Bula do Hipertil

Hipertil^® é indicado para o tratamento da pressão alta. A terapia com a associação é também indicada quando for necessária uma redução adicional da pressão arterial, em comparação com a terapia utilizando somente delapril ou manidipino.

Hipertil^® possui atividade anti-hipertensiva de dois agentes, um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (cloridrato de delapril) e um antagonista dos canais de cálcio (dicloridrato de manidipino). A angiotensina II é uma substância produzida em nosso organismo que provoca estreitamento dos vasos sanguíneos e consequente aumento da pressão arterial. O delapril inibe a produção de angiotensina II, determinando redução da pressão arterial. O manidipino pertence a um grupo de medicamentos denominados antagonistas dos canais de cálcio, que bloqueia o fluxo de cálcio para as células musculares lisas dos vasos sanguíneos, provocando relaxamento das fibras musculares dos vasos sanguíneos, com consequente redução da pressão sanguínea.

Em geral, uma atividade anti-hipertensiva completa é verificada entre a quarta e sexta semana de tratamento.

Hipertil^® é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade às substâncias ativas delapril e manidipino, a qualquer outro inibidor da ECA e a outros di-hidropiridínicos ou a qualquer um dos excipientes do produto.

O produto não é indicado para uso pediátrico.

Hipertil^® é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática (do fígado) e/ou renal (dos rins) grave e antecedente de edema angioneurótico (inchaço em diferentes partes do corpo geralmente na área da face).

Hipertil^® é contraindicado em pacientes que realizam diálise, ou que receberam transplante dos rins.

Também não deve ser utilizado em pacientes portadores de diabetes mellitus ou insuficiência renal e que estejam em tratamento com medicamentos contendo alisquireno para a redução da pressão arterial.

O medicamento é contraindicado nos casos de estenose (estreitamento anormal dos vasos sanguíneos) da artéria dos rins ou das válvulas do coração denominadas mitral e aórtica.

Não se deve utilizar Hipertil^® em pacientes que possuem problemas do coração como:

• Hipertrofia do coração, choque cardiogênico, insuficiência cardíaca não tratada, angina não estável, ou infarto do miocárdio.

Hipertil^® não deve ser utilizado em pacientes com problemas na produção do hormônio aldosterona (hiperaldosteronismo primário).

Pacientes em tratamento de sacubitril/valsartana não devem iniciar o uso ode Hipertil^® antes de 36 horas após a última dose de sacubitril/valsartana.

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças e adolescentes (< 18 anos).

Gravidez e Lactação

O produto é contraindicado durante o segundo e terceiro trimestre de gravidez ou durante o período de lactação.

Gravidez

Você deve consultar o seu médico se pensa que está grávida. Seu médico irá aconselhá-la a parar de tomar Hipertil^® e irá substitui-lo por outro medicamento antes de engravidar ou assim que souber que está grávida. Hipertil^® não é recomendado no início da gravidez e não deve ser tomado se estiver grávida de mais de 3 meses, pois pode causar danos graves ao seu bebê se utilizado nesta fase.

Lactação

Informe seu médico se estiver amamentando ou se vai começar a amamentar. Hipertil^® não é recomendado para mães que estão amamentando, e o seu médico pode escolher outro tratamento caso você deseja continuar amamentando, especialmente se o bebê for recém-nascido ou prematuro.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Para evitar o uso impróprio por parte de crianças que casualmente tenham contato com o produto, a embalagem contém uma tampa especial com abertura racional e não instintiva.

É necessário:

Para abrir

• Apertar e girar a tampa ao mesmo tempo.
  

Para fechar

• Pressionar e girar a tampa de volta.
  

Cuidados de administração

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Interrupção do tratamento

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico, pois sua pressão arterial pode voltar a elevar-se.

Posologia do Hipertil

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A posologia habitual é de 1 comprimido de Hipertil^® (30 mg de cloridrato de delapril e 10 mg de dicloridrato de manidipino), uma vez ao dia (a cada 24 horas).

Caso você tenha insuficiência renal (rins), hepática (fígado) ou tenha mais de 65 anos seu médico poderá solicitar que você utilize uma posologia diferente.

