Hemofil M 1000UI, caixa com 1 frasco-ampola com pó para solução de uso intravenoso + 1 frasco-ampola com 10mL de diluente + 1 conjunto de reconstituição e injeção (embalagem hospitalar)

O Hemofil M deve ser administrado somente por via intravenosa.

O pico do nível previsto de FAH in vitro expresso como U.I./dL de plasma ou % (porcentagem) do normal, pode ser calculado multiplicando-se a dose administrada por kg do peso do corpo (U.I./kg) por dois. Este cálculo está baseado no resultado clínico de Abildgaard et al² com o apoio de dados de um estudo em colaboração sobre recuperação e sobrevivência in vivo com quinze lotes diferentes de Hemofil M, fator VIII de coagulação (humano) em 56 hemofílicos que demonstraram um ponto médio do pico de recuperação acima da linha basal média de pré-infusão de cerca de 2,0 U.I./dL por U.I./kg infundida por peso do corpo.

Exemplo

• Uma dose de 1.750 U.I. de FAH administrada a um paciente de 70 kg, i.e., 25 U.I./kg (1750/70) deve causar um pico de pós-infusão de aumento de FAH de 25 x 2 = 50 U.I./dL (50% do normal);
• Um nível de pico de 70% é necessário em uma criança de 40 kg. Nesta situação a dose deve ser de 70/2 x 40 = 1400 U.I.

Esquema da Dosagem Recomendada

A dosagem deve ser supervisionada pelo médico. O presente esquema serve de guia para a dosagem:

Hemorragia
Grau de Hemorragia	Atividade necessária de FAH pós-infusão no sangue (como % do normal ou U.I./dL de plasma)	Frequência de Infusão
Hemartrose inicial ou sangramento de músculo ou sangramento oral	20 - 40	Inicie a infusão a cada 12 a 24 h, por 1 a 3 dias até que o episódio hemorrágico como indicado pela dor seja resolvido ou a cicatrização seja alcançada
Hemartrose mais intensa, sangramento de músculo ou hematoma	30 - 60	Repita a infusão a cada 12 ou 24 h, por 3 dias ou mais, até que a dor ou o mal passe.
Os sangramentos graves como lesões da cabeça, sangramento da garganta, dor abdominal forte	60 - 100	Repita a infusão de cada 8 a 24 h até resolver o caso.
Cirurgia
Tipo de Operação
Cirurgias menores, incluindo extrações de dente	60 - 80	Uma só infusão mais terapia anti-fibrinolítica oral dentro de 1 h é suficiente, em cerca de 70% dos casos
Cirurgias maiores	80 - 100 (pré e pós-operatório)	Repita a infusão de cada 8 a 24 h dependendo do estado da cura

Se o sangramento não é controlado com a dose prescrita, o nível plasmático de fator VIII deve ser determinado e deve administrar uma dose de Hemofil M suficiente para atingir resposta clínica satisfatória.

Sob certas circunstâncias (por exemplo, a presença de um inibidor de baixo título), dose maior do que a recomendada pode ser necessário, como por tratamento padrão. Em pacientes com alta titulação de inibidores de fator VIII, a terapia com Hemofil M pode não ser eficaz e outras opções terapêuticas devem ser consideradas.

A dosagem e a duração do tratamento depende da severidade da deficiência de fator VIII, da localização e extensão da hemorragia e condição clínica do paciente. O cuidadoso controle da terapia de substituição é de suma importância nos casos de cirurgias maiores ou hemorragias que impliquem perigo de vida.

Embora a dose possa ser estimada pelos cálculos acima, recomenda-se que, sempre que for possível sejam realizadas as devidas análises laboratoriais, inclusive os ensaios seriais do FAH no plasma do paciente a intervalos convenientes, para garantir a consecução e manutenção dos níveis adequados de FAH.

Reconstituição: usar técnicas assépticas

1. Levar o Hemofil M (liofilizado) e a água para injetáveis (diluente) à temperatura ambiente;
2. Retirar a tampa dos frascos do concentrado e do diluente para deixar descoberta a parte central das rolhas de borracha;
3. Desinfetar as rolhas com solução germicida;
4. Remover a cobertura de proteção de uma extremidade da agulha de duas pontas e inserir a agulha exposta na rolha do diluente;
5. Retirar a cobertura de proteção da outra extremidade da agulha de duas pontas. Virar o frasco de diluente sobre o frasco do Hemofil M em posição reta, e rapidamente inserir a ponta livre da agulha na rolha do frasco do Hemofil M no centro. O vácuo do frasco de Hemofil M extrairá o diluente;
6. Desconectar os dois frascos, retirando a agulha da rolha do frasco de diluente e depois retirar a agulha do frasco do Hemofil M. Agitar suavemente até diluir todo o material. Verificar se o Hemofil M dissolveu-se completamente para evitar que o filtro retire o material ativo.

Nota: Não refrigerar após reconstituição.

Administração: usar técnica asséptica

Administrar em temperatura ambiente.

O Hemofil M deve ser administrado dentro de três horas após reconstituição.

Injeção com seringa intravenosa:

Os medicamentos parenterais devem ser examinados quanto a formação de partículas ou descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permitirem.

