacidade do cristalino (opalescência nuclear, e padrões subcapsular cortical e posterior do LOCS II) LOCS II (Sistema de Classificação de Opacidade do Cristalino II) em comparação com a risperidona em doses de 2 a 8 mg/dia em pacientes com pelo menos 21 meses de exposição.
Referências:
1. Kahn R et al. Biological Psychiatry 2007; 61 (8 Suppl S):262S, Abs 845.
2. Peuskens J et al. European Psychiatry (Paris) 2007; 22 (Suppl 1): S132, P107.
3. Vieta E et al. Curr Med Res Opin 2005; 21(6): 923-34.
Características Farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
O Hemifumarato de Quetiapina é um agente antipsicótico atípico. O Hemifumarato de Quetiapina e seu metabólito ativo no plasma humano, a norquetiapina, interagem com ampla gama de receptores de neurotransmissores. O Hemifumarato de Quetiapina e a norquetiapina exibem afinidade pelos receptores de serotonina (5HT2) e pelos receptores de dopamina D1 e D2 no cérebro. Acredita-se que esta combinação de antagonismo ao receptor com alta seletividade para receptores 5HT2 em relação ao receptor de dopamina D2 é o que contribui para as propriedades antipsicóticas clínicas e reduz a suscetibilidade aos efeitos colaterais extrapiramidais (EPS) do Hemifumarato de Quetiapina em comparação com os antipsicóticos típicos. O Hemifumarato de Quetiapina não possui afinidade pelo transportador de norepinefrina (NET) e tem baixa afinidade pelo receptor de serotonina 5HT1A, enquanto a norquetiapina tem alta afinidade por ambos. A inibição do NET e a ação agonista parcial do receptor 5HT1A pela norquetiapina podem contribuir para a eficácia terapêutica do Hemifumarato de Quetiapina como um antidepressivo. O Hemifumarato de Quetiapina e a norquetiapina têm também alta afinidade pelos receptores histamínicos e alfa1-adrenérgicos, e afinidade moderada pelos receptores alfa2-adrenérgicos. O Hemifumarato de Quetiapina também possui baixa afinidade pelos receptores muscarínicos enquanto que a norquetiapina tem afinidade moderada à alta por vários subtipos de receptores muscarínicos, o que pode esclarecer os efeitos anticolinérgicos (muscarínicos).
Efeitos Farmacodinâmicos
O Hemifumarato de Quetiapina é ativa em testes de atividade antipsicótica, como condicionamento para evitar estímulos indesejáveis. O Hemifumarato de Quetiapina também reverte a ação dos agonistas de dopamina, que é medida tanto em termos comportamentais quanto eletrofisiológicos, e aumenta a concentração dos metabólitos de dopamina, que é uma indicação neuroquímica do bloqueio do receptor de dopamina D2.
Em testes pré-clínicos preditivos de EPS, o Hemifumarato de Quetiapina é diferente dos antipsicóticos típicos e tem um perfil atípico. A quetiapina não produz supersensibilidade nos receptores de dopamina D2 após administração crônica. O Hemifumarato de Quetiapina causa apenas catalepsia leve em doses eficazes de bloqueio do receptor de dopamina D2. O Hemifumarato de Quetiapina demonstra seletividade para o sistema límbico por produzir bloqueio de despolarização nos neurônios mesolímbicos A10, mas não nos neurônios nigro-estriatais A9 que contêm dopamina após administração crônica. O Hemifumarato de Quetiapina exibe uma suscetibilidade mínima a causar distonia em macacos Cebus sensibilizados com haloperidol ou sem pré-sensibilização após administração aguda e crônica.
Propriedades Farmacocinéticas
Comprimido Revestido / Comprimido de Liberação Prolongada
O Hemifumarato de Quetiapina é bem absorvida e extensivamente metabolizada após administração oral.
Aproximadamente 83% do Hemifumarato de Quetiapina se liga a proteínas plasmáticas. No estado de equilíbrio, o pico de concentração molar do metabólito ativo norquetiapina é 35% do observado para o Hemifumarato de Quetiapina. A meia-vida de eliminação do Hemifumarato de Quetiapina e da norquetiapina são de aproximadamente 7 e 12 horas, respectivamente.
As farmacocinéticas do Hemifumarato de Quetiapina e da norquetiapina são lineares através da faixa de dose aprovada. A cinética do Hemifumarato de Quetiapina não difere entre homens e mulheres.
A depuração média do Hemifumarato de Quetiapina no idoso é aproximadamente 30% a 50% menor do que a observada em adultos com idade entre 18 e 65 anos.
A depuração plasmática média do Hemifumarato de Quetiapina foi reduzida em aproximadamente 25% em indivíduos com insuficiência renal grave (depuração de creatinina menor que 30 mL/min/1,73 m2), mas os valores individuais de depuração estão dentro da faixa para indivíduos normais. A fração de dose molar média entre Hemifumarato de Quetiapina livre e o metabólito ativo norquetiapina no plasma humano é < 5% da dose livre excretada na urina.
Metabolismo
O Hemifumarato de Quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fígado, com a droga-mãe constituindo menos de 5% do material inalterado relacionado ao fármaco na urina ou nas fezes, após administração de Hemifumarato de Quetiapina marcada radioativamente. Aproximadamente 73% do Hemifumarato de Quetiapina radioativa é excretada na urina e 21% nas fezes. A depuração plasmática média do Hemifumarato de Quetiapina é reduzida em aproximadamente 25% em indivíduos com função hepática prejudicada (cirrose alcoólica estável).