Hipertil^® é um medicamento de uso oral e seus comprimidos devem ser deglutidos com um pouco de água, pela manhã, após o café da manhã.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você se esquecer de tomar uma dose do medicamento, tome-o tão logo quando se lembrar. Se estiver próximo da hora da próxima dose, espere e tome o medicamento “pulando” a dose esquecida.

A dose não deve ultrapassar a quantidade diária recomendada pelo médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Devido à possibilidade da ocorrência de tonturas em consequência da redução pressórica, a capacidade de atenção na condução de veículos e no uso de máquinas pode estar reduzida e os pacientes devem ser monitorados nas duas semanas iniciais de tratamento.

Se você apresenta insuficiência cardíaca congestiva severa com ou sem insuficiência dos rins concomitante ou hipertensão renovascular (pressão sanguínea alta causada por endurecimento e estreitamento das artérias que transportam o sangue até os rins), diálise renal, depleção de sais e/ou água ou ainda estreitamento das artérias renais (estenose renal) há um aumento do risco de ocorrer uma diminuição maior do que a esperada de sua pressão arterial. O tratamento com diuréticos pode contribuir para este efeito. Caso você possua alguma das enfermidades listadas ou faça tratamento com diuréticos, fale com seu médico.

Se você possui insuficiência hepática comunique seu médico. Ele avaliará a relação risco/benefício da administração do medicamento no seu caso.

A hipotensão (redução da pressão arterial) pode ocorrer no início do tratamento.

Este medicamento contém lactose.

Hipertil^® contém lactose e não é aconselhado seu uso em pacientes com problemas hereditários raros de intolerância a galactose, deficiência da enzima lactase ou má absorção de glicose e galactose.

Hipertil^® contém o corante laca de alumínio (alumínio lake E110) que pode causar reações alérgicas.

Em raros casos ocorreram reações anafiláticas com a utilização de Hipertil^® em pacientes submetidos a LDL aférese (remoção do colesterol do sangue através da utilização de um aparelho) e ao tratamento de dessensibilização para reduzir o efeito de alergias a picadas de abelha ou vespa, por exemplo.

Em pacientes da raça negra foi observada maior frequência de casos de angioedema (inchaço em diferentes partes do corpo geralmente na área da face).

Pode ocorrer angioedema (inchaço em diferentes partes do corpo geralmente na área da face, olhos, lábios, língua, dificuldade de respirar) nas primeiras semanas. Entretanto, em raras ocasiões o angioedema pode ocorrer após o uso prolongado. Comunique imediatamente ao seu médico qualquer sinal ou sintoma que se assemelhe ao angioedema e o consulte antes de uma nova administração de Hipertil^®.

Se você possui problemas renais, fale com seu médico, pois existe a possibilidade de ocorrer proteinúria (eliminação de proteínas na urina, indicando danos renais).

Pacientes em hemodiálise devem seguir as orientações de seu médico para utilização do medicamento, pois existe o risco de reações anafiláticas.

Se você é diabético seu médico poderá requisitar um monitoramento dos seus níveis de glicose para acompanhamento do seu tratamento.

Como qualquer vasodilatador, cuidados especiais devem ser tomados se você sofre de estenose (estreitamento anormal de um tubo, orifício, ou de um canal) aórtica ou mitral ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

Fale com seu médico se você possui problemas cardíacos.

Assim como outros inibidores da ECA, pode ocorrer tosse seca com a utilização de Hipertil^®.

Tenha maior precaução ao utilizar Hipertil^®:

• Se você apresenta lesões nas veias cerebrais (problemas cerebrovasculares);
• Se você tiver doenças relacionadas ao colágeno como lúpus eritematoso sistêmico ou esclerodermia;
• Se você possui uma condição associada a níveis constantemente elevados de potássio no sangue;
• Se você tem alguma alteração anormal nos componentes sanguíneos;
• Se você vai se submeter a um processo de anestesia ou a uma cirurgia;
• Se você tem batimentos cardíacos rápidos, tontura e fraqueza em geral, possivelmente relacionados a pressão baixa;
• Se você apresenta sinais de inchaço da face, olhos, lábios, língua, garganta ou dificuldade para respirar.