Recomenda-se o uso de seringas de plástico para este produto porque as soluções deste tipo tendem a aderir à superfície polida do vidro das seringas de vidro.

1. Fixar a agulha de filtro na seringa descartável e puxar o êmbolo para que o ar entre na seringa.
2. Inserir a agulha no Hemofil M, fator VIII de coagulação (humano) reconstituído.
3. Injetar ar no frasco e extrair o material reconstituído para dentro da seringa.
4. Retirar e descartar a agulha de filtro da seringa. Fixar uma agulha apropriada e fazer a aplicação intravenosa seguindo as instruções sobre a velocidade de administração.
5. Se o paciente tiver que receber mais de um frasco de Hemofil M o conteúdo de dois frascos pode ser extraído para a mesma seringa usando uma nova agulha de filtro para diminuir a perda do Hemofil M.

Convém lembrar que as agulhas de filtro destinam-se a filtrar o conteúdo de um só frasco de Hemofil M.

Velocidade de Administração

As preparações de Hemofil M, fator VIII de coagulação (humano) podem ser administradas a uma velocidade de até 10 mL por minuto, sem que ocorram reações importantes.

Siga orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

A identificação do defeito de coagulação como deficiência do Fator VIII é indispensável antes de se iniciar a administração do Hemofil M.

Inibidores do fator VIII

Os pacientes devem ser avaliados quanto ao desenvolvimento de inibidores do fator VIII, se os níveis plasmáticos esperados da atividade do fator VIII não são obtidos, ou se a hemorragia não é controlada com a dose apropriada.

Nenhum benefício pode ser esperado a partir deste produto no tratamento de outras deficiências.

Formação de anticorpos à proteína murina

Hemofil M contém proteína murina em pequenas quantidades (menos de 0,1 ng/unidades de atividade de FAH) e por isso existirá sempre a possibilidade de que os pacientes tratados com este produto possam desenvolver hipersensibilidade às proteínas murinas. Não houve casos reportados de hipersensibilidade a proteína murina.

Aumento da pulsação

A pulsação deverá ser determinada antes e durante a administração do Hemofil M. Caso haja aumento significante das pulsações, a velocidade de administração deverá ser reduzida ou deverá ser suspensa provisoriamente a injeção, para que os sintomas desapareçam rapidamente.

Sensibilidade ao látex

Certos componentes usados na embalagem deste produto contêm látex natural que podem causar reações alérgicas. Precaução quando tratar pacientes com sensibilidade ao látex de borracha natural.

Informações aos pacientes

• Informar os pacientes a reportarem ao médico ou profissional da saúde qualquer reação adversa ou problemas na administração do Hemofil M;
• O parvovírus B19 afeta mais seriamente mulheres grávidas ou indivíduos imunocomprometidos, Os sintomas de infecção por parvovírus B19 incluem febre, sonolência, calafrios e inflamação no nariz seguido de cerca de duas semanas depois por um exantema e dor nas articulações;
• Evidência de hepatite A pode incluir vários dias a semanas de perda de apetite, baixo grau de febre, seguido de náusea, vômito e dor no abdômen. Urina escura e um aspecto amarelado são também sintomas comuns. Pacientes devem ser orientados a consultar o médico se tais sintomas aparecerem;
• Informar os pacientes sobre os primeiros indícios das reações de hipersensibilidade, tais como erupções, urticárias generalizadas, compressão do tórax, respiração ofegante, hipotensão e anafilaxia. Informar o paciente a suspender o uso do produto e consultar o médico se ocorrerem estes sintomas.

Análises de Laboratório

Embora se possa calcular a dosagem pelos dados indicados nesta bula, recomenda-se que, sempre que for possível, sejam feitas análises de laboratório apropriadas no plasma do paciente, em intervalos convenientes, para garantir a consecução e manutenção dos níveis adequados de FAH.

Se o teor do FAH do plasma do paciente não atingir os níveis previstos ou se o sangramento não puder ser controlado depois de uma dosagem aparentemente adequada, deve-se suspeitar da presença de inibidores. Existem procedimentos laboratoriais próprios para determinar e quantificar a presença de inibidores como unidades de FAH neutralizados para cada mL de plasma ou pelo volume total estimado de plasma.

Se o inibidor estiver com níveis baixos (isto é, <10 Unidades Bethesda/mL) depois da administração de unidades suficientes de FAH para neutralizar o inibidor, unidades adicionais de FAH induzirão a reação prevista.

Informe seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Advertências do Hemofil M

---

Hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade do tipo alérgica, incluindo anafilaxia, foram relatadas com o uso de Hemofil M, e têm sido manifestados, por exemplo, broncoespasmo, dispneia, hipotensão, dor torácica, edema facial, urticária, erupção cutânea, rubor, prurido, náuseas.

Anticorpos neutralizantes

O desenvolvimento de anticorpos neutralizantes (inibidores) ao fator VIII é uma complicação conhecida do tratamento de pacientes com Hemofilia A. Inibidores têm sido reportados predominantemente em pacientes não tratados previamente. O risco de desenvolver inibidores está correlacionada com a extensão de exposição ao fator VIII, o risco mais elevado está dentro dos primeiros 20 dias de exposição, e a fatores genéticos e ambientais.