Como o Hemifumarato de Quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fígado, altos níveis plasmáticos são esperados em indivíduos ou na população com insuficiência hepática e ajustes de dose podem ser necessários nesses pacientes.
Investigações in vitro estabeleceram que a CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo do Hemifumarato de Quetiapina mediado pelo citocromo P450. A norquetiapina é principalmente formada e eliminada via CYP3A4.
O Hemifumarato de Quetiapina e diversos de seus metabólitos (incluindo a norquetiapina) foram considerados inibidores fracos da atividade do citocromo humano P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 in vitro. A inibição in vitro da CYP é observada apenas em concentrações aproximadamente 5 a 50 vezes maiores que as observadas na faixa de dose eficaz usual de 300 a 800 mg/dia em humanos. Com base nesses resultados in vitro, é improvável que a coadministração de Hemifumarato de Quetiapina e outros fármacos resulte em inibição clinicamente significativa do metabolismo do outro fármaco mediado pelo citocromo P450.
Exclusivo Comprimido Revestido
A biodisponibilidade do Hemifumarato de Quetiapina não é afetada de forma significativa pela administração com alimentos.
Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade):
No estado de equilíbrio, a farmacocinética do Hemifumarato de Quetiapina em crianças e adolescentes foi semelhante à de adultos, enquanto que a AUC e a Cmáx da norquetiapina foram maiores em crianças e adolescentes do que em adultos, 45% e 31%, respectivamente. No entanto quando ajustadas para o peso corporal, a AUC e a Cmáx do Hemifumarato de Quetiapina em crianças e adolescentes foram menores do que em adultos, 41% e 39%, respectivamente, enquanto que a farmacocinética da norquetiapina foi semelhante.
Exclusivo Comprimido de Liberação Prolongada
Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na depuração oral aparente (Cl/F) e na exposição do Hemifumarato de Quetiapina entre indivíduos com esquizofrenia e transtorno bipolar.
Dados de segurança pré-clínica
Estudos de toxicidade aguda
O Hemifumarato de Quetiapina tem baixa toxicidade aguda. Os resultados encontrados em camundongos e ratos após administração oral (500 mg/kg) ou intraperitoneal (100 mg/kg) foram típicos de um agente neuroléptico efetivo e incluiram decréscimo da atividade motora, ptose, perda do reflexo para endireitar a postura, fluido ao redor da boca e convulsões.
Estudos de toxicidade de doses repetidas
Em estudos de doses múltiplas em ratos, cachorros e macacos, foram observados efeitos previstos de fármacos antipsicóticos no Sistema Nervoso Central (SNC) com Hemifumarato de Quetiapina (por exemplo, sedação em doses baixas e tremor, convulsões ou prostração em altas doses).
A hiperprolactinemia, induzida pela atividade antagonista do Hemifumarato de Quetiapina ou de seus metabólitos sobre o receptor de dopamina D2, variou entre as espécies, mas foi mais acentuada em ratos, e foram observados diversos efeitos consequentes a isso em um estudo de 12 meses, incluindo hiperplasia mamária, aumento do peso da pituitária, diminuição do peso uterino e aumento do crescimento das fêmeas.
Alterações funcionais e morfológicas reversíveis no fígado, consistentes com indução das enzimas hepáticas, foram observadas em camundongos, ratos e macacos.
Hipertrofia de células foliculares da tireóide e alterações concomitantes nos níveis plasmáticos dos hormônios tireoidianos ocorreram em ratos e macacos.
A pigmentação de uma série de tecidos, particularmente a tireóide, não foi associada com qualquer efeito morfológico ou funcional.
Aumentos transitórios da frequência cardíaca, sem efeitos sobre a pressão arterial, ocorreram em cachorros.
Cataratas triangulares posteriores observadas em cachorros após 6 meses de tratamento em doses de 100 mg/kg/dia foram consistentes com a inibição da biossíntese de colesterol no cristalino. Não foi observada catarata em macacos Cynomolgus recebendo até 225 mg/kg/dia, nem em roedores. A monitoração em estudos clínicos não revelou opacidade de córnea relacionada ao fármaco em seres humanos.
Não foi observada evidência de redução de neutrófilos ou agranulocitose em qualquer dos estudos de toxicidade.
Estudos de carcinogenicidade
No estudo em ratos (doses de 0, 20, 75 e 250 mg/kg/dia), a incidência de adenocarcinomas mamários aumentou em todas as doses em ratas fêmeas, consequência da hiperprolactinemia prolongada.
Em ratos (250 mg/kg/dia) e camundongos (250 e 750 mg/kg/dia) machos, houve aumento da incidência de adenomas benignos de células foliculares tireoidianas, consistente com os mecanismos conhecidos específicos de roedores, resultantes da intensificação da depuração da tiroxina hepática.
Estudos de reprodução
Efeitos relacionados aos níveis de prolactina elevados (redução marginal da fertilidade em machos e pseudogravidez, períodos prolongados de cio, aumento do intervalo pré-coito e redução da taxa de gravidez) foram observados em ratos, embora estes achados não sejam diretamente relevantes para seres humanos, devido às diferenças entre espécies no controle hormonal da reprodução.
O Hemifumarato de Quetiapina não apresentou efeitos teratogênicos.
Estudos de mutagenicidade
Estudos de toxicidade genética com Hemifumarato de Quetiapina mostraram que ela não é mutagênica ou clastogênica.
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