Como todos os medicamentos, Hipertil^® pode proporcionar efeitos adversos.

A boa tolerabilidade do produto foi confirmada pela discreta incidência de reações adversas durante o uso terapêutico.

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): redução do número de glóbulos brancos, inchaço, diminuição da vontade de realizar tarefas (apatia), dores de cabeça (cefaleia), perturbações do equilíbrio, tontura (vertigem), percepção dos batimentos cardíacos (palpitação), diminuição rápida da pressão arterial (hipotensão grave com efeito ortostático), calorões (fogachos), bronquite, tosse, náusea, dor abdominal, dispepsia (diferentes sintomas derivados do aparelho digestivo, como acidez, ardor, dor), fadiga e alterações laboratoriais (aumento TGO, TGP, gama-GT, LDH, fosfatase alcalina e potássio no sangue).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): anemia aplástica (anemia devido à produção de quantidade insuficiente de novas células do sangue pela medula óssea), diminuição do número de glóbulos brancos (agranulocitose), diminuição da taxa de trombócitos ou plaquetas no sangue (trombocitopenia), queda no número de neutrófilos no sangue (neutropenia), diminuição da quantidade de proteínas encarregadas de transportar o oxigênio desde os pulmões até os tecidos do corpo (hemoglobina) e diminuição da porcentagem do volume sanguíneo ocupado pelas células vermelhas sanguíneas, anemia, anorexia (perda do apetite), confusão mental, insônia, alterações de humor, nervosismo, ansiedade, sensação de formigamento ou de ardência na pele (parestesia), distorção ou diminuição do senso do paladar (disgeusia), visão turva, taquicardia, perda transitória da consciência com recuperação posterior completa (síncope), dispneia (falta de ar), inflamação dos seios nasais (sinusite), inflamação da mucosa do nariz (rinite), inflamação da faringe (faringite), vômitos, diarreia, constipação, boca seca, formação de cálculos biliares (colelitíase), especialmente se há inflamação pré-existente da vesícula biliar (colecistite), erupções cutâneas (rash), sensação de coceira (prurido), surgimento de lesões generalizadas sob forma de placas (eczema), hiperidrose (produção excessiva de suor), rigidez musculoesquelética, dor nas extremidades, insuficiência renal, presença de proteínas na urina (proteinúria), impotência, perda de força muscular (astenia), mal-estar e aumento de ureia.
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipersensibilidade (reações alérgicas), diminuição da libido, sonolência, ataque cardíaco (infarto do miocárdio), batimento irregular do coração (arritmia), angina do peito, dor no peito, acidente vascular cerebral (derrame), dor no estômago (gastralgia), urticária, vermelhidão na pele (eritema), inchaço (face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe), cãibras musculares, insuficiência renal aguda, irritabilidade e alterações bioquímicas (uremia, aumento da bilirrubina e CPK).
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): muito raramente, pacientes com existência prévia de angina do peito, podem apresentar aumento da frequência, duração e da severidade desses ataques. Casos isolados de infarto do miocárdio podem ser observados, anemia hemolítica, fenômeno de Raynaud, estreitamento das vias aéreas causando falta de ar (broncoespasmo), inflamação do pâncreas (pancreatite), obstrução intestinal, inflamação da mucosa que reveste a língua (glossite), síndrome de Stevens-Johnson, perda de cabelos (alopecia) e aparecimento de manchas com escamas (psoríase).
• Reação com frequência desconhecida (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): angioedema, mialgia (dor muscular), ginecomastia (inchaço nos seios com ou sem sensibilidade em homens), insuficiência renal aguda e hipercalemia.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimido 30 mg + 10 mg

Cartucho com 28 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido contém:

Cloridrato de delapril	30 mg
Dicloridrato de manidipino	10 mg

Excipientes: lactose monoidratada, hiprolose de baixa substituição, hiprolose, estearato de magnésio, riboflavina, laca de alumínio.