O risco de desenvolver inibidores depende do número de fatores relacionado com as características do paciente (por exemplo, tipo de mutação do gene do fator VIII, histórico familiar, etnia), que acredita representar o maior risco para a formação de inibidores.

Transmissão de agentes infecciosos

O Hemofil M é preparado a partir de plasma humano. Produtos obtidos de plasma humano podem conter agentes infecciosos, tais como vírus, que podem causar doença. O risco de tais produtos transmitirem um agente infeccioso tem sido reduzido pela investigação dos doadores de plasma para a pré-exposição a certos vírus, pelos testes para verificar a presença de certas infecções virais comuns e pela inativação e/ou remoção de certos vírus.

A vacinação apropriada (contra hepatite A e B) deve ser considerada para pacientes que recebem regularmente/repetidamente produtos derivado de plasma, incluindo o Hemofil M. Apesar destas medidas, tais produtos podem ainda potencialmente transmitir doença. Devido a este produto ser preparado de sangue humano, ele pode carregar um risco de transmitir agentes infecciosos como vírus e teoricamente, o agente da doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ). Isso também se aplica para vírus desconhecidos ou emergentes e outros agentes patogênicos.

Todas as infecções consideradas por um médico que podem ter sido transmitidas por este produto devem ser reportadas pelo médico ou outro profissional de saúde para Baxter. O médico deve discutir os riscos e benefícios deste produto com o paciente.

Os indivíduos que recebem infusões de produtos de sangue ou de plasma podem manifestar indícios e/ou sintomas de certas infecções virais, principalmente a hepatite não A, não B. Mas como se indica na parte referente a Farmacologia Clínica, um grupo desses pacientes tratados com Hemofil M, fator VIII de coagulação (humano) não manifestou indícios ou sintomas de hepatite não A, não B durante período de observação de 3 a 9 meses.

Reações adversas em ensaios clínicos

As reações adversas apresentadas nesta seção foram identificadas com base na experiência dos ensaios clínicos com Hemofil M em pacientes previamente tratados com outros concentrados de fator VIII ou produtos de sangue (N = 74), e pacientes não tratados previamente (N = 50).

Classe do Sistema de Órgãos	Reação	Número de casos (freqüência)
Desordem do sistema sanguíneo e linfático	Inibidores do fator VIII	3 (5,7%)*
Desordem do sistema nervoso	Vertigem	1 (0,8%)
	Dor de cabeça	1 (0,8%)
	Disgeusia	1 (0,8%)
Desordem generalizada e condições do local de administração	Pirexia	1 (0,8%)
	Inflamação no local da infusão	2 (1,6%)

*Em um estudo que inclui 43 pacientes não tratados previamente e 10 pacientes tratados minimamente, ou seja, pacientes com uma única exposição do concentrado de fator VIII ou produtos de sangue, 3 do total de 53 pacientes (5,7%) desenvolveram inibidores durante o estudo.

Hemofil M foi administrado em 11 pacientes não tratados previamente com fator VIII de coagulação (humano). Não foi demonstrado sinais de hepatite ou infecção por HIV nos seguintes 3 a 9 meses.

Um estudo com 25 pacientes tratados com Hemofil M, e monitorados por 3 a 6 meses não demonstrou evidência de anticorpos em resposta à proteína murina. Mais de 1.000 infusões de Hemofil M foram administradas durante os ensaios clínicos. Eventos adversos reportados incluem um único episódio de aperto no peito, imprecisão e tontura, e um paciente reportou paladar incomum após cada infusão.

Reações adversas pós-comercialização

Adicionalmente aos ensaios clínicos, as seguintes reações adversas foram relatadas na experiência pós-comercialização:

Desordens do sistema imune:

Anafilaxia, reações de hipersensibilidade.

Desordens oculares:

Comprometimento visual, hiperemia ocular.

Desordens cardíacas:

Cianose, bradicardia, taquicardia.

Desordens vasculares:

Hipotensão, rubor.

Desordens respiratórias, torácicas e do mediastino:

Broncoespasmo, dispnéia, tosse e hiperventilação.

Desordens gastrointestinais:

Diarréia, vômito, náusea, dor abdominal.

Desordens cutâneas e subcutâneas:

Urticária, exantema, prurido, hiperidrose.

Desordens generalizadas e condições do local de administração:

Edema facial, edema, calafrios, fadiga, dor torácica, dor musculoesquelética, irritabilidade.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Gravidez

Não foram feitos estudos de reprodução animal com o Hemofil M. A segurança do uso de Hemofil M em mulheres grávidas não foi estabelecida. Não é conhecido se o Hemofil M pode prejudicar o feto quando administrado a uma mulher grávida ou se pode afetar a capacidade reprodutiva. Hemofil M só deve ser administrado a uma mulher grávida se realmente necessário.

Categoria “C” de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactantes

A segurança de Hemofil M para uso em lactantes não foi estabelecida. Não se sabe se este medicamento pode ser excretado no leite materno. Os médicos devem considerar cuidadosamente os riscos e benefícios para cada paciente em específico antes de prescrever Hemofil M. Hemofil M deve ser administrado em lactantes se clinicamente indicado.

Apresentações

O Hemofil M, fator VIII de coagulação (humano), é fornecido em frascos de dose única. Cada frasco traz indicado no rótulo a potência em Unidades Internacionais (250 UI, 500 UI ou 1000 UI) e é acompanhado de 10mL de água para injetáveis e um conjunto de reconstituição e injeção.