Devido à ação vasodilatadora, podem ocorrer hipotensão severa (redução da pressão arterial) e taquicardia (aumento dos batimentos cardíacos). Adicionalmente, podem ser observados choque, perda da consciência, distúrbios, desidratação e falha renal. Seu médico poderá requisitar o monitoramento dos níveis de eletrólitos e creatina.

Em caso de superdosagem procure seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

É particularmente importante informar ao seu médico se você estiver utilizando os seguintes medicamentos:

• Medicamentos denominados diuréticos e ou outros medicamentos para reduzir a pressão arterial. Esses medicamentos, quando utilizados em conjunto, podem potencializar o efeito de diminuição da pressão do Hipertil^®;
• Medicamentos contendo heparina (utilizada para prevenir coágulos do sangue);
• Medicamentos que contenham lítio (utilizado para o tratamento de transtorno maníacodepressivo). Eles só devem ser tomados juntamente com Hipertil^® sob supervisão médica;
• Medicamentos contendo ácido acetilsalicílico e anti-inflamatórios;
• Sal de cozinha (cloreto de sódio) pode diminuir o efeito do medicamento;
• Medicamentos que estimulam o sistema nervoso simpático;
• Sais que contenham potássio e diuréticos poupadores de potássio. Nesses casos devem ser tomadas medidas especiais de precaução (por exemplo, análise do sangue);
• Digoxina, utilizada para doenças do coração;
• Antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos (utilizados para tratar esquizofrenia e outras doenças mentais) e anestésicos;
• Medicamentos contendo inibidores do citocromo P450 como: antiproteases, cimetidina, cetoconazol, itraconazol, e claritromicina;
• Medicamentos contendo indutores do citocromo P450 como: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e rifampicina;
• Medicamentos contendo substratos do citocromo P450 como: terfenadina, astemizol e antiarrítmicos como amiodarona e quinidina;
• Hipoglicemiantes (medicamentos para tratamento da diabetes) orais ou insulina;
• Álcool, pois pode potencializar os efeitos do medicamento;
• Medicamentos contendo alopurinol, utilizados para o tratamento da gota;
• Medicamentos contendo procainamida, imunosupressores, corticosteroides, antiácidos, antibióticos e antimicóticos;
• Medicamentos contendo bloqueadores dos receptores da angiotensina II ou alisquireno;
• Medicamentos contendo sacubitril/valsartana, racecadotrila, inibidores da mTOR (por exemplo sirolimo, everolimo, tensirolimo) e vildagliptina pois podem levar a um aumento do risco de angioedema (inchaço em diferentes partes do corpo geralmente na área da face);
• Medicamentos contendo trimetoprima/sulfametoxazol e ciclosporina, pois podem aumentar o risco de hipercalemia.

Interações com alimentos e bebidas

Hipertil^® deve ser tomado após o café da manhã.

Não utilizar concomitantemente Hipertil^® e suco de toranja (grapefruit), pois pode causar uma diminuição acentuada da pressão sanguínea. O uso de álcool pode acarretar numa queda da pressão quando o paciente se levantar.

Evite comidas ricas em sal (que contenham muito cloreto de sódio), uma vez que o efeito de Hipertil^® pode ser reduzido.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Suco de toranja (grapefruit)

As di-hidropiridinas parecem ser particularmente sensíveis à inibição do metabolismo pelo suco de toranja, com o consequente aumento da sua disponibilidade sistêmica e aumento do efeito hipotensor. Portanto, Dicloridrato de Manidipino + Cloridrato de Delapril não deve ser tomado simultaneamente com suco de toranja.

Álcool

Como ocorrem com todos os anti-hipertensivos vasodilatadores, precauções devem ser tomadas quando se ingere álcool simultaneamente com Dicloridrato de Manidipino + Cloridrato de Delapril, pois este pode potencializar o seu efeito hipotensor.

Cloreto de sódio

A administração concomitante de Dicloridrato de Manidipino + Cloridrato de Delapril com altas doses de cloreto de sódio pode reduzir a eficácia do medicamento.