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Composição

Excipientes: albumina humana, polietileno glicol 3350 (macrogol), histidina, glicina.

São desconhecidos quaisquer efeitos indesejáveis relacionados com superdosagem.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não são conhecidas interações do produto com outros medicamentos.

Resultados de Eficácia

---

Estudo Original Segurança e Eficácia 069901^1,2

A segurança, eficácia hemostática, farmacocinética e imunogenicidade do Fator VIII de Coagulação foram avaliadas em um estudo aberto, duplo-cego, randomizado, cruzado, em 111 indivíduos com idade igual ou superior a 10 anos. O estudo clínico foi conduzido em indivíduos previamente tratados (PTPs com ≥ 150 dias de exposição) diagnosticados com hemofilia A moderada a grave (nível de FVIII ≤ 2% do normal) com ≥ 10 anos de idade (20 apresentaram 10 a < 13, 22 apresentaram 13 a < 16 e 69 apresentaram 16 anos ou mais). Foram excluídos os indivíduos com histórico ou nível detectável de inibidor do FVIII.

Os indivíduos autoadministraram o Fator VIII de Coagulação para profilaxia de rotina (≥ 25 UI/kg de peso corporal, 3-4 vezes por semana) e para o tratamento conforme a demanda de episódios hemorrágicos. Uma avaliação geral da eficácia foi realizada pelo indivíduo (para o tratamento residencial) ou pelo investigador do centro do estudo (para o tratamento sob supervisão médica), utilizando uma escala de excelente, boa, regular ou nenhuma, com base na qualidade do hemostase atingida com o Fator VIII de Coagulação para o tratamento de cada novo episódio hemorrágico.

Ao todo, 510 episódios hemorrágicos foram relatados, com média (± DP) de 6,1 ± 8,2 episódios hemorrágicos por indivíduo. Destes 510 episódios, 439 (86%) foram classificados como excelentes ou bons em sua resposta ao tratamento com Fator VIII de Coagulação, 61 (12%) foram classificados como regulares, 1 (0,2%) foi classificada como sem resposta e, para 9 (2%), a resposta ao tratamento foi desconhecida. Um total de 411 (81%) episódios hemorrágicos foi tratado com uma única infusão, 62 (12%) exigiu 2 infusões, 15 (3%) exigiu 3 infusões e 22 (4%) exigiu 4 ou mais infusões de Fator VIII de Coagulação para uma resolução satisfatória. Um total de 162 (32%) episódios hemorrágicos ocorreu de forma espontânea, 228 (45%) resultou de trauma antecedente e, para 120 (24%) episódios hemorrágicos, a etiologia foi desconhecida.

Tabela 1: Resultados de Eficácia Hemostática do Estudo 069901

Endpoint	Resultados em 510 novos episódios hemorrágicos tratados com Fator VIII de Coagulação
	162 (32%) espontâneos, 228 (45%) com trauma antecedente, 120 (24%) etiologia desconhecida
Qualidade da hemostase	Resposta excelente ou boa	439 (86%)
	Resposta regular	61 (12%)
	Sem resposta	1 (0,2%)
	Resposta desconhecida	9 (2%)
Número de infusões necessárias	Infusão única (1)	411 (81%)
	Duas (2) infusões	62 (12%)
	Três (3) infusões	15 (3%)
	Quatro (4) ou mais infusões	22 (4%)

A taxa de novos episódios hemorrágicos durante o regime profiláctico de 75 dias de exposição foi calculada em função da etiologia dos episódios hemorrágicos, para 107 indivíduos avaliáveis (n = 274 episódios hemorrágicos). Essas taxas são apresentadas na Tabela 2. A taxa global de novos episódios hemorrágicos no estudo da profilaxia foi de 0,52 ± 0,71.

Tabela 2: Taxa de Novos Episódios Hemorrágicos durante a Profilaxia

Etiologia do Episódio Hemorrágico	Média (± DP) de Novos Episódios Hemorrágicos Indivíduo/ Mês
Espontâneo	0,34 ± 0,49
Pós-traumático	0,39 ± 0,46
Desconhecido	0,33 ± 0,34

Estudo de Continuação 060102^3,4

Foram coletados dados de segurança e eficácia adicionais (abertos) sobre 82 indivíduos que continuaram com o tratamento após a participação no estudo original de segurança e eficácia. Os episódios hemorrágicos foram tratados com Fator VIII de Coagulação e o resultado do tratamento foi classificado como excelente, bom, regular ou nenhum, com base na qualidade da hemostase alcançada. A análise final da eficácia foi conduzida para 81 indivíduos que autoadministraram o Fator VIII de Coagulação em um regime profilático de rotina, por um período mínimo de 75 dias de exposição.