Resultados de Eficácia

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A eficácia terapêutica do tratamento com a combinação fixa com delapril/manidipino em pacientes com hipertensão essencial leve a moderada foi avaliada em vários estudos clínicos incluindo mais de 1.700 pacientes.¹

Em um dos estudos, as reduções médias em relação ao basal na PAS/PAD após 12 semanas de tratamento com a combinação foram de 16/11 mmHg para pacientes que não responderam ao tratamento com a monoterapia com manidipino, e 16/11 mmHg para os que não responderam à monoterapia com delapril (ambos, p< 0,01 em comparação com o basal). A proporção de pacientes com boa resposta (redução da PAD ≥ 10 mmHg) e/ou normalização da PAD (PAD ≤ 90 mmHg) variou de 78% a 82%.²

A eficácia de delapril/manidipino 30 mg/10 mg, administrado uma vez ao dia, foi avaliada durante longo prazo, em um estudo clínico não comparativo, multicêntrico, no qual 309 pacientes adultos com idades entre 20 e 75 anos, portadores de hipertensão essencial leve a moderada, receberam tratamento ativo por 50 semanas. Os pacientes não idosos com PAD > 95 mm Hg após 4 semanas de tratamento ativo, e pacientes idosos com PAD > 95 mmHg após 8 semanas de tratamento ativo, receberam tratamento adicional com HCTZ 12,5 mg uma vez ao dia (n = 93).³

A eficácia anti-hipertensiva de delapril/manidipino 30 mg/10 mg uma vez ao dia foi mantida ao longo de todo o tratamento de 50 semanas. Foram obtidas reduções médias significativas da PAS/PAD (17/9 mmHg) após 4 semanas de tratamento, atingindo 22/14 mmHg após 50 semanas. A pressão média de pulso foi reduzida de 61 mmHg no basal para 54 mmHg após 1 mês de tratamento, nível em que permaneceu após 50 semanas. Após 50 semanas, a proporção de pacientes que responderam ao tratamento (redução da PAD ≥ 10 mmHg) ou tiveram normalização da PAD (PAD ≤ 90 mmHg) foi de 86,4%, enquanto foi obtida normalização da PAD em 80,6% dos pacientes. Obteve-se controle sisto-diastólico (PAS/PAD ≤ 140/90 mmHg) em 55,3% dos pacientes e controle ótimo da PAD (PAD ≤ 85 mmHg) em 53,7% dos pacientes.³

Durante o tratamento prolongado por 50 semanas com delapril/manidipino, a combinação foi considerada bem tolerada, apresentando os seguintes eventos.³:

---	M 10 mg + D 30 mg		M 10 mg + D 30 mg + HCTZ 12,5 mg
Pacientes expostos a dose:	263		96
---	Nº Paciente E.A.	%	Nº Paciente E.A.	%
Dor de cabeça	3	1,1%	1	1,0%
Tosse	7	2,7%	1	1,0%
Tontura	3	1,1%	3	3,1%
Palpitações	3	1,1%	1	1,2%
Edema	5	1,9%	3	3,1%
Taquicardia	2	0,8%	0	0,0%
Fraqueza	1	0,4%	0	0,0%

D = delapril;
HCTZ = hidroclorotiazida;
M=manidipino;
E.A.= Evento Adverso.

A hipertensão aumenta significativamente o já alto risco de complicações cardiovasculares em pacientes com diabetes mellitus. Menos de um em oito pacientes com hipertensão e diabetes do tipo II tem controle adequado da pressão sanguínea. Como resultado, combinações anti-hipertensivas são amplamente utilizadas no controle da hipertensão em pacientes com diabetes tipo II.

Em um estudo duplo cego, foi investigada a eficácia da combinação fixa do antagonista do canal de cálcio manidipino 10 mg, e o inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA), delapril 30 mg, comparado com a combinação de um bloqueador do receptor da angiotensina, losartana 50 mg, e o diurético hidroclorotiazida 12,5 mg.