Ao todo, houve 837 episódios hemorrágicos em 70 dos 81 indivíduos. Os outros 11 indivíduos não apresentaram nenhum episódio hemorrágico. A resposta ao tratamento com Fator VIII de Coagulação foi classificada como excelente ou boa para 80,4% de todos os episódios hemorrágicos. A maioria (88%) dos episódios hemorrágicos exigiu apenas 1 ou 2 infusões para obter a hemostase. Entre os 837 episódios hemorrágicos, 2 (0,3%) não exigiram tratamento (0 infusões), 521 (62,2%) exigiram 1 infusão, 216 (25,8%) exigiram 2 infusões, 23 (2,7%) exigiram 3 infusões e 75 (9,0%) exigiram 4 ou mais infusões. Por etiologia, 45,3% destes eventos hemorrágicos foram secundários ao trauma e 27,7% ocorreram espontaneamente; os outros 27% apresentaram etiologia indeterminada.

Tabela 3: Resultados de Eficácia Hemostática do Estudo 060102

Endpoint	Resultados em 837 novos episódios hemorrágicos tratados com Fator VIII de Coagulação
	232 (27,7%) espontâneos, 379 (45,3%) com trauma, 226 (27%) de etiologia desconhecida
Qualidade da hemostase	Resposta excelente ou boa	673 (80,4%)
	Resposta regular	140 (16,7%)
	Sem resposta	1 (0,1%)
	Resposta desconhecida	23 (2,7%)a
Número de infusões necessárias	Infusão única (1)	521 (62,2%)
	Duas (2) infusões	216 (25,8%)
	Três (3) infusões	23 (2,7%)
	Quatro (4) ou mais infusões	75 (9%)
	Sem tratamento	2 (0,3%)

^a Dos 23 episódios hemorrágicos na categoria "Desconhecido", 20 de 23 não apresentaram registro de tratamento ou não foi possível discernir a necessidade de tratamento, 2 de 23 em 2 indivíduos não exigiram tratamento, e 1 de 23 foi tratado, em parte, com um produto à base do fator VIII não pertencente ao estudo (agrupado como "desconhecido").

Em um estudo com 53 crianças tratadas anteriormente (pelo menos 50 dias de exposição com diferentes preparações derivadas de plasma e de ator VIII de coagulação recombinante) com idade inferior a 6 anos (24 dos quais possuíam < 3 anos), 430 episódios hemorrágicos em 47 crianças foram registrados. Cinquenta e sete (13,3%) destes episódios não exigiram infusão; em 345 das hemorragias tratadas (93,8%) a eficácia de Fator VIII de Coagulação foi avaliada como excelente ou boa, em 18 (4,9%) como moderada, e para 5 (1,4%) episódios não existem dados disponíveis.

A profilaxia padrão (n = 21; 25 – 50 UI/kg, 3 – 4 x/semana) em relação à profilaxia modificada (n = 37) apresentou uma taxa anual de hemorragias de 4 (mediana) em comparação com um regime “sob demanda” (n = 5) com 24 hemorragias (mediana). Em 89% dos 368 episódios hemorrágicos tratados, 1 ou 2 injeções foram suficientes (duração de ≤ 5 minutos) para alcançar a hemostasia. Além disso, em 7 procedimentos cirúrgicos geralmente de pequeno porte em 7 pacientes, a eficácia intraoperatória e pós-operatória foi satisfatória. Em uma duração média de exposição de 156 dias, o inibidor não foi detectado em qualquer destas 53 crianças tratadas.

Estudo do Tratamento Perioperatório 069902^3,5

A segurança e eficácia do Fator VIII de Coagulação para o tratamento perioperatório foram investigadas em 59 indivíduos com hemofilia A grave ou moderadamente grave (fator VIII ≤ 2%), com idades entre 7 a 65 anos (3 apresentaram 7 a < 13, 6 apresentaram 13 a < 16 e 50 apresentaram ≥ 16). Um indivíduo optou por não se submeter à cirurgia planejada. Assim, 58 indivíduos foram submetidos a 65 procedimentos cirúrgicos, dentre os quais 6 indivíduos realizaram mais de 1 procedimento cada. Um sujeito foi retirado durante o período pós-operatório; portanto, 57 indivíduos concluíram o estudo. Dos 65 procedimentos, 22 em 22 indivíduos foram classificados como importante, 35 em 28 indivíduos foram classificados como menores e 8 em 8 indivíduos foram odontológicos.

Antes da cirurgia, os indivíduos receberam uma dose de ataque pré-operatória, destinada a aumentar o nível plasmático do fator VIII para 60% a 100% do normal, para os procedimentos odontológicos, ou 80% a 120% do normal, para todos os demais procedimentos cirúrgicos. Durante a cirurgia, os indivíduos receberam terapia de reposição por bolus (47 procedimentos) ou infusão contínua (18 procedimentos). Para infusão contínua, a taxa inicial foi de 4 UI/kg/h para os indivíduos com idade de > 12 anos e 5 UI/kg/h para indivíduos de 5 a 12 anos de idade. Após a alta hospitalar, os indivíduos continuaram a receber o Fator VIII de Coagulação para o controle da hemostase, conforme prescrito pelo investigador, por até 6 semanas para os procedimentos ortopédicos importantes e até 2 semanas para todos os demais procedimentos.

A eficácia intraoperatória foi classificada como excelente ou boa (a perda sanguínea intraoperatória excelente foi inferior à esperada para o tipo de procedimento realizado; a perda sanguínea intraoperatória boa foi conforme a esperada para o tipo de procedimento realizado) para 61 (93,9%) dos 65 procedimentos; a classificação não foi realizada para 3 procedimentos, sendo desconhecida para 1 procedimento. A eficácia pós-operatória foi classificada como excelente ou boa para 62 (95,4%) dos 65 procedimentos; a avaliação era desconhecida para 2 procedimentos e não foi feita para 1 procedimento. Dos 24 procedimentos que exigiram drenos cirúrgicos, as avaliações da eficácia no momento da remoção do dreno foram classificadas como excelentes ou boas para 20 (83,3%) procedimentos e regulares (a perda sanguínea intraoperatória regular foi superior à esperada para o tipo de procedimento executado) para 2 (8,3%) procedimentos; a classificação foi desconhecida para 1 procedimento e não foi realizada para 1 procedimento. Ambos os procedimentos que exigiram drenos cirúrgicos com classificações regulares foram cirurgias ortopédicas importantes.

Tabela 4: Resultados de Eficácia Hemostática do Estudo 069902

Endpoint	Resultados em 58 indivíduos submetidos a 65 procedimentos cirúrgicos durante o tratamento com Fator VIII de Coagulação (57 indivíduos concluíram o estudo) (22 procedimentos importantes, 35 menores, 8 odontológicos)
	24 avaliações realizadas no momento da remoção do dreno
Qualidade da hemostase intra pós-operatória	Avaliação intraoperatória
	Excelente ou boa	61 de 65 (93,9%)
	Avaliação pós-operatória
	Excelente ou boa	62 de 65 (95,4%)
Controle da hemorragia no local do dreno cirúrgico no momento da remoção	Excelente ou bom	20 de 24 (83,3%)
	Regular	2 (8,3%)
	Desconhecido	1
	Nenhum	1

Estudo da Profilaxia de Rotina 060201^3,6

Em um estudo clínico multicêntrico, aberto, prospectivo, randomizado, controlado, pós-comercialização do uso de Fator VIII de Coagulação em dois regimes profiláticos de tratamento, em comparação ao tratamento conforme a demanda, 53 pacientes de 7 a 65 anos de idade com hemofilia A grave a moderadamente grave (nível de FVIII < 2 UI/dL) foram analisados no grupo de acordo com o protocolo. Os indivíduos foram tratados, inicialmente, por 6 meses de terapia conforme a demanda e, em seguida, randomizados para 12 meses de um regime profilático padrão (20-40 UI/kg a cada 48 horas) ou regime profilático direcionado pela PK (20-80 UI/kg a cada 72 horas). Todos os indivíduos apresentaram histórico de, pelo menos, 8 episódios de hemorragia articular por ano ao entrar no estudo clínico. Cada sujeito do grupo de acordo com o protocolo aderiu a > 90% do número prescrito de infusões profiláticas; nenhum sujeito no estudo clínico ultrapassou o limite superior de 110% do número prescrito de infusões profiláticas.

A equação utilizada para determinar a dose do produto, ajustada pelo peso, utilizado no grupo da profilaxia direcionada pela PK, calculada a partir dos valores de recuperação incremental e meia-vida do participante individualmente, para atingir um nível mínimo ≥ 1 UI/dL no intervalo entre as administrações de 72 horas, é definida a seguir:

• Di = (2)^72/t_i / r_i (i é o indivíduo).
  • D = dose alvo de FVIII (UI/kg) que garante que um nível mínimo ≥1 IU/dL seja atingido após 72 horas;
  • r = Recuperação incremental do FVIII (UI/dL / UI/kg) determinada pela análise PK do indivíduo;
  • t = Meia-vida do FVIII (horas) determinada pela análise PK do indivíduo.

A mediana da taxa de sangramento anual durante o período de terapia conforme a demanda foi de 44 sangramentos por indivíduo por ano, em comparação a 1 sangramento por indivíduo por ano durante qualquer regime profilático, o que foi uma diferença estatisticamente significativa (p < 0,0001). Vinte e dois de 53 (42%) indivíduos não apresentaram nenhum episódio de sangramento durante a profilaxia por um ano. Embora não tenha havido nenhuma diferença estatisticamente significativa na frequência de sangramento observada entre os dois regimes profiláticos estudados, o estudo clínico não apresentou poder para demonstrar equivalência na taxa de sangramento entre os dois grupos de profilaxia.

Tabela 5: Taxa de Sangramento Anual de Profilaxia em Comparação ao Tratamento Conforme a Demanda

Parâmetros Clínicos	Conforme a Demanda (n=53)	Profilaxia Padrão (n=30)	Profilaxia Direcionada pela PK (n=23)	Profilaxia Padrão ou Direcionada pela PK (n=53)
Taxa de Sangramento Anual (ABR) mediana (IQR) 1	44,0 (20,8)	1,0 (2,1)	1,0 (4,1)	1,0 (4,1)
ABR Articular Mediana (IQR) 1	38,7 (24,8)	0,5 (2,0)	1,0 (4,1)	1,0 (2,1)
ABR Não Articular Mediana (IQR) 1	4,0 (11,9)	0,0 (0,0)	0,0 (0,0)	0,0 (0,0)
ABR Espontânea Mediana (IQR) 1	32,0 (26,8)	0,0 (1,9)	0,0 (2,0)	0,0 (1,9)
ABR Traumática Mediana (IQR) 1	11,5 (17,2)	0,0 (1,0)	1,0 (1,0)	0,0 (1,0)

¹ Variação interquartis (IQR) é definida como a diferença entre o 75º percentil (3º quartil) e o 25o percentil (primeiro quartil).