Paciente hipertensos (PA > 130/80 mmHg) com diabetes do tipo II controlada (HBA1c < 7,5%) foram randomizados para receber manidipino/delapril (n=153) ou losartana/hidroclorotizida (n=161), administrados uma vez ao dia, por 12 semanas. Os pacientes foram submetidos ao monitoramento para avaliação da pressão arterial. Como resultados, foram obtidos decréscimos de pressão arterial nos dois grupos testados.

Além disso, a combinação manidipino/delapril apresentou benefícios adicionais como aumento da função fibrinolítica em pacientes com diabetes e hipertensão, diminuição da quantidade de pacientes com HbA1c aumentada ou que necessitaram de tratamento adicional com hipoglicemiantes orais e também a diminuição do risco de aparecimento de novos casos de diabetes em comparação com a losartana/HCTZ. A conclusão do estudo foi de que a combinação de manidipino e delapril é tão efetiva quanto a combinação de losartana e hidroclorotiazida no tratamento da hipertensão em pacientes com diabetes do tipo II, porém com benefícios adicionais.⁴

Referências Bibliográficas:

1. McCormack PL, Keating GM. Delapril/Manidipine. Drugs. 2006;66(7):961-9.
2. Zoppi A, Mugellini A. Preti P, et a1. Effects of the fixed combination of manidipine plus delapril in the treatment of hypertension inadequately controlled by monotherapy with either component: a phase III, multicenter, open-label, clinical trial. Curr Ther Res. 2003 Jul; 64 (7); 422-33.
3. Karpati P, Alberici M, Tocci G, et al. Long-term tolerability and efficacy of the fixed combination of manidipine and delapril in patients with essential hypertension. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2003;10 (2):81–86.
4. Roca-Cusachs A, Schmieder RE, Triposkiadis F, Wenzel RR, Laurent S, Kohlmann O Jr, Fogari R. Efficacy of manidipine/delapril versus losartan/hydrochlorothiazide fixed combinations in patients with hypertension and diabetes. MORE Study Group. J Hypertens. 2008 Apr; 26(4):813-8.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Categoria Farmacoterapêutica: inibidores da ECA e bloqueadores dos canais de cálcio.
Código ATC: C09B B12.

Mecanismo de ação

Dicloridrato de Manidipino + Cloridrato de Delapril é uma associação de delapril, inibidor da enzima de conversão da angiotensina, e do manidipino, um cálcio-antagonista di-hidropiridínico com atividade anti-hipertensiva e com propriedades nefroprotetoras. A associação destes princípios ativos, através de mecanismos de ação complementares, produz um efeito anti-hipertensivo sinérgico, reduzindo a pressão arterial de modo superior aos componentes isolados.

Efeitos farmacodinâmicos

Delapril promove o efeito anti-hipertensivo pela inibição da conversão da Angiotensina I em Angiotensina II; devido ao efeito lipofílico da combinação, a inibição ocorre principalmente a nível da parede vascular. Delapril diminui a resistência periférica e aumenta a eliminação de sódio e água por bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona.

O manidipino, cuja característica é um efeito anti-hipertensivo de longa duração, manifesta uma elevada seletividade vascular pelo aparelho renal, com aumento do fluxo sanguíneo renal, redução da resistência vascular das arteríolas glomerulares aferente e eferente e consequente diminuição da pressão intraglomerular. Os efeitos benéficos sobre a hemodinâmica renal permitem a manutenção da fração de filtração glomerular a longo prazo. Esta característica está associada às propriedades diuréticas do fármaco, devido à inibição da reabsorção hídrica e de sódio a nível tubular. Em estudos de patologia experimental, o manidipino determina, com uma dose apenas, um efeito protetor contra o desenvolvimento de dano glomerular da hipertensão e sobre a formação da lesão aterosclerótica.

A associação dos dois princípios ativos produziu, em estudos farmacodinâmicos, efeitos anti-hipertensivos significativamente mais potentes e mais duradouros do que os componentes isolados. Em pacientes hipertensos, uma redução clinicamente significante da pressão arterial permaneceu por 24 horas após uma única dose diária.

Eficácia e segurança clínicas

Nos estudos clínicos, Dicloridrato de Manidipino + Cloridrato de Delapril manifestou uma atividade anti-hipertensiva superior aos componentes isolados. Em pacientes não controlados adequadamente pela monoterapia com inibidores da ECA ou com cálcio-antagonistas, a associação de delapril e manidipino determinou redução clinicamente importante da pressão arterial sistólica e diastólica (-16/-10 mmHg). O efeito anti-hipertensivo do Dicloridrato de Manidipino + Cloridrato de Delapril se mantém no tratamento a longo prazo. A diminuição da pressão arterial não induz nenhum aumento clinicamente relevante na frequência cardíaca, tanto no tratamento de curto como de longo prazo.

Propriedades Farmacocinéticas

Os estudos farmacocinéticos demonstraram que o delapril, após uma rápida absorção pelo trato gastrintestinal, é metabolizado na forma ativa delapril-diácido (M-I) e 5-hidroxi-delapril-diácido (M-III).

O principal metabólico sérico é o M-I, seguido do M-III, enquanto que os níveis séricos de M-II, um metabólito cíclico inativo, e de delapril inalterado são reduzidos. O metabólito M-I apresenta, com relação às outras espécies circulantes, os mais elevados valores de concentração sanguínea com um tempo de pico de cerca de 1,3 – 1,6 h. A absorção de delapril não é influenciada pela presença de alimento no trato gastrintestinal. Delapril e M-I se ligam às proteínas séricas humanas numa média superior a 95%. O produto é eliminado em cerca de 60% na urina de 24 horas, prevalentemente sob a forma dos metabólitos M-I e M-III e em mínima quantidade como delapril inalterado e M-II. A excreção fecal parece complementar a urinária. A administração repetida não dá lugar ao fenômeno de acúmulo de delapril e dos metabólitos.

Após administração oral, o manidipino apresenta um pico de concentração plasmática em 2 - 3,5 h, e está sujeito a um efeito de primeira passagem. A ligação com as proteínas plasmáticas é de 99%. O produto se distribui amplamente nos tecidos e é intensamente metabolizado, principalmente ao nível hepático. A eliminação ocorre prevalentemente por via fecal (63%) e parcialmente pela via urinária (31%). Após administração repetida, não se verifica acúmulo. A absorção gastrintestinal do manidipino é aumentada pela presença de alimento no trato digestivo.

A administração concomitante de delapril e manidipino não evidenciou interferência mútua sobre as características farmacocinéticas dos componentes isolados. A administração repetida dos dois princípios ativos em associação não deu lugar ao fenômeno de acúmulo.

Dados pré-clínicos de segurança

Os resultados dos estudos de toxicidade por administração repetida em ratos e em cães evidenciaram adequadas margens de segurança em relação às doses terapêuticas recomendadas.

A manifestação de tosse observada, imputável à exacerbação dos efeitos farmacológicos, corresponde ao verificado com os componentes isolados, excluindo interação toxicológica.

Os estudos de reprodução conduzidos em ratos e em coelhos demonstraram a ausência de efeitos teratogênicos.

Não foram encontradas alterações sobre a função reprodutiva nem sobre o desenvolvimento fetal com doses amplamente superiores às da exposição clínica.

O produto não evidenciou atividade mutagênica e é desprovido de potencial carcinogênico.

Hipertil^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), protegido da luz e umidade.

O produto deve ser utilizado dentro do período de 2 meses após a primeira abertura do frasco.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Este medicamento, depois de aberto, somente poderá ser consumido em 60 dias.

Características do medicamento

Os comprimidos de Hipertil^® são redondos, alaranjados e sem cheiro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.0058.0106

Farm. Resp.:
Dra. C.M.H. Nakazaki
CRF-SP nº 12.448

Fabricado por:
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Parma – Itália.

Importado por:
Chiesi Farmacêutica Ltda.
Uma empresa do Grupo Chiesi Farmaceutici S.p.A
Rua Dr. Giacomo Chiesi, n° 151 - Estrada dos Romeiros Km 39,2
Santana de Parnaíba – SP
CNPJ 61.363.032/0001-46

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Venda sob prescrição médica.