As taxas de sangramento anualizadas por categoria de idade tanto durante os regimes de profilaxia sob demanda e padrão ou conduzidos por PK são mostradas na Tabela 6.

Tabela 6: Taxa de Sangramento Anualizada por Faixa Etária e Qualquer Profilaxia versus Conforme a Demanda (de Acordo com o Protocolo)

Faixa Etária	Sob Demanda
	Sob	Mediana	Percentagem de Indivíduos com Zero Sangramentos	Mediana	Percentagem de Indivíduos com Zero Sangramentos
Crianças (≥7 a <12 anos de idade)	3	5,2	33%	44,0	Todos os indivíduos apresentaram sangramento durante a terapia conforme a demanda
Adolescentes (≥12 a <16 anos de idade)	4	5,0	25%	58,0
Adultos (≥16 anos de idade ou mais)	46	1,0	43%	44,7
Todos os Indivíduos	53	1,0	42%	44,0

Indução da Tolerância Imunológica

Os dados sobre a indução da tolerância imunológica (ITI) em pacientes com inibidores foram coletados em um total de 85 indivíduos. 11 PUPs pediátricos (estudo de PUP 060103), 30 indivíduos pediátricos a partir da revisão do quadro retrospectivo (estudo 060703) e 44 indivíduos pediátricos e adultos dos quais 36 concluíram a terapia de ITI (Estudo de Segurança Pós-autorização - PASS-INT-004) foram documentados com o tratamento de ITI. Nos pacientes em que a tolerância imunológica foi alcançada, os sangramentos foram prevenidos ou controlados com Fator VIII de Coagulação, e os pacientes continuaram com o tratamento profilático com Fator VIII de Coagulação como terapia da manutenção. ^7,8,9,10

Referências bibliográficas:

1. Fator VIII de Coagulação (rAHF-PFM) Module 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. Version Date: 05 APR 17.
2. Fator VIII de Coagulação Full Clinical Study Report 069901. 05 JUN 2002.
3. Saenko E L, Ananyeva N M, Tuddenham E G D, and Kemball-Cook G; Factor VIII – Novel Insights into Form and Function. Brit J Haematol 2002; 119: 323-331.
4. ADVATE Full Clinical Study Report 060102. 15 MAR 2006
5. ADVATE Full Clinical Study Report 069902. 23 OCT 2005
6. ADVATE Full Clinical Study Report 060201. 09 DEC 2010
7. ADVATE Full Clinical Study Report 060103. 23 FEB 2011
8. ADVATE Full Clinical Study Report 060703. 22 FEB 2010
9. ADVATE Full Clinical Study Report (PASS-INT-004). 09 OCT 2015
10. ADVATE Module 2.5 Clinical Overview and Module 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. 05 MAR 2018

Características Farmacológicas

---

Propriedades Farmacodinâmicas

O complexo fator VIII/fator de von Willebrand é composto por duas moléculas (fator VIII e fator de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas.

Fator VIII de Coagulação possui o fator VIII de coagulação recombinante, uma glicoproteína com uma sequência de aminoácidos semelhante ao fator VIII humano, e com modificações pós-translacionais similares àquelas dos produtos derivados de plasma. O fator VIII ativado atua como um cofator para o fator IX ativado, acelerando a conversão do fator X em fator X ativado. O fator X ativado converte a protrombina em trombina. A trombina, então, converte o fibrinogênio em fibrina e um coágulo de fibrina é formado. A hemofilia A é um distúrbio da coagulação sanguínea hereditário, ligado ao sexo, causado pela diminuição dos níveis de atividade do fator VIII e resulta em sangramento profuso em articulações, músculos ou órgãos internos, seja espontaneamente ou como resultado de trauma acidental ou cirúrgico. Os níveis plasmáticos do fator VIII são aumentados pela terapia de reposição, permitindo assim uma correção temporária da deficiência do fator e correção da tendência hemorrágica. O nível necessário para que uma hemostase adequada seja atingida varia, dependendo da localização anatômica e gravidade do insulto traumático, se presente.

O fator VIII de coagulação recombinante é produzido a partir de células de ovário de hamster chinês (CHO) geneticamente modificadas contendo o gene humano do fator VIII de coagulação. Fator VIII de Coagulação contém traços de IgG murina, proteínas das células CHO e fator de von Willebrand recombinante.

A atividade (UI) é determinada utilizando um teste cromogênico comparado a um padrão interno, referenciado no padrão nº 6 da OMS. A atividade específica é de aproximadamente 4000 – 1.0000 UI/mg de proteína.

Fator VIII de Coagulação é uma preparação estéril, apirogênica e liofilizada, sem conservantes ou aditivos de origem animal ou humana.

Fator VIII de Coagulação é uma glicoproteína composta por 2332 aminoácidos com um peso molecular de cerca de 280 kD. O fator VIII injetado em um paciente com hemofilia A se liga ao fator de von Willebrand na corrente sanguínea.

Propriedades Farmacocinéticas

Todos os estudos farmacocinéticos com Fator VIII de Coagulação foram conduzidos em pacientes com hemofilia A grave ou moderada (atividade de fator VIII ≤ 2%).

Ao todo, 260 indivíduos forneceram os parâmetros PK que foram incluídos no conjunto total da análise PK. Deste conjunto de análise, 208 indivíduos forneceram os parâmetros PK incluídos no conjunto de análise da PK de acordo com o protocolo. As categorias destas análises para os bebês (1 mês a < 2 anos de idade), crianças (2 a < 12 anos de idade), adolescentes (12 a < 16 anos de idade) e adultos (16 anos de idade ou mais) foram utilizadas para resumir os parâmetros PK, onde a idade foi definida como a idade no momento da infusão de PK.

Tabela 7: Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de Fator VIII de Coagulação por faixa etária

Parâmetro PK (média ± Desvio padrão [DP])	Crianças pequenas (1 mês até < 2 anos) n = 7	Crianças (2 até < 12 anos) n = 56	Adolescentes (12 até < 16 anos) n = 35	Adultosa (16 anos e superior) n = 162
AUC total (UI * h/dL)	1240 ± 330	1263,40 ± 470,90	1300 ± 469	1554,88 ± 507,92
Recuperação incremental ajustada na Cmax (UI/dL por UI/kg)b	2,07 ± 0,54	1,91 ± 0,50	2,05 ± 0,49	2,23 ± 0,61
Meia-vida (h)	8,67 ± 1,43	10,22 ± 2,72	12,00 ± 2,92	12,96 ± 4,02
Concentração máxima de plasma após infusão - Cmax (UI/dL)	104 ± 27	97,16 ± 27,13	103 ± 25	112,35 ± 30,27
Tempo médio de permanência (h)	10,42 ± 2,54	12,87 ± 3,70	14,89 ± 4,61	16,37 ± 5,80
Volume de distribuição no estado estacionário [Vss] (dL/kg)	0,43 ± 0,10	0,55 ± 0,15	0,60 ± 0,14	0,55 ± 0,17
Clearance (mL/kg*h)	4,26 ± 1,00	4,53 ± 1,51	4,21 ± 1,16	3,56 ± 1,21

^a Avalição de PK de 162 indivíduos. 
^b Calculada como (Cmax - fator VIII basal) dividida pela dose em UI/kg, em que C máx é a medida máxima do fator VIII pós-infusão.

Crianças

Não houve diferenças nos parâmetros farmacocinéticos entre as faixas etárias observadas em adultos (16 anos ou mais em comparação com 18 anos ou mais). Entre as crianças (2 até <12 anos), as crianças mais velhas (5 até <12 anos) apresentaram valores mais elevados do que as crianças mais jovens (2 até < 5 anos) nos parâmetros farmacocinéticos AUC total, recuperação incremental na Cmax, t½, Cmax e tempo de retenção médio. O parâmetro farmacocinético Vss foi semelhante para ambos os subgrupos de crianças e o CI foi menor em crianças mais velhas (5 até < 12 anos) do que em crianças mais jovens (2 até < 5 anos).

A recuperação corrigida e a meia-vida foram inferiores em cerca de 20% do que nos adultos.

Atualmente, não existem dados sobre a farmacocinética de Fator VIII de Coagulação em pacientes não tratados anteriormente.

Absorção

Consulte a tabela 7 acima para um resumo da recuperação, AUC e VSS ajustadas nas populações de crianças pequenas, crianças, adolescentes e adultos.

Distribuição

Quando infundido em um paciente hemofílico, o Fator VIII de Coagulação liga-se ao fator de von Willebrand endógeno na circulação do paciente. O complexo do fator VIII/fator de von Willebrand é distribuído primariamente no espaço intravascular.

Metabolismo

Não se aplica.

Eliminação

O clearance do fator VIII é mediado por receptores vasculares, incluindo proteínas relacionadas ao receptor de lipoproteínas de baixa densidade (LPR) e proteoglicanos de sulfato de heparina (HSPGs), por mecanismos que não foram totalmente elucidados.

Estudos não clínicos

Toxicologia Reprodutora

Não foram realizados estudos reprodutores em animais. Devido à resposta imunológica a proteínas heterólogas em animais, após a administração repetida e devido ao risco de reações de incompatibilidade baseadas numa reação de antígeno-anticorpo, os estudos da toxicidade reprodutora e do desenvolvimento não seriam representativos da situação em humanos.

O Hemofil M, fator VIII de coagulação (humano) liofilizado deve ser armazenado à temperatura ambiente (temperatura entre +15°C e +30°C). Evite congelar para que o frasco do diluente não se rompa.

O prazo de validade é de 30 meses a partir da data de fabricação, conservado à temperatura ambiente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0683.0072.

Farm. Resp.:
Jônia Gurgel Moraes.
CRF/SP: 10.616.

Fabricado por:
Baxter Healthcare Corporation.
Los Angeles, CA 90039 EUA.

Ou

Baxter Healthcare Corporation.
Thousand Oaks, CA 91320 EUA.

Importado por:
Baxter Hospitalar Ltda.
Rua Henri Dunant, 1.383 – Torre B.
12º andar, Conj. 1201 e 1204.
CNPJ: 49.351.786/0001-80.

SAC - 08000 12 55 22.

